Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Роль гомоцистеина плазмы крови в развитии сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

003468353

АБРАМОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

РОЛЬ ГОМОЦИСТЕИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ В РАЗВИТИИ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.

14.00.03. - эндокринология 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

о ПГ Г ?

¿) Угли

Москва 2009

003468353

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» и в ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН.

Научные руководители:

кандидат медицинских наук, профессор Потемкин Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор Кубатиев Аслан Амирханович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Манушарова Роза Анастасьевна. доктор медицинских наук, профессор Сушкевич Геннадий Николаевич.

Ведущее учреждение:

ФГУЭНЦ Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится «21» мая 2009 года в 10:00 на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19).

Автореферат разослан С- уи' ¿2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Сахарный диабет 2 типа относится к числу наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний в мире, и число больных диабетом продолжает неуклонно расти. Наиболее актуальной проблемой диабетологии остаются специфические сосудистые осложнения, в частности - изучение патогенетических механизмов формирования диабетических ангиопатий и способов их терапевтической коррекции. Механизмы развития этих осложнений полностью не раскрыты. Известно, что далеко не во всех случаях возникновение и прогрессирование диабетических ангиопатий можно объяснить традиционными факторами риска, такими как гипергликемия, артериальная гипертензия, курение или дислипидемия. Следовательно, поиск недостающих звеньев патогенеза ангиопатий остается чрезвычайно актуальной задачей. [Бондарь А.И. и соавт. 2004].

В последние годы был идентифицирован новый метаболический фактор риска сосудистых поражений - повышенный уровень гомоцистеина (ГЦ). В течение последних 20 лет проведено ряд крупных клинических исследований обмена ГЦ у больных сахарным диабетом (СД) и его связи с развитием диабетических ангиопатий. Если в отношении роли ГЦ плазмы в развитии макроангиопатии большинство исследователей сделали утвердительные выводы, то результаты исследований, посвященных взаимосвязи уровня ГЦ с развитием микрососудистых осложнений у больных СД, оказались неоднозначны.

Так, по данным одних исследований повышенный ГЦ плазмы крови является фактором риска развития диабетической ретинопатии (ДР) [Hoogeveen Е.К. et al., 2000, Vaccaro О. et al., 2000]. По данным других работ такая зависимость не выявлена [Smulders Y.M. et al., 1999; Stabler S.P. et al., 1999].

Уровень ГЦ у больных СД напрямую связан с формированием и развитием диабетической нефропатии (ДН). ГГЦ часто выявляется у больных с нефропатией на стадии почечной недостаточности [Hovind P. et al., 2001; Кауе J.M. et al., 2002]. Ряд исследователей рассматривают повышенный уровень ГЦ как критерий неблагоприятного прогноза самой нефропатии [Hovind P. et al., 2000]. Роль гомоцистеинемии в развитии начальных стадий ДН остается дискуссионной.

Необходимость коррекции повышенного уровня ГЦ как фактора, повреждающего сосудистую стенку, следовательно, способствующего прогрессированию сосудистых осложнений у больных СД, очевидна. С целью устранения ГГЦ предлагается использовать фолиевую кислоту или ее сочетание с препаратами витаминов группы В. Вопрос об общепринятых схемах терапии ГГЦ у больных СД 2 пока остается открытым.

Таким образом, исследование ГЦ плазмы, изучение его роли в развитии сосудистых осложнений (особенно микроангиопатии) у больных СД 2 типа необходимо не только для лучшего понимания патогенеза заболевания, но также для разработки комплексных диагностических и лечебных мероприятий с учетом выявленных изменений. Все вышесказанное определяет актуальность выбранной темы. Цель исследования: Изучить взаимосвязь уровня гомоцистеинемии с развитием диабетических микро- и макроангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа и оценить эффективность коррекции ГГЦ препаратами фолиевой кислоты и их комбинации с антиоксидантом флавоноидного ряда - дигидрокверцетином.

Задачи исследования

¡.Провести исследование уровня ГЦ плазмы у больных СД 2 типа, определить частоту развития ГГЦ у больных с сосудистыми осложнениями и без них.

2.Изучить взаимосвязь уровня ГЦ плазмы с длительностью сахарного диабета, возрастом, с показателями углеводного, липидного обмена, с уровнем АД, с показателями почечной функции (СКФ, альбуминурией). Исследовать характер влияния сахароснижающей терапии (инсулинотерапии, пероральных сахароснижающих препаратов, в том числе и метформина) на уровень ГЦ плазмы крови.

3.Исследовать перекисное окисление липидов по уровню малонового диальдегида и активности ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов у больных с ГГЦ.

4.Исследовать ГЦ плазмы у больных с диабетической нефропатией на стадии начинающейся, выраженной нефропатии и уремии. Оценить выявленную взаимосвязь.

5.Провести исследование ГЦ плазмы у больных с диабетичесчкой ретинопатией непролиферативной, препролиферативной и пролиферативной стадии. Оценить выявленную взаимосвязь.

6.Исследовать ГЦ плазмы крови у больных с диабетической макроангиопатией. Оценить взаимосвязь ГГЦ с развитием данного осложнения.

7.Оценить динамику показателей гомоцистеинемии у больных, не получающих коррекционную терапию препаратами фолиевой кислоты. 8.Исследовать влияние терапии фолиевой кислотой и ее комбинации с антиоксидантом флавоноидного ряда - дигидрокверцетином на показатели гомоцистеинемии, показатели почечной функции, микроциркуляторнуго картину глазного дна. Сравнить эффективность данных методов коррекции ГГЦ.

Научная новизна исследования. В данном исследовании впервые: - изучена взаимосвязь между уровнем ГЦ плазмы и длительностью СД 2 типа, показателями углеводного, липидного обмена, развитием АГ.

Выявлена высокая частота развития сосудистых осложнений СД 2 у лиц с ГГЦ.

- проведено исследование активности ПОЛ и антиоксидантных ферментов эритроцитов у больных с ГТЦ.

- проведено изучение взаимосвязи гомоцистеинемии с развитием диабетической нефропатии; выявлено повышение уровня ГЦ плазмы уже на стадии начинающейся нефропатии, показана связь ГЦ плазмы с такими показателями почечной функции как СКФ, альбуминурия.

- проведено исследование гомоцистеинемии у больных с диабетической ретинопатией; показана ассоциация повышенного уровня ГЦ плазмы крови с развитием и прогрессированием пре- и пролиферативной стадии ретинопатии.

-проведено исследование гомоцистеинемии у больных с макроангаопатиями. Показана взаимосвязь повышенного уровня ГЦ плазмы крови с развитием как периферической ангиопатии, так и с ИБС. -проведено исследование динамики показателей гомоцистеинемии у больных с уровнем ГЦ более 12 мкмоль/л и обоснована необходимость проведения коррекции выявленных нарушений.

-проведена оценка эффективности коррекции ГГЦ с помощью фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сут. у больных с ДН и без нее.

- впервые применена патогенетически обоснованная терапия фолиевой кислотой в комбинации с антиоксидантом флавоноидного ряда - ДКВ у больных СД 2 типа и сопутствующей ГГЦ.

Практическая значимость полученных результатов.

Выявленная взаимосвязь между повышенным уровнем ГЦ плазмы и АГ, а также периферической ангиопатией и ИБС, позволяет выделить больных СД 2 типа и макроангиопатией в группу риска по развитию ГТЦ. В данной группе больных обязательно проведение исследования крови на содержание ГЦ и, в случае его повышения, коррекция ГГЦ. Выявленная взаимосвязь между повышенным уровнем ГЦ и развитием диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, а также высокая частота развития данных ангиопатии у лиц с ГГЦ, позволяет выделить больных с диабетическими микроангиопатиями в группу высокого риска по развитию ГТЦ. В данной группе больных необходимо проводить исследование уровня ГЦ плазмы крови, и в случае его повышения необходимо проводить коррекцию ГТЦ.

В данной работе обоснована и аргументирована необходимость коррекции ГГЦ, особенно у больных с признаками диабетической нефропатии.

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать с целью коррекции ГГЦ у больных с СД 2 типа без признаков ДН препараты фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сут в течение 12 недель и комбинированную терапию препаратами фолиевой кислоты с ДКВ в случае выявления нарушений почечной функции. Положения, выносимые на защиту

1.У больных СД 2 типа с сосудистыми осложнениями уровень ГЦ плазмы крови и частота развития ГГЦ выше, чем у больных без признаков ангиопатий.

2.Уровень ГЦ плазмы крови тесно связан с показателями почечной функции, т.к. СКФ, альбуминурия, с возрастом, длительностью СД, показателями АД, тогда как показатели углеводного, липидного обмена или вид проводимой сахароснижающей терапии не оказывают существенного влияния на его уровень.

3.Уровень гомоцистеинемии тесно связан с развитием и степенью тяжести диабетической нефропатии, ретинопатии. У больных с макроангиопатией уровень ГЦ плазмы крови повышен как в случае периферической ангиопатии, так и в случае ИБС.

4.Применение препаратов фолиевой кислоты и их комбинации с ДКВ у больных СД 2 с сопутствующей ГГЦ одинаково эффективно и позволяет снизить уровень ГЦ в плазме крови. У больных с диабетической нефропатией комбинированная терапия более эффективна и позволяет достичь более выраженного снижения ГЦ крови, чем при применении одной фолиевой кислоты.

Личный вклад соискателя. Автор лично участвовала в отборе больных, проводила клинический осмотр пациентов для научного исследования, активно участвовала в их комплексном лабораторно-инструменталыгом обследовании и в определении уровня ГЦ плазмы крови с помощью хроматографического метода исследования с использованием электрохимического детектора, оценивала эффективность проводимого лечения. Интерпретация полученных результатов и их статистическая обработка также осуществлена автором.

Внедрение результатов работы. Результаты данной работы используется в клинической практике эндокринологического отделения ГКБ №68. Материалы диссертационного исследования были внедрены в учебный процесс и использованы при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и ординаторами на кафедре эндокринологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, врачей эндокринологического отделения ГКБ №68 и сотрудников ГУ НИИ ОПП РАМН 5.06.2008 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 статьи в ВАК рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 142 ссылки (на12

отечественных и 130 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 14 рисунками и 4 снимками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОПЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе было обследовано 92 больных СД 2, которые проходили лечение по поводу декомпенсации СД 2 типа в эндокринологическом отделении ГКБ №68. Средний возраст больных составил 54.3±10.0 лет, длительность заболевания 9,08±5.6 лет. Уровень гликемического контроля оценивался по показателю пикированного гемоглобина (НЬА1с), средняя величина которого в исследуемой популяции составила 9,08±4,9%. Средний показатель ИМТ составил 31,36±5.99 кг/м2. По поводу СД 2 типа проводилось лечение: инсулинотерапия - 35 больных (38%), пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), т.к. производные сульфонилмочевины (манинил,. диабетон МВ,)- 25 человек (27%), бигуаниды (сиофор) -18 человек (20%), комбинированная терапия - 11 человек (12%), и 3 человека (3%) находились на диетотерапии.

Критериями исключения больных из исследования были состояния, вызывающие выраженную ГГЦ (прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень ГЦ, гипотиреоз, подтвержденный результатами исследования гормонов щитовидной железы, злокачественные новообразования, указание в анамнезе на заболевания ЖКТ, злоупотребление алкоголем, курение, беременность и период лактации, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения с давностью менее 3-х месяцев).

Для оценки взаимосвязи уровня гомоцистеинемии с развитием микроангиопатии все больные были распределены по трем группам, согласно наличию у них диабетической ретинопатии (ДР), нефропатии (ДН) или отсутствию микроваскулярных осложнений. В группу ДР было включено 35 больных, в группу ДН - 37 больных и в контрольную группу - 20 больных. Признаки диабетической макроангиопатии выявлялись во всех клинических группах. Сравнительная характеристика больных исследуемых групп представлена в таблице 1.

Для оценки эффективности коррекции ГГЦ препаратами фолиевой кислоты и ДКВ больные с уровнем ГЦ более 12 мкмоль/л (80 человек) были распределены на 3 группы. В группе 1 (27 человек) проводилось лечение фолиевой кислотой в дозе 1 мг/сут в течение 12 недель, в группе 2 (27 человек)- фолиевой кислотой 1 мг/сут и диквертином (ДКВ) в дозе 120 мг/сут. в течение 12 недель, в группу 3 было включено 26 человек, не принимавших препараты фолиевой кислоты или антиоксиданты. На весь период исследования больным была назначена стандартная диета, рекомендованная для больных СД 2 типа (стол №9). На протяжении всего срока сахароснижающая терапия не менялась.

Таблица 1. Характеристика больных СД 2 типа, _все группы (М ± SD ).__

Показатель Группа ДР Группа ДН Контрольная

(п=35) (п=37) группа (п=20)

Пол (муж./жен.) 13/22 13/24 8/12

Возраст (лет) 54,2±4,97 54,95±1,46 52,93±1,64

Длительность 9,9±1,05 9,6±0,9 8,7±1,6

диабета (лет)

НЬА1с (%) 10,08±0,9 9,2±0,52 9,38±0,7

ИМТ (кг/м2) 33,4±1,8 30,95±1,4 30,7±2,01

СКФ (мл/мин) 89,7±18,2 64,9±10.2** 88Д±24,3

Лечение:

Инсулинотерапия 15 (43%) 26 (70%) 4(20%)

ПССП 14(40%) 8(22%) 5(25%)

Комбинир. терапия 4(11,5%) 3(8%) 10 (50%)

Диетотерапия 2 (5,5%) - 1 (5%)

САД (мм.рт.ст.) 144,1^6,08* 150,3±10,9** * 136,4±7,4

ДАД (мм.рт.ст.) 86,47±2,14 86,3±1,6 85±1,7

Макроангиопатия 12 (34%) 22 (60%)** * 6 (30%)

(кол-во чел.)

Примечание: данные представлены в виде "■-достоверные различия с контрольной группой (р<0.05); **- достоверные различия между группами ДН и ДР.

Методы клинического исследования

- Стандартный опрос с учетом анамнеза жалоб, анамнестических данных.

- Физикалыюе обследование. Двукратное измерение АД по методу Короткова. ИМТ рассчитывали как величину отношения массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах (за норму считали ИМТ до 25 кг/м2)

-Офтальмологическое исследование: визометрия - острота зрения исследовалась с помощью проектора испытательных знаков; офтальмоскопия проводилась'при медикаментозном мидриазе с помощью прямого и непрямого офтальмоскопов; офтальмобиомикроскопия -состояние оптических сред исследовали щелевой лампой ЩЛ-52. Для изучения состояния глазного дна в динамике производили фотографирование глазного дна на цветную пленку Kodak gold plus 100 на 30°-й фундус- камере фирмы Opton. Лабораторные методы исследования

-Уровень глюкозы в капиллярной крови определяли с помощью стандартных тест-полосок на глюкометре «Glucotrend» (Boehringer Mannheim Roche) (Австрия)

- Уровень гликированного гемоглобина определяли на приборе DCA 2000-мстодом латексного ингибирования иммуноагглютинации с помощью «Hemoglobin Ale Reagent kit.

-Содержание в сыворотке крови AJIT, ACT, мочевины определяли на автоанализаторе «Hitachi» кинетическим методом, содержание креатинина определяли по методу Jaffe.

- Содержание в сыворотке общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ определяли в супсрнатанте после осаждения из сыворотки ЛПНП и ЛПОНПсмесью фосфовольфрамата Na с MgC12 на автоанализаторе «Hitachi» ферментным методом с помощью комбинированных диагностических наборов фирмы «Human» (Германия). Концентрацию ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП оценивали по расчетным формулам Friedwald W.T. (1972): ХС ЛПНП (ммоль/л)= общий ХС-ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП (ммоль/л)=ТГ(ммоль/л)/2,2.

-для диагностики МАУ проводилось исследование соотношения альбумин/креатинин мг/ммоль в утренней моче на аппарате DCA-2000 фирмы «Bayer» , а также тест - полоски "Микраль-тест" (фирмы "ROCH") для полуколичественного определения альбумина в моче. Суточная протеинурия определялась сфелометрическим методом на биохимическом анализаторе «Abbot Spectrum» (фирма «Abbot Laboratories» США). Для вычисления СКФ использовалась расчетная формула Cockroft-Gault, для которой необходимо знать уровень креатинина сыворотки крови, а так же вес и возраст больного:

для мужчин СКФ=1.23 х(140 - возрастСгоды) х вес (кг)) (мл/мин)

креатинин крови (мкмоль/л) для женщин СКФ = 1.05 х (140 - возраст(годы) х вес(кг)) (мл/мин) креатинин крови (мкмоль/л)

- Гомоцистеин в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) под высоким давлением с последующей электрохимической детекцией по методике L.A. Smolin., J.A. Shneider (1988). Для исследования использовали размороженную сыворотку. К образцу добавлялся Dithioerythrit (DTE), после чего окрашивали сыворотку дитионитробепзойной кислотой (DTNB). Белок осаждался добавлением концентрированной НЗР04, после чего сыворотку центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 3000 об./мин. Многочисленные измерения показали, что разрешающая способность детектора в использованных условиях обеспечивает определение от 5 до 100 и выше мкг/л гомоцистеина, т.е. позволяет уверенно устанавливать все наиболее значимые его уровни для развития сосудистых осложнений. Полученные результаты интерпретировались согласно принятой классификации гомоцистеинемии: нормальный уровень ГЦ плазмы - 5-15 мкмоль/л, умеренная ГГЦ - 15-30 мкмоль/л, ГГЦ средней тяжести -30-100 мкмоль/л, тяжелая ГГЦ - более 100 мкмоль/л.

-Определение МДА в мембранах эритроцитов проводили спектрофлуориметрическим методом на приборе «Hitachi

1000».Флуоресценцию ТБК-активных продуктов определяли в бутаноловом слое при длине волны возбуждения 515 нм и при длине волны флуоресценции 553 нм. Уровень МДА рассчитывали в нмоль/мг белка

-Определение активности антиоксидантных ферментов САД, КАТ, ГП проводилось спектрофотометрическим методом.

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием специальных пакетов программ «Biostatistica» и «SPSS 13».

Для определения достоверности различий между сравниваемыми группами, учитывая близкое к нормальному распределению признаков, использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения непараметрических данных (группы лечения) применялся критерий Манна-Уитни, при сравнении с контрольной группой - критерий Данна. Для выявления одинаково ли действие нескольких видов лечения вычислялся критерий Крускалла-Уоллиса. При сравнении групп до и после лечения применялся непараметрический метод исследования - критерий Уилкоксона. Стандартная обработка вариационных рядов включала подсчет значений средних арифметических величин (М), стандартное отклонение (SD). Для нахождения различий между качественными показателями использовали метод х2 с поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления, которого прибегали к построению «сетки 2x2» и «3x2». Для оценки взаимосвязи изучаемых признаков применялся метод корреляционного анализа, с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Для оценки взаимосвязи группы изучаемых признаков - множественный регрессионный анализ. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости). При проведении множественного регрессионного анализа уровень значимости определялся как р<0.1.

РЕЗУЛЬ ТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Исследование взаимосвязи гомоцистеина плазмы крови с различными клиническими и лабораторными показателями.

Среднее значение ГЦ плазмы крови у исследуемых больных составило 18,84±11.33 мкмоль/л, что соответствует умеренно выраженной ГГЦ в данной популяции. ГГЦ определялась у 51 человека (55%), причем у 7 человек (8%) отмечалась ГГЦ средней степени тяжести, у остальных 44 человек (47%) - ГГЦ умеренно выраженная.

ГГЦ чаще отмечалась у мужчин (в 62% случаев), чем у женщин, и уровень ГЦ у них также был выше (21.7±8.6 мкмоль/л и 15.9±5.6 мкмоль/л, соответственно, р=0.04). Больные с ГГЦ были старше, чем больные с НГЦ (58.2±7.8 лет и 47.9±5.4 лет, соответственно, р=0.02). Как известно, нарушение почечной функции (в основном функции клубочков) тесно взаимосвязано с повышением уровня ГЦ плазмы [Emoto M., Kanada

Н. е1 а1.,2001, Neudegauer Б., Тагпо\у Ь. е1 а1.,2002]. Одним из показателей, помогающих оценить фильтрационную функцию почек, является СКФ. Определение СКФ в данном исследовании показало, что у больных с ГТЦ СКФ достоверно ниже, чем у лиц с НГЦ (69.2±27.6 мл/мин и 96.2±19.3 мкмоль/л, соответственно, р<0.001). Креатинин плазмы у больных из группы ГГЦ был выше, чем в случае НГЦ и составил 113.3±64.7 мкмоль/л и 81,6±18.6 мкмоль/л, (р=0.035). Показатели как САД так и ДАД были значительно выше у больных с ГГЦ, чем с НГЦ (р<0.05). Между больными с нормальным показателем ГЦ плазмы и повышенным не было выявлено различий по длительности диабета, уровню НЬА1, ИМТ (р>0.05).

Не было выявлено статистически значимых отличий и в концентрации ГЦ плазмы у больных, находившихся на инсулинотерапии, и принимавших ПССП (производные сульфонилмочевины), (18.03±7.52 и 15.89±5.7 мкмоль/л, соответственно, р=0.256), хотя больные с ГГЦ чаще находились на инсулинотерапии (в 53% случаев), чем больные с НГЦ (44%). Также не было выявлено статистически значимых отличий в концентрации ГЦ у лиц, принимавших метформин, и у больных, не использующих данный препарат в фармакотерапии (15.73±7.02 и 17.58±7.03 мкмоль/л, р=0. 586). Таким образом, данные исследования выявили, что уровень ГЦ плазмы у больных СД 2 типа не связан с проводимой сахароснижающей терапией.

Для выявления взаимосвязи между ГЦ плазмы и некоторыми клиническими и лабораторными параметрами у больных СД 2 типа был применен линейный регрессионный анализ с вычислением коэффициентов корреляции Пирсона (г).

Статистически значимая (р<0.05) корреляционная связь была выявлена между ГЦ плазмы и следующими детерминантами: возраст, длительность диабета, глюкозой крови, НЬА1с, СКФ, креатинином крови, показателями АД и суточной альбуминурией, общим ХС.

Наиболее выраженная корреляционная связь была выявлена между уровнем ГЦ плазмы и СКФ (г=-0.65). Данная связь иосила обратный характер. Выявлена умеренная корреляционная связь между уровнем ГЦ плазмы и концентрацией креатинина в крови, уровнем альбуминурии и возрастом (г=0.54 и 1=0.56, г=0.45, соответственно, р<0.001), показателями АД систол, и диастол. (г=0.40 и г=0.44 соответственно, р<0.05). С показателями углеводного обмена хотя и была обнаружена корреляционная связь, но она не была клинически значимой, т.к. коэффициент Пирсона г<0.3. Так между показателями глюкозы крови натощак и НЬА1с и уровнем ГЦ плазмы отмечалась слабая обратная корреляционная связь (г=-0.14 и г=-0.26, р<0.05 соответственно). С показателями липидного обмена выявлялась также клинически незначимая, слабая корреляционная связь с ХС (г=0.19, р<0.05).

Для оценки взаимосвязи показателя ГЦ плазмы с группой факторов был проведен множественный регрессионный анализ с включением

нескольких переменных (предикторов) с помощью пошагового метода. В качестве предикторов выступали следующие показатели: СКФ, креатинин плазмы, альбуминурия, возраст, длительность диабета, уровень НЬА1с. В качестве зависимой переменной выступал ГЦ плазмы. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Множественный регрессионный анализ (Модель Я2=0.565).

Показатель 3 Р

СКФ, мл/мин -0.66 <0.001

Альбуминурия, мг/сут 0.30 <0.001

Креатинин плазмы, мкмоль/л 0.35 0.016

Возраст, лет 0.113 <0.001

Длительность диабета, лет 0.235 0.17

НЬА1с, % - 0.202 0.15

АД систол., мм рт. ст. 0.34 <0.001

АД диастол., мм рт.ст. 0.135 0.057

-Р - стандартизированный коэффициент множественной регрессии, - уровень значимости р<0.1

Проанализировав результаты представленные в таблице 4, можно сделать вывод, что достоверно значимыми (р<0.1) факторами, независимо связанными с уровнем ГЦ плазмы, т.е предикторами ГЦ плазмы, являются показатели СКФ ф=-0.66), уровня альбуминурии (Р=0.30), АД систол. (Р=0.34) и диастол. (Р=0.135) и возраст больных (Р=0.113).

Частота развития микроангиопатии у больных с ГГЦ была выше, чем среди больных с НГЦ. Такое осложнение, как ДН встречалось у 36 больных с ГГЦ (71%) и только у 11 человек (27%) с НГЦ, данные различия являются статистически значимыми (р=0.008). Диагноз ДР был поставлен 27 больным (53%) с ГГЦ и 8 больным (20%) с нормальным уровнем ГЦ (р=0.04).

Наиболее высокая частота развития ГГЦ отмечалась в группе ДН (у 28 человек), что составляет 76% от всех больных в группе ДН. В труппе ДР ГГЦ встречалась в 49% (17 чел.), в контрольной группе повышение ГЦ плазмы выше 15 мкмоль/л было выявлено только у 20% (4 чел.) больных.

В группе ДН уровень гомоцистеинемии был наиболее выраженный 21.1±7.65 мкмоль/л и превышал этот показатель в группе с ДР (р=0.02 ) и в контрольной группы (р<0.001 ). В группе ДР показатель уровня ГЦ в плазме составил 18.05±6.1 мкмоль/л, что также превышало данный показатель в контрольной группе, где уровень ГЦ был 13.27±6.0 мкмоль/л (р=0.034).

Исследование окислительного стресса в условиях ГГЦ.

Таблица 3.

Уровень МДА и активности антноксидантных ферментов у больных с

ГГЦ и НГЦ.

Больные с ГГЦ Больные с НГЦ

(ГЦ>15 мкмоль/л) (ГЦ<15 мкмоль/л)

п-51 чел п-41 чел.

МДА 5.13±0.56** 2.966±0.31

(нмоль/мг белка)

сод 3134±856.79** 3977±1168.79

(ед./г гем.)

КАТ 215.66±51.59# 224,4±57.12

(мкмоль/мин/мг гемм)

ГП 4.02±0.45* 4.88±0.4

(ед./г гемм)

Примечание: данные представлены в виде M±SD ** - уровень значимости р<0.001 *- уровень значимости р<0.05 #- уровень значимости р>0.05

Как видно из представленной таблицы у больных с ГГЦ содержание МДА в мембранах эритроцитов в 1.7 раз выше, чем у больных с нормальными показателями ГЦ плазмы крови (р<0.001). Это указывает на более интенсивные процессы ПОЛ в данной группе больных. Выявленные нами изменения согласуются с результатами ранее проведенных исследований [Ventura Р. et al.,2000],

У больных с сопутствующей ГГЦ отмечались более низкие значения СОД, чем в случае выявления НГЦ (3134±856.79 и 3977±1168.79 ед./г гем., р<0.001). Снижение уровня СОД у обследуемых больных в условиях ГГЦ можно объяснить значительной и длительной активацией ПОЛ, которая приводит к нарушению нормального функционирования системы ПОЛ -антиоксиданты. При исследовании активности фермента ГП у больных с сопутствующей ГГЦ были также отмечены более низкие показатели, чем у больных с НГЦ (4.02±0.45 и 4.88±0.4 ед./г гемм., р<0.05). В условиях ГГЦ отмечается резкое снижение уровня глутатиона в клетке, за счет его окисления с участием ГЦ и как следствие снижение активности ГП. [Dincer Y. et al., 1999]. Показатели КАТ у больных обеих групп достоверно не отличались 215.66±51.59 и 224,4±57.12 мкмоль/мин/мг гемм. р>0.05), хотя и отмечалась тенденция к снижению данного показателя у больных с ГГЦ.

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод, что одним из ведущих механизмов повреждения сосудистой стенки в условиях ГГЦ, является ОС, который развивается вследствие аутоокисления ГЦ в плазме, что ведет к усилению ПОЛ и снижению активности системы антиоксидантной защиты в организме.

Исследование уровня ГЦ плазмы у больных с диабетической нефропатией.

В группу с ДН было включено 37 больных, у которых была выявлена та или иная степень альбуминурии. У 15 больных был поставлен диагноз ДН-3, стадия МАУ (начинающаяся нефропатия); у 12 больных - ДН-4, стадия протеинурии с сохраненной азотовыделительной функцией (выраженная нефропатия); у 10 больных отмечалась протеинурия с азотемией (стадия уремии) ДН-5.

ГГЦ у больных с ДН наблюдалась в 76% случаев (28 человек), причем у 5 человек (14 %) отмечалась ГГЦ средней степени тяжести (ГЦ>30 мкмоль/л), в остальных случаях определялась умеренная ГГЦ. Повышение ГЦ плазмы определялось у 9 человек (60%) с МАУ, у 10 человек с ДН-4 (83%) и у всех больных с ДН-5 (100%). Оценив показатели ГЦ плазмы у больных с различными стадиями ДН, и сравнив эти данные с уровнем ГЦ плазмы в контрольной группе, выявили, что его повышение отмечается на всех клинических стадиях ДН. Так на стадии МАУ уровень ГЦ плазмы составил 17.4±5.26 мкмоль/л, что достоверно выше, чем в контрольной группе (р=0.047). На стадии ДН-4 средний уровень ГЦ плазмы составил 20.55±4.1 мкмоль/л, что также превышает показатели в контрольной группе (р=0.012). У больных с уремией отмечалось наиболее выраженное повышение ГЦ до 30.13±6.7 мкмоль/л, причем у всех больных с ГГЦ средней тяжести (более 30 мкмоль/л) в группе Д Н была диагностирована стадия уремии.

Уровень СКФ в группе ДН был достоверно ниже, чем в контрольной группе (64.9±22.5 мл/мин и 88.2±24.3мл/мин, р<0.05). Но, если исключить данные по больным со стадией уремии (нарушенной азотовыделительной функции почек, которая приводит также к нарушению выделению ГЦ из организма), то различия в показателях СКФ у больных с МАУ, протеинурией и контрольной группой не окажутся статистически значимыми (81.4±20.4 мл/мин, 76.22±26 мл/мин и 88.2 мл/мин, р>0.05), а уровень гомоцистеинемии остается тесно связанным со стадией ДН. Таким образом, в данном случае нельзя говорить о тесной ассоциации уровня ГЦ только с СКФ.

Все больные с МАУ, макроальбуминурией и нормоальбуминурией были классифицированы согласно уровню СКФ: СКФ > 80 мл/мин и СКФ<80 мл/мин. Полученные результаты представлены на гистограмме рис 1.

Рисунок 1.

Сравнительная характеристика уровня ГЦ у больных с нормальной

и сниженной СКФ.

25

30

□ <30 мг/сут. ■ 30-300 мг/сут

□ >300мг/сут

29,7

21,1

20

15

10

5

0

СКФ>80

СКФ<80

Как видно из гистограммы, средний показатель уровня ГЦ плазмы у больных со сниженной СКФ во всех подгруппах был выше, чем у лиц с нормальной СКФ. У больных с МАУ и СКФ<80 мл/мин этот показатель составил 18.56±5.85 мкмоль/л, что достоверно выше, чем у больных контрольной группы со сниженной СКФ (15.72±5.85 мкмоль/л),(р=0.005).

Среднее значение ГЦ плазмы у больных с макроальбуминурией и СКФ < 80 мл/мин составило 29.7±4.7 мкмоль/л, что было также достоверно выше, чем у больных с МАУ и СКФ<80 мл/мин (р=0.016) и в аналогичной подгруппе контрольной группы (р=0.008).

У больных с нормальной СКФ показатели ГЦ плазмы были достоверно ниже. У больных с МАУ -16.3±4.98 мкмоль/л, что выше, чем в контрольной группе (10.64±3.3 мкмоль/л, р=0.006). У больных с макроальбуминурией и СКФ>80 мл/мин средний уровень ГЦ плазмы составил 21.1±0.7 мкмоль/л. Данный показатель достоверно выше, чем в контрольной группе (17.37±0.7 мкмоль/л и 10.64±3.3 мкмоль/л, соответственно, р<0.001) и в группе МАУ (14.82±4.98, р=0.047), но достоверность этих данных ограничено небольшим количеством больных с макроальбуминурией и нормальной СКФ (п=2 чел.).

Таким образом, повышение уровня ГЦ плазмы отмечается уже на стадии МАУ, даже при нормальной СКФ, и нарастает по мере увеличения экскреции белка с мочой, т.е. по мере прогрессировав™ нефропатии.

Необходимо отметить частоту возникновения макроангиопатии у больных с ДН в случае ГГЦ и НГЦ. Данный вопрос наиболее актуален, т.к. ГГЦ рассматривают в качестве связующего звена в патогенезе развития сердечно-сосудистой патологии у больных с ДН [Chico A., Perez A. et al., 1998, Hofmann FV., КоЫ В. et al., 1998, Stehouwer CD., Gall MA. et al., 1999].

В группе ДН проявления макроангиопатии отмечались у 22 больных, причем у 20 больных была выявлена ГГЦ и только 2 больных имели нормальный уровень ГЦ плазмы (71% и 22%, pO.OOl)..

Для того, чтобы ответить на вопрос связано ли повышение ГЦ плазмы с ДН или наличием макроангиопатии, из исследования были исключены больные с ДН и макроангиопатией. Средний показатель ГЦ плазмы у оставшихся 15 человек составил 17.82± 4.3 мкмоль/л, что превышает данный показатель в контрольной группе, из которой также были исключены больные с макроангиопатией 11.7± 5.3 мкмоль/л (р=0.038).

Таким образом, у больных с ДН, независимо от наличия макроангиопатии, повышение ГЦ плазмы крови отмечается уже на стадии МАУ и нарастает по мере прогрессирования данного осложнения.

Исследование гомоцистеина плазмы крови у больных с диабетической ретинопатией.

В группу ДР были включены 35 больных: 14 человек с ДР-1, 11 человек - с ДР-2 и 10 человек-с ДР 3.

В группе больных с ДР средний уровень ГЦ плазмы был достоверно выше, чем в контрольной группе (18.05±6.1 мкмоль/л и 13.27±6.0 мкмоль/л, соответственно, р=0.034) и ниже, чем в группе с ДН (18.05±6.1 мкмоль/л и 21.1±7.65 мкмоль/л, р=0.024). ГГЦ в группе ДР была выявлена у 17 человек (49%): у 2 человек (14%) с ДР-1, у 6(55%) человек с ДР-2 и у 9 (90%) человек с ДР-3. После проведения исследования содержания ГЦ в плазме крови на каждой стадии ДР, были получены следующие результаты: у больных с ДР-1 средний уровень ГЦ плазмы составил 14,43±4.43 мкмоль/л, что достоверно не отличалось от содержания ГЦ у больных контрольной группы, р=0.585; у больных с ДР-2 средний уровень гомоцистеинемии составил 18.6.±6.6 мкмоль/л, что достоверно выше, чем в контроле (р=0.007); содержание ГЦ плазмы у больных с пролиферативной ретинопатией было достоверно выше, чем в группе контроля и составило 21.13±7.3 мкмоль/л (р=0.004).

Сопутствующая МАУ была выявлена у 7 больных с ДР-3. После того, как из исследования были исключены данные больные, то оказалось, что средний показатель гомоцистеинемии у больных с ДР составил 17.14±4.6 мкмоль/л, что также превышало данный показатель в контрольной группе (13.27±6.0 мкмоль/л, р=0.043). Кроме того, обращает на себя внимание высокая частота развития ГГЦ у больных с ДР-2 и ДР-3 (в 55% и 90% случаев).

После того, как из исследования были исключены больные с признаками макроангиопатией (12 человек) уровень гомоцистеинемии составил 16.33 ± 6.6 мкмоль/л в группе ДР и 11.7± 5.3 мкмоль/л в группе контроля (р=0.036). Данные показатели достоверно различаются, что указывает на наличие взаимосвязи уровня ГЦ плазмы крови и ДР, независимо от наличия макроангиопатии.

Для ответа на вопрос оказывает ли ГЦ плазмы влияние на развитие ДР, был проведен множественный регрессионный анализ, где в качестве зависимой переменной была выбрана ДР. В качестве независимых переменных рассматривались ГЦ плазмы и традиционные факторы риска развития ДР, т.к. длительность диабета, НЬА1с, уровень АД систол, и диастол., ХС крови. Вышеперечисленные переменные были использованы при составлении

множественной регрессии с помощью пошагового метода. Полученные результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Множественный регрессионный анализ с ДР в качестве зависимой

переменной

_ (Модель И2=0.555). _

Показатель Коэффициент Р Р

ГЦ плазмы, мкмоль/л 0.260 0.006

Длительность диабета, лет 0.17 0.042

НЬА1с,% 0.09 0.004

САД, мм рт.ст. 0.659 <0.001

ДАД, мм рт.ст. 0.412 0.602

ХС плазмы, ммоль/л 0.102 0.834

Примечание: -Р - стандартизированный коэффициент множественной регрессии.

-уровень значимости р<0.1

Как видно из таблицы, в качестве предикторов ДР, т.е. факторов, влияющих на развитие ДР в нашем исследовании, выступают ГЦ плазмы ((5=0.26, р=0.006), АД систол. ([3=0.659, р<0.001), длительность СД (р=0.17, р=0.042) и уровень НЬА1с (г=0.09, р=0.01). Таким образом, повышенный уровень ГЦ плазмы крови можно рассматривать в качестве фактора риска для развития ДР, наряду с другими традиционными факторами (длительность СД, артериальная гипертензия, степень компенсации углеводного обмена).

Таким образом, полученные в исследовании результаты указывают на несомненную ассоциацию ГГЦ с развитием и прогрессирование пре и пролиферативных стадий ретинопатии, тогда как у больных с непролиферативной ретинопатией данная взаимосвязь отсутствует.

Причины выявленной ассоциации ГГЦ могут заключаться в различии патогенетических механизмов, играющих ключевую роль на каждой стадии ДР. Так на первой стадии ДР ведущим механизмом является хроническая гипергликемия, которая посредством ряда патогенетических механизмов приводит к утолщению базальных мембран сосудов сетчатки, потери ею перицитов и образованию микроаневризм [Евграфов В.Ю., 1996], тогда как на препролиферативной стадии ведущим механизмом является окклюзия капилляра в результате нарушения тромборезистентности эндотелия, активация факторов коагуляции. ГГЦ является сильнейшим индуктором данных патофизиологических процессов. Так, ГЦ повышает связывание ЛП с фибрином [Нагре1 Р., с1 а1., 1992], усиливает агрегацию тромбоцитов с участием тромбоксана и активацию тромбина [сН Мшшо в., е! а1., 1993], повышает прокоагулянтную активность тромбопластина [БагШк II. 2000; КЬа]иг1а А. е! а1., 2000]; снижает экспрессию тромбомодулина и активацию протеина С, протеина Б [БаИоп М й а1., 1997], повышает активность факторов свертывания крови (V и ХП) [Иос^еге СМ., 1986]. На стадии

пролиферативной ДР продолжает действовать механизм окклюзии микрососудистого русла, к которому присоединяется выработка факторов роста новообразованных сосудов (эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов, ИЛ-8, ФНО-а, ПГ Е2 и пр.) в клетках эндотелия тромбированных капилляров. С одной стороны ГГЦ продолжает стимулировать тромбообразование, которое ведет к окклюзии сосудов, с другой стороны, по данным ряда исследований сам ГЦ является стимулятором синтеза ряда факторов. Так, ГЦ ингибирует активность циклооксигеназы, повышает синтез простогландина Е2 [Chang SJ et al., 1999], повышает уровень цитокина ФНО-а [Hofîman et al., 1998]. В опытах in vitro ГЦ усиливает синтез и высвобождение ИЛ-8 [Desai A et al., 2001, Wang J et al.,2001].

Исследование гомоцистеина плазмы у больных с диабетнческой макроангиопатией.

Распространенность макроангиопатии в группе больных с ГГЦ была значительно выше, чем среди больных с нормальными показателями ГЦ ( у 82% с ГГЦ и у 22% с НГЦ, р<0.001). Среднее значение уровня ГЦ плазмы у больных с макроангиопатией было также достоверно выше, чем у больных без макроангиопатии, и составило 19.7±8.6 мкмоль/л и 14±6.1 мкмоль/л соответственно, р=0.008. Из исследования были исключены больные с признаками ДН и ДР-2, ДР-3 (для исключения корреляции гомоцистеинемии с данными осложнениями). У больных (п=12) с макроангиопатией без признаков микрососудистых осложнений уровень ГЦ плазмы крови составил 16.3±4.2 мкмоль/л, тогда как у больных без макроангиопатии в контрольной группе (п=13 ) данный показатель составил всего 10.7±3.2 мкмоль/л, (р<0.01).

Распространенность ИБС (инфаркт миокарда, стабильная и нестабильная стенокардия) была достоверно выше в группе с ГГЦ и составила 23 человек и 5 человек в группе с НГЦ (соответственно, 41% и 12%, р<0.01). Частота развития периферической макроангиопатии была также выше в группе с ГГЦ, чем в группе с НГЦ, (18 человек (37%) и 4 человек (10%), р=0.009).

Среди больных с ГГЦ АГ отмечалась чаще, чем у больных с нормальным уровнем ГЦ (в 84% случаев и в 60% случаев, соответственно, р<0.001), кроме того, уровень ГЦ плазмы у больных с сопутствующей АГ был достоверно выше (р=0.022 ), чем у лиц с нормальным АД и составил (21.53±9.11 мкмоль/л и 15.12±6.59 мкмоль/л, соответственно). В тоже время не было выявлено статистически значимых различий уровня ГЦ у больных, находившихся на гипотензивной терапии, и у больных не принимавших гипотензивные препараты (18.76±5.96 и 19.61±7.6 мкмоль/л, соответственно, р=0.818).

Проанализировав показатели АД сист. и диаст. в обеих группах, можно прийти к выводу, что в группе больных с ГГЦ отмечалось более выраженное повышение как систолического, так и диастолического АД, чем в группе с НГЦ (142±19 и 132±14 мм рт.ст., р=0.032; 89±8 и 84±7 мм рт.ст., р=0.039).

Таким образом, у больных с ГГЦ отмечалась более высокая частота развития макрососудистых осложнений СД (как периферической ангиопатии, так и ИБС), чем у больных с НГЦ. У данной группы больных СД чаще протекал на фоне АГ, что также способствовало развитию макрососудистых осложнений. Распространенность сердечно-сосудистой патологии у лиц с ГГЦ и с НГЦ представлена на рис.2

Рисунок 2.

Распространенность сердечно-сосудистой патологии у лиц с ГГЦ и с

НГЦ.

Исследование эффективности коррекции ГГЦ фолиевой кислотой и дигидрокверцетином.

Учитывая то, что ГЦ является фактором, повреждающую сосудистую стенку, и повышает риск развития и прогрессирования диабетических ангиопатий, необходимо проводить коррекцию ГГЦ, которую следует начинать уже при уровне гомоцистеинемии 12 мкмоль/л [Р'опяеса УА.,ОиЬа 8С.йа1.,1999].

Средний показатель ГЦ плазмы в группе лечения фолиевой кислотой составил 20.05±5.4 мкмоль/л, в группе комбинированной терапии - 19.9±4.1, контроля -19.3 ±4.2 мкмоль/л. Различий в показателях гомоцистеинемии между группами выявлено не было (р>0.05).

Эффективность проведенного лечения оценивалась по динамике показателя ГЦ плазмы крови, СКФ, альбуминурии, измеренного до- и после проведенного курса лечения. Динамика уровня ГЦ крови на фоне проводимой терапии представлена в таблице 5.

Как видно из таблицы 5, уровень ГЦ плазмы в группе больных, принимавших фолиевую кислоту снизился в среднем на 4.15±1.9 мкмоль/л, что составляет 21% от исходного уровня, и составил 15.9±3.5 мкмоль/л (р<0.001). У больных, получавших комбинированную терапию, также произошло снижение уровня гомоцистеинемии на 6.3±2.4 мкмоль/л, что составляет 32%, с 19.9±6.1 до 13.6±3.7 мкмоль/л (р<0.001). У больных из

группы сравнения напротив, уровень гомоцистеинемии в течение 3 месяцев повышался и составил 24.8±4.9 мкмоль/л, что выше исходного значения 19.3±4.2 на 5.5 (28%) (р<0.001). Показатели гомоцистеинемии в группах, получающих лечение, достоверно отличались от показателей гомоцистеинемии в контрольной группе (р<0.05), что указывает на эффективность проводимой терапии. При сравнении же показателей ГЦ плазмы крови в группах лечения различия были статистически не значимыми (р>0.05)

Таблица 5.

Динамика уровня ГЦ плазмы крови на фоне проводимой терапии.

Группы ГЦ ДО лечения (мкмоль/л) ГЦ после лечения (мкмоль/л) А ГЦ плазмы, мкмоль/л (%)

Группа фол. к-та (п-27) 20.05±5.4 15.9±3.5*#' -4.15 (21%)

Группа фол.к-та+ДКВ (п-27) 19.9±4.1 13.6±3.5*# -6.3 (32%)

Группа контроля (п-26) 19.3±4.2 24.8±4.9* 5.5 (28%)

Примечание: -данные представлены в виде М±БО

- уровень значимости р<0.001 при сравнении групп до и после

лечения

# - р<0.05 - при сравнении с контрольной группой после лечения ' - р>0.05 - при сравнении 1 и 2 группы после лечения.

- А ГЦ - изменения уровня ГЦ плазмы Надо отметить, что снижение уровня ГЦ плазмы на фоне проводимой терапии фолиевой кислотой было различно у больных с нарушениями почечной функции, признаками которой являются альбуминурия и снижение СКФ (ДН, п=13 чел.), и у больных с нормоальбуминурией (п=14че Так, у больных в группе 1 с ДН уровень ГЦ перед лечением составлял 23.8±8.7 мкмоль/л, после лечения - 21.2±5.5 мкмоль/л. Д ГЦ плазмы у данных больных оказалось всего 2.6 мкмоль/л что составляет только 11% от исходного уровня. Данные изменения не были статистически достоверными (использовался критерий Уилкоксона р>0.05). Таким образом, можно сделать вывод, что терапия фолиевой кислотой в сут. дозе 1 мг у больных с ДН малоэффективна. У больных с нормальной функцией почек содержание ГЦ плазмы снизилось на 5.4 мкмоль/л (р<0.02) (с 16.03±2.1 до 10.б±2.9 мкмоль/л), что составляет 34% от исходного уровня.

У больных из группы 2, получающих комбинированную терапию уровень ГЦ плазмы крови в случае ДН (14 человек) составил 22.4±4.4 мкмоль/л. После лечения данный показатель снизился на 5.6 мкмоль/л (25%) и составил 16.8±2.5 мкмоль/л. Указанные изменения были статистически достоверны (р<0.05). У больных без ДН уровень ГЦ на фоне проводимой терапии

снизился на 7 мкмоль/л (35% от исходного) с 17.4±3.8 мкмоль/л до 10.4±4.5 мкмоль/л (р<0.02).

В группе контроля, как было отмечено выше, на фоне дальнейшего приема сахароснижающей терапии происходило повышение показателя гомоцистеинемии. Динамика нарастания гомоцистеинемии у больных с нарушенной и нормальной функцией почек также была различна. Так у больных с ДН уровень ГЦ составил 21.8±4.6 мкмоль/л, спустя 3 месяца показатель ГЦ плазмы крови повысился до 31.7 ±5.2 мкмоль/л, (р<0.02). Изменение данного показателя составило в среднем 9.9 мкмоль/л, что составляет 45% от исходного значения. У больных с нормальной функцией почек исходный уровень ГЦ плазмы крови был 16.8 ±3.7 мкмоль/л, спустя 3 месяца-17.9±4.5 мкмоль/л. Указанные изменения не были статистически достоверными (р>0.05). Изменение данного показателя составило в среднем 1.1 мкмоль/л, или 7% от исходного значения.). Полученные данные представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Динамика показателей ГЦ плазмы крови у больных с нарушенной и

нормальной с >ункцией почек.

Группы ГЦ до лечения (мкмоль/л) ГЦ после лечения (мкмоль/л) А ГЦ (мкмоль/л, %)

Группа 1 С ДН (п=13) 23.8±8.7 21.2±5.5# -2.6(11%)

Без ДН (п=14) 16.03±2.1 10.6±2.9* -5.4 (34%)

Группа 2 С ДН(п=14) 22.4±4.4 16.8±2.5* -5.6 (25%)

Без ДН(п=13) 17.4±3.8 10.4±4.5* -7 (35%)

Группа 3 СДН(п=11) 21.8±4.6 31.7 ±5.2* 9.9 (45%)

Без ДН(п=15) 16.8 ±3.7 17.9±4.5# 1.1 (7%)

*- уровень значимости р<0.05 при сравнении до и после лечения (критерий Уилкоксона) # - уровень значимости р>0.05

Показатели СКФ, альбуминурии и АД на фоне проводимой терапии и в контрольной группе достоверно не изменялись (р>0.05).

Таким образом, сравнив эффекты от проводимой терапии, можно сделать вывод, что на фоне терапии фолиевой кислотой и комбинированной терапии фолиевой кислотой и ДКВ, отмечается снижение уровня гомоцистеинемии. У больных с нарушениями почечной функции снижение ГЦ плазмы было менее выражено (11% и 25%), чем у больных с нормальными показателями почечной функции (34% и 35%, соответственно). Если у больных без ДН оба вида лечения одинаково эффективны, то в случае выявления ДН предпочтение в выборе лечения следует отдавать комбинированной терапии.

Механизмы указанного действия ДКВ до конца не ясны. В условиях нарушения работы почек помимо повышенного выделения фолиевой кислоты, происходит также снижение образования ее активной формы, вследствие интенсивных окислительных процессов. ДКВ, снижая окисление активной формы фолиевой кислоты (тетрагидрофолата), облегчает ее включение в процессы метаболизма ГЦ, т.е. повышает активность образования 5-МТГФ, который в последующем и является донором метальных групп для ГЦ.

ВЫВОДЫ

1 .У больных СД 2 типа в 55% случаев выявляется повышение уровня ГЦ плазмы крови, которое носит умеренно выраженный характер, но у 8% больных, в основном с нарушением функции почек, выявляется ГГЦ средней степени тяжести. Частота развития ГГЦ у больных с сосудистыми осложнениями выше, чем у больных без ангиопатий. 2.Наиболее выраженная корреляция уровня ГЦ плазмы крови отмечается с показателями почечной функции, т.к. СКФ и альбуминурия. Гомоцистеинемия также коррелирует с показателями АД и возрастом больных, тогда как клинически значимая взаимосвязь с показателями углеводного, липидного обмена отсутствует. Вид сахароснижающей терапии не оказывает влияние на уровень ГЦ плазмы крови. 3.Одним из ведущих патогенетических механизмов, посредством которых ГГЦ оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку, является окислительный стресс, в условиях которого повышается концентрация МДА в эритроцитарных мембранах и снижается активность антиоксидантных ферментов эритроцитов.

4.У больных с ДН в 76% случаев выявляется ГГЦ, которая развивается уже на стадии МАУ, независимо от уровня СКФ, и нарастает по мере прогрессирования нефропатии, что достоверно указывает на корреляцию уровня ГЦ плазмы крови с развитием ДН.

5.У больных с ДР в 49% случаев отмечается повышение гомоцистеина плазмы крови, которое наиболее выражено на стадии пре- и пролиферативной ретинопатии, что достоверно указывает на корреляцию повышенного уровня ГЦ с развитием данных стадий ретинопатии, тогда как у больных с непролиферативной формой указанная взаимосвязь отсутствует.

6.У больных с макроангиопатией ГГЦ развивается в 82% случаев. Уровень ГЦ плазмы крови и частота развития ГТЦ у больных с ИБС, периферической ангиопатией достоверно выше, чем у лиц без признаков макрососудистого поражения, что указывает на наличие ассоциации повышенного уровня ГЦ плазмы крови с развитием диабетической макроангиопатии.

7.У больных СД 2 с сопутствующей ГГЦ и с ДН, несмотря на отсутствие клинических признаков прогрессирования нефропатии, происходит дальнейшее повышение уровня гомоцистеинемии, в среднем на 45% в

течение 3 месяцев. У больных без признаков ДН данное повышение менее выражено и составляет всего 7% от его исходного уровня.

8. Прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сутки и комбинированный прием фолиевой кислоты и антиоксиданта флавоноидного ряда - ДКВ в дозе 120 мг/сутки в течение 12 недель одинаково эффективен у больных СД 2 и сопутствующей ГГЦ без признаков нефропатии и позволяет снизить уровень ГЦ плазмы крови в среднем на 34% и 35%, соответственно.

9. У больных с диабетической нефропатией комбинированная терапия более эффективна и позволяет снизить уровень гомоцистеинемии на 25% от ее исходного уровня, тогда как прием одной фолиевой кислоты снижает данный показатель только на 11%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для предотвращения прогрессирования ГГЦ, оказывающей повреждающее действие на сосудистую стенку, рекомендуется формировать группы риска, включающие больных СД 2 типа длительного течения, с сопутствующей АГ, ИБС или периферической ангиопатией, признаками диабетической нефропатии или ретинопатии. В данных группах необходимо проводить ранние профилактические мероприятия, направленные на предотвращение дальнейшего повышения уровня ГЦ плазмы крови.

2.У больных с диабетической нефропатией контроль уровня ГЦ плазмы крови необходимо начинать уже на стадии МАУ, независимо от уровня СКФ. 3.Оценка уровня гомоцистеинемии как фактора риска может быть рекомендована для вероятного прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии, в частности перехода непролиферативной стадии в пре- и пролиферативную.

4.У больных с признаками ДН и ГЦ плазмы крови более 12 мкмоль/л, для предотвращения дальнейшего повышения его уровня, необходима коррекция ГГЦ с помощью приема фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сут. и дигидрокверцетина в дозе 120мг/сут. в течение 3 месяцев.

5.У больных с сопутствующей ГГЦ без признаков ДН для коррекции повышенного уровня ГЦ крови рекомендуется принимать фолиевую кислоту по 1 мг/сут. или фолиевую кислоту с дигидрокверцетином в дозе 120 мг/сут в течение 3-х месяцев, не меньше 2-х курсов в год.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.Потемкин В.В., Кубатиев A.A., Абрамова Е.А., Томилова E.H., Троицкая С.Ю. Исследование гомоцистеина плазмы у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии».-М.-2006.-С,194.

2.Потемкин В.В., Кубатиев A.A., Абрамова Е.А., Томилова E.H., Троицкая С.Ю. Значение гомоцистеина в развитии нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа .//- Там же-С.195

3.Потемкин В.В., Кубатиев A.A., Абрамова Е.А., Томилова E.H., Троицкая С.Ю. Роль гипергомоцистеинемии в патогенезе сосудистых осложнений

сахарного диабета 2-го типа. (Обзор) //Российский медицинский журнал. -2007. - №3 - С.53-55.

4.Потемкин В.В., Кубатиев A.A., Абрамова Е.А., Томилова E.H., Гудукина Г.Н. Роль гомоцистеина в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа // Проблемы эндокринологии - 2007 - Т.53. - №3. - С.10-13.

5.Потемкин В.В., Кубатиев A.A., Абрамова Е.А, Томилова E.H. Роль гомоцистеина плазмы крови в развитии диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа //Материалы IV Всероссийского Диабетологического Конгресса. - М. - 2008. - С.210

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГЦ - гомоцистеин

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГП - глутатионпероксидаза

ДН - диабетическая нефропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ДКВ- дигидрокверцетин

ИМТ - индекс массы тела

КАТ - каталаза

МАУ - микроальбуминурия

5-МТГФ- 5-метилтетрагидрофолат

МДА - малоновый диальдегид

НГЦ - нормогомоцистеинемия

ОС- окислительный стресс

САД - супероксиддисмутаза

С Д - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

TT - триглицериды

ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности HbAlc - гликированный гемоглобин

Подписано в печать 17.04.09. Формат 60 х 90/16. Объем 1,5 печ. Л. Тираж 100 экз. Заказ № 001301.

ИД ООО «Ролике». 141006 г. Мытищи, Московская обл., Олимпийский пр-т, 30/17. Отпечатано ИД ООО «ролике».

Актуальность темы.

Сосудистые осложнения являются ведущей причиной снижения качества и продолжительности жизни у больных сахарным диабетом. Механизмы развития этих осложнений полностью не раскрыты. Известно, что далеко не во всех случаях возникновение и прогрессирование диабетических ангиопатий можно объяснить традиционными факторами риска, такими как гипергликемия, артериальная гипертензия, курение или дислипидемия. Следовательно, поиск недостающих звеньев патогенеза ангиопатий остается чрезвычайно актуальной задачей. [Бондарь А.И. и соавт. 2004].

В последние годы был идентифицирован новый метаболический фактор риска сосудистых поражений - гипергомоцистеинемия (ГГЦ). В настоящее время ГГЦ рассматривается как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, были исследованы и механизмы повреждения сосудистой стенки в условиях ГГЦ.

В течение последних 20 лет проведено ряд крупных клинических исследований обмена ГЦ у больных сахарным диабетом (СД). У части больных с СД 2-го типа уровень ГЦ натощак или после нагрузки метионином оказывается повышенным. Не всегда эти изменения можно объяснить дефицитом витаминов группы В, фолатов, инсулинорезистентностью или генетическими дефектами ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ.

Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что при СД уровень ГЦ в крови ассоциирован с развитием артериальной гипертензии [Neugebauer S. Et al., 2002] и макрососудистых осложнений [Araki A. et al.,1993; Chico A. et al.,1998; Smulders Y.M. et al., 1999]. Повышенный уровень ГЦ при СД типа увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 1,6 раза, а летального исхода от вышеуказанной патологии в течение 5 лет — в 2,5 раза [Hoogeveen Е.К. et al., 2000].

Если в отношении роли ГЦ плазмы в развитии макроангиопатии большинство исследователей сделали утвердительные выводы, то результаты исследований, посвященных взаимосвязи уровня ГЦ с развитием микрососудистых осложнений у больных СД, оказались неоднозначны. Так, в исследовании Ноогп ГГЦ оказалась фактором риска развития диабетической, ретинопатии (ДР) [Hoogeveen Е.К. et al., 2000], что согласуется с наблюдениями других авторов [Hofniann М.А. et al., 1997; Vaccaro О. et al., 2000]. В некоторых работах, однако, такая зависимость не выявлена [Smulders Y.M. et al., 1999; Stabler S.P. et al., 1999]. Для ответа на вопрос, существует ли ассоциации повышенного уровня ГЦ с развитием ДР, необходимы дальнейшие исследования.

Уровень ГЦ у больных СД напрямую связан с формированием и развитием диабетической нефропатии (ДН). ГГЦ часто выявляется у больных с нефропатией на стадии почечной недостаточности [Hovind P. et al., 2001; Кауе J.M. et al., 2002]. Ряд исследователей рассматривают повышенный уровень ГЦ как критерий неблагоприятного прогноза самой нефропатии [Hovind P. et al., 2000]. Роль гомоцистеинемии в развитии начальных стадий ДН также остается дискуссионной. В ряде исследований показано, что больные СД типа 2 с микроальбуминурией имеют более высокий уровень ГЦ, чем пациенты с нормальной экскрецией альбумина [Lanfrendini V. et al., 1998]. По другим данным, наличие микроальбуминурии при СД типа 2 не ассоциировано с повышением уровня ГЦ [Baliga B.S. et al., 2000; Buysschaert M. et al., 2000].

Независимо от того, является ли ГГЦ причинным фактором развития микроангиопатии или является следствием этих патологических процессов (например, при нарушении почечной функции), учитывая его повреждающее действие на сосудистую стенку, следует рассматривать повышенный уровень ГЦ плазмы крови как фактор, способствующий прогрессированию сосудистого поражения, а следовательно, и диабетических ангиопатий. i

Необходимость коррекции повышенного уровня ГЦ как фактора, способствующего развитию сосудистых осложнений у больных СД, очевидна. С целью устранения ГГЦ предлагается использовать фолиевую кислоту или ее сочетание с препаратами витаминов группы В. Вопрос об общепринятых схемах терапии пока остается открытым. Различия в подходах касаются выбора препарата, доз и длительности лечения.

Таким образом, исследование ГЦ плазмы, изучение его роли в развитии сосудистых осложнений (особенно микроангиопатии) у больных СД 2 типа необходимо не только для лучшего понимания патогенеза заболевания, но также для разработки комплексных диагностических и лечебных мероприятий с учетом выявленных изменений. Все вышесказанное определяет актуальность выбранной темы.

Цель работы:

Изучить взаимосвязь уровня гомоцистеинемии с развитием диабетических микро- и макроангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа и оценить эффективность коррекции гипергомоцистеинемии препаратами фолиевой кислоты и их комбинации с антиоксидантом флавоноидного ряда -дигидрокверцетином.

Для достижения цели работы были поставлены следующие задачи:

Задачи исследования:

1. Провести исследование уровня ГЦ плазмы крови у больных СД 2 типа, определить частоту развития ГГЦ в данной популяции больных

2. Изучить взаимосвязь уровня ГЦ плазмы с возрастом больных, длительностью сахарного диабета, с показателями углеводного, липидного обмена, с уровнем АД, с показателями почечной функции (СКФ, альбуминурией). Исследовать характер влияния сахароснижающей терапии (инсулинотерапии, пероральных сахароснижающих препаратов, в том числе и метформина) на уровень ГЦ плазмы крови.

3. Исследовать интенсивность перекисного окисления липидов по уровню малонового диальдегида в мембранах эритроцитов и активности ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов у больных с ГГЦ.

4. Исследовать ГЦ плазмы крови у больных с диабетической нефропатией на стадии начинающейся, выраженной нефропатии и уремии. Оценить взаимосвязь уровня гомоцистеинемии с развитием и прогрессированием данного осложнения.

5. Провести исследование ГЦ плазмы у больных с диабетической ретинопатией непролиферативной, препролиферативной и пролиферативной стадии. Оценить взаимосвязь уровня гомоцистеинемии с развитием диабетической ретинопатии.

6. Исследовать ГЦ плазмы крови у больных с диабетической макроангиопатией. Оценить взаимосвязь ГГЦ с развитием данного осложнения.

7. Оценить динамику показателей гомоцистеинемии у больных, не получающих коррекционную терапию препаратами фолиевой кислоты.

8. Исследовать влияние терапии фолиевой кислотой и ее комбинации с антиоксидантом флавоноидного ряда - дигидрокверцетином на показатели гомоцистеинемии, показатели почечной функции, микроциркуляторную картину дна. Сравнить эффективность данных методов коррекции ГГЦ.

Научная новизна.

В данном исследовании впервые:

- изучена взаимосвязь между уровнем ГЦ плазмы и длительностью СД 2 типа, показателями углеводного, липидного обмена, развитием артериальной гипертензии. Выявлена высокая частота развития сосудистых осложнений СД 2 у лиц с ГГЦ.

- проведено исследование интенсивности ПОЛ по уровню МДА в мембранах эритроцитов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты эритроцитов у больных с ГГЦ.

- проведено изучение взаимосвязи гомоцистеинемии с развитием диабетической нефропатии; выявлено повышение уровня ГЦ плазмы уже на стадии начинающейся нефропатии, показана связь ГЦ плазмы с такими показателями почечной функции как СКФ, альбуминурия.

- проведено исследование гомоцистеинемии у больных с диабетической-ретинопатией; показана взаимосвязь повышенного уровня ГЦ плазмы крови с развитием и прогрессированием пре- и пролиферативной стадии ретинопатии. проведено исследование гомоцистеинемии у больных с макроангиопатиями. Показана взаимосвязь повышенного уровня ГЦ плазмы крови с развитием как периферической ангиопатиидак и с ИБС. -проведено исследование динамики показателей гомоцистеинемии у больных с уровнем ГЦ более 12 мкмоль/л и обоснована необходимость проведения коррекции выявленных нарушений.

- проведена оценка эффективности коррекции ГГЦ с помощью фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сут. у больных с ДН и без нее.

- впервые применена патогенетически обоснованная терапия фолиевой кислотой в комбинации с антиоксидантом флавоноидного ряда — дигидрокверцетином у больных СД 2 типа и сопутствующей ГГЦ.

Практическая значимость

Выявленная взаимосвязь между повышенным уровнем ГЦ плазмы и артериальной гипертензией, а также с развитием макрососудистых осложнений СД, позволяет выделить больных СД 2 типа и макроангиопатией в группу риска по развитию ГГЦ. В данной группе больных обязательно проведение исследования крови на содержание ГЦ и, в случае его повышения, коррекция ГГЦ.

Выявленная взаимосвязь между повышенным уровнем ГЦ и развитием диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, а также высокая частота развития данных ангиопатии у лиц с ГТЦ, позволяет выделить больных с диабетическими микроангиопатиями в группу высокого риска по развитию ГТЦ. В данной группе больных необходимо проводить исследование уровня ГЦ плазмы крови, и в случае его повышения необходимо проводить коррекцию ГГЦ.

Выявленное повышение уровня МДА в эритроцитарных мембранах и снижение активности антиоксидантных ферментов эритроцитов указывают на ведущую роль окислительного стресса в механизме повреждения сосудистой стенки в условиях ГГЦ и обосновывают применение антиоксидантов при коррекции повышенного уровня ГЦ плазмы крови.

Показана эффективность коррекции ГГЦ препаратами фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сут в течение 12 недель у больных СД 2 типа без признаков ДН. Данный метод коррекции ГГЦ может быть рекомендован больным СД 2 типа без признаков ДН с уровнем ГЦ плазмы крови более 12 мкмоль/л.

На основании полученных данных показана эффективность комбинированной терапии препаратами фолиевой кислоты и биофлавоноидами в отношении ГТЦ у больных СД- 2, особенно в случае наличия у данных больных ДН.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику эндокринологического отделения ГКБ №68, а также используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. и

ВЫВОДЫ.

1. У больных СД 2 типа в 55% случаев выявляется повышение уровня гомоцистеина плазмы крови, которое у 47% больных носит умеренно выраженный характер, а у 8% больных, в основном с нарушением функции почек, выявляется гипергомоцистеинемия средней степени тяжести. Частота развития гипергомоцистеинемии у больных с сосудистыми осложнениями выше, чем у больных без ангиопатий.

2. Наиболее выраженная корреляция уровня гомоцистеина плазмы крови отмечается с показателями почечной функции, т.к. СКФ и альбуминурия. Гомоцистеинемия также коррелирует с показателями АД, длительностью СД и возрастом больных, тогда как клинически значимая взаимосвязь с показателями углеводного, липидного обмена отсутствует. Вид сахароснижающей терапии не оказывает влияние на уровень гомоцистеина плазмы крови.

3. Одним из ведущих патогенетических механизмов, посредством которых гипергомоцистеинемия оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку, является окислительный стресс, в условиях которого повышается интенсивность ПОЛ и снижается активность антиоксидантных ферментов клетки.

4. У больных с диабетической нефропатией в 76% случаев выявляется гипергомоцистеинемия, которая развивается уже на стадии МАУ, независимо от уровня СКФ, и нарастает по мере прогрессирования нефропатии, что достоверно указывает на корреляцию уровня гомоцистеина плазмы крови с развитием нефропатии.

5. У больных с диабетической ретинопатией в 49% случаев отмечается повышение гомоцистеина плазмы крови, которое наиболее выражено на стадии пре- и пролиферативной ретинопатии, что достоверно указывает на корреляцию повышенного уровня гомоцистеина с развитием данных стадий ретинопатии, тогда как у больных с непролиферативной формой указанная взаимосвязь отсутствует.

6. У больных с макроангиопатией гипергомоцистеинемия отмечается в 77% случаев. Уровень гомоцистеина плазмы крови и частота развития гипергомоцистеинемии у больных с ИБС, периферической ангиопатией достоверно превышает данный показатель у лиц без признаков макрососудистого поражения, что указывает на наличие ассоциации повышенного уровня гомоцистеинмии с развитием диабетической макроангиопатии.

7. У больных СД 2 с диабетической нефропатией, несмотря на отсутствие клинических признаков прогрессирования нефропатии, происходит дальнейшее повышение уровня гомоцистеинемии, в среднем на 45% в течение 12 недель. У больных без признаков нефропатии данное повышение незначительно и составляет 7% от его исходного уровня.

8. Прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сутки и комбинированный прием фолиевой кислоты и антиоксиданта флавоноидного ряда -дигидрокверцетина в дозе 120 мг/сутки в течение 12 недель одинаково эффективны у больных СД 2 и сопутствующей гипергомоцистеинемией без признаков нефропатии и позволяет снизить уровень ГЦ плазмы крови в среднем на 34% и 35%, соответственно.

9. У больных с диабетической нефропатией комбинированная терапия более эффективна и позволяет снизить уровень гомоцистеинемии на 25% от ее исходного уровня, тогда как прием одной фолиевой кислоты снижает данный показатель только на 11%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для предотвращения прогрессирования гипергомоцистеинемии, оказывающей повреждающее действие на сосудистую стенку, рекомендуется формировать группы риска, включающие больных СД 2 типа длительного течения, с сопутствующей артериальной гипертензией, ИБС или периферической ангиопатией, признаками диабетической нефропатии или ретинопатии. В данных группах необходимо проводить контроль уровня гомоцистеинемии и ранние профилактические мероприятия, направленные на предотвращение дальнейшего повышения ГЦ плазмы крови.

2. У больных с диабетической нефропатией контроль уровня ГЦ плазмы крови необходимо начинать уже на стадии МАУ, независимо от уровня СКФ.

3. Оценка уровня гомоцистеинемии как фактора риска может быть рекомендована для вероятного прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии, в частности перехода непролиферативной стадии в пре- и пролиферативную.

4. У больных с признаками ДН и ГЦ плазмы крови более 12 мкмоль/л, для предотвращения дальнейшего повышения его уровня, необходима коррекция ГГЦ с помощью приема фолиевой кислоты в суточной дозе 1 мг и дигидрокверцетина в суточной дозе 120 мг в течение 12 недель, не меньше 2-х курсов в год.

5. У больных с сопутствующей ГГЦ без признаков ДН для коррекции повышенного уровня ГЦ крови рекомендуется принимать фолиевую кислоту по 1 мг/сут. в течение 12 недель, не меньше 2-х курсов в год.