Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль эйкозаноидов в механизмах повреждения гастродуоденальной зоны пилорическим хеликобактером при язвенной болезни

РГ6 од

- 1 AHB 1996

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА IIPIIHA ВЛАДИМИРОВНА

РОЛЬ ЭЙКОЗ AHOI 1ДОВ Б МЕХАНИЗМАХ ПОВРЕЖДЕНИЯ I 'АСТР ОДУ ОД ЕН АЛЬНО Й ЗОНЫ ПИЛОРИЧЕСКИМ ХЕЛИКОБ АКТЕРОМ ПРИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.05 - внутренние полегшм

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ставрополь 1995

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Ставрополья« государственной медицинской академии

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор Пасечников В.Д.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Шептулин A.A. - доктор медицинских наук, профессор Чумаков В.И.

Защита состоится "2 " -1996 года в 10.00

на заседании диссертационного совета К-084.61.01 в Ставропольской государственной медицинской академии (35501-г.Ставрополь, ул.Мира, 310)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии

Автореферат разослан "YF" ^¿¿O&G^L l<C, 1995 года

Ученый секретарь < ■

диссертационного совета К-084.61.01,кандидат

медицинских наук, доцент В.Д.Перхурова

Актуальность проблемы. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении, язвенная болезнь (ЯБ.) продолжает оставаться одним 1П наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (Филимонов Р.М. и соавт., 1994) и остается основной причиной потерн трудоспособности среди больных гастроэнтерологического профиля (Гйткнна Л.С. и соавт., 1990). Отмечается отчетливый рост (в несколько раз) осложнении этого заболевания в виде кровотечений, перфораций, а также хронического атр'офического гастрита (Шептулин Л.А.. 1994).

В настоящее время не вызывает сомнении ключевая роль пнлорического хеликобактера (ПХ) в запуске каскада воспалительных изменении Iасгродуодснальной слизистой оболочки (СО). Пыявленне инфекционной природы гастрита, дуоденита, ЯБ стало важнейшим открытием, потребовавшем пересмотра вопросов нх диагностики, .течения и профилактики (Григорьев П.Я.п Яковснко Э.П.. 1994).

Большое количество исследовании направлено па изучение модулирующей роли внутриклеточных биорегуляторов метаболизма1 СО желудочно-кишечного тракта - простаглапдпнов (ПГ ) и ленкотрненов (ЛТ) - в норме н патологии. Эшиненный дисбаланс между синтезом этих соединении, сопровождающийся »юспалнтельно-дистрофическнми изменениями эпителия желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК) рассматривается как важный фактор язвообразования.

Данных о влиянии ПХ на течение ЯБ через призму вызываемых им нарушений циклоокенгеназного и лнпокспгеназпого путей метаболизма арахидоновой кислоты совершенно недостаточно. Так, до сих пор неясно, как ПХ влияет на синтез ПГ и ЛТ п СО желудка и ДПК, насколько глубоки и обратимы последствия перепет ирования инфекции. В литературе отсутствует одновременная оценка содержания в области Г1Х-позитивныч/негатпвных , язв зпкозанопдов, обладающих разнонаправленным влиянием на функции желудка и ДПК, данные об

особенностях взаимосвязей этих соединении в разные стадии заболевания п при различных вариантах течения ЯБ.

Остаются невыясненными причинно-следственные связи между ПХ-ассоцпированной воспалительно-клеточной инфильтрацией и нарушениями выработки эйкозаноддов в СО желудка п ДПК как в отсутствии, так и при наличии язвообразования.

Выяснение этиопатогенстических влияний бактерии на развитие ЯБ открывает перспективы для использования антихеликобактерной терапии в гастроэнтерологической клинике. Подобное лечение может сократить количество обострении заболевания, а следовательно, число возможных осложнении и хирургических вмешательств при обсуждаемой патологии.

Все вышеперечисленное предопределяет актуальность исследований сопричастности нарушений процессов метаболизма и ПХ-ассоциированпых воспалительных изменений гастродуоденальноп СО, обобщения результатов сравнения клинико-эндоскопических характеристик ПХ-познтивных и ПХ-негативных язв желудка, выяснения динамики клеточных реакций при проведении различных методов леченш.

Цель исследования. Изучение роли цнклооксшепазных и лппоксгигеназных метаболитов в развитии и саногенсзе ЯБ, ассоцированной с ПХ.

Основные задачи исследования:

1. Изучить зависимость концентраций циклооксигсназных и лнпоксигеназных продуктов от наличия в СО ПХ и степени связанного с ним воспаления.

2. Сопоставить показатели ПГ и ЛТ с основными клинико-зндоскопнческпми критериями заболевания (тяжестью и длительностью течения ЯБ, сроками рубцевания и размерами язвенных дефектов, активностью воспаления в гастродуоденальной слизистой) при ПХ-

позитивных/негативных язвах же луда а.

3. Оценить влияние ПХ на метаболизм СО антрального отдела желудка -"экологическом ниши" бактерии - при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки ГЯБД1С).

4. Изучить взаимосвязь между показателями зйкозаноидов и сопутствующей ЯБ патологией - гастритом, дуоденитом.

5. Определить влияние различных методов лечения (коллоидного субцитрата висмута, блокаторов Нг-рецепторов гнетамнна) на биосинтез ПГ и ЛТ в гастродуоденальнон СО с учетом наличия/отсутствия ПХ, а также возможности прогнозирован™ рецидивов ЯБ на основе этих показателей.

6. Заложить теоретические основы для перспективного применения антихелнкобактернои и антисекреторнон терапии с целью стимуляции регрессии воспаления или его активности.

Научная новизна работы. Предпринято изучение нарушении процессов циклооксигсназного и линоксигеиазного метаболизма в присутствии ИХ. Доказана причастность бактерии к нарушениям синтеза эйкозаноидов в периульцерознон СО.

Впервые получены данные о выраженности метаболических расстройств в антральном отделе желудка при локализации ПХ-ассоииированных язв в ДПК-

Обосновано значение, различных вариантов колебаний показателей ПГ (от повышенных до пониженных) как признака диерегуляции регенераторного потенциала. стадии активности воспаления, "деструктивных" последствий влияния ПХ на СО желудка и ДПК.

Изучено влияние воспалительно-клеточной инфильтрации на степень нарушения метаболических процессов. их диагностическое и прогностическое значение.

Подтверждено предположение, что одной пз причин сохранения в стадии клинической ремиссии дисбаланса между ццклооксигеназными и

лнпоксигеназными продуктами метаболизма арахидоновои кислоты может быть обсеменение гастродуоденальной СО Г1Х, которое является прогностически неблагоприятным признаком.

Установлен факт сохранения воспалительно-клеточной инфильтрации на фоне терапии блокаторами Н:-рецситоров гистамина (БРП н редукции ее в ходе лечения Де-Нолом.

Патогенетически обосновано применение фармакологических средств, устраняющих выявленные нарушения н обладающих противорециднвнымн свойствами. Определено место антисекреторных препаратов, в частности БРГ, в терапии ЯБ.

1 Трактическая значимость работы.Продемонстрированы существенные различия показателен ЛТ н ПГ при ПХ-иозитнвны.ч и ПХ-негатнвных язвах желудка. Установлен факт сохранения ПХ-ассоциированного воспаления СО желудка и ДПК в фазу ремиссии - возможною составляющего главной причины рецнднвирования ЯБ.

Выявлена взаимосвязь изменений показателей •энкозанондов с длительностью и тяжестью течения заболевания, сроками рубцевания и размерами язвенных дефектов, выраженностью воспалительных реакций в гастродуоденальнои СО, что дополняет представления о повреждающем влиянии ПХ на эпителий желудка и ДПК.

Проведено сопоставление клинических. биохимических н иммунологических показателен эффективности влияния .лекарственных средств на ПХ-ассоцпнрованную воспалительную инфильтрацию и уровни зикозаноидов. Заложены теоретические основы для целенаправленной коррекции метаболических расстройств. Особенности динамики значении ЛТ. ПГ, титров антител к ПХ, индекса нейтрофильной инфильтрации и уреазпого теста могут быть использованы при выборе метода лечения Я Б. Основные положения диссертации, выносимые на защиту: - морфофункцнональное состояние периульцерознон зоны СО желудка п ДПК у больных Б характеризуется нарушениями целостности

цптопротектнвного барьера и воспалительно-клеточной инфильтрацией как при наличии, гак и в отсутствие Г1Х;

-- в пернульцерозной зоне больных Я Б содержание ИГЕ и ПГК;„ снижено, а ЛТВ4, ЛТС4 и ЛТСдП^Е« - повышено независимо от ПХ-статуса;

- степень метаболических расстройств при ПХ-ассоцнированной язвенной болезни желудка (ЯЬЖ) значительно выше, чем при ПХ-негатнвноп. их выраженность зависит от длительности и тяжести течения болезни, сроков рубцевания и размеров язвенного дефекта, локализации язв н активности воспаления гастродуоденальнон слизистой, а также возраста больных:

- результатом жизнедеятельности бактерии является сдвиг метаболизма в сторону преобладания синтеза и накопления ЛТ -"агрессивных" продуктов арахидоновой кислоты, который наблюдается в антральном отделе желудка даже в отсутствие язвообразования;

- наиболее часто сопутствующая Я Б патология - хронический бактериальный гастродуоденит - усугубляет метаболические сдвиги, способствуя повышенному высвобождению как ПГ, гак и ЛТ, что предрасполагает к развитию процесса язвообразования;

- сохранение воспалительно-клеточной инфильтрации и сопутствующих сдвигов метаболизма арахидоновой кислоты в период начинающейся ремиссии может служить прогностическим признаком быстрого развития рецидива;

- рефрактерность части больных к проводимому лечению, а также частое реиидивирование ЯБ связаны с отсутствием патогенетических воздействии БРГ на процессы воспаления в гастродуоденальной СО и неполным восстановлением молекулярно-клеточных взаимодействий, поэтому применение этих антисекрегорных препаратов при ПХ-ассоцнированной ЯБ целесообразно в комплексе с антибактериальными средствами;

- антнхелнкобактсрная терапия Дс-Нодом является наиболее обоснованной и эффективной тактикой лечения ПХ-ассоцннрованных язв желудка и ДПК, его следует использовать в качестве базисного средства в сочетании с актибакгернальнымн препаратами.

Внедрение результатов_работы. В практику работы

гастроэнтерологических стационаров краевой клинической больницы и городской больницы №2 внедрены методики оценки ПХ-стагуса. воспалительно-клеточной инфильтрации гастродуоденальнон СО больных ЯБ и терапевтические подходы к леченню указанной патологии с точки зрения наличия/отсутствия Г1Х-/шфекшш. Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях по курсу гастроэнтерологии со студентами и слушателями лечебного факультета кафедры внутренних болезнен №1 и факультета последипломного образования врачей Ставропольской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Материалы диссертации изложены в 11 печатных работах, доложены на: Всесоюзной конференции "Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии. Механизмы действия минеральных вод и грязи на функциональное состояние органов пищеварения"' (Железноводск-ЕссентукИ, 1991); 2-ой Всесоюзной коиференцнн "Фармакологическая коррекция гипоксичсских состояний" (Гродно. 1991); Межрегиональных конференциях "Развитие идей академика В.Х. Василенко в современной гастроэнтерологии" (Москва 1992. 1993); 2-ом объединенном Европейском конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов (Барселона, 1994): 5-м объединенном конгрессе хирурга и гастроэнтерологов (Мюнхен, 1994): 10-м Всемирном конгресс* гастроэнтерологов (Лос Анжелес. 1994): 1-й Международной конференцш "Последние достижения в области заболеваний пишеварительногс тракта" (Кисловодск, 1995).

Структура а объем работы. Диссертация изложена на 180 страницах машинописи н состоит m введения, 5 глав, обсуждения, выводов, указателя литературы, включающего 48 работ отечественных и 268 -иностранных авторов, иллюстрирована 24 таблицами и 53 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ "

Обследовано 102 человека (92 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 17 до 69 лез: 42 больных ЯБЖ и 60 - ЯБДК. Из числа наблюдавшихся пациентов 62 человека находились на лечении В клинике кафедры внутренних болезней Л"? 1, 40-кафедры тералпл последипломною образования врачей Ставропольской государственной медицинской академии на базе гастроэнтерологических отделений Краевой клинической больницы №1 и городской больницы Л'92. Контрольную группу составили 15 здоровых люде!! с морфологически неизмененной гастродуоденальноп слизистой.

Извлечение крови из локтевой вены для определения уровней антител к ПХ проводилось у всех больных утром после 12-часового голодания. Исследование антн-ПХ-тшуноглобулинов в сыворотке крови осуществлялось нммунофериентньгм методом при помощи тест-наборов фирм НПО . "Биотехнология' (Россия), '"Roche" (Швейцария)". Уровни антител к бактерии выражали в международных единицах в 1 мл (МЕ/мл).

Показатели уреазнон активности изучали при помощи CLO-теста фирмы "Delta" (Австралия) у 2Í больного ЯБЖ и 26 - ЯБДК. Исследование считалось положительным (+). если цвет среды, в которую помешался биоптат из СО антрального отдела н/или периульцерозноп области из менялся с желтого на .малиновый, отрицательным <-.) - при отсутствии перемен.

' Нммуноферменгные исследования выполнены в лзеорамрип нммуноферментных и радиопммунны.ч исследований Краевого диагностического центра

s

Определение уровня мнелопероксидазы (МПО) - маркера нентрофильнои инфильтрации в СО желудка и ДГ1К у 24 больных ЯБЖ и такою же количества больных ЯБДК проводили спектро фото.метрически по методу Kiawisz п соавт. (1984) в модификации Grisham п соавт. (1986;. Полученные результаты выражали в условных единицах на 1 мг белка (L'/мг белка).

Бноптачы СО жепдка и ДПК для определения показателен ЛТ. ПГ, МПО и уреазнон активности получали во время диагностической гаародуоденоекопнн". Образцы периульцерошой слизистой получали у всех пациентов, околоязвенного и а»трального отдела желудка - у больных ЯБДК.

Содержание ПГ и ЛТ в СО желудка и ДПК определяли методом радиопммунологического анализа с использованием наборов реактивов фирм "Travenol Genet ech Diagnostic" (США). "Amersham" (Англия) и института изотопов ЛИ Венгрии.

Дли предварительного разделения чнкозаноидо» на серии использовали хроматографию на мнниколонках Sep PacCis cartrige фирмы "Waters Division Millipore Corporation" (США) но методике Powell (1982) и Zip sei' и соавт. (1987). Количество ПГ и ЛТ выражали в нанограммах на 1 мт белка (нг/мг бежа).

Содержание белка в пробах определяли по методу Lowry н соапт. (1951).

Показатели ЛТ. ПГ. МПО. активности уреазы, анти-ПХ-нммунопшбулннов изучали в динамике двух видов противоязвенной терапии - одним из БРГ (циметшшном. раннтнликом. фамотндином) и Де-Нолом.

Полученные данные обработаны статистически с оценкой достоверности сравниваемых величин по критерию С'тъгодента и

" Гастродуоденосхотш проводилась говыеп но с ирачами-чндоскоттами В.В. Павленко и А.К*. .'1авришевы\1 на базе Краевой клинической больницы .Ys I и Ставропольской городском больницы.Vol

вычислением коэффициента парной корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования показатп, что инфицированность ПХ при ЯБДК составила 100%. при ЯБЖ - 43°'о (рис.1).

Рис.1. Распределение больных ЯБЖп зависимости от ПХ-статуса

По данным различных авторов, бактерия выявляется у больных дуоденальной язвой в 85 - 100? о. (Логинов A.C.. 1993). Небольшое количество (10-20%) ПХ-негативных язв ДПК являются, скорее всего, симптоматическими - вследствие синдрома Золлпнгера-Эллпсона и приема НПВС (Pounder и Frazer, 1992).

Широкий разброс сведении о ПХ-зависимых язвах желудка - от 33% (BayerdortTer и соавт., 1989) до 97% (Tytgat и соавт., I9S7) обьясняется несколькими причинами. Известно, что персистирование бактерии приводит к атрофии желудочного эпителия. В -этих условиях происходит аутодеструкцня и гибель микроорганизма (Neithercut и соавт., 1991). Таким образом, будучи первопричиной гастрита и последующего новообразования, ПХ в а трофическом желудке можег не выявляться (Tytgat, 1993). Кроме того, необходимо отграничивать язвы, возникшие вследствие воздействия "желудочных ирритантов" от ПХ-ассоциированных повреждений в зоне бактериального гастрита (Axon, 1992).

Поскольку "экологической нишей" микроорганизма является

ПХ-57%

ПХ+ 43%

1С

антралънып отдел желудка, колонизация ПХ в начальной стадии сопровождается развитием "антрум-господствуюшего" (Axon, 1992) воспаления. С возрастом последствия ПХ-ннфекцин - желудочная атрофия и кишечная метаплазия - распространяются по малой кривизне орально, вслед за этими изменениями "продвигается" и Г1Х-ассоцпированное язвообразованпе (Tvtgat, 1993).

Все обследованные больные, страдающие язвой антралыюю отдела желудка оказались ПХ-позитивными. Достаточно часто встречались ПХ-ассоципрованные язвы угла желудка, в то время, как подаляющее большинство язв тела желудаа были ПХ-негативнымп.

Установлено, что в иериульцерозной области всех, больных ЯБЖ индекс нептрофильной инфильтрации превышал контрольные значения. Однако, выраженность воспалительных изменений была гораздо выше в присутствии бактерии.

Содержание Л'Г в периульцерознон СО было значительно повышено, а ПГ - понижено при ЯБ как желудка, так н ДПК. Обнаружено существенное различие: показатели лнпоксигеназных продуктов е присутствии бактерии были гораздо выше, чем у ПХ-негативных больные ЯБЖ Григ. 2).

□ контрольная ip>mia □ ГК+- □ ПХ-

Рпс. 2. Содержание ЛТС4. ЛТВ4. Л'ГС^Б^ у больных ЯБЖ в зависимости от ПХ-статуса

и

Повреждающие последствия ак-тивашш процессов ллпоксигеназного метаболизма в настоящее время не вызывают сомнений. При воздействии ПХ на комплемент высвобождаются хемоаттрактанты лейкоцитов (Hazel], 1986). Доказана прямая взаимосвязь между степенью (количеством клеток) инфильтрации СО желудка и синтезом ЛТ в гастродуоденальнон слизистой (Ackerman. 1989). Активные полиморфноядерные клеткн содержат фермент 5-липоксигеназу (Rennolds. 1988). Участвуя в фагоцитозе бактерии, лейкоциты стимулируют образование ЛТ. Являясь мощным хемотаксическим агентом.. ЛТВ4 привлекает в зону воспаленпя новые лейкоциты, увеличивает проницаемость сосудов и способствует отеку. ЛТСй оказывает выраженное вазоконстрикторное действие (Pihan, 1988). Таким образом, ЛТ расцениваются как провоспалительные агенты.

Обнаружены прямые корреляционные связи между показателями лнпоскнгеназных продуктов и активности нептрофильнон инфильтрации в перпульцерозмом и антрально.м отделах гастродуодепальпон СО: количество ЛТ было тем выше, чем сильнее выражена активность МПО -маркера нейтрофпльной инфильтрации. Причем, наиболее тесной зта коррелляцнонная связь была в присутствии ПХ - при ПХ-ассошшрованной ЯБДК(табл. 1).

Увеличение количества ЛТ. хотя п не столь значительное, как в околоязвенной зоне, наблюдалось в "экологической нише" бактерии -антральном отделе желудка. Эти изменения регистрировались на фоне нормальных показателен ПГ в отсутствии язв указанной области - все пацпепты страдали ПХ-ассопниропанноп Я БД К.

Качественный анализ распределения больных в зависимости от уровней исследуемых ПГ выявил, что, несмотря на формирование пониженных средних значений, концентрат»! ПГ обеих исследуемых серий (ПГЕ и ПГР;„) в 3/3 случаев были повышенными.

Полярность значений (от понижения до повышения), уровнен ПГ обусловлена определением продукции энкозаиопдов в различные

Таблица 1

Корреляционный анализ между показателями энкозаноидов и активностью воспаления в гастродуоденальной СО больных ЯБДК

Сравниваемые Коэффициент корреляции

величины Антральный отдел Пернульнерозная область

ЛТВ4 - МПО +0,69 * +0.78 *

ЛТС4 - МПО +0,78 * +0,75 *

глт - мпо +0,79 * +0.81*

ПГЕ - МПО +0.31 -0.46 *

ШТ;а-МПО , +0,44* -0,43 *

* - Р < 0,05

фазы развития воспаления СО. Так. пиклооксигеиазпые продукты на ранних этапах выполняют функцию медиаторов воспалительного процесса, а в более позднем периоде отражают напряженность и/или депрессию регенераторных процессов (Parks, 1989).

Кроме того, ПХ, обладая фосфолипазнои активностью, способствует высвобождению полиненасыщенных жирных кислот - "строительною материала"' ПГ - из фосфолшшдов эпителиальных мембран (Avunduk и соавт., 1991).

Таким образом, установленные варианты показателей ПГ (повышенные и пониженные) обусловлены "деструктивным" влиянием продуктов жизнедеятельности ПХ или различным» фазами воспаления в гастродуоденальной СО.

Обнаружена обратная корреляционная связь между концентрациями циклоокспгеназны.х продуктов и воспалительно-клеточной инфильтрацнеи периульнерозной области больных ЯБ. В антралыюм отделе желудка уровни ПГ находились в прямой зависимости от индекса ненгрофнльной инфильтрации слизистой оболочки желудка (СОЖ) (табл.1).

Очевидно,., ульцерогенный эффект эйкозанондов будет тем выражешгее. чем больше "дефицит" П Г и/или "избыток" ЛТ. Повышение концентраций липокспгепазных продуктов у ПХ-позитпвных больных, их прямая зависимость от активности [(¿¡профильной инфильтрации свидет ельствуют о более глубоких патологических изменениях СОЖ, развивающихся в присутствии бактерии.

Увеличенное но сравнению с нормой содержание ЛТ в антральном отделе при ПХ-ассоциированных дуоденальных язвах указывают на то. что присутствие бактерии "небезразлично" для СОЖ, хотя язвообразования в данной области и не произошло. По-видимому, зго может быть связано с тем. что показатели липокспгеназных продуктов, будучи, повышенными, все же оставались гораздо ниже, чем в перпульцерозной СО. Немаловажен и тот факт, что содержание ПГ в антральном отделе было нормальным.

При анализе клинических критериев ЯБЖ и ПХ-статуса обнаружены следующие параллели: чем продолжительнее язвенный анамнез больных, тем выше количество пациентов, инфицированных бактерией: срёШ лиц, у которых размеры язв превышали 1 см превалировали больные ПХ-ассошшрованной ЯБЖ; при максимальной (свыше 1 месяца) длительности обострения заболевания ПХ-положительнме пациенты встречались чаше.

Установленные взаимосвязи сопровождались соответствующими нарушениями метаболизма гаетродуоденальной слизистой: концентрации ЛТ нарастали, а ПГ снижались по мере увеличения сроков течения заболевания, ачощадл язв и продолжительности их репарации. Подобная направленность изменении наиболее отчетливо прослеживалась у ПХ-положнтелыюй категории больных ЯБ. Аналогичные изменения, хотя и менее выраженные, наблюдались в антральном отделе желудка больных ЯБДК (во всех случаях ПХ-нознтнвных).

Обнаружена тенденция к повышению концентраций как ПГ, так и ЛТ по мере усугубления тяжести течения н активности воспаления

гастродуодснальной СО ПХ-ассоцированной ЯБЖ. а при среднетяжелой форме исследуемые показатели 6bLHi гораздо выше, чем в пернульцерозной СО ПХ-негативных пациентов. Тяжелое течение ЯБЖ сопровождалось стопроцентным инфицированием ПХ.

В СО ПХ-позитивных дуоденальных язв концентрации липокснгеназных и циклоокснгеназных продуктов достоверно нарастали от легкой к средней и тяжелой форме заболевания, а также от минимальной к максимальной степени активности воспаления. Менее выраженные, но аналогичные закономерности обнаружены в СО антрального отдела желудка больных ЯБДК.

При ПХ-негатнвных язвах желудка содержание этих эйкозаноидов существенно не зависело ни от тяжести заболевания, ни от степени активности воспаления тастродуоденальной слизистой.

Колонизация ПХ С'ОЖ сопровождается активизацией как гуморального, так и клеточного иммунитета. Однако, ни один из этих механизмов не имеет существенного значения, поскольку бактерия обладает весомым набором защитных факторов (Логинов А.С. и соавт., 1993). Кроме того, нммунокомпетентные клетки (лимфоциты) ПХ-позитивных больных Я Б отличаются выраженной дискоординанией энергетических реакциий и сенсибилизацией к тканям СО (Оеребрянская У.В., 1992). Иными словами, индуцируя иммунный ответ, ПХ провоцирует повреждение собственного эпителия "хозяина" антителами и токсинами, генерируемыми лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами и тучными клетками (Rioux н соавт.,1993; Crowe и соавт., 1993: Арупи И.Л. и соавт.,1993).

Таким образом, суммируются "деструктивные'' влияния продуктов жизнедеятельности бактерии с "самоповреждающнми" воздействиями гуморальных и клеточных факторов. Основными источниками эйкозаноидов являются эпителиальные мембраны, а также макрофаги, лейкоциты и тучные клетки - важные составляющие воспалительного

J?

инфильтрата. Поэтому повышенные уровни как липокшгеназных, так и циклооксигеназных продуктов следует рассматривать в данном случае как фактор, характеризующий высокую активность воспалительною процесса гастродуоденалыюй СО, обусловливающий более тяжелое течение ЯБ.

Изучаемые противоязвенные средства - БРГ и Де-Нол - по срокам клинико-шдоскоппческой ремиссии существенно не отличались друг от друга, однако, по-разному влияли на состояние метаболизма СО желудка и ЛПК.

В ходе терапии БРГ' содержание ЛТ грех серий было неизменным у больных ЯБЖ независимо ог ПХ-статуса. У больных ПХ-познтивной ЯБДК в стадии "красного" рубца концентрации ЛТВ-i и JITC-i несколько повышались, а количество ЛТС^О-йи существенно превосходило соответствующие величины до лечения.

Содержание ПГЬ повышалось лишь у ПХ-негатнвных больных ЯБЖ и оставалось неизменным при ПХ-ассоцпированных язпах желудка. R области "красного" рубца ПК-позитивных дуоденальных язв уровни ПГ' хотя и заметно повышались, по не достигали контрольных челичпн (табл.2).

Подобное состояние метаболизма находилось в тесной связи с показа галями воспалительного процесса в гастродуоденалыюй СО. При измерении динамики уровней МПО в ходе терапии БРГ у больных ИХ-ассоциированной ЯБ некоторое уменьшение активности маркера нейтрофпльной инфильтрации в гастродуоденальной слизистой не было значимым и существенно превышало нормальные показатели.

Установлено, что развитие воспалительно-клеточной инфильтрации в шителип желудка и ДПК связано с перснстпрованнем ПХ. БРГ не обладаю) антихеликобактернон активностью (Григорьев П.Я. и Исаков В.Д., 1991;.

Анализируя динамику титров антител к бактерии обнаружили некоторое повышение уровней антп-ПХ-пммуноглобу.чинов в сыворотке

Таблица 2

Динамика эйкозаноидов в гастродуоденальной СО больных ЯБДК в зависимости от вида противоязвенной терапии

Исследуемые БРГ 1 Де-Нол

показатели до лечения после лечения до лечения после лечения

ЛТБ, 1.77 ■ 0.15* 1,89 | 0J3* 1.81 + 0.39* 0,52 г 0,18**

2.94 х 0.26* 3.43 = 0,24* 3.17 л 0,35* 0.93 г 0.24**

лтс4 5.04 ± 0.26* 5,55 - 0,47* 3,90 =М8* 6.88 ± 0,50* 3.57 1 0.15* 4,98 ™ 0.49* 2,51 г 0.38** 2.47 - 0.25**

.'ITCiDiCi 7.72 х 0.19* 13.83 +• 0.74* 9.34 t 0.18*f **) 16.76 ±. 0.59*1 **) 9.09 0.39* 12,62 - 1.00* 7.81 -0.2 !*(**) 8.13 £ 0.43*(**)

ПГЕ 3.70 - 0.29 4.23 г 0.22* 5.64 10.27 4,85 i 0,22*(**) 5.08 0.29 3.91 ' 0.30* 6,11 -0.20** 5.91 ^0.41**

Ш>'2„ 2.18 г 0.20 1.26 а. 0.14* 2,34-0,21 1.82 - 0,04*(**) 1.77 t.0,25* 0.92 ¿0.18* 2.78 i0, V** 2,13-0.08**

Н числителе - исследуемые показатели в антралыюм отделе: в знаменателе - исследуемые показатели в лерпульцерозной области *-Р<0.05 в сравнении с контрольной группой ** -Р<0.05 в сравнении с показателями до лечения

крови ПХ-позитивных больных ЯБ.

Исследование биоптагов из нериульцерозноп области и антрального отдела желудка пациентов с помощью уреазиого тссга покачало увеличение на 19% количества инфицированных бактерией больных (рис. 3). .

Статистически достоверное повышение степени обсеменения ИХ в процессе терапии цнметидином обнаружили Логинов A.C. и соавт. (1993).

Несмотря на имеющиеся адаптационные механизмы к существованию в кислой среде, эта среда является не совсем благонрпяшой для ПХ. Подавление кислотообразующей функции желудка еннжает барьерные

Рлс. 3. Выявление ПХ в динамике гераппн Де-Нолом и БРГ

бактерицидные свойства желудочног о сока (Серебрянская М.В. и Масенко '3.11. 1993).

У цнмстнднна и ею аналогов обнаружено иммуносупресспвное действие (Hast и соавт., 1986). Guslandi и соавт. (1989) считают, что причиной рсннлнва ЯБ после лечения фамотндпчом является сохранение ПХ. который уменьшает вязкость слпзп. что способствует обратной диффузии ионов водорода и накоплению акттшых метаболитов кислорода. Помимо прочих повреждающих влияний, образовавшиеся свободные радикалы ингибируют циклоокентеназу - ключевой фермент синтеза liriHojard и соавт., 1989).

Таким образом, иммуносупресспвное и гипосскреторное действие БРГ увеличивает риск заражения и способствует повышению степени обсеменения бактерией. Отсутствие антахелпкобактерного эффекта обусловливает сохранение ПХ-ассоциированной воспалительно-клеточной инфильтрации гастродуоденальной СО. что позволяет поддерживать на достаточно высоком уровне с;а*нг дисбаланса метаболизма арахпдоповой кислоты в сторону "провоспалптельнои фракции" - ЛТ. Все это. а также индуцированное БРГ" снижение эндогенной выработки ПГ сказывается не

столько на скорости заживления язвенного дефекта, сколько на его"качестве", то есть длительности безреииднвного периода (С'еребрянская М.В. н Масенко В.П.. 1993).

В течение 3-х месяцев после прекращения лечения рецидив язвы в группе больных, получавших ранитпдин возник у 26,6% (Григорьев П.Я. и соавт.. 1992).

Обладая весомым набором пнтопротектпвных свойств (замедление скорости движения II* ионов в слизи, снижение активности свободнорадикального окисления липндов. повышение концентрации ГИТ,, увеличение секреции бикарбонатов), а также антихеликобактерпым влиянием, Де-Нол оказывает наиболее благоприятные эффекты на гастродуоденальную СО.

Анализируя показатели метаболизма эпителия желудка и ДШС установили, что терапия Де-Нолом сопровождалась повышением содержания ПГ вплоть до формирования нормальных показателей IIГБ в группе ПХ-негативных больных ЯБЖ и ПГ1;г, - в периульцерознон СО 11Х-позитивных язв желудка. В аптрольной и дуоденальной СО больных ПХ-ассоциироианной Я БД К концентрации ПГН полностью н ор м алнз ов а Л11 с ь (та б л. 2).

Назначение Де-Нола способствовало заметному снижению содержания липокспгеназных продуктов у ПХ-познтнвных больных. 'Значения ЛТС* при ЯПЖ. ЛТС4 и ЛТВд при ЯЬДК по окончании лечения чзгпм препаратом не отличались от соответствующих показателей у здоровых людей. В то же время, у ПХ-негативных пациентов существенных разлит 111 концентрации липокспгеназных продуктов до и после лечения не выявлено.

. В процессе терапии Де-Нолом индекс нейгрофнлыюй инфильтрации в иернульцерозиой зоне больных ЯБ заметно снижался, а в антральпом отделе даже нормализовался.

Указанная динамика показателей сопровождалась падением титров

антител к бактерии в сыворотке крови больных/ Терапия БРГ существенно но влияла на урошгп антп-ПХчшмуноглобулннов '(pire. 4).

Рис. 4. Дпнамнка титров антител к ПХ в крови больных ЯПДК на фоне различной противоязвенной терапии

По данным уреазного теста монотерапия коллоидным субцитратом висмута способствовала уменьшению IIX-познтнвных больных ЯБЖ на 10" о. а пациентов с дуоденальными язвами -на 28,6,J

Учитывая полученные результаты, терапию До-Нолом можно признать более эффективной и патогенетически обоснованной по сравнению с лечением БРГ.

Коллоидный субиитрат висмута способствует частичной элиминации возбудителя или по крайней мере снижению степени обсеменения ПХ, уменьшает активность воспалительной инфильтрации и нормализует показатели метаболизма гасгродуоденального эпителия.

Однако, Де-Нол в качестве ионотерапии не способен стойко надавить ПХ. Поэтому решающее значение в лечении ПХ-ннфекции имеет комбинированная с антибактериальными средствами тактика. В то же время, эффективность антибиотиков in vivo, как показали исследования, оказалась значительно ниже, чем в эксперименте и, как правило, не

превышала 10-30%. Подобный феномен связан с тем, что большинство антибактериальных препаратов в кислом желудочном содержимом теряют свою активность. Подавление кпслогообразования в желудке с помощью БРГ может принести существенную пользу , создавая более благоприятные условия для реализации антимикробного действия антибиотиков в гииоацндной среде.

Таким образом, изучение характера нарушений метаболических процессов гастродуоденальной ГО больных, инфицированных ПХ позволяет уточнить патогенез Я Б и сделать прицельно-направленной коррекцию молекулярно-клеточных расстройств, что обусловливает качественное заживление язвенных дефектов н снижает риск рецидивов обсуждаемой патологии.

В Ы В О Д Б1

1. Язвенная болезнь сопровождается нарушением метаболизма клеток слизистой оболочки в области язвенного дефекта и характеризуется повышением липокенгеназных и снижением циклооксигеназных показателен метаболитов арахидоновоп кислоты. Выраженность дисбаланса гораздо выше в слизистой оболочке ПХ-позитнвных язв н коррелирует с активностью ПХ-ассоциированной полиморфно-клеточной инфильтрации в СО гастродуоденальной зоны.

2. Персистнрование ПХ в гастродуоденальной слизистой оболочке способствует усугублению тяжести течения заболевания, повышению активности воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки, увеличению размеров и сроков репарации язвенных дефектов. Эти показатели находятся в прямой зависимости от характера нарушения продукции эйкозанондов.

3. Блокаторы Н:-рецспгоров I нстамина и Де-Нол существенно не отличаются но влиянию на сроки купирования клинических признаков заболевания и репарации язвенных дефектов. Однако, использование

олокагоролн Н;-рецепторов гистаиина как .монопрепаратов не приводит к снижению ПХ-ассонннрованной воспалительной инфильтрации н титра антител к ИХ в гастродуоденальной слизистой оболочке. Указанные процесы сопровождаются сохранением сдвигов продукции эйкозаноидов.

4. Монотерапия Де-Нолом приводит к снижению индекса мнфнльтрашш слизистой оболочки, титра антител к- ПХ, в некоторых случаях - к полному уничтожению бактерии с последующей нормализацией показателен продукции эикозанондов.

5. Основными принципами терапии язвенной болезни следует признать сочетание антихелнкобактерной п ангнеекреторной лечебной тактики. В лечении ПХ- ассоциированной ЯБ необходимо учитывать обсеменение слизистой оболочки бактериями при ионотерапии блокаторамп Нг-рецепторов гнегамнна и применять их в комплексе с антибактериальным» средствами. Последнее создает благоприятные условия для реализации антимикробно]! активности противовоспалительных средств в пшоаипдной среде.

6. Блока торы Н;-рецепторов гпстамина могут быть использованы как монопрепараты для лечения сиш статических язв и эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки. желудочно-кишечных кровотечении, вызванных действием различных нррнтантов, а также в случаях ПХ-негативной ЯБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании проведенных исследований рекомендуем:

- диагностика ЯБ. особенно язв желудка до.тжпа сопровождаться выяснением этнологических факторов новообразования (действие "желудочных ирритантов", сопутствующая патология. Г1Х-статуе), поскольку установление таковых во многом может определить тактику и успех лечебных мероприятий: ■

- исследовать динамику уровней антител к ПХ в крови больных 11Х-

ассоциированной ЯБ для оценки эффективности противоязвенной терапии:

-в процессе эндоскопического наблюдения использовать уреазныи тест с целью определения факта уничтожения IIX:

- ионотерапию БРГ применять для лечения симптоматических, ПХ-негагнвных язв:

- использовать препараты коллоидного субцитрата висмута в качестве базисного средства в схемах антпхеликобактерной терапии ПХ-ассоцнированных язв.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние цнметидина на синтез эйкозанопдов в слизистой оболочке желудка у больных язвенной болезнью // Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии. Механизмы действия минеральных вод и грязен на функциональное состояние органов пищеварения".-Железноводск-Ессентукн.1991.-С.378-379. (соавт. В.Д. Пасечников. Д. Джафаль).

2. Эффект ионофора Са21 А 23187 на биосинтез вазоактивных медиаторов в слизистой оболочке желудка // Тезисы докладов 2-ой Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний''.-Гродно,1991.-С.458-459. (соавт. В.Д. Пасечников. А.В. Врыкалов, Д. Джафаль).

3. Синтез циклоокспгеназных продуктов метаболизма СОЖу больных язвенной болезнью // Тезисы докладов конференции "Развитие идей академика В.Х. Васнленко в современной гастроэнтерологии" .-Москва, 1992.-С.234-235. (соавт. В.Д. Насечникчш, НЛО. Ермолаева).

4. Синтез ленкотриенов В4 и С4 в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью до и после лечения препаратом Де-Нол // Тезисы докладов конференции "Развитие идей академика В.Х. Василенко в современной гастроэн^ологни",-

Москва. 1993.-С.112-113. (соавг. В.Д.Пасечников, Н.В.Журбпна).

5. Лечение язв желудка антагонистами Н;-рецепторов: за и против // Новое в патогенезе и лечении заболевании пищеварительной систсмы.-Огавроноль. 1993.-С.У9-105. (соавт. В .Д. Пасечников).

6. Effects of calcium ionipliore A 23187 on biosythesis of 5-lipoxvgenase products by human gastric mucosa in gastric ulcer patients // И United European Gastroenterology Week.-Barselona, 1993.-A 81. (co-author V.D. Pasechnikov).

7. Gastric potential difference and leueotrienes generation in gastric ulcer patients // И United European Gastroenterology Week.-Barsclona, 1993.-A 81. (co-author V.D. Pasechnikov).

8. Synhtcsis of eicosanoids in duodenal mucosa infected by Helicobacter pylori//II United European Gastroenterology Week.-Barselona. 1993.-A 81. (со-authores V.D. Pasechnikov. N.V. Zluirbina).

9. Hp and pH - Helicobacter pylori and gastric acid secretion // 5,h IGSC Joint Meeting of Surgeons and Gastroenterologists.- Munich. 1994.-P. 88. (co-authores V.Pasechnikov, N'.Zhurbina. E.Mashentseva).

10. Synhtesis of eicosanoids in the gastric mucosa infected by Helicobacter pylori: a risk factor for cancer? // 10,!l World congress of gastroenterology .-Los Angeles. I994.-A 735. (co-authores V.D. Pasechnikov. N.V. Zhurbina).

11. Helicobacter pylori н развитие воспаления в слизистой гастродуоденальнон зоны // Тезисы докладов 1-ой Международной конференции "Последние достижения в области заболеваний гшщеварптельного тракта",- Кисловодск, 1995.-Г. 39, (соавт. В.Д. Пасечников, Н.В. Журбина, Е.В. Машенцена).