Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое значение и тактика лечения персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Лутошкин, Илья Сергеевич :: 2006 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Молекулярно-биологические аспекты вирусов герпеса человека и их роль в развитии гломерулонефрита.
1.2. Современные терапевтические подходы при герпесвирусной инфекции у детей.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика клинического, лабораторного и функционального обследования больных.
2.2. Специальные методы обследования.
2.2.1. Определение антител классов IgM и G к вирусу простого герпеса 1 типа, цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна-Барр методом иммуноферментного анализа.
2.2.2. Определение вируса простого герпеса 1 типа, цитомегаловируса и вируса Эпштейна-Барр в мочевом осадке методом полимеразной цепной реакции.
2.2.3. Методики определения антигенов вируса простого герпеса 1 типа, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и СЗ комплемента методом иммунофлюоресценции в морфобиоптатах почечной ткани.
2.2.4. Методики определения антигенов вируса простого герпеса 1 типа, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр методом иммунофлюоресценции во взвеси мононуклеаров.
2.2.5. Методика определения интерферонового статуса.
2.2.6. Методика определения иммунологических показателей.
2.3 Статистическая обработка результатов.
Глава 3 Клиническая характеристика наблюдаемых больных.
Глава 4. Персистирующая герпесвирусная инфекция у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома.
Глава 5. Вирусные антигены в биоптатах почечной .ткани у детей с различными клинико-морфологическими вариантами гломерулонефрита.
Глава 6. Характер инфицированности иммунокомпетентных клеток герпесвирусами.
Глава 7. Иммунологические показатели у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами вирусассоциированного нефротического синдрома.
Глава 8. Интерфероновый статус у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с персистирующей герпесвирусной инфекцией.
Глава 9. Эффективность терапии валацикловиром и вифероном больных с гломерулонефритом, ассоциированным с персистирующей герпесвирусной инфекцией.
9.1. Эффективность терапии валацикловиром и вифероном у детей с гормонорезистентным нефротическим синдромом.
9.2. Эффективность терапии валацикловиром и вифероном у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Лутошкин, Илья Сергеевич, автореферат
НС Проблема гломерулонефрита (ГН) у детей привлекает внимание исследователей в связи с большой распространенностью данного заболевания, часто прогрессирующим течением, ранней инвалидизацией и неблагоприятным прогнозом в плане развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [3, 4, 12, 14, 130, 157]. В последнее время значительно снизилась роль бактериальной инфекции, как основного этиологического фактора развития ГН. По данным многих авторов большое значение в развитии и прогрессировании ГН отводится различным вирусным инфекциям, в частности вирусу гепатита В [4', 11, 12, 127, 128]. Менее изучен вопрос о роли герпесвирусной инфекции (ГВИ) в этиологии и патогенезе ГН.
Для ГВИ характерна высокая распространенность в человеческой популяции с первичным инфицированием в детском возрасте [2, 7, 21]. Особенностью данной группы вирусов является установление латентного состояния с эпизодами активной репликации на фоне иммуносупрессии [1, 10, 79]. Особую актуальность проблема герпес ассоциированных ГН приобретает в связи с тем, что вирусы способны персистировать в различных клетках, тканях и органах, включая иммунокомпетентные клетки и почечную ткань. Данные обстоятельства способствуют формированию различных иммунопатологических процессов, включающих иммунокомлексные и аутоиммунные реакции, вирусиндуцированные цитокиновые процессы [34, 103, 113, 129 173] в почечной ткани, приводя к прогрессированию заболевания и установлению прогностически неблагоприятных вариантов течения ГН в отношении иммуносупрессивной терапии.
Имеются единичные исследования по выявлению в иммунных комплексах антигенов вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) [4, 105, 163]. Рядом авторов изучаются проблемы рецепторных механизмов колонизации герпесвирусами иммунокомпетентных клеток [48, 95], однако нет достаточных данных свидетельствующих о структуре и степени инфицированности иммунокомпетентных клеток при* различных клинико-морфологических вариантах ГН и их патологическому действию на прогрессирование заболевания.
Недостаточно изучен вопрос взаимосвязи вирусной персистенции с функционированием различных звеньев Т- и В-клеточного иммунитета у больных с ГН и, в частности, субпопуляционного состава лимфоцитов, хелперно-супрессорных взаимоотношений и ряда других факторов. Не ясны причины нарушений со стороны системы интерферона, которая играет важную роль в противовирусной защите организма [23, 85, 91, 169].
До настоящего времени не разработаны варианты лечения ГН, ассоциированного - с персистирующей герпесвирусной инфекцией на< фоне иммуносупрессивной терапии. Отмечается частая реактивация вирусной инфекции у больных, получающих гормональные и/или цитостатические препараты [16, 19, 43, 59, 133], что является существенным препятствием для проведения своевременной и адекватной' терапии современными иммуносупрессантами. Имеются единичные работы, посвященные применению современных противовирусных препаратов с повышенной-биодоступностью совместно с рекомбинантными интерферонами у детей, с вирусассоциированным ГН1 [22, 99, 100, 120].
Таким образом, весьма актуальным является» проблема изучения структуры и активности течения персистирующей герпесной инфекции* у больных с ГН. Не менее важным является выяснение вопроса о клинико-лабораторных, морфологических и иммунологических особенностях вирусассоциированного ГН и о влиянии персистирующей и латентной герпесной инфекции на течение и прогноз ГН, а также разработка современных методов терапии ГН, ассоциированного с персистирующее вирусной инфекцией.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящего исследования явилось установить клинико-патологическое значение персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома для разработки и оценки специфической противовирусной терапии в комплексном лечении основного заболевания.
Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Выявить частоту и характер герпесвирусной инфекции, а также вирус-вирусных ассоциаций у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома.
2. Установить взаимосвязь между клинико-морфологическими вариантами гломерулонефрита и степенью инфицированности герпесвирусами почечной ткани и иммунокомпетентных клеток.
3. Определить выраженность иммунологических нарушений и состояние интерферонового статуса у детей с г гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома протекающих на фоне персистирующей герпесвирусной инфекции.
4. Доказать эффективность целенаправленной противовирусной терапии в комплексном лечении детей с герпесассоциированным гломерулонефритом.
Научная новизна.
На основании комплексного вирусологического обследования впервые установлено, что у подавляющего большинства детей' с гормонорезистентным нефротическим синдромом (84%) выявляется реактивированная герпесвирусная инфекция, что почти в 2 раза чаще, чем в группе детей с гормоночувствительным вариантом' нефротического синдрома (45%). Определена высокая частота вирус-вирусных ассоциаций, составляющая порядка 45,5% у детей с различными вариантами вирусассоциированного гломерулонефрита. У больных с реактивированной герпесной инфекцией преимущественно определяется реактивация вируса
Эпштейна-Барр в биологических жидкостях, а его антигены в биоптатах почечной ткани и на поверхности иммунокомпетентных клеток.
Показана тропность герпесвирусов, в частности вируса Эпштейна-Барр, к различным структурам почечной ткани и иммунокомпетентных клеток, что указывает на их важную роль в патогенезе гломерулонефрита.
Комплексное изучение иммунного статуса у больных с гломерулонефритом в условиях вирусной персистенции позволило впервые установить особенности иммунной супрессии, а также степень выраженности дисфункции интерфероновой системы в зависимости от частоты реактивации герпесной инфекции.
Специфические вирусологические и иммунологические исследования позволили научно обосновать новые принципы терапии вирусассоциированного гломерулонефрита с использованием современных противовирусных препаратов с различными механизмами действия. Показана высокая эффективность комплексного использования валацикловира и виферона при лечении различных вариантов гломерулонефрита, на фоне реактивированной герпесной инфекции.
Практическая значимость.
Результаты работы обосновывают необходимость комплексного вирусологического и иммунологического обследования больных гломерулонефритом, что необходимо для определения тактики лечения.
Для своевременного назначения специфической противовирусной терапии больным с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома, рекомендуется определять степень реактивированности вирусов по данным ПЦР и ИФА, а также определять вирусные антигены в биоптатах почечной ткани и поверхности мононуклеаров методом РИФ.
Для предотвращения прогрессирования заболевания на фоне реактивированной герпесной инфекции у больных с гломерулонефритом, показано использование валацикловира и виферона, под контролем специфических лабораторных исследований, с последующим проведением курсов современными иммуносупрессантами.
Внедрение в практику.
Результаты исследования, посвященные изучению клинического значения персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормонорезистентным нефротическим синдромом, для обоснования специфической противовирусной терапии и определения ее эффективности, использовались в отделе наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ и CP РФ и в педагогический процесс на кафедре детских болезней № 2 с курсом диетологии и нутрициологии ФУВ РГМУ.
По материалам диссертации опубликовано 4 работы из них 3 в центральной печати.
Апробация работы.
Основные положения диссертации были доложены на заседании нефрологической секции всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004г.), на заседании нефрологической секции всероссийского конгресса «Человек и лекарство» (Москва , 2005г.), на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезней №2 Российского государственного медицинского университета и сотрудников ДКБ №13 им. Н.Ф. Филатова (Москва, 2005г.), на научно-практической школе педиатров-нефрологов (МНИИ педиатрии и детской хирургии, Москва, 2005г.).
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение и тактика лечения персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома"
Выводы.
1. У детей с гломерулонефритом отмечается высокая частота встречаемости реактивированной герпесвирусной инфекции (84%), с наибольшей ее выраженностью при гормонорезистентном варианте нефротического синдрома.
2. Ведущее место среди реактивированных вирусов семейства герпетиформных принадлежит вирусу Эпштейна-Барр, который встречался во всех вирус-вирусных ассоциациях, высокая частота которых наблюдалась как при гормонорезистентном, так и при гормоночувствительном вариантах нефротического синдрома: Одновременно с этим, у детей с различными морфологическими вариантами гломерулонефрита, отмечалось преобладание депонирования антигенов вируса Эпштейна-Барр в клубочках и канальцевом аппарате.
3. Гормонорезистентный нефротический синдром характеризуется высокой степенью инфицированности иммунокомпетентных клеток, особенно при мезангио-пролиферативном гломерулонефрите.
4. У детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома на фоне реактивированной герпесвирусной инфекции отмечаются более выраженные сдвиги в иммунном статусе в виде снижения Т-хелперов/индукторов и повышения Т-супрессоров/цитотоксических клеток, по сравнению с латентной формой вирусассоциированного гломерулонефрита. При этом изменения интерферонового статуса в виде снижения интерферона альфа и гамма и повышения сывороточного интерферона являлись однотипными для обоих вариантов гломерулонефрита, с большей их выраженностью при гормонорезистентном нефротическом синдроме.
5. Оптимальным вариантом противовирусного лечения в комплексной терапии у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома, протекающих на фоне реактивированной герпесвирусной инфекции, является последовательное использование валацикловира и виферона, что способствует снижению репликации герпесвирусов (на 95,2%) и активности основного заболевания.
Практические рекомендации.
1. Детям с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома рекомендуется ранее выявление персистирующей герпесвирусной инфекции для проведения специфической противовирусной терапии. При этом, в первую очередь, необходимо проведение обследования на вирус Эпштейна-Барр.
2. План обследования больных с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома должен включать в себя определение вирусной реактивации методами ИФА в сыворотке крови и ПЦР в мочевом осадке, а также их антигенов в биоптатах почечной ткани и на поверхности иммунокомпетентных клеток методом РИФ, что позволит на ранних этапах выявлять тип персистирующего вируса и выраженность генерализации герпесной инфекции.
3. В случаях вирусассоциированного гломерулонефрита у детей, необходимо определение иммунного и интерферонового статусов с целю уточнения степени иммуносупрессии и особенностей противовирусной защиты на фоне реактивации герпесвирусов для коррекции нарушений и решения вопроса о возможности назначения цитостатической иммуносупрессивной терапии.
4. Для лечения гломерулонефрита, ассоциированного с персистирующей герпесвирусной инфекцией рекомендуется использовать в качестве противовирусной терапии с иммунокоррегирующим компонентом валацикловир в дозе 250-500 мг/сут внутрь — 10 дней, а затем виферон в виде свечей, в дозе 50 тыс. ед/кг/24ч в течение 10 дней, с последующим снижением до 25 тыс. ед/кг/48ч в течение 2,5-3 месяцев, до применения максимальных доз иммуносупрессивных препаратов.
5. У детей с вирусассоциированным гломерулонефритом на фоне лечения валацикловиром и вифероном целесообразно в динамике контролировать активную репликацию герпесвирусов и иммунологические изменения для прогнозирования эффективности терапии.
148
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Лутошкин, Илья Сергеевич
1. Беляева В.В. Эпидемиология и инфекционные болезни. М. - Медицина. -1996.-С. 54-56.
2. Вартанян Р.К. Цитомегаловирусная инфекция у детей: клинические проявления и терапия. // Врач. 2002. № 3. С. 26 — 27.
3. Горчакова JI.H. Роль герпес-вирусной инфекции в прогрессировании остропротекающего гломерулонефрита и обоснование использования альфа2-рекомбинантного интерферона.: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М.-1999.-24 с.
4. Длин В.В. Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при гломерулонефрите у детей и обосновании противовирусной и иммуномодулярной терапии.: Дис. д-ра. мед. наук. М. - 1993. - 430 с.
5. Длин В.В., Чумакова О.В. Роль вирусной инфекции в этиологии и патогенезе гломерулонефрита у детей. // Материалы II Российского Конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». М. - 2002. - С. 12-19.
6. Жибурт Е.Б., Серебрянская Н.Б, Каткова И.В., Шихвердиев Н.Н., Вельских А.Н., Дьякова В.В. Хубулова Г.Г. О механизмах активации цитомегаловирусной инфекции. // Тер. Арх. -1997. -№ 11. С. 40 - 41.
7. Игнатова М.С., Ахунбаева М.И. Протективные М-антитела к стрептококку при диффузном гломерулонефрите у детей. // В кн.: Клиническая нефрология. М. - 1966 -С. 55-61.
8. Каражас Н.В., Хаустов В.И. Выделение цитомегаловируса человека при первичной цитомегаловирусной инфекции. // Вопр. вирусол. — 1994. Том 39. - № 6.-С. 39-45.
9. Малышев Н.А., Смагулов К.З., Каражас Н.В., Плюхова О. А. Цитомегаловирусная инфекция: // Методическое пособие для врачей. — М. — 2001. — 54 с.
10. Попов С.Д. Патологическая анатомия и молекулярно-биологическая диагностика цитомегаловирусной инфекции.: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М.- 1993.-28 с.
11. Прокопенко Е.И. Вирусные инфекции и трансплантация почки. //Нефрол. и диал. 2003. - Том 5. - №.2 - С. 108 - 116.
12. Руководство по лабораторной диагностике цитомегаловирусной инфекции для врачей. // Ниармедик Плюс. -М. 1998. - 45 с.
13. Соловьев А. А. Клинико-иммунологические и морфологические особенности хронического гломерулонефрита у детей.: Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб. - 1999. - 43 с.
14. Халдин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса.: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. -М. — 2000. 46 с.
15. Хахалин JI.H. Успехи и проблемы современной терапии герпесвирусных инфекций. //Южно -Российск. Мед. журн. 1998. - № 3. - С. 32 - 38.
16. Alberts В., Bray D., Lewis J., Raff М., Roberts K.5 Watson J.D. Molecular biology of the cell. 3rd ed. N. Y. - Garland Publishing. - 1994. - 132 p.
17. Allday M.J., Crawford D.H. Role of epithelium in EBV persistence and pathogenesis of B-cell tumors. // Lancet. 1988. - N. 1. - P. 855 - 857.
18. Allison A.C., Lafferty K. Immunosuppressive and anti-inflammatory drugs. N.Y. - Acad. Sci. - 1993. - 696 p.
19. Amy L.A., Kenney S. Epstein-Barr virus immediate-early protein BZLF1 is SUMO-1 modified and disrupts promyelocytic leukemia bodies // J. Virol. 2001 -Vol. 75.-P. 2388-2399.
20. Angel J., Franco M.A., Greenberg H.B., Bass D. Lack of a role for type I and type II interferons in the resolution of rotavirus-induced diarrhea and infection in mice. // J. Interferon Res. 1999. -N. 19. - P. 655 - 659.
21. Badley A.D., Seaberg E.C. Management of herpes virus infections following transplantation. // J. Antimicrob. Chemother. 2000. - N. 45. - P. 729 - 748.
22. Balachandran S., Roberts P.C., Brown L.E., Truong H., Pattnaik A.K., Archer D.R., Barber G.N. Essential role for the dsRNA-dependent protein kinase PKR in innate immunity to viral infection. // Immunity. 2000. - N. 13. - P. 129 -141.
23. Balfour H.H. Jr., McMonigal K.A., Bean B. Acyclovir therapy of varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients. // J. Antimicrob. Chemother.- 1983.-N12-P. 169-179.
24. Banki K., Hutter E., Gonchoroff N .J., Perl A. Molecular ordering in HIV-induced apoptosis: Oxidative stress, activation of caspases, and cell survival are regulated by transaldolase. // J. Biol. Chem. 1998. - N. 273. - P. 11944 - 11953.
25. Basgoz N., Rubin R.H. Prevention and treatment of infection in kidney transplant recipients. In: Therapy in Nephrology and Hypertension, edited by Brady H.R., Wilcox C.S., Philadelphia W.B. 1999. - P. 634 - 640.
26. Becker J.L., Frederick M., Nuovo G.J., Josepovitz C., Schubach W.H., Nord E.P. Epstein-Barr virus infection of renal proximal tubule cells: possible role in chronic interstitial nephritis. // J. Clin. Invest. 1999. - N. 104. - P. 1673 - 1681.
27. Birk P.E., Chavers B.M. Does cytomegalovirus cause glomerular injury in renal allograft recipients? // J. Am. Soc. Nephrol. 1997. - N. 8: - P. 1801-1808.
28. Birkenbach M., Tong X., Bradbury L.E., Tedder T.F., Kieff E. Characterization of an Epstein-Barr Virus receptor on human epithelial cells. // J. Exp. Med. 1992. -N. 176. - P. 1405 - 1414.
29. Blohme I., Ahlmen J., Jeansson S., Ranch Т., Brynger H. Disseminated herpes simplex infection: Primary lesions in urinary bladder and successful treatment with foscarnet sodium. //Transplant. Proc. 1984. - N. 16 - P. 1672 -1674.
30. Blowey D.L. Nephrotic syndrome associated with an Epstein-Barr virus infection. // Pediatr. Nephrol. 1996. - Vol. 10. - N. 4. - P. 507 - 508.
31. Brennan D.C. Cytomegalovirus in renal transplantation. // J. Am. Soc. Nephrol.-2001.-Vol. 7.-N. 12.-P. 848-855.
32. Broers A.E., van Der Holt R., van Esser J.W. Joint use of valgancyclovir and cyclosporin in patient mesangioproliferativ glomerulonephritis and cytomegalovirus infection. // Blood. 2004. - Vol. 97. - P. 2248 - 2254.
33. Broyer M., Meyrier A., Niaudet P., Habib R. Minimal changes and focal segmental glomerular sclerosis. In: Clinical Nephrology, Ed.A.M. Davison et al. Oxford. 1998; Vol. 1. -N. 3. - P. 493 - 536.
34. Bruning J.H., Bruggeman C.A., van Boven C.P., van Breda Vriesman P.J. Passive transfer of cytomegalovirus by cardiac and renal organ transplants in a rat model. // Transplantat. 1986. - N. 41. - P. 695 - 698.
35. Burgert H., Kvist S. The E3/19K protein of adenovirus type 2 binds to the domains of histocompatibility antigens required for CTL recognition. // EMBO. J. 1987. -N. 23. - P. 2019 - 2026.
36. Cameron S. The nephrotic syndrome: management, complications, and pathophysiology // Oxford textbook of clinical nephrology 2-nd. Ed. Davison A.,
37. Cameron S., Grunfeld J-P. Oxford, New York, Tokio. Oxford medical press. -1998.-P. 461-492.
38. Cantin E., Tanamachi В., Openshaw H. .Role for gamma interferon in control of herpes simplex virus type 1 reactivation. // J. Virol. 1999. - Vol. 73. -P. 3418-3423.
39. Clerici M:, Shearer G.M. The Thl-Th2 hypothesis of HIV infection: new insights. // Immunol. Today. 1994. -N. 15. - P. 575 - 581.
40. Cooper N.R., Tack B.F., Nemerow G.R. Molecular cloning of the cDNA encoding the Epstein-Barr virus/C3d receptor (complement receptor type 2) ofhuman В lymphocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. -N. 84. - P. 9194 -9198.
41. Dayal A.K., Kammer G.M. The T cell enigma in lupus. // Arthritis. Rheum. 1996. -N. 39.-P. 23-33.
42. De Clercq E. Clinical potential of the acyclic nucleoside phosphonates cidofovir, adefovir, and tenofovir in treatment of DNA virus and retrovirus infections. // Clin. Microbiol. Rev. -2003. Vol. 16. -N. 4. - P. 569 - 596.
43. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. // Lancet 1995. - N. 345. - P. 1321 - 1325.
44. Fingeroth J.D., Weis J.J., Tedder T.F., Strominger J.L., Biro P.A., Fearson D.T. Epstein-Barr virus receptor of human В lymphocytes in the C3d receptor CR2. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - N. 81. - P. 4510 - 4514.
45. Flamand L., Stefanescu I., Ablashi D.V., Menezes J. Activation of the Epstein-Barr virus replicative cycle by human herpesvirus 6. // J. Virol. 1993. - Vol. 67. -N. 11.-P. 6768-6777.
46. Frishberg Y., Rinat C., Feinstein S., Becker-Cohen R., Megged O., Schlesinger Y. Mutated podocin manifesting as CMV-associated congenital nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. 2003. - Vol. 18. - N. 3. - P. 273 - 275.
47. Gaston R.S., Hudson S.L., Ward M., Jones P., Macon R. Late renal allograft loss: Non-compliance masquerading as chronic rejection. // Transplant. Proc. -1999.-N. 31.-P. 21-23.
48. Geist L.J., Dai L.Y. Immediate early gene 2 of human cytomegalovirus increases interleukin 2 receptor- a gene expression. //J. Invest. Med. 2000 -N.48:-P. 60-65.
49. Geist L.J., Monick M.M., Stinski M.F., Hunninghake G.W. Cytomegalovirus immediate early genes prevent the inhibitory effect of cyclosporin A on interleukin 2 gene transcription. // J. Clin. Invest. 2001 N. 90 -P. 2136-2140.
50. Georgiev V., Yamaguchi H., Eds.: Immunomodulating drugs. // Proc. N.Y. Acad. Sci.- 1993.-N. l.-P. 685.
51. Ghanekar S., Zheng L., Logar A., Navratil J., Borowski L., Gupta P., Rinaldo C. Cytokine expression by human peripheral blood dendritic cells stimulated in vitro with HIV-1 and herpes simplex virus. // J. Immunol. 1996. -Vol. 157-P. 4028-4036.
52. Giani M., Edefonti A., Damiani В., Marra G., Colombo D., Banfi G., Rivolta E., Strom E.H., Mihatsch M. Nephrotic syndrome in a mother and her infant: relationship with cytomegalovirus infection.// Pediatr. Nephrol. 1996. -Vol. 10.-N. l.-P. 73-75.
53. Giral M. et al. Mycophenolate Mofetil Does Not Modify the Incidence of Cytomegalovirus Disease after kidney transplantation but prevents CMV-induced chronic graft dysfunction. // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - N. 12. - P. 1758 -1763.
54. Grefte A., Blon N., Van der Giessen. et al. // J. Infect. Dis. 1993. - Vol. 158.-N. 5-P. 1110-1116.
55. Guidotti L.G., Rochford R., Chung J., Shapiro M., Purcell R., Chisari F.W. Viral clearance without destruction of infected cells during acute HBV infection. // Sci. 1999. - N. 284. - P. 825 - 829.
56. Hadden J.W., Smith D.L. Immunopharmacology, immunomodulation, and immunotherapy. // JAMA. 1992. - N. 268. - P. 2964 - 2969.
57. HalforcT W.P., Gebhardt B.M:, Carr D.J;. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion latently- infected' with • herpes simplex virus type 1. // J. Immunol.- 1996:.-N. 157.-P. 3542-3549.
58. Halloran P.P., Melk A., Barth G. Rethinking chronic allograft nephropathy: The concept of accelerated: senescence. // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - N. 10. -P. 167-181.
59. Hamilton J.D., Seaworth B.J. Transmission of latent cytomegalovirus, in a murine kidney tissue transplantation model. // Transplant. 1985. - N. 39; — P. 290 -296.
60. Hardwicke M.A., Schaffer P.A. Differential effects of nerve growth factor and dexamethasone on herpes simplex virus type 1 oriE- and oriS-dependent DNA replication in PC12 cells. //.J. Virol. 1997.- N. 71. - P. 3580 - 3587.
61. Harper М.В. Pediatric infectious disease emergencies. // Curr. Opin. Pediatr. 1995. — N. 7.-P. 302-308.
62. Henderson S., Huen D., Rowe M., Dawson C., Johnson G., Rickinson A. Epstein-Barr virus-coded BI IRF1 protein, a viral homologue of Bcl-2, protects human В cells from programmed cell death. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993:. - N. 90.-P. 8479-8483.
63. Hill" A., Jugovic P., York L, Russ G;; Bennink J., Yewdell J., et al. Herpes simplex virus turns off the TAP to evade host immunity. // Nature. 1995. - N. 375.-P. 411-415. .
64. Hirsch M.S., Schooley R.T., Cosimi A.B., Russell'PIS., Delmonico F.L., Tolkoff-Rubin. N.E., Herrin J.T., Cantell K, Farrell M.L., Rota T.R., Rubin RH.
65. Effects of interferon-alpha on cytomegalovirus reactivation syndromes in renal-transplant recipients. // N. Engl. J. Med. 1983. -N. 308. - P. 1489 - 1493.
66. Hudnall S.D., Rady P.L., Tyring S.K., Fish J.C. Hydrocortisone activation of human herpesvirus 8 viral DNA replication and gene expression in vitro. // Transplant. 1999. -N. 67. - P. 648 - 652.
67. Iwama H., Horikoshi S., Shirato I., Tomino Y. Epstein-Barr virus detection in kidney biopsy specimens correlates with glomerular mesangial injury. // J. Kidney. Dis. 1998. -N. 32. - P. 785 - 793.
68. Jang K.L., Pulverer В., Woodgett J.R., Latchman D.S. Activation of the cellular transcription factor AP-1 in herpes simplex virus infected cells is dependent on the viral immediate-early protein ICP0. // Nucleic Acids Res. 1991. -N. 19.-P. 4879-4883.
69. Joao M., Loganathan E., Arnold J., Thomas M. Epstein-Barr-virus-induced interstitial nephritis in an HIV-positive patient with progressive renal failure. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - N. 13. - P. 1849 - 1852.
70. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С virus infection. // N. Engl. J. Med. -1993. N. 328. - P. 465 - 470.
71. Kieff E. Epstein-Barr virus and its replication. In: Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M., eds. // Fields virology. 3rd ed. Vol. 2. Philadelphia: Lippincott-Raven, - 1996. - P. 2343 - 2396.
72. Kinoshita S., Su L., Amano M., Timmerman L.A., Kaneshima H., Nolan G.P. The T cell activation factor NF-ATc positively regulates HIV-l replication and gene expression in T cells. // Immunity. 1997. — N. 6. — P. 235-244.
73. Kletzmayr H., Kotzmann Т., Popow-Kraupp J., Klauser R. Impact of high-dose oral acyclovir prophylaxis on cytomegalovirus disease in CMV high-risk renal transplant recipients. // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. - N. 7. - P. 325 - 330.
74. Kobayashi Y., Yoshikawa N., Nakamura H. T-cell subpopulations in childhood nephrotic syndrome. // Clin. Nephrol. 1994. - N. 41. - P. 253 - 258.
75. Komano J., Maruo S., Kurozumi K., Oda Т., Takada K. Oncogenic role of Epstein-Barr virus-encoded RNAs in Burkitt's lymphoma cell line. // Akata. J. Virol. 1999. - N. 73. - P. 9827 - 9831.
76. Kondo K., Xu J., Mocarski E.S. Human cytomegalovirus late gene expression in granulocyte-macrophage progenitors in culture and in seropositive individuals. // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1996. -Vol. 93. P. 11137 - 11142.
77. Lande M.B., Mowry J.A., Houghton D.C., White C.R., Borzy M.S. Immune complex disease associated with Epstein-Barr virus infectious mononucleosis. // Pediatr. Nephrol. 1998. -N. 12. - P. 651 - 653.
78. Leigh I.M. Management of non genital herpes simplex virus in immunocompetent patients. // Amer. J. Med. 1988. - N. 85. - P. 34 - 38.
79. Li Q., Spriggs M.K., Kovats S. et al. Epstein-Barr virus uses HLA class II as a cofactor for infection of В lymphocytes. // J. Virol. 1997. -N. 71. - P. 4657 -4662.
80. Lin J., Johannsen E., Robertson E., Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear antigen 3C putative repression domain mediates coactivation of the LMP1 promoter with EBNA-2J. // Virol. 2002. -N. 76. - P. 232 - 242.
81. Linde A. The importance of specific virus diagnosis and monitoring for antiviral treatment. // Antivir. Res. 2001. - N. 51. - P. 81 - 94.
82. Liu Z., Hsu G.H., Goeddel D.V., Karin M. Dissection of TNF receptor 1 effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis while NF-kappa В activation prevents cell death. // Cell. 1996. - N. 87. - P. '565 - 576.
83. Ljungman P. Prophylaxis against herpesvirus infections in transplant recipients. // Drugs. 2001. - N. 61. - P. 187 - 196.
84. Marsters S.A., Ayres T.M., Skubatch M., Gray C.L., Rothe M., Ashkenazi A. Herpesvirus entry mediator, a member of the tumor necrosis factor receptor
85. TNFR) family, interacts with members of the TNFR-associated factor family and activates the transcription factors NF-кВ and AP-1. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272.-P. 14029-14032.
86. Matas A.J., Burke J.F. Jr, DeVault G.A. Jr, Monaco A., Pirsch J.D. Chronic rejection. // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. - N. 4. - P. 23 - 29.
87. Mayer H.B., Wanke C.A., Williams M., Hammer S.M. Epstein-Barr-virus-induced infectious mononucleosis complicated by acute renal failure. // Clin. Infect. Dis. 1996. -N. 22. - P. 1009- 1018.
88. Miller N. Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus enters В cells and epithelial cells by different routes. // J. Virol. 1992. - N. 66. - P. 3409 - 3414.
89. Montgomery R.I., Warner M.S., Lum В .J., Spear P.G. Herpes simplex virus-1 entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family. // Cell. 1996. - N. 87. - P. 427 - 436.
90. Nagy J., Uj M., Szucs G., Trinn C., Burger T. Clin Herpes virus antigens and antibodies in kidney biopsies and sera of IgA glomerulonephritic patients. // Nephrol. 1984. - N.21. - P. 259 - 262.
91. Nordoy I., Muller F., Nordal K.P. et al. Cemokines and soluble adhesion molecule in renal transplantant' recipients witn cytomegalovirus infection. // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 120/ - N. 2. - P: 23 - 31.
92. Rainer N. et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener's granulomatosis and microscopic molyangiitis: // J. Am. Soc. Nephrol. -1999.-N. 10.-P. 1965-1971.
93. O'Brien S., Bernert R.A., Logan J.L., Lien Y.H. Remission of posttransplant lymphoproliferative disorder after interferon alfa therapy. // J. Am. Soc. Nephrol. -1997.-N. 8.-P. 1483- 1489.
94. Oldstone M.B.A. Molecular mimicry and autoimmune disease. // Cell: -1987.-Vol. 50.-P. 819-820.
95. Pirhonon J., Sareneva Т., Kurimoto M.3 Julkunen I., Matikainen* S. Virus infection activates IL-1 (3 and IL-18' production in human macrophages by a caspase-1-dependent pathway. // J. Immunol. 1999. -N. 162. - P. 7322 - 7329.
96. Posavad C.M., Wald A., Hosken N., Li H.M., Koelle D.M. T cell immunity to Herpes simplex viruses in seronegative subjects: silent infection or acquired immunity? // J Immunol. 2003. - N. 170. - P. 4380-4388.
97. Pouria S. et al. CMV infection is assotiated transplant artery stenosis. // QIM. 1998. -N. 91. -P. 185 - 189.
98. Prosch S., Staak K., Stein J., Liebenthal C., Stamminger Т., Volk H.-D., Kruger D. Stimulation of the human cytomegalovirus IE enhancer/promoter in HL-60 cells by TNF alpha is mediated via induction of NF-kB. //Virol. 1995. - N. 208.-P. 197-206.
99. Rao K.V., Hafiier G.P., Crary G.S., Anderson W.R., Crosson J.T. De novo immunotactoid glomerulopathy of the renal allograft: possible association with cytomegalovirus infection. // Am. J. Kidney. Dis. 1994. -N. 24. - P. 97 - 103.
100. Remuzzi G., Bertani T. Mechanisms of disease: pathophysiology of progressive nephropathies. // N. Engl. J. Med. 1998. -N. 339. - P. 1448 - 1456.
101. Rivolta E., Altschuler Y. Mechanisms of viral pathogenesis in rheumatic disease. //Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58. - P. 454 -461.
102. Rjse B.D. Pathophysiology of renal disease. //N.Y.-1987.-P. 196-200.
103. Rubin, R.H. Impact of cytomegalovirus infection on organ transplant recipients. // Rev. Infect. Dis. 1990. - Vol. 12. - N. 7. - P. 754 - 766.
104. Ruddle N. Chemokines as therapeutic targets in renal inflammation. // Am. J. Kidney. Dis. 1999. - Vol. 34. - N. 4. - P. 761 - 767.
105. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection. // Leuk. Kes. 1997. - Vol. 21. - N. 10. - P. 941 -950.
106. Sara J., Lake C.M., Borza C.M., Turk S.M., Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr virus gH is essential for penetration of В cells but also plays a role in attachment of vims to epithelial cells. // J. Virol. 2000. - N. 74. - P. 6324 - 6332.
107. Schmader K., Rahija E.R., Porter K.R., Daley G., Hamilton J.D. Aging and reactivation of latent murine cytomegalovirus. // J. Infect. Dis. 1992. -N. 166. -P. 1403- 1407.
108. Schnaper H.W. The immune system in minimal change nephrotic syndrome. // Pediatr. Nephrol. 1989. - N. 3. - P. 101 - 110.
109. Schuck O., Matl I., Nadvornikova H., Teplan V., Skibova J. Cyclosporine A treatment and evaluation of glomerular filtration rate in patients with a transplanted kidney. // Int. J. Clin. Pharmacol. 1992. -N. 30. - P. 195 - 201.
110. Schuster C., Chasserot-Golaz S., Urier G., Beck G., Sergeant A. Evidence for a functional glucocorticoid responsive element in the Epstein-Barr virus genome. // Mol. Endocrinol. 1991. -N. 5. - P. 267 - 272.
111. Semidotskaia Zh.D., Artemova S.N. Cytomegalovirus infection and glomerulonephritis. // Lik. Sprava. 1999. -N. 4. - P. 77 - 83.
112. Shapiro R.S., Chauvenet A., McGuire W., Pearson A., Craft A.W., McGlave P., Filipovich A. Treatment of B-cell lymphoproliferative disorders with interferon alfa and intravenous gamma globulin. // N. Engl. J. Med. 1988. - N. 318. - P. 1334.
113. Shtrichman R., Samuel C.E. Role of gamma interferon in antimicrobial immunity. // Curr. Opin. Microbiol. 2001. - N. 4. - P. 251 - 259.
114. Singh N., Carrigan D.R. De novo immunotactoid glomerulopathy of the renal allograft: possible association with cytomegalovirus infection. Am. J. Kidney. Dis. 1994. - N. 24. - P. 97 - 103.
115. Sixbey J.W., Nedrud J.G., Raab-Traub N., Hanes R.A., Pagano J.S. Epstein-Barr virus replication in oropharyngeal epithelial cells. // N. Engl. J. Med. 1984. -N. 310.-P.1225- 1230.
116. Smith S.R., Butterly D.W., Alexander B.D. Viral infections after renal transplantation. // Am. J. Kidney. Dis. 2001. - Vol. 37. - N. 4. - P. 659 - 676.
117. Strasser A., Whittingham S., Vaux D.L., Bath M.L., Adams J.M., Cory S., Harris A.W. Enforced BCL2 expression in B-lymphoid cells prolongs antibody responses and elicits autoimmune disease. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1991. -N. 88. -P. 8661 -8665.
118. Swenson J.J., Mauser A.E., Kaufmann W.K., Kenney S.C. The Epstein-Barr virus protein BRLF1 activates S phase entry through E2F1 induction. // J. Virol. -1999. Vol. 73. - N. 8. - P. 6540 - 6550.
119. Tacchini L., Radice L., Pogliaghi G., Bernelli-Zazzera A. Differential activation of heat shock and nuclear factor kappa В transcription factors in postischemic reperfused rat liver. // Hepatol. 1997. -N. 26. - P. 186—191.
120. Taga К., Chretien J., Cherney В., Diaz L., Brown M., Tosada G. Interleukin-10 inhibits apoptotic cell death in infectious mononucleosis t cells. // J. Clin. Invest. 1994. - N. 94. - P. 251 - 260.
121. Telenti A., Donadio J.V. Jr., and Smith T.F. Failure to detect cytomegalovirus DNA in IgA nephropathy by polymerase chain reaction. // J. Am. Soc. Nephrol. 1990. -N. 1. - P. 841.
122. Thomsen D.R., Stenberg R.M., Goins W.F., Stinski M.F. Promoter-regulatory region of the major immediate early gene of human cytomegalovirus. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1984. -N. 81. - P. 659 - 663.
123. Timens W., Boes A., Vos H., Poppema S. Tissue distribution of the C3d/EBV-receptor: CD21 monoclonal antibodies reactive with a variety of epithelial cells, medullary thymocytes, and peripheral T-cells. // Histochem. -1991.-N. 95. — P. 605-611.
124. Tong C.Y., Bakran A., Williams H. Et al. Association of tumor necrosis factor and interleukin-6 levels with cytomegalovirus DNA detection and disease after renal transplantation. // J. Med. Virol. 2001. - Vol. 64. - N. 1. -P. 29-34.
125. Toso J.F., Ferbas J.J, Rappocciolo G., Armstrong J.A., Ho M., Rinaldo C.R. Stimulation of IFN-a production in HLA-DR+, light density peripheral blood mononuclear cells by human immunodeficiency virus. // J. Exp. Pathol. 1990. -N. 5.-P. 123 - 125.
126. Toth Т., Szucs S. Focal-segmental glomerulonephritis associated with herpes simplex encephalitis. // Child. Nephrol. Urol. 1989. - Vol. 9. - N. 3. - P. 173- 175.
127. Trine H.M., Paludan S.R. Molecular pathways in virus-induced cytokine production. // Microbiol. Molec. Biol. Rev. 2001. - Vol. 65. - N. 1. - P. 131 -150.
128. Tsokos G.C. Overview of cellular immune function in systemic lupus erythematosus. // Lahita RG, ed. Systemic lupus erythematosus. // N.Y: Churchill. Livingstone. 1992. - P. 15.
129. Uj M., Szucs G., Nagy J., Trinn C. Antibodies to viruses of the herpes group in glomerulonephritis of membranous, membranoproliferative and IgA types. // Int. Urol. Nephrol. 1988. -N. 20. - P. 201 - 209.
130. Upton C, Macen J.L., Schreiber M., McFadden G. Myxoma virus expresses a secreted protein with homology to the tumor necrosis factor receptor gene family that contributes to viral virulence. // Virology. 1991. -N. 184. - P. 370 - 382.
131. Vingerhoets J., Michielsen P., Vanham G., Bosmans E., Paulij W., Ramon A., Pelckmans P., Kestens L., Leroux-Roels G. HBV-specific lymphoproliferative and cytokine responses in patients with chronic hepatitis B. // J. Hepatol. 1998. -N. 28.-P. 8-16.
132. Wang F., Shaw M., Naranatt P.P., Ling Z., Bala C. Human herpesvirus 8 envelope glycoprotein K8.1A interaction with the target cells involves heparan sulfate. // J. Virol. 200k - N. 75. - P. 7517 - 7527.
133. Wathelet M.G., Lin C.H., Parekh B.S., Ronco L.V., Howley P.M., Maniatis T. Virus infection induces the assembly of coordinately activated transcription factors on the IFN- {3 enhancer in vivo. // Mol. Cell. 1998. - Vol. 1. - P. 507 -518.
134. Weller S., Blum M.R., Doucette M., et al. Pharmacokinetics of the acyclovir pro-drug valacyclovir after escalating single and multiple-dose administration to normal volunteers. // Clin. Pharmacol. Ther. 1993. - N. 5'4. - P. 595 - 605.
135. Wolf G., Ingo K., Hegewisch-Becker S., Hossfeld D.K., Helmchen U. Rolf Stahl A.K. Necrotizing glomerulonephritis associated with Hodgkin's disease. // Nephrol. Dial. Transplant. -2001. -N. 16. P. 187 - 188.'166 J
136. Wong K.M. et al. Cytomegalovkt^-induced tubulointerstitial nephritis in a renal allograft treated by foscarnet therapy. // Am. J. Nephrol. 2000. - N. 20. - P. 222 - 224.
137. Yao Q.Y., Tierney R.J., Croom-Carter D., Dukers D., Cooper G.M., Ellis C.J., Rowe M., Rickinson A.B. Frequency of multiple Epstein-Barr virus infections in T-cell- immunocompromised individuals. // J. Virol. 1996. - N. 70. -P. 4884-4894.
138. Ying L., de Waal M.R., Briere F., Parhem C., Bridon J.M., Banchereau J., Moore K.W., Xu J. The EBVIL-10 homologue is a selective agonist with impaired binding to the IL-10 receptor. // J. Immunol. 1997. -N. 158: - P. 604 - 613.
139. Yu Z., Manickan E., Rouse B.T. Role of interferon-gamma in immunity to herpes simplex virus. // J. Leukoc. Biol. 1996. - N. 60. - P. 528 - 532.
140. Zachos G., Clements В., Conner J. Herpes simplex virus type 1 infection stimulates p38/c-Jun N-terminal mitogen-activated protein kinase pathways and activates transcription factor AP-1. // J. Biol. Chem. 1999. - N. 274. - P. 5097 -5103.
141. Zhou Y.F., Guetta E., Yu Z.X., Finkel Т., Epstein S.E: Human cytomegalovirus increases modified low density lipoprotein uptake and scavenger receptor mRNA expression in vascular smooth muscle cells. // J. Clin. Invest. -1996.-Vol. 98.-P. 2129-2138.