Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Роль энзимурии в диагностике поражения почек у больных гемофилией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.29
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль энзимурии в диагностике поражения почек у больных гемофилией
2120
На правах рукописи
Климова Елена Евгеньевна
РОЛЬ ЭНЗИМУРИИ В ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ
14.00.29 - гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Барнаул - 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Дмитрий Владимирович Фёдоров
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Андрей Павлович Момот
заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Александр Израилевич Неймарк
Ведущая организация: Российский НИИ гематологии
и трансфузиологии, г. С.-Петербург
Защита состоится « » г. в "/О часов на засе-
дании совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д 208.002.01 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина,40).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственно' го медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).
Автореферат разослан « /'» г
Учёный секретарь совета по защите кандидатских и докторских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор
Е.И. Буевич
........................! Общая характеристика работы
Актуальность темы. Гемофилия - наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез, при котором отмечается ранняя и часто глубокая инвапидизация больных. Одним из частых осложнений тяжелого течения гемофилии является формирование гемофилической нефропатии. Ведущим симптомом поражения почек при данной патологии является рецидивирующая микро- и макрогематурия, которая встречается у 15-30% больных (З.С. Баркаган, 1988; Т.В. Кобец, 2000; В.А. Люсов и соавт., 2007). Гематурия может возникать спонтанно или в связи с травмами поясничной области, отличается торпидным течением. Появлению и усилению гематурии способствует приём нестероидных противовоспалительных препаратов, тогда как её купирование достигается назначением глюкокортикоидов (А.В. Папаян, 1982; З.С. Баркаган, 1988; Л.Н. Якунина и соавт., 2004).
Азотовыделительная функция почек остаётся нормальной и лишь изредка развивается хроническая почечная недостаточность (Е.Н. Мышенцев, 1996; С.С. Бессмельцев и соавт., 1995, 1997; Jaskowiak W. et al., 1998; Plyusch О. et al., 1998). На фоне значительных иммунных нарушений при наличии в крови высоких титров ингибиторов антигемофилических факторов, иногда возникает нефротический синдром (Л.П. Егорова, 1972; З.С. Баркаган, 1988; Warrier 1. et al., 1998; Darby S. С. et al., 2004; R.M. Hay Charles et al, 2006). Исследование экскреции бета-2-микроглобулина с мочой у больных гемофилией показало его значительное увеличение, что свидетельствует о патологии ка-напьцевого аппарата нефрона (Т.П. Борисова, 2005; Peng Huai-yan et al., 2005; Li Xue-zhu et al, 2006). Это также подтверждается данными радиоизотопной сцинтиграфии почек (Е.Н. Мышенцев, 1996; Б.А. Кацнельсон и соавт, 2006).
Soskov G.I, Vdovin V.V. et al. (1998) выявили y части детей с периодической гематурией - протеинуршо и лейкоцитурию, у некоторых больных наблюдается нефроптоз.
По данным С.С. Бессмелъцева и соавт. (1997) у 90% больных гемофилией при ультразвуковом сканировании почек отмечаются признаки хронического пиелонефрита и нефролитиаза.
Как известно, у больных тяжёлой формой гемофилии отмечаются значительные поражения опорно-двигательного аппарата, в частности проявляющиеся различными формами артропатий, остеопорозом и кистозом эпифизов костей, внутри и внесуставными переломами, образованием атопических кальцинатов и оссификатов (Л.Н. Якунина и соавт., 2004; В.А. Люсов и соавт., 2007; А. УоэЫока й а!., 2006). Все эти патологические процессы сопровождаются выраженными изменениями костного метаболизма. В частности у больных отмечается повышенная экскреция кальция с мочой, который принимает учасгие в формировании кристалурии и нефролитиаза, а также непосредственно повреждает мембраны клеток почечного эпителия (А.В. Фидиркин, 1996; З.С. Баркаган, 2000; Д.В, Фёдоров, 2002).
Таким образом, остаётся не совсем ясным механизм развития поражения ткани почек у больных гемофилией.
В этом плане перспективны исследования активности ренальных ферментов в моче, изучение которых позволит оценить степень и локализацию поражения нефрона, а также активность и динамику патологического процесса (Б.П. Мищенко и соавт., 1998; Г.В. Фоменко и соавт., 1994; Т.А. Иванченко, 1997; Д.В.Петров, 2006; Л.А. Ходырева, 2007; АтосНо Р. е1 а1., 1985; А.К. Обк-эе1 й а!., 2005; О. Тект, 2006).
Данных об исследовании особенностей энзимурии у больных гемофилией нам не встретилось. Это послужило основанием для проведения исследований в этом направлении. При гемофилии данный метод приобретает особую ценность, поскольку биопсия почек и морфологическое изучение состояния их паренхимы при этом заболевании нежелательно в связи с риском развития геморрагических осложнений.
Выяснение всех этих важных для клиницистов вопросов стало предметом нашего исследования.
Цель работы
Установить характер энзимурии у больных гемофилией и её диагностическое значение для оценки степени и локализации поражения почек.
Задачи исследования.
1. Определить активность ферментов мочи с различной субклеточной и регионарной локализацией в нефроне у больных гемофилией.
2. Изучить особенности энзимурии и гуморального иммунитета у больных гемофилией с гематурией и без неё.
3. По данным энзимурии уточнить роль нарушений обмена кальция в патогенезе гемофилической нефропатии.
4. Оценить характер нарушения метаболизма костной ткани у больных гемофилией в зависимости от степени снижения её минерализации. Научная новизна
Впервые изучены изменения активности энзимов мочи с различной клеточной и субклеточной локализацией в нефроне у больных гемофилией, которые свидетельствуют о преимущественном поражении тубулярного отдела неф-рона. У больных с гематурией выявлено повышение проницаемости гломерул.
Выявлена положительная связь между степенью гиперкальциурии и повреждением почечного эпителия проксимального отдела канальцев почек у больных гемофилией.
Установлено общее (системное) снижение минеральной плотности костной ткани у больных тяжёлой формой гемофилии, которое сопровождалось активацией как остеолитических, так и остеобластических процессов. При выраженной остеопении и остеопорозе имела место гиперкальциурия. Практическая значимость работы
На основании исследования ферментов мочи установлен характер поражения почек у больных гемофилией. Определена диагностическая роль и показания для исследования активности ферментов в моче для оценки степени, локализации и динамики патологических процессов в нефроне при гемофилической нефропатии.
Описаны основные нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена в зависимости от степени остеопороза, дана его количественная
оценка, а также уточнена роль нарушений обмена кальция в патогенезе гемо-филической нефропатии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Характер и выраженность энзимурии у больных гемофилией свидетельствует о вовлечении в патологический процесс преимущественно тубуляр-ного отдела нефрона при отсутствии изменений со стороны функциональной способности почек.
2. У больных гемофилией с синдромом гематурии имеется поражение гло-мерулярного аппарата почек в сочетании с повышенным уровнем иммуноглобулинов класса А в крови.
3. Гиперкальцийурия является одним из факторов повреждения эпителия проксимального отдела канальцев почек у больных гемофилией.
4. Выраженность нарушений метаболизма костной ткани у больных гемофилией связано со степенью снижения общей минеральной плотности костной ткани, при выраженной остеопении и остеопорозе отмечаются нарушения в обмене кальция (гиперкальцийурия).
Внедрение в практику
Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах сестринского дела и пропедевтике внутренних болезней ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский институт» Росздрава. Результаты исследования внедрены в практику работы детского травматологического отделения МУЗ Городская больница № 12, гематологического кабинета МУЗ Городская больница №11.
Основные результаты работы доложены и обсуждены на итоговых гематологических научных конференциях АГМУ (Барнаул, 2007; 2008; 2009), II Сибирской конференции по гематологии в г. Белокуриха («Баркагановские чтения») 27 апреля 2009г.
Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре сестринского дела (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Д.В. Фёдоров) ГОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета» (ректор университета - д.м.н., профессор
В.М. Брюханов) и в Алтайском филиале Гематологического научного центра РАМН (научный руководитель - д.м.н., профессор Андрей Павлович Момот).
Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Структура и объём работы
Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 23 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с описанием характеристики обследованных больных, изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (219 источников).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика обследованных больных и методов исследования
Данная работа основана на наблюдении и лечении 108 больных гемофилией, находящихся на диспансерном учёте и наблюдении в Алтайском филиале ГУ «Гематологический научный центр РАМН» (г. Барнаул). Всем пациентам неоднократно проводилось тщательное клинико-лабораторное обследование, определён вид и тяжесть гемофилии, выявляются её осложнения и сопутствующая патология, наличие иммунных ингибиторов к V111/1X факторам. Имелась возможность изучения архивного материала и сопоставление его с результатами новых диагностических методик, внедрённых в практику гемофшшческого центра. Всем больным гемофилией ранее проводилась систематическая заместительная терапия гемопрепаратами с целью купирования и предупреждения спонтанных, постгравматических и послеоперационных кровотечений. С 2007 года (после введения программы дополнительного лекарственного обеспечения
в рамках национального проекта «Здоровье») все больные гемофилией получают вирусинактивированные концентраты факторов свёртывания крови УШ/1Х.
Среди обследованных нами больных гемофилией практически все жители Алтайского края и лишь 1 больной житель Томской области. Длительность наблюдения за больными составила от 1 до 25 лет. На момент проведения исследования возраст больных был в пределах от 15 до 50 лет. Основная масса больных - до 40 лет (средний возраст 28 лет).
Гемофилия А была диагностирована у 90 (83%) больных, гемофилия В - у 18 (17%) человек. Из 108 больных гемофилией - 2 женщины.
Из обследованных больных гемофилией 71% (77 человек) были с тяжёлыми нарушениями гемокоагуляции, уровень VIII и IX факторов составлял от 0 до 2%. У этих больных в клинической картине отмечались выраженные изменения опорно-двигательного аппарата, которые были обусловлены, в основном, кровоизлияниями в крупные суставы, под кожу и в мышцы. Чаще кровоизлияния имели множественный характер с поражением нескольких суставов у одного больного. Гемофилия средней степени тяжести наблюдалась у 17% больных (18 человек), а лёгкая форма у 12% (13 человек).
Причины возникновения геморрагического синдрома у наблюдаемых больных указаны в таблице 1. Максимальное число кровоизлияний наблюдалось у больных гемофилией в возрасте 5-7 лет и затем в 12-14 лет. Отмечалось упорство повторных геморрагии в поражённые суставы, что определяло тяжесть артропатай.
Таблица 1
ЧАСТОТА ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ
№ Геморрагии %
1. Подкожные и внутримышечные 96,1
2. Внутрисуставные 95,2
3. Посттравматические 92,3
4. Носовые 46,5
5. После экстракции зубов 45,8
6. Гематурия 26,3
7. Желудочно-кишечные кровотечения 17,2
8. Интракраниальные кровоизлияния 13,5
9. Забрюшинные гематомы 8,4
Помимо тяжёлых рецидивирующих кровотечений различной локализации, одно из ведущих мест в клинической картине гемофилии занимает поражение опорно-двигательного аппарата, которое прогрессирует с возрастом и является одной из причин инвалидизации больных. У наблюдаемых больных наиболее часто были изменены суставы нижних конечностей (88%), реже - верхних (12%). У половины больных имелось одновременное двустороннее поражение суставов, а у 83% больных - сочетанное поражение 2 и более суставов.
У всех обследуемых больных неоднократно проводился общий анализ мочи. Исследование мочи проводилось вне эпизодов гематурии, у больных не было клинико-лабораторных признаков нефротического синдрома и ХПН.
Степень поражения тубулярного отдела нефронов определялась по характеру изменения активности в моче тубулоспецифических ферментов. Была изучена активность в моче: гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ, КФ 2.3.2.2.) и щелочной фосфатазы (ЩФ, КФ 3.13.1.), связанных с мембраной (краевой щеточной каемкой) тубулярного эпителия, цитоплазматический фермент - лейци-наминопептидаза (ЛАП, КФ 3.4.11.), локализованный в эпителии проксимального отдела канальцев, лизосомальный фермент N-ацетил- ß-D -глга козам и нидаза (НАГ, КФ 3.2.1.30.), сосредоточенный в эпителии извитой части тубулярного отдела нефрона. Активность ферментов определяли в разовой утренней порции мочи на анализаторе BM/Hitachi 91 IE с помощью коммерческих тест-систем фирмы «Boehringer Mannheim».
Иммунный статус больных (исследование иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови) определялся с помощью наборов «Ig G, Ig А, Ig М - ИФА - БЕСТ - стрип». Для параллельного определения трёх классов иммуноглобулинов использовали твёрдофазовый метод имму-ноанализа, основанный на принципе «сэндвича». Образовавшиеся иммунные комплексы выявляют ферментативной реакцией пероксидазы с перекисью водорода в присутствии хромогена.
Для оценки деструктивных процессов в костной ткани определяли окси пролин в сыворотке крови и моче («Модифицированные методы исследовани
показателей обмена веществ соединительной ткани в биологических жидкостях», Ижевск, 1980); активность костной фракции щелочной фосфатазы на геле агарозы (прибор-система электрофореза Beckman); определение кальция в сыворотке крови прямым методом с мурексидом; фосфора неорганического - по восстановлению молибденованадатофосфорной кислоты, а также содержание кальция и фосфора в моче. Уровень оксипролина в моче пересчитывался на миллимоль креатинина, определяемого в порции мочи общепринятым методом.
Ультразвуковое исследование почек было проведено у 108 больных гемофилией на аппарате фирмы «General Electric RT 2800). Исследование проводили утром натощак после предварительной подготовки больных по общепринятой методике (С.С. Бессмельцев, 1997). При обследовании оценивали: расположение, форму, контуры, анатомическую структуру и размеры почек; состояние их паренхимы, однородность и эхогенность; чашечно-лоханочную систему, наличие конкрементов; исследование сосудов почек.
Для исследование МПК'Г 57 пациентам с тяжёлой формой гемофилии проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия в заднее-передней проекции поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделах бедренной кости.
Статистическая обработка данных включала в себя: проверку нормальности распределения, расчёт среднего значения, стандартного отклонения, стандартной ошибки среднего значения. Достоверность различий в группах определялась по критерию Стыодента (t), уровень значения достоверности различий был принят 5%. Для получения коэффициентов корреляции факторов, имеющих различные виды распределения, использовался непараметрический метод коэффициентов Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Одним из частых осложнений тяжелого течения гемофилии является формирование гемофилической нефропатии. По данным С. С. Бессмельцева и соавт. (1995) у 90% больных гемофилией при ультразвуковом сканировании no-
чек отмечаются признаки хронического пиелонефрита и нефролитиаза. У 1530% больных тяжелой формой гемофилии наблюдается макро- и микрогематурия, что создает серьезную терапевтическую проблему, так как купирование гематурии достигается применением высоких доз концентратов факторов, в сочетании с глюкокортикоидами. Однако характер поражения почечной ткани и патогенетические механизмы формирования гемофилической нефропатии остаются малоизученными. Это послужило основанием для изучения состояния почек у больных гемофилией.
В нашей клинике впервые наряду с рутинными методами лабораторного исследования почек была изучена активность ряда энзимов мочи с различной регионарной и субклеточной локализацией в нефроне. Это следующие энзимы: гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ), связанные с мембраной (краевой щеточной каемкой) тубулярного эпителия, цитогошмати-ческий фермент - лейцинаминопептидаза (ЛАП), локализованный в эпителии проксимального отдела канальцев, лизосомальный фермент Ы-ацетил-Р-Б-глюкозаминидаза (НАГ), сосредоточенный в эпителии извитой части тубулярного отдела нефрона, преимущественно митохондриальный фермент - аспартатаминотрансфераза (ACT). Определение в моче активности этой группы ферментов позволяет выявлять уровень и глубину поражения тубулярного отдела нефрона. Состояние гломерулярного аппарата оценивалось по уровню активности псевдохолинэстеразы (ХЭ), появление которой в моче свидетельствует о повышении проницаемости гломерулярного фильтра. Обследовано 52 больных гемофилией А и 5 больных гемофилией В.
Таблица 2.
АКТИВНОСТЬ ЭНЗИМОВ МОЧИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ (Х+ш)
Группа обследованных N ЩФ ГГТ ЛАП НАГ ХЭ ACT
Больные гемофилией 57 4,1+0,8 4,0+0,5 6,1+0,8 0,40+0,06 1,65+0,1 1,6+0,1
Контрольная 50 2,1+0,1 2,5+0,2 3,3+0,3 0,15+0,03 0,4+0,02 1,3+0,1
Р <0,02 <0,02 <0,01 <0,01 <0,05 >0,05
В группе больных гемофилией выявлено увеличение уровня практически всех исследуемых ферментов. При этом активность ХЭ превышала контрольные показатели почти в 5 раз, ГГТ - более чем в 1,5 раза, ЩФ и ЛАП - в 2 раза, НАГ - в 2,5 раза, ACT не отличалась от нормы. Обнаруженные изменения активности, изучаемой группы ферментов, позволяют нам предположить, что при гемофилической нефропатии в патологический процесс вовлечены тубулярный и гломерулярный отделы нефрона. Однако необходимо отметить отсутствие у исследуемой группы больных изменений со стороны функциональной способности почек.
При клиническом анализе 77 случаев тяжелого течения гемофилии у 22,2% исследованных больных в анамнезе отмечались эпизоды гематурии. Провоцирующих факторов, способствующих развитию гематурии в 70% случаев установить не удалось, т. е. данный синдром развивался спонтанно, без видимых причин. 19% больных связывали начало гематурии с травмами поясничной области и сотрясением тела, у 11% больных наблюдалась четкая связь развития гематурии с перенесенной респираторной инфекцией, а также при переливании больших доз антигемофилических препаратов. В результате клинического анализа исследуемые больные были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты, имеющие в анамнезе два и более эпизодов микро- и макрогематурии (1), во вторую (2) - без гематурии (табл. 3).
Таблица 3
АКТИВНОСТЬ ЭНЗИМОВ (U/MMOL CREATININ) МОЧИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ С ГЕМАТУРИЕЙ (1) И БЕЗ НЕЕ (2), Х+М
Группы обследо- N ЩФ ГГГ ЛАП НАГ ХЭ
ванных больных
1 22 3,9±0,5 4,0+0,6 б,3±1,0 0.54±0,09 2,31 ±0,40
2 35 4,3±0,9 3,8±0,5 6,1±0,9 0,28+0,04 0,40+0,01
контроль 50 2,1+0,1 2,5±0,2 3,3±0,3 0,15±0,01 0,40±0,02
Р1-2 >0,5 >0,5 >0,5 <0,02 <0,05
Р1-К <0,001 <0,02 <0,01 <0,001 <0,05
Р2-к <0,05 <0,02 <0,02 <0,01 >0,5
Уровень ХЭ мочи в группе больных с гематурией в анамнезе значительно превышал контрольные показатели, в то время, как при отсутствии данного синдрома не отличался от нормы. Активность лизосомального фермента НАГ в
первой группе превышал аналогичный показатель второй группы и был достоверно выше в обеих группах по сравнению с контролем. Достоверной разницы активности мембранно-связанных (ЩФ и ГГТ) и цитозольного (ЛАП) ферментов между первой и второй группами выявлено не было. Однако активность этих энзимов значительно превышала контрольные показатели. Изучение характера энзимурии у больных гемофилией показало увеличение активности как мембранно-ассоциированных, так и внутриклеточных ферментов, что свидетельствует о существенном поражении тубулярного эпителия, преимущественно в проксимальном отделе канальцев. Данный патологический процесс сопровождается повреждением щёточной каёмки, повышением проницаемости цито-мембран, активацией лизосомапьных систем клеток. Поражение гломерулярно-го аппарата выявлено в группе больных с гематурией в анамнезе, уровень экскреции ХЭ, с учетом данных Б. П. Мищенко и соавт. (1989), соответствует незначительному или умеренному повышению гломерулярной проницаемости.
В патогенезе подавляющего большинства гломерулопатий основную роль играют иммунные сдвиги - образование ЦИК с их отложением на базальной мембране клубочков с последующей индукцией иммунного воспаления гломе-рул (Тареев Е. М. 1983). Выраженные иммунные изменения наблюдаются у большинства больных тяжёлой формой гемофилии, что связано с интенсивной аллоиммунизацией препаратами крови, высокой инфицированность вирусами гепатита В и С, наличием множественных асептических синовитов (Баркаган 3. С. 1981, Буевич Е. И. 1996).
У части больных (12%) наблюдалась четкая анамнестическая связь развития гематурии с перенесённой респираторной инфекцией или высокой трансфу-зионной нагрузкой, что, по всей видимости, связано с повреждающим воздействием на гломерулярный аппарат почек. Также на наличие иммунологических механизмов, в развитии данного патологического состояния, указывает положительное воздействие глюкокортикоидов при купировании гематурии у больных гемофилией. В связи с чем нами было проведено исследование некоторых параметров гуморального иммунитета у больных с периодической гематурией -
12 человек (I) и без неё - 20 человек (2). Результаты исследования представлены в таблице 4.
Таблица 4
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ И ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ С ГЕМАТУРИЕЙ (1) И БЕЗ ГЕМАТУРИИ (2), (Х+М)
Группы обследованных N г/л 1§А, г/л 1§М, г/л ЦИК, сл.
больных
1 12 16,7±1,3 3,5±0,4 1,3+0,1 27,5+2,5
2 20 14,8+0,9 2,2±0,2 1,5+0,1 30,8±2,3
контроль 20 11,3±0,4 1,9±0,2 1,1±0,1 20,6±1,7
Р1-2 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05
Р1-К <0,001 <0,001 >0,05 >0,05
Р2-к <0,001 >0,05 <0,01 <0,01
У больных с эпизодами гематурии имеет место достоверное повышение содержания ^А. сыворотки крови по сравнению с группой больных без гематурии и контролем. Аналогичные изменения наблюдаются при гематурическом гломерулонефрите (болезнь Берже) и поражении почек при геморрагическом васкулите. Со стороны других, исследованных нами иммунологических показателей, между сравниваемыми группами достоверной разницы выявлено не было.
Выявление энзимурии, свидетельствующей о повреждении канальцев нефрона и повышенной проницаемости гломерулярного фильтра, а также наличие у большинства больных тяжёлой формой гемофилии топографических признаков нефролитиаза (Бессмельцев С. С. 1995), послужили поводом для исследования некоторых параметров минерального и пуринового обмена, которые наиболее часто участвуют в формировании уролитиаза.
В результате исследования (табл. 5) установлено наличие у больных гемофилией синдрома гиперкальциурии, повышенная экскреция кальция наблюдалась в 65% случаев, нормальное содержание - у 35% исследованных больных. Повышение экскреции кальция с мочой у больных тяжелой формой гемофилией связано с развитием выраженных деструктивных изменений в суставах и костях, в сочетании с нарушением гормональной регуляции обмена кальция. У 70% обследованных больных наблюдалась положительная реакция мочи на оксалаты.
Таблица 5
СОДЕРЖАНИЕ КАЛЬЦИЯ, ФОСФОРА И МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ (ММОЛЬ/Л) В МОЧЕ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ (Х±М)
Группы обследованных больных N Ca р мочевая кислота
больные 57 4,5+0,5 20,2+3,1 3,2±0,3
контроль 50 1,7±0,1 20,5±2,1 3,5+0,3
Р <0,001 >0,5 >0,5
Для проведения сравнительного анализа характера энзимурии при различной степени кальциурии исследуемые больные были разделены на две группы. В первую группу (1) нами были включены больные с гиперкапьциурией, во вторую группу (2) - с нормокальциурией (табл. 6).
Таблица 6
АКТИВНОСТЬ ЭНЗИМОВ (U/MMOL CREATININ) МОЧИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ С ГИПЕР-(1) И НОРМОКАЛЬЦИУРИЕЙ (2), (Х±М)
Группы об- N Ca мочи, коэффициент ЩФ ГГТ ЛАП МАГ
следованных mmoi/l Ca/creatinin
больных мочи
1 37 5Д±0,2 0,58+0,02 6,6+1,0 4,6+0,7 6,5+0,9 0,42±0,08
2 20 1,ё±0,2 0,27±0,02 2,3±0,9 2,0±0,5 5,6±1,1 0,28±0,04
контроль 50 1,7+0,1 0,25+0,02 2,1±0,1 2,5+0,2 3,3±0,3 0,15±0,U1
P1-2 <0,001 <0,001 <0,01 <0,01 >0,5 <0,2
P1-K <0,001 <0,001 <0,001 <0,0! <0,01 <0,01
Р2-к >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 <0,05 <0,01
У больных первой группы содержание ферментов в моче, связанных с щёточной каёмкой (ГГТ и ЩФ), значительно превосходило контрольные показатели, тогда как во второй группе не отличалось от нормы. Активность цитозольного и лизосомального ферментов (ЛАП и НАГ) в первой и второй группах не отличались, но превосходили контрольные нормативы. Учитывая достоверную разницу активности мембранно-ассоциированных энзимов (ГГТ и ЩФ) между первой и второй группами, нами был произведен корреляционный анализ взаимосвязи концентрации кальция и активности ГГТ и ЩФ в моче. Установлена достоверная положительная связь между выражен-
ностью кальциурии и активности в моче как ГГТ (г=0,61; р<0,05), так и ЩФ (г=0,61; р<0,05).
Необходимо отметить, что при дополнительном инструментальном (УЗИ и КТ) обследовании больных с гиперкальциурией и гиперэнзимурией в половине случаев выявлялись признаки уролитиаза.
Учитывая гиперкальциурию и наличие артропатий у больных гемофилией, нами проведено исследование минеральной плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской денситометрии. Было выявлено достоверное снижение минеральной плотности костной ткани в области поясничного отдела позвоночника и в проксимальном отделе бедренной кости, что является общепризнанным критерием системного остеопороза (Т - -1,44+0,17; Тк = +0,45+0,04; р<0,005 и 7, = -1,38+0,14; Zк = +1,47+0,05; р<0,005).
Таблица 7
ПОКАЗАТЕЛИ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ
Группы обследованных количество Т- критерий Ъ - критерий
1 12 -0,83+0.09 -0,87+0,08
2 45 -2,31+0,17 -2,12+0,14
Контроль (к) 50 +0,45+0,04 +1,47+0,05
Р рТ|-2<0,05 рг1-2<о,оз
Учитывая разную степень снижения минеральной плотности костной ткани у исследуемых больных, последние были разделены на две группы (табл. 7). В первую группу включены больные без снижения МПКТ и начальными проявлениями остеопении, во вторую группу - больные с выраженной остеопе-нией и остеопорозом.
У этих двух групп больных проведено исследование основных маркёров метаболизма костной ткани (табл. 8, 9).
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА
Группы Концентрация в сыворотке Концентрация в моче
обследо- N ммоль/л ммоль/л
ванных Са Р Са Р
1 12 2,35+0,04 1,18+0,06 1,71+0,32 20,24+3,06
2 45 2,57+0,02 1,63+0,06 5,43+0,21 31,60+9,12
Контроль 30 2,34+0,03 1,16+0,05 1,65+0,21 20,45+2,04
(к)
р!-к>0,5 р1-к>0,5 р1-к >0,5 р!-к >0,5 ~~
Р р2-к<0,001 р2-к<0,001 р2-к<0,001 р2-к >0,5
р1-2<0,001 р 1-2<0,001 р1-2<0,01 р!-2>0,5
У больных без снижения МПКТ и начальными проявлениями остеопе-нии определялось повышение активности костного изофермента щелочной фосфатазы, а также увеличение уровня оксипролина в сыворотке крови, что свидетельствует об ускоренном обмене костного коллагена на фоне умеренной активации остеолитических и остеобластических процессов, при сохранении нормальных показателей Са и Р в крови и моче.
У больных с выраженной остеопенией и остеопорозом наблюдалось умеренное повышение концентрации Са и Р в сыворотке крови и значительное увеличение экскреции кальция с мочой, а также высокая активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови, значительное увеличение концентрации оксипролина сыворотки крови и его повышенное выделение с мочой. Данные изменения свидетельствуют о выраженных остеолитических процессах, сопровождающихся резорбцией минеральной части костной ткани. При этом, учитывая данные денситометрии и биохимических исследований, можно предположить преобладание остеолизиса, несмотря на значительную активацию и остеопролиферативных процессов (высокая активность костной фракции щелочной фосфатазы).
ПОКАЗАТЕЛИ МЕТАБОЛИЗМА ОРГАНИЧЕСКОГО МАТРИКСА КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.
Группы Сыворотка крови Моча
обследо- N ЩФ Оксипролин Оксипролин Оксипролин/
ванных и/л мкмоль/л мг/л креатинин
1 12 132,4+9,1 24,4+0,8 27,4+2,1 2,0+0,4
2 45 285,3+29,1 29,8+0,67 54,3+2,5 4,1+0,4
Контроль 30 37,0+2,9 19,5+1,8 28,1+1,8 2,3+0,2
(к)
р1-к<0,001 р1-к<0,05 р1-к>0,5 р1-к>0,5
Р р2-к<0,001 р2-к<0,001 р2-к<0,001 р2-к<0,001
р 1 -2<0,001 р!-2<0,001 р 1-2 <0,001 р 1-2 <0,001
Таким образом, у большей части больных тяжёлой формой гемофилии имеет место общее снижение минеральной плотности костной ткани, что сопровождается гиперкальциурией, которая в свою очередь является одним из факторов повреждения канальцев почек по данным изучения активности ту-булярных ферментов мочи. Исследование характера энзимурии позволило нам уточнить топику и степень повреждения нефрона у больных гемофилией, выявить взаимосвязь между кальциурией и степенью поражения канальцево-го аппарата, а также обнаружить сочетание повреждения гломерулярного аппарата с повышенным содержанием 1£ А в сыворотке крови. Результаты общепринятых лабораторных методов исследования почек (общий анализ мочи, определение клубочковой фильтрации, концентрации креатинина в сыворотке крови) у больных гемофилией были в пределах нормы. Между тем исследование активности энзимов мочи показало наличие у большинства больных различных по степени и характеру повреждений тубулярных структур нефрона. Основываясь на этом, можно считать, что исследование активности ферментов мочи при гемофилической нефропатии перспективно для ранней диагностики и оценки динамики поражения различных отделов нефрона. Метод неинвазивен, безвреден, высокоинформативен.
Выводы
1. У больных тяжёлой формой гемофилиии выявлено увеличение активности в моче как мембранно-ассоциированных (ГГТ, ЩФ), так и внутриклеточных ферментов (ЛАП, НАГ), что свидетельствует о повреждении тубуляр-ного эпителия, преимущественно в проксимальном отделе канальцев.
2. Характер энзимурии свидетельствует о повреждении щёточной каёмки, повышении проницаемости цитомембран, активации лизосомальных систем клеток тубулярного эпителия.
3. У больных тяжёлой формой гемофилии с гематурией имеет место увеличение активности в моче псевдохолинэстеразы, что говорит о повышенной проницаемости гломерулярного аппарата.
4. В группе больных гемофилией с гематурией отмечается повышение уровня 1§А в сыворотке крови.
5. Установлена положительная связь между выраженностью кальцийурии и степенью повреждения мембран канальцевого эпителия проксимального отдела нефрона по данным исследования мембранно-ассоциированных (ГГТ, ЩФ) ферментов мочи.
6. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у 65% больных тяжёлой формой гемофилии имеет место общее (системное) снижение МПКТ.
7. На начальных этапах развития остеопении у больных тяжёлой формой гемофилии определялись изменения только в метаболизме органического мат-рикса костной ткани. При выраженном снижении МПКТ кроме того имеет место повышенное выделения кальция с мочой. Это в свою очередь является одним из факторов повреждения канальцев почек по данным изучения активности тубулярных ферментов мочи.
Практические рекомендации
1. Исследование активности ферментов в моче позволяет определять локализацию и характер повреждения различных отделов нефрона у больных ге-
мофилией на ранних этапах развития гемофилической нефропатии, когда рутинные методы исследования не информативны.
2. Включение определения активности энзимов мочи в комплексный план обследования больных гемофилией даёт возможность оценивать динамику поражения гломерулярного и тубулярного отделов нефрона, что приобретает особую ценность у данной категории больных в связи с невозможностью изучения морфологических изменений паренхимы почек по данным пункционной биопсии.
3. Исследование костного метаболизма и оценка МПКТ позволяет выявлять больных с нарушением обмена кальция, что является одним из факторов в формировании гемофилической нефропатии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Нарушение минерального обмена у больных гемофилией. // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» - г. Ленинск-Кузнецкий, 2006. - С. 171. (Соавт. Д.В. Фёдоров, Д.В. Худолей, С.Н. Депцов).
2. Гиперкальциурия как патогенетический фактор в развитии декомпенси-рованной формы кариеса у больных гемофилией. // Научно-практическая конференция «Молодёжь - Барнаулу» - 2006. - С. 258-259. (Соавт. С.А. Колесников, К.П. Фёдоров).
3. Особенности метаболизма костной ткани у больных гемофилией. // 5-я конференция молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» - Красноярск, 2007. - С. 184-186. (Соавт. Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Д.В. Худолей, О.Г. Симонова).
4. Роль нарушений минерального обмена в поражении почек у больных гемофилией. // 5-я конференция молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» - Красноярск, 2007. - С. 186-188. (Соавт. Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Д.В. Худолей, Е.А. Тимошенко).
5. Взаимосвязь изменений минеральной плотности и биохимических маркёров метаболизма костной ткани у больных гемофилией // Материалы Всерос-
сийского национального конгресса лучевых диагностов. - Москва, 2007. - С. 168-169. (Соавт. Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, К.П. Фёдоров, С.А. Колесников, Д.В. Худолей).
6. Изменение метаболизма костной ткани при системном остеопорозе у больных гемофилией. // Вторая всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний костно-суставной системы» - - Барнаул, 2007. - С. 76-77. (Соавт. Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, К.П. Фёдоров, С.А. Колесников, Е.А. Тимошенко).
7. Современные подходы к лечению гемофилических артропатий. // Материалы сборника научных работ «Проблемы патологии системы гемостаза» -Барнаул, 2007. - С. 240. (Соавт. Д.В. Фёдоров, Е.И. Буевич).
8. Механизмы поражения почек у больных гемофилией. // Материалы сборника научных работ «Проблемы патологии системы гемостаза» - Барнаул, 2007. - С. 241-242. (Соавт. Д.В. Фёдоров, K.M. Бишевский, Е.А. Тимошенко).
9. Ферментные маркёры повреждения канальцев почек при различной степени выраженности нарушениях метаболизма костной ткани у больных гемофилией. II Сибирский медицинский журнал № 4, 2007. - С. 72-76. (Соавт. Д.В. Фёдоров).
10. Нарушение минерального обмена и поражение почек у больных гемофилией. // «Фундаментальные исследования» № 12 , 2007. - С. 93-94. (Соавт. Д.В. Фёдоров).
11. Возможности различных методов лучевой диагностики для исследования костной ткани у больных гемофилией. // Материалы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии «РАДИОЛОГИЯ 2008» - Москва, 2008. - С.295-296. (Соавт. Д.В. Фёдоров, К.П. Фёдоров, С.А. Колесников, Ю.Н. Кац).
12. Энзимурия у больных гемофилией с синдромом гематурии. И Сб. «Актуальные проблемы современной клинической медицины», выпуск IV - Барна ул, 2008. - С.320-322. (Соавт. Д.В. Фёдоров, Д.Г. Морозов).
13. Особенности остеопороза и остеопении у больных гемофилией. // Сб. «Актуальные проблемы современной клинической медицины», выпуск IV -Барнаул, 2008. - С.326-328. {Соавт. Д.В. Фёдоров, Д.Г. Морозов, Д.В. Худолей).
14. Метод комплексного лечения гемофилических артропатий. // Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров. Материалы ежегодной конференции «ДиаМА» - Екатеринбург, 2008. - С.138. (Соавт. Д.В. Фёдоров, Е.И. Буевич, K.M. Бишевский).
Список сокращений ACT - аспартатаминотрансфераза ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза lg А - иммуноглобулин А ЛАП - лейцинаминопептидаза МЕ - международные единицы МПКТ - минеральная плотность костной ткани НАГ - К-ацетил-Ь-О-глю козам инидаза ХЭ - псевдохолинестераза ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЩФ - щелочная фосфатаза
Подписано в печать 24.08.09 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 25
Типография ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» г. Барнаул, пр. Ленина, 40
2008157334
Оглавление диссертации Климова, Елена Евгеньевна :: 2009 :: Барнаул
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Общие сведения о гемофилии.
1.2. Характер поражения почек у больных гемофилией.
1.3. Диагностическое значение энзимурии в оценке степени поражения почек.
ГЛАВА II.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Методы исследования системы гемостаза.
2.2. Общеклинические и лабораторные методы исследования.
2.2.1. Биохимические лабораторные исследования.
2.2.2. Иммунологические исследования.
2.2.3. Энзимодиагностика поражения почек.
2.2.4. Показатели метаболизма костной ткани.
2.3. Лучевые методы диагностики поражений опорно-двигательного аппарата.
2.4. Ультразвуковое исследование почек.
2.5. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА III.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.
ГЛАВА IV.
АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ С РАЗЛИЧНОЙ КЛЕТОЧНОЙ И СУБКЛЕТОЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ В МОЧЕ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.
ГЛАВА V.
ОСОБЕННОСТИ ЭНЗИМУРИИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ С СИНДРОМОМ ГЕМАТУРИИ.
ГЛАВА VI.
РОЛЬ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ В ПОВРЕЖДЕНИИ ТУБУЛЯРНОГО ОТДЕЛА НЕФРОНА У БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Климова, Елена Евгеньевна, автореферат
Актуальность проблемы
Гемофилия — наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез, при котором отмечается ранняя и часто глубокая инвалидизация больных.
Одним из частых осложнений тяжелого течения гемофилии является формирование гемофилической нефропатии. Ведущим симптомом поражения почек при данной патологии является рецидивирующая микро- и макрогематурия, которая встречается у 15-30% больных (З.С. Баркаган, 1988; Т.В. Кобец, 2000; В.А. Люсов и соавт., 2007). Гематурия может возникать спонтанно или в связи с травмами поясничной области, отличается торпид-ным течением. Появлению и усилению гематурии способствует приём нестероидных противовоспалительных препаратов, тогда как её купирование достигается назначением глюкокортикоидов (А.В. Папаян, 1982; З.С. Баркаган, 1988; JI.H. Якунина и соавт., 2004).
Азотовыделительная функция почек остаётся нормальной и лишь изредка развивается хроническая почечная недостаточность (Е.Н. Мышенцев, 1996; С.С. Бессмельцев и соавт., 1995, 1997; Jaskowiak W. et al., 1998; Plyusch О. et al., 1998). На фоне значительных иммунных нарушений при наличии в крови высоких титров ингибиторов антигемофилических факторов, иногда возникает нефротический синдром (Л.П. Егорова, 1972; З.С. Баркаган, 1988; Warrier I. et al., 1998; Darby S. С. et al., 2004; R.M. Hay Charles et al., 2006). Исследование экскреции бета-2-микроглобулина с мочой у больных гемофилией показало его значительное увеличение, что свидетельствует о патологии канальцевого аппарата нефрона (Т.П. Борисова, 2005; Peng Huai-yan et al., 2005; Li Xue-zhu et al., 2006). Это также подтверждается данными радиоизотопной сцинтиграфии почек (Е.Н. Мышенцев, 1996; Б.А. Кацнель-сон и соавт., 2006).
Soskov G.I., Vdovin V.V. et al. (1998) выявили у части детей с периодической гематурией — протеинурию и лейкоцитурию, у некоторых больных наблюдается нефроптоз.
По данным С.С. Бессмельцева и соавт. (1997) у 90% больных гемофилией при ультразвуковом сканировании почек отмечаются признаки хронического пиелонефрита и нефролитиаза.
Как известно, у больных тяжёлой формой гемофилии отмечаются значительные поражения опорно-двигательного аппарата, в частности проявляющиеся различными формами артропатий, остеопорозом и кистозом эпифизов костей, внутри и внесуставными переломами, образованием атопиче-ских кальцинатов и оссификатов (JI.H. Якунина и соавт., 2004; В.А. Люсов и соавт., 2007; A. Yoshioka et al., 2006). Все эти патологические процессы сопровождаются выраженными изменениями костного метаболизма. В частности у больных отмечается повышенная экскреция кальция с мочой, который принимает участие в формировании кристалурии и нефролитиаза, а также непосредственно повреждает мембраны клеток почечного эпителия (А.В. Фидиркин, 1996; З.С. Баркаган, 2000; Д.В. Фёдоров 2002).
Таким образом, остаётся не совсем ясным механизм развития поражения ткани почек у больных гемофилией.
В этом плане перспективны исследования активности ренальных ферментов в моче, изучение которых позволит оценить степень и локализацию поражения нефрона, а также активность и динамику патологического процесса (Б.П. Мищенко и соавт., 1998; Г.В. Фоменко и соавт., 1994; Т.А. Иванченко, 1997; Д.В.Петров, 2006; Л.А. Ходырева, 2007; Amodio P. et al., 1985; А.К. Goksel et al., 2005; О. Tekin, 2006).
Данных об исследовании особенностей энзимурии у больных гемофилией нам не встретилось. Это послужило основанием для проведения исследований в этом направлении. При гемофилии данный метод приобретает особую ценность, поскольку биопсия почек и морфологическое изучение состояния их паренхимы при этом заболевании нежелательно в связи с риском развития геморрагических осложнений.
Выяснение всех этих важных для клиницистов вопросов стало предметом нашего исследования.
Цель исследования
Установить характер энзимурии у больных гемофилией и её диагностическое значение для оценки степени и локализации поражения почек.
Задачи исследования
1. Определить активность ферментов мочи с различной субклеточной и регионарной локализацией в нефроне у больных гемофилией.
2. Изучить особенности энзимурии и гуморального иммунитета у больных гемофилией с гематурией и без неё.
3. По данным энзимурии уточнить роль нарушений обмена кальция в патогенезе гемофилической нефропатии.
4. Оценить характер нарушения метаболизма костной ткани у больных гемофилией в зависимости от степени снижения её минерализации.
Научная новизна
1. Впервые изучены изменения активности энзимов мочи с различной клеточной и субклеточной локализацией в нефроне у больных гемофилией, которые свидетельствуют о преимущественном поражении тубулярного отдела нефрона. У больных с гематурией выявлено повышение проницаемости гломерул.
2. Выявлена положительная связь между степенью гиперкальциурии и повреждением почечного эпителия проксимального отдела канальцев почек у больных гемофилией.
3. Установлено общее (системное) снижение минеральной плотности костной ткани у больных тяжёлой формой гемофилии, которое сопровождалось активацией как остеолитических, так и остеобластических процессов. При выраженной остеопении и остеопорозе имела место гиперкаль-циурия.
Практическая значимость
Установлен характер поражения почек у больных гемофилией на основании исследования ферментов мочи. Определена диагностическая роль и показания для исследования активности ферментов в моче для оценки степени, локализации и динамики патологических процессов в нефроне при ге-мофилической нефропатии.
Описаны основные нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена в зависимости от степени остеопороза, дана его количественная оценка, а также уточнена роль нарушений обмена кальция в патогенезе гемофилической нефропатии.
Внедрение
Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах сестринского дела и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский институт» Росздрава. Результаты исследования внедрены в практику работы детского травматологического отделения МУЗ Городская больница № 12, гематологического кабинета МУЗ Городская больница №11.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых гематологических научных конференциях АГМУ (Барнаул, 2007; 2008; 2009),
II Сибирской конференции по гематологии в г. Белокуриха («Баркагановские чтения») 27 апреля 2009г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Структура и объём работы
Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 23 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав с изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (219 источников).
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль энзимурии в диагностике поражения почек у больных гемофилией"
ВЫВОДЫ
1. У больных тяжёлой формой гемофилиии выявлено увеличение активности в моче как мембранно-ассоциированных (ГГТ, ЩФ), так и внутриклеточных ферментов (ЛАП, БАГ), что свидетельствует о повреждении ту-булярного эпителия, преимущественно в проксимальном отделе канальцев.
2. Характер энзимурии свидетельствует о повреждении щёточной каёмки, повышении проницаемости цитомембран, активации лизосомальных систем клеток тубулярного эпителия.
3. У больных тяжёлой формой гемофилии с гематурией имеет место увеличение активности в моче псевдохолинэстеразы, что говорит о повышенной проницаемости гломерулярного аппарата.
4. В группе больных гемофилией с гематурией отмечается повышение уровня IgA в сыворотке крови.
5. Установлена положительная связь между выраженностью кальцийу-рии и степенью повреждения мембран канальцевого эпителия проксимального отдела нефрона по данным исследования мембранно-ассоциированных (ГГТ, ЩФ) ферментов мочи.
6. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у 65% больных тяжёлой формой гемофилии имеет место общее (системное) снижение МПКТ.
7. На начальных этапах развития остеопении у больных тяжёлой формой гемофилии определялись изменения только в метаболизме органического матрикса костной ткани. При выраженном снижении МПКТ кроме того имеет место повышенное выделения кальция с мочой. Это в свою очередь является одним из факторов повреждения канальцев почек по данным изучения активности тубулярных ферментов мочи.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Исследование активности ферментов в моче позволяет определять локализацию и характер повреждения различных отделов нефрона у больных гемофилией на ранних этапах развития гемофилической нефропатии, когда рутинные методы исследования не информативны.
2. Включение определения активности энзимов мочи в комплексный план обследования больных гемофилией даёт возможность оценивать динамику поражения гломерулярного и тубулярного отделов нефрона, что приобретает особую ценность у данной категории больных в связи с невозможностью изучения морфологических изменений паренхимы почек по данным пункционной биопсии.
3. Исследование костного метаболизма и оценка МПКТ позволяет выявлять больных с нарушением обмена кальция, что является одним из факторов в формировании гемофилической нефропатии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Климова, Елена Евгеньевна
1. Акопян, А.В. Ранняя диагностика ишемических и склеротических процессов в почечной паренхиме / А.В. Акопян, С.Н. Зоркин // Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии : материалы II Рос. конгр. М., 2002. — С. 12-13.
2. Альбот, В.В. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей: лечение и прогноз / В.В. Альбот, Л.В. Белоусова, Е.Ю. Тирская // Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии : материалы II Рос. конгр. М., 2002. - С. 93.
3. Андреев, Ю.Н. Актуальные проблемы хирургического лечения опорно-двигательной системы у больных гемофилией / Ю.Н. Андреев // Гематология и трансфузиология. 2001. - № 46 (3). - С. 65-74.
4. Андреев, Ю.Н. Особенности патогенеза осложнений гемофилии, их реконструктивно-восстановительная хирургия с регуляцией гомеоста-за и репаративных процессов : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю.Н. Андреев. М., 1988. - 38 с.
5. Андреев, Ю.Н. Патогенез и реконструктнвно-восстановительная хирургия осложнений гемофилии / Ю.Н. Андреев, Е.С. Вишневская, И.Е. Каган // III Всесоюз. съезд гематологов и трансфузиологов : тез. докл. -М., 1991. Т. 3. - С. 643.
6. Бабаханян, Р.В. Морфологические и гистохимические изменения эпителия канальцев почек при моделировании острого отравления метанолом / Р.В. Бабаханян, JI.B. Калинин, О.Д. Ягмуров // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 2. - С. 93-95.
7. Бабичева, Н.Ю. Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития. "Аспирантские чтения-2004" / Н.Ю. Бабичева // Сб. материалов докл. 5 науч. конф. молодых ученых. Самара, 2004.-С. 398-400.
8. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. М.: Медицина, 1988. - 528 с.
9. Баркаган, З.С. Гемостаз / З.С. Баркаган // Руководство по гематологии / под ред. А.И. Воробьёва. М.: Ньюдиамед, 2005. - 3-е изд., перераб. и доп. -Т. З.-С. 9-147.
10. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед, 2001. - 134 с.
11. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. -М., 1999. 126 с.
12. Блинов, Н.Н. Основы рентгенодиагностической техники / Н.Н. Блинов. -М.: Медицина, 2002. 158 с.
13. Бокарев, И.Н. Алгоритмы диагностики геморрагических состояний / И.Н. Бокарев, B.C. Смоленский, Е.В. Кабаева // Рус. мед. журн. -1998. Т. 6, № 3. - С. 173-178.
14. Бокарев, И.Н. Геморрагический синдром / И.Н. Бокарев. М.: Практическая медицина, 2006. - 128 с.
15. Буевич, Е.И. Клиническое значение инфицированности вирусами гепатитов больных гемофилией / Е.И. Буевич, Ю.Н. Кац // Материалы итоговой науч. Конф., посвящ. 50-летию АГМУ. Барнаул, 2004. -С. 62-64.
16. Вилкинсон, Д. Принципы и методы диагностической энзимологии : пер. с англ. / Д. Вилкинсон. — М., 1981.
17. Власова, И.С. Компьютерная томография в диагностике остеопороза / И.С. Власова // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 2. - С. 13-15.
18. Волкова, Л.И. Особенности гуморального иммунитета у детей с гемофилией А и В / Л.И. Волкова // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии : материалы науч.-практ. конф. — СПб., 2002. -С. 189.
19. Гапузов, В.В. Определение оксипролина в суточной моче / В.В. Гапу-зов // Лаб. дело. 1990. - № 10. - С. 43-44.
20. Гельдт, В.Г. Диагностика пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей раннего возраста / В.Г. Гельдт, Н.С. Николаев // Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии : материалы II Рос. конгр. М., 2002. - С. 95.
21. Гематурия как проявление геморрагических болезней у детей / В.Ю. Петров, Т.Г. Плахута, Л.Н. Якунина, Г.И. Сосков // Всерос. об-во гемофилии. М., 2002. - С. 45-47.
22. Гемофилические артропатии и остеопороз / М.В. Суховий, Е.В. Аверьянов, П.В. Ющенко, В.И. Семеняка // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии : материалы науч.-практ. конф. -СПб., 2002.-С. 212-213.
23. Гемофилия: современный взгляд на старую болезнь / В.А. Люсов,
24. B.Н. Соболева, Е.О. Таратухин и др. // Consilium medicum. 2007. -Т. 9, №7.-С. 116-121.
25. Двухэнергетическая рентгеновская остеоденситометрия в диагностике остеопороза / Н.В. Иванов, Г.И. Харитонов, З.Г. Муромская, В.Я. Цыпин // Мед. визуализация. 2005. - № 1.1. C. 122-128.
26. Делекторская, Л.Н. Значение ферментурии в ранней диагностике диабетической нефропатии / Л.Н. Делекторская, Д.Ю. Окунев, М.В. Шес-такова // Лаб. дело. 1990. - № 7. - С. 10-12.
27. Диагностическое значение исследования активности НАГ в моче / Н.И. Бабаева, И.Я. Липицкая, М.Г. Творогова, В.Н. Титов // Лаб. дело. 1991. - № 1.-С. 9-16.
28. Диагностическое значение показателей ферментурии, перекисного окисления липидов при хроническом пиелонефрите / С.А. Голованов, Э.К. Яненко, Л.А. Ходырева и др. // Урология. 2001. - № 6. - С. 3-9.
29. Диагностическое значение энзимурии (обзор литературы) / Г.В. Фоменко, И.Я. Липицкая, Г.Г. Арабидзе, В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 4. - С. 3-5.
30. Диагностическое значение энзимурии в оценке функции почек у больных мочекаменной болезнью / А.И. Неймарк, А.В. Фидиркин, Е.Н. Звягинцев, В.П. Жуков // Урология и нефрология. — 1997. № 1. -С. 5-7.
31. Динамическая нефросцинтиграфия как современный метод диагностики причин гематурии у детей с патологией гемостаза / В.Ю. Петров, А.В. Мазурин, Т.Г. Плахута и др. // Педиатрия. 2002. -№ 2. - С. 37-40.
32. Длин, В.В. Клиническое значение энзимурии при заболеваниях почек у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Длин. М., 1985. -24 с.
33. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М.: Триада, 2005. - 227 с.
34. Дорох, Е.А. Остеопороз: Некоторые аспекты современной диагностики / Е.А. Дорох, Л.И. Никитина, Е.М. Кисель // Мед. новости. 2000. -№ 2. - С. 42-44.
35. Егорова, Л.В. Использование препарата антигемофилического фактора «Koate-НР» фирмы «Вауег» при ортопедических операциях у больных гемофилией / Л.В. Егорова, В.Д.Каргин, Л.П. Папаян,
36. B.М. Машков // Гематология и трансфузиология. 1996. - №5.1. C. 17-18.
37. Ермоленко, В.М. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена у больных, находящихся на гемодиализе / В.М. Ермоленко, А.С. Аметов, З.Н. Тотоева // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7, № 3. - С. 355-356.
38. Ермоленко, В.М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки / В.М. Ермоленко // Нефрология : руководство для врачей / под ред. И.Е. Тарее-вой. М.: Медицина, 2000. - С. 62-75.
39. Жуковская, Е.В. Заместительная терапия у детей с наследственными коагулопатиями / Е.В. Жуковская, И.И. Спичак // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. -Т. 3, № 4. — С. 28-31.
40. Журкина, О.В. Особенности активности лактатдегидрогеназы в крови и моче у больных раком почки мужчин и женщин / О.В. Журкина, М.Б. Пряничникова, А.А. Гусев // Урология. 2008. - № 1. - С. 58-60.
41. Зайкова, Н.М. Роль факторов риска в хронизации пиелонефрита у детей, диагностика и лечение : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.М. Зайкова. Кишинёв, 2005.
42. Захарова, И.Н. Радиоизотопные методы исследования при пиелонефрите у детей / И.Н. Захарова, Н.П. Герасимова, О.В. Савельева // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы III Рос. конгр. -М., 2004. С. 256-261.
43. Значение энзимурии при гемофилической нефропатии / З.С. Баркаган, Д.В. Фёдоров, Е.И. Буевич, А.В. Фидиркин // Гематология и трансфу-зиология. 2000. - Т. 45, № 4. - С. 18-20.
44. Иванченко, Т.И. Энзимурия в патогенезе острого токсического нефрита, хронического гломерулонефрита и диабетической нефропатии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Иванченко. -М., 1997. — 21 с.
45. Исмагилов, Р.З. Нарушения обмена кальция у пациентов с почечной недостаточностью / Р.З. Исмагилов, Е.А. Аязбеков, А.С. Ажитаева // Нефрология и диализ. — 2005. — Т. 7, № 3. С. 356.
46. Клинико-диагностическое значение определения микроальбуминурии и активности канальцевого фермента НАГ у лиц с гиперурикозурией / М.В. Лебедева, И.М. Балкаров, Т.И. Лукичёва и др. // Тер. архив. -1998.-№4.-С. 48-54.
47. Клинико-инструментальная характеристика почек у больных гемофилией / В.Д. Каргин, Н.С. Назарова, С.С. Бессмельцев, Л.В. Егорова // Гематология и трансфузиология. 1995. - Т. 40, № 6. - С. 23-25.
48. Колесникова, О.И. Новые лабораторные методы диагностики поражения почек при геморрагическом васкулите у детей / О.И. Колесникова, А.В. Суворова // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 6. - С. 33.
49. Коломеец, Н.Ю. Новый подход к диагностике инфекций мочевыво-дящих путей / Н.Ю. Коломеец, Н.И. Аверьянова // Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии : материалы II Рос. конгр. М., 2002. - С. 116.
50. Коровина, Н.А. Диагностическое значение лабораторных и инструментальных методов исследования при пиелонефрите у детей раннего возраста / Н.А. Коровина, А.Н. Астафьева, А.И. Машковцева // Педиатрия. 1993. - № 3. - С. 89-94.
51. Королюк, И.П. Комплексная диагностика состояния костной минерализации при хронической почечной недостаточности / И.П. Королюк, Н.Ю. Бабичева // Материалы VII Всерос. науч. форума «Радиология 2006». -М., 2006. С. 126-127.
52. Королюк, И.П. Остеопороз: современное состояние проблемы и методы лучевой диагностики / И.П. Королюк, А.Г. Шехтман // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2005. — Т. 50, № 1.-С. 48-55.
53. Котовщикова, Е.Ф. Диагностика и коррекция нарушений функции тромбоцитов у больных с тромбофилиями различного генеза и гемофилией с синдромом мезенхимальной дисплазии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Ф. Котовщикова. Барнаул, 1998. — 24 с.
54. Крюков, Н.Н. Ультразвуковые критерии хронического пиелонефрита / Н.Н. Крюков, Е.С. Дорман // Урология. 2000. - № 2. - С. 15-17.
55. Кудрявцева, JI.M. Значение ранней диагностики причин гематурии у больных гемофилией / JI.M. Кудрявцева, О.П. Плющ // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии : материалы науч.-практ. конф. СПб., 2002. - С. 197-198.
56. Кудрявцева, JI.M. Причины гематурии у больных гемофилией : материалы I Всерос. съезда гематологов / JI.M. Кудрявцева, О.П. Плющ // Пробл. гематологии и переливания крови. 2002. - № 1. — С. 48.
57. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. -Чита, 2004. 336 с.
58. Лавренова, Т.П. Определение активности ферментов мочи при поражениях почек / Т.П. Лавренова // Лаб. дело. 1986. - № 7. - С. 430432.
59. Лавренова, Т.П. Ферменты мочи и их значение для диагностики поражения почек / Т.П. Лавренова // Лаб. дело. — 1990. № 7. - С. 4-10.
60. Летифов, Г.М. К патогенезу пиелонефрита у детей / Г.М. Летифов, Г.В. Хорунжий // Педиатрия. 1997. - № 3. - С. 39-41.
61. Ллойд, 3. Гистохимия ферментов / 3. Лойд, Р. Госсрау, Т. Шиблер // Лабораторные методы. М., 1982. - 271 с.
62. Лопатина, Е.Г. Домашнее лечение и качество жизни больных гемофилией : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.Г. Лопатина. 2006. -25 с.
63. Лукьяненко, А.В. Характеристика двух новых эффективных внегенных микросателлитных маркеров для диагностики носительства гемофилии А / А.В. Лукьяненко, В. Л. Сурин, Ю.А. Лучинина // Генетика. 2007. - Т. 43, № 6. - С. 831-840.
64. Мальцев, С.В. Фосфорно-кальциевый обмен у недоношенных детей / С.В. Мальцев, Н.Н. Архипова, Э.М. Шакирова // Рос. педиатрии, журн. 2005. - № 3. - С. 15-17.
65. Михайлов, Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отделапредплечья среди городского населения России / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 3. — С. 2-6.
66. Мищенко, Б.П. Значение ферментурии при заболеваниях почек у детей / Б.П. Мищенко, В.В. Длин, В.В. Фокеева // Лаб. дело. 1989. -№5.-С. 39-43.
67. Мухин, Н.А. Принципы диагностики и лечения нефрологических больных в амбулаторных условиях / Н.А. Мухин, И.Е. Тареева, Е.М. Шилов // Терапевтич. архив. 2002. - № 1. - С. 24-27.
68. Мышенцев, Е.Н. Нефропатии при гемофилии / Е.Н. Мышенцев // Гематология и трансфузиология. 1996. - № 5. - С. 30-31.
69. Мышенцев, Е.Н. Об особенностях общего и местного гемостаза почек у больных гемофилией с синдромом гематурии / Е.Н. Мышенцев // Гематология и трансфузиология. 1996. - № 5. — С. 18.
70. Мышенцев, Е.Н. Особенности иммунного статуса и системы гемостаза у больных гемофилией с синдромом гематурии / Е.Н. Мышенцев, Е.К. Прмахина // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиоло-гии. — СПб., 1995.-С. 107-108.
71. Намазова, О.С. Клиническая значимость исследования ацетилхо-линэстеразы мочи при заболеваниях почек у детей / О.С. Намазова, О.В. Зайцева, И.В. Чибисов // Педиатрия. 1998. - № 2. - С. 35-37.
72. Насонов, E.JI. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6, № 18. -С. 1176-1180.
73. О нарушениях деятельности канальцев при хронической почечной недостаточности / Л.В. Хорунжая, В.М. Берёзов, В.Д. Громенков, Т.В. Донскова // Нефрология и диализ. — 2005. — Т. 7, № 3. С. 378.
74. Окунев, Д.Ю. Клиническая значимость определения активности ферментов в моче при заболеваниях почек : автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.Ю. Окунев. М, 1992. - 18 с.
75. Определение свободного и связанного оксипролина в моче / П.Н. Шараев, Е.А. Ботникова, В.М. Иванов и др. // Лаб. дело. 1990. -№ 12.-С. 23-25.
76. Особенности течения, клиники, диагностики и лечения некоторых заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста / В.И. Вербицкий, О.Л. Чугунова, С.В. Яковлева и др. // Педиатрия. -2002. № 2. - С. 4-9.
77. Оценка эффективности лечения гемофилических артропатий с помощью лучевых методов исследования / Ю.Ф. Романовсков, М.А. Ма-зырко, К.П. Фёдоров, З.С. Баркаган // Гематология и трансфузиоло-гия. 2007. - Т. 52, - № 3. - С. 13-17.
78. Павлов, С.Б. Ферментная диагностика острого пиелонефрита : авто-реф. дис. . канд. мед. наук / С.Б. Павлов. — М., 1996. 21 с.
79. Павлов, С.Б. Экскреция гликозаминогликанов с мочой у больных хроническим пиелонефритом и хроническим гломерулонефритом / С.Б. Павлов // Клинич. медицина. 1998. - № 2. - С. 41-43.
80. Папаян, А.В. Геморрагические диатезы у детей / А.В. Папаян, Н.П. Шабалов. Л.: Медицина, 1982. - 288 с.
81. Парамонов, А.Д. Канальцевые нефропатии в практике терапевта / А.Д. Парамонов, А.В. Щербак // Мед. вестн. 2005. - № 25 (332). -С. 10-11.
82. Петров, В.Н. Геморрагические заболевания: тромбоцитопении, гемофилии, болезнь Виллебранда / В.Н. Петров, И.М. Журавская, А.Г. Захарчук // Мед. сестра. 2007. - № 7. - С. 5-9.
83. Петров, В.Ю. Причины почечных кровотечений у детей с гемофилией / В.Ю. Петров, Г.И. Сосков, Т.Г. Плахута // Пробл. гематологии и переливания крови. 2002. - № 1. - С. 68.
84. Плющ, О.П. Амбулаторное лечение больных гемофилией и болезнью Виллебранда / О.П. Плющ, К.Г. Копылов // Гематология и трансфу-зиология. 2002. - № 3. - С. 30-34.
85. Показатели гомеостаза и функциональное состояние ферментов анти-оксидантной защиты при хроническом пиелонефрите / В.Е. Цветцих, Б.А. Бердичевский, В.Р. Султунбаев, И.И. Казеко // Урология. 2000. - № 3. - С. 13-15.
86. Помогайло, Н.В. Особенности течения хронических пиелонефритов у детей / Н.В. Помогайло, И.С. Захарова, В.Д. Трифонов // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : материалы III Рос. конгр. М., 2004. - С. 285.
87. Пономаренко, Ю.В. Результаты ультразвукового исследования почек у лиц молодого возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Ю.В. Пономаренко // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2005. - № 3. — С. 120-121.
88. Применение гемоктина СДТ у пациентов с гемофилией А / О.П. Плющ, К.Г. Копылов, Н.И. Зозуля, Т.В. Северова // Новое в трансфузиологии. 2005. - № 41. - С. 5-12.
89. Прозоровская, Н.Н. Возрастная зависимость экскреции оксипролина с мочой / Н.Н. Прозоровская, С.В. Глиняная, А.А. Дельвиг //Вопр. мед. химии. 1986. - № 6. - С. 84-86.
90. Распопова, Е.А. Оптимизация восстановительной ортопедической терапии и функциональной реабилитации больных гемофилией при трансфузионных нагрузках : дис. . д-ра мед. наук / Е.А. Распопова. -М., 1991.-506 с.
91. Риггз, Б.Л. Остеопороз : пер. с англ. / Б.Л. Риггз, Ш.Л.Дж. Мелтон. -М.-СП6., 2000.-560 с.
92. Рожинская, Л.А. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при ХПН / Л.А. Рожинская // Нефрология и диализ. 2000. - № 2. -С. 241-247.
93. Рожинская, JI.A. Системный остеопороз : практическое руководство для врачей / Л.А. Рожинская. М.: Издатель Мокеев, 2000. — 195 с.
94. Связь доклинических изменений в почках у детей дошкольного возраста с содержанием кадмия и свинца в моче / Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, С.В. Кузьмин и др. // Токсикологич. вестн. 2006. -№4.-С. 35-41.
95. Серова, Л.Д. Диагностика, профилактика и лечение остеопороза / Л.Д. Серова, Е.В. Чеботарева // Клинич. геронтология. 2003. — Т. 9, №9.-С. 72.
96. Совершенствование технологий диагностики и лечения патологии гемостаза (по итогам работы Алтайского филиала Гематологического научного центра РАМН) / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, А.Н. Мамаев, Г.В. Сердюк. Барнаул, 2009. - 138 С.
97. Современные методы диагностики рефлюкс-нефропатии у детей / Н.А. Хрущева, Н.В. Котрехова, С.В. Кулаков, Ю.В. Макарова // Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии : материалы II Рос. конгр. М., 2002. - С. 90-93.
98. Современные принципы диагностики и лечения гемофилии и её осложнений / З.С. Баркаган, Е.И. Буевич, В.В. Фёдоров и др. // Сиб. мед. журн. 2004. - Т. 19, №3.-С. 107-111.
99. Способ определения активности К-ацетил-бета-Б-гексозаминидазы в моче / П.Н. Шараев, Н.К. Габдрахманова, Т.Н. Стрелкова, Е.П. Саха-бутдинова // Клиническая лабораторная диагностика. — 2004. — № 5. -С. 40-42.
100. Тареева, И.Е. Канальцевые дисфункции / И.Е. Тареева, М.С. Игнатова // Нефрология : руководство для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 1995. - С. 390-405.
101. Тареева, И.Е. Тубулоинтерстициальные поражения почек в нефроло-гической клинике / И.Е. Тареева, Н.А. Мухин, А.В. Потапова // Кли-нич. медицина. 1994. - № 1. - С. 64-67.
102. Ультразвуковое исследование мочевыделительной системы у больных гемофилией / С.С. Бессмельцев, В.Д. Каргин, Н.С. Назарова, Л.В. Егорова // Урология и нефрология. 1995. - № 3. — С. 22-24.
103. Фёдоров, В.В. Комплексная рентгено- и радионуклидная диагностика и оценка эффективности лечения поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией : дис. . д-ра мед. наук / В.В. Фёдоров.-М., 1992.-426 с.
104. Фёдоров, В.В. Поражение костей у больных гемофилией и их лучевая диагностика /В.В. Фёдоров, М.А. Мазырко, К.П. Фёдоров // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии : материалы науч.-практ. конф. СПб., 2002. - С. 215-216.
105. Фёдоров, Д.В. Биохимические маркёры деструктивных изменений в суставах и костях у больных гемофилией / Д.В. Фёдоров, Е.И. Буевич // Гематология и трансфузиология. 1996. - № 5. — С. 27.
106. Фёдоров, Д.В. Нарушение минерального обмена и развитие нефропатии у больных гемофилией / Д.В. Фёдоров // Пробл. физиологии и патологии гемостаза. — 2000. — С. 87-90.
107. Фёдоров, Д.В. Особенности поражения почек у больных гемофилией / Д.В. Фёдоров, Е.И. Буевич // Урология и нефрология. 1998. - № 6. -С. 9-12.
108. Фёдорова, З.Д. Гемофилия и её лечение / З.Д. Фёдорова. Л.: Медицина, 1977.-183 с.
109. Фидиркин, А.В. Энзимурия в патогенезе и диагностике нефролитиаза: оценка эффекивности экстракорпоральной ударно-волновой литот-рипсии и нефролитотомии : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.В. Фидиркин. Новосибирск, 1996. - 468 с.
110. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. М., 1995. - 244 с.
111. Фоменко, Г.В. Клинико-диагностическое значение энзимурии / Г.В. Фоменко, Г.Г. Арабидзе, В.Н. Титов // Терапевт, архив. 1991. -Т. 63, №6. -С. 142-145.
112. Франке, Ю. Остеопороз : пер. с нем. / Ю. Франке, Г. Рунге. — М.: Медицина, 1995.-300 с.
113. Функциональное состояние канальцевого аппарата почек при сахарном диабете 1-го типа у детей / Ю.Н. Копылов, М.А. Белова, А.Н. Чернов, Е.П. Кулагина // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № Ю. - С. 71-72.
114. Ходырева, JI.А. Клинико-лабораторные аспекты диагностики, течения и прогноза мочевой инфекции : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.А. Ходырева. М., 2007.
115. Чернова Т.О. Визуализация и количественный анализ при остеопоро-зе и остеомаляции / Т.О. Чернова // Медицинская визуализация. -2005.-№ 1.-С. 111-121.
116. Чернова, Т.А. Клиника, диагностика и лечение ургентных состояний при гемофилии / Т.А. Чернова, А.Н. Балинов, С.А. Садков // Всероссийское общество гемофилии. М., 2002. — С. 67-72.
117. Шандор, Эрдес. Обращение ВОЗ по поводу «Декады заболеваний костей и суставов» / Эрдес Шандор // Остеопороз и остеопатии. -2000.-№2.-С. 3-6.
118. Якунина, Л.Н. Современные принципы лечения детей, больных гемофилией / Л.Н. Якунина, Н.Н. Лаврентьева, Э.В. Агеенкова // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2004.-Т. 3, № 2. С. 11-14.
119. Яценко, Е.А. Частота гепатита С у детей, страдающих гемофилией / Е.А. Яценко, В.В. Вдовин, Л.Н. Якунина // Всероссийское общество гемофилии. М., 2002. - С. 72-77.
120. Activation of factor VIII by thrombin increases its affinity for binding to synthetic phospholipid membranes and activated platelets / E.L. Saenko, D. Scandella, A.V. Yakhyaev, N.J. Greco // J Biol Chem. 1998. -Vol. 273.-P. 27918-27926.
121. Application study on inversion diagnosis of F8 gene in hemophilia A / L. Qi, C.L. Jin, C.K. Lin et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi = Chin. J. Med. Genet. 2007,- Vol. 24, N 4. - P. 405-408.
122. Arcidiacono, Т. / T. Arcidiacono, L. Soldati, A. Terranegra et al. // Clin. Cases Miner, and Bone Metab. 2005. - Vol. 2, N 1. - P. 57-59.
123. Are younger children at highest risk of renal sequels after pyelonephritis? / D.F. Benador, N.M. Benador, I.S. Slosman and al. // Lancet. 1997. -Vol. 3,N9.-P. 17-19.
124. Auerswald, G. The role of plasma-derived factor VHI/von Willebrand factor concentrates in the treatment of hemophilia A patients / G. Auerswald, T. Spranger, H.H. Brackmann // Haematologica. 2003. - Vol. 88, N 6. -EREP05.
125. Bernard, A. Renal dysfunction induced by cadmium: Biomarkers of critical effects / A. Bernard // Biometals. 2004. - Vol. 17, N 5. - P. 519-523.
126. Bleeding in carriers of hemophilia / I. Plug, E.P. Mauser-Bunschoten, A.N. Brocker-Vriends et al. // Blood. 2006. - Vol. 108, N 1. - P. 52-56.
127. Bolton-Maggs, P.H.B. Optimal haemophilia care versus the reality / P.H.B. Bolton-Maggs // Brit. J. Haematol. 2006. - Vol. 132, N 6. -P. 671-682.
128. Bonnick, S.L. Bone Densitometry in Clinical Practice / S.L. Bonnick // Humana Press. Inc. 2004. - P. 411.
129. Brown, S.A. Optimal treatment regimens for patients with bleeding disorders / S.A. Brown // Haemophilia. 2001. - Vol. 7, N 3. - P. 313-320.
130. Brumariu, O. Riscul recidivei infectiei de tract urinar la copilul mic (0-2ani) / O. Brumariu, R.I. Russu // Nefrologie si urologie pediatrica. 2002. -Vol. 1,N3.-P. 51-54.
131. Can long-term prophylaxis for severe haemophilia be stopped in adulthood? Results from Denmark and the Netherlands / K. Van Dijk, K. Fischer, J.G. van der Bom et al. // Brit. J. Haematol. 2005. - Vol. 130, Nl.-P. 107-112.
132. Changes on certain biochemical indexes for renal injury in workers exposed to lead / L. Tian, C. Zhao, J. Li, X. Lu // Wei Sheng Yan Jiu = J. Hyg. Res. 2004. - Vol. 33, N 3. - P. 343-344.
133. Characterization of mutations in the factor VIII gene by direct sequencing of amplified genomic DNA / M. Higuchi, C. Wong, L. Kochhan et al. // Genomics. 1990. - Vol. 6, N 1. - P. 65-71.
134. Ciuntu, A.O. Contributii la elucidarea variatelor evolutive, tratamentului diferentiat si pronosticului glomerulonefritei primare la copii : autoref. al tezei de doct. in stiin. medic. / A.O. Ciuntu. Chisinau, 2002. - 22 p.
135. Ciunty, A.O. Rolul clinico-evolutiv al activitatii y-glutamiltransferazei in glomerulonefrita la copil / A.O. Ciunty // Buletin de perinatologie. — 2000. -Nl.-P. 27-29.
136. Clinical value of renal biopsy in patients with asymptomatic microscopic hematuria with and without low-grade proteinuria / C.L. Hall, R. Bradley, A. Kerr et al. // Clin. Nephrol. 2004. - Vol. 62, N 4. - P. 267-272.
137. Copper-atom identification in the active and inactive forms of plasma-derived FVIII and recombinant FVIII-DII / N. Bihoreau, S. Pin, A.M. de Kersabiec et al. // Eur. J. Biochem. 1994. - Vol. 222. - P. 41-48.
138. Costica, I.I. Infectia urinara la bolnavii cu insuficienta renala cronica / I.I. Costica, A.I. Stroe, I.A. Manole // Info Medica. 2001. - Vol. 91, N 9. - P. 22-25.
139. Definitions in hemophilia / G.C. White, F. Rosendaal, L.M. Aledort et al. // Thromb Haemost. 2001. - Vol. 85. - P. 560.
140. Development osteopenia: decrease of bone mineral density or systemic impairment? / D. Chlena-Sokol, A. Rusinska, J. Szkudlarek, E. Szkudlarek // Pol. Merkuriusz. Lec. 2000. - Vol. 8, N 49. - P. 465-468.
141. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl, C. Kupatt, S. Zahler // Z. Kardiol. 2000. - Bd. 89. - S. 160-167.
142. Environmental epidemiological study and estimation of benchmark dose for renal dysfunction in a cadmium-polluted area in China / T. Jin, X. Wu, Y. Tang et al. // Biometals. 2004. - Vol. 17, N 5. - P. 525-530.
143. Environmental risk factors for inhibitor development in children with haemophilia A: A case-control study / E. Santagostino, M.E. Mancuso, A. Rocino et al. // Brit. J. Haematol. 2005. - Vol. 130, N 3. - P. 422-427.
144. Epidemiolody of inhibitors and current treatment strategies / W. Kreus et al. // Haematologica. 2003. - Vol. 88, suppl. 9. - P. 17-20.
145. European Pharmacopoeian, Human Coagulation Factor VIII // Monograph, 0275 1998.
146. Everaert, K.I. Urinary alpha-microglobulin detects uropathy / K.I. Everaert, J.A. Delange // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. -1998. Vol. 36, N 5. - P. 309-315.
147. Factor VIII ABO blood group and the incidence of ischaemic heart disease / T.W. Meade, J.A. Cooper, D.J. Howarth et al. // Br J Haematol. -1994. -Vol. 88.-P. 601-607.
148. Franchini, M. Diagnostic approach to inherited bleeding disorders / M. Franchini, G. Lippi, G.C. Guidi // Clin. Chem. and Lab. Med. 2007. -Vol. 45, N 1. - P. 2-12.
149. Gatsing, D. Lysosomal errzymuria in the diagnosis and monitoring of diabetic nephropathy / D. Gatsing, G.I. Adoga // Eurobiologiste. — 2004. -Vol.35,N271.-P. V/l-V/4.
150. Gene therapy for hemophilia / M.A. Srour, Th. Albert, Z. Aburubaiha et al. // Transfus. Med. and Haemother. 2006. - Vol. 33, N 2. - P. 165-168.
151. Genetics of osteoporosis: Role of steroid hormone receptor gene polymorphisms / L. Gennari, L. Becherini, A. Falchetti et al. // J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 2002. - Vol. 81, N 1. - P. 1 -24.
152. Guthrie, J.R. Risk Factor for Osteoporosis / J.R. Guthrie, L. Dennestein, J.D. Wark // Medscape Womens Health. 2000. - Vol. 5, N 4.
153. Hoyer, L.W. The factor VIII complex: structure and function / L.W. Hoyer // Blood. 1981. - Vol. 58, N 1. - P. 1-13.
154. Hoyer, LW. Hemophilia A / L.W. Hoyer // New Engl. J. Med. 1994. -Vol. 330.-P. 38-47.
155. Human recombinant DMA-derived antihemophilic factor (factor VIII) in the treatment of hemophilia A / R.S. Schwartz, C.F. Abildgaard, L.M. Aledort et al.// New Engl. J. Med. 1990.-Vol. 323.-P. 1800-1805.
156. ICSI positions // J. Clinical Densitometry. 2004. - Vol. 7, N 1.
157. Identification of a binding site for blood coagulation factor IXa on the light chain of human factor VIII / P.J. Lenting, M.J.S.H. Donath, J.A. van Mourik, K. Mertens // J Biol Chem. -1994. Vol. 269. - P. 7150-7155.
158. Incidence of factor VIII inhibitor development in hemophilia A patients treated with less pure plasma derived concentrates / R. De Biasi, A. Ro-cino, M.L. Papa et al. // Thromb. Haemost. 1994. - Vol. 71. - P. 544547.
159. Ingram, G.I. The history of hemophilia / G.I. Ingram // J Clin Path. 1976. -Vol. 29, N6.-P. 469-479.
160. Intraoral hemostasis using a recombinant activated factor VII preparation in a hemophilia a patient with inhibitor / Y. Morimoto, A. Yoshioka, M. Shima, E. Kirita // J Oral Maxillofac Surg. 2003. - Vol. 61, N 9. -P. 1095-1097.
161. Jarup, L. Low level cadmium exposure, renal and bone effects the OSCAR study / L. Jarup, T. AlfVen // Biometals. - 2004. - Vol. 17, N 5. -P. 505-509.
162. Jin, Т. Risk assessment on renal dysfunction caused by coexposure to arsenic and cadmium using benchmark dose calculation in a Chinese population / T. Jin, F. Hong, A. Zhang // Biometals. 2004. - Vol. 17, N 5.-C. 573-580.
163. Kasper, C.K. Registiy of Clotting Factor Concentrates / C.K. Kasper, M. Costa de Silva // World Federation of Hemofilia. 2004.
164. Kaufman, R.J. Biosynthesis, assembly and secretion of coagulation factor VIII / R.J. Kaufman // Blood Coag Fibrinol. 1997. - Vol. 8, suppl. 2. -P. 3-14.
165. Kaufman, R.J. Synthesis, processing and secretion of recombinant human factor VIII expressed in mammalian cells / R.J. Kaufman, L.C. Worsiey, A.J. Domer // J Biol Chem. 1988. - Vol. 263. - P. 6352-6362.
166. Kazantzis, G. Cadmium, osteoporosis and calcium metabolism / G. Kazantzis // Biometals. 2004. - Vol. 17, N 5. - P. 493-498.
167. Lamb, E.J. Stability of cystatin С in urine / E.J. Lamb // Ann. Clin. Biochem. 2004. - Vol. 41, N 5. - P. 421.
168. Locations of disulfide bonds and free cysteines in the heavy and light chains of recombinant human factor VIII (antihemophilic factor A) / B.A. McMuIlen, K. Fujikawa, E.W. Davie et al. // Protein Sci. 1995. - Vol. 4. - P. 740-746.
169. Lollar, P. Structural basis for the decreased procoagulant activity of human factor VIII compared to the porcine homolog / P. Lollar, E.T. Parker // J Biol Chem.- 1991.-Vol. 266.-P. 12481-12486.
170. Malyusz, M.N. Enzymuria the autput of gamma-glutamyl-transpeptidase and of N-acetyl-p-D-glucozaminidase in the course of experimental renovascular hypertension / M.N. Malyusz, D.I. Braunm // Enzyme. 1996. -Vol. 26, N 1. - P. P. 32-42.
171. Mann, K.G. Biochemistry and physiology of blood coagulation / K.G. Mann // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 165-174.
172. Marcus, R. Osteoporosis / R. Marcus, D. Feldman, J. Kelsey. Academic Press, 2001. - 2nd ed.
173. Microproteinuria and enzymuria in fever and pyelonephritis in childhood. A prospective study of 180 children / G.E. Zoller, G.S. Wiedemann, M.O. Kallerhoff et al. // Urologe-Ausgabe. 1997. - Vol. 36, N 1. - P. 6876.
174. Miykita, H.M. Urinary levels of N-acetyl-.-D-glucosaminidase: a simple marker for predicting tubular damage in higher grades of vesico-ureteric reflux / H.M. Miykita, R.P. Puri // European Urology. 1994. - Vol. 25, N2.-P. 135-137.
175. Mortality and causes of death in patients with hemophilia, 1992-2001: A prospective cohort study / I. Plug, J.G. Van der Bom, M. Peters et al. // J. Thromb. and Haemost. -2006. Vol. 4, N 3.-P. 510-518.
176. N-acetyl-P-D-glucozaminidase isoenzymes in the diagnosis of poisoning and kidney diseases / Z.K. Marchewka, Т.О. Kuzniar, I.T. Lembas-Bogaczyk, K.N. Tacyszin // International Journal Urology and Nephrology. 1994. - Vol. 26, N 4. - P. 229-236.
177. Occupational exposure to toluene and its possible causative role in renal damage development in shoe workers / A.-L. Gonzalez-Yebra, C. Kornhauser, K. Wrobel et al. // Int. Arch.of Occup. and Environ. Health. 2006. - Vol. 79, N 3. - P. 259-264.
178. Parenchymatous cicatrix and urinary tract infection: physiopathologie et implications cliniques / P.O. Cochat, L.S. Dubourg, R.A. Bouvier et al. // Archives de Pediatrie. 1998. - Vol. 5, N 3. - P. 290-295.
179. Peng, H. / H. Peng, P. Zhang, Y. Gao, H. Li // Zhongguo xiandai yixue zazhi = China J. Mod. Med. 2005. - Vol. 15, N 8. - P. 1194-1197.
180. Pittman, D.D. Identification and functional importance of tyrosine sulfate residues within recombinant factor VIII / D.D. Pittman, J.H. Wang, R.J. Kaufman//Biochemistry. 1992. - Vol. 31. - P. 3315-3323.
181. Platelet-dependent thrombin generation a new tool for monitoring coagulation factor substitution / S. Bassus, W. Wegert, M. Krause et al. // Platelets.-2006.-Vol. 17, N 2.-C. 110-111.
182. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonoliguric acute tubular necrosis / S. Herget-Rosenthal, D. Poppen, J. Husing et al. // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50, N 3. - P. 552-558.
183. Prophylactic and therapeutic use of recombinant activated factor VII in patients with cirrhosis and coagulation impairment / E. Tsochatzis, G.V. Papatheodoridis, I. Elefsiniotis et al. // Dig Liver Pis. 2007. - Vol. 39,N5.-P. 490-494.
184. Renal dysfunction of cadmium-exposed workers residing in a cadmium-polluted environment / T. Jin, Q. Kong, T. Ye et al. // Biometals. 2004. -Vol. 17,N5.-P. 513-518.
185. Rosendaal, F.R. Hemophilia treatment in historical perspectives: a review of medical and social developments / F.R. Rosendaal, C. Smit, E. Briet // Ann Hematol. 1991.-Vol. 62.-P. 5-15.
186. Sagripanti, A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium / A. Sagripanti, A. Carpi // Biomed. Pharmacother. 2000. — Vol. 54.-P. 107-111.
187. Satarug, S. Effects of chronic exposure to low-level cadmium on renal tubular function and CYP2A6-mediated coumarin metabolism in healthy human subjects / S. Satarug, M. Nishijo, P. Ujjin et al. // Toxicol. Lett. -2004.-Vol. 148, N3.-P. 187-197.
188. Severini, G. N-acetyl-beta-glucosaminidase isoenzymes in serum and urine of patients with diabetes mellitus / G. Severini, L. Aliberti, M. di Girolamo // Clin. Chem. 1988. - Vol. 34, N 12. - P. 2430-2432.
189. Soucie, J.M. Prevalence and risk factors for heart disease among males with hemophilia / J.M. Soucie, R. Kulkarni, B.L. Evatt // Amer. J. Hematol. 2005. - Vol. 79, N 1. - P. 36-42.
190. Structure of human factor VIII / G.A. Vehar, B. Keyt, D.H. Eaton et al. // Nature. 1984. - Vol. 312. - P. 337-342.
191. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: A guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation / Ch.R.M. Hay, S. Brown, P.W. Collins et al. // Brit. J. Haematol. 2006. - Vol. 133, N 6. - P. 591-605.
192. The Kidney: Structure and Function / A.K. Behle, H.J. Barter, H.J. Labarke, F.I. Krick. New York, 1989. - 460 p.
193. Treatment of hemophilia A with a highly purified factor VIII concentrate prepared by anti-FVIHC immunoaffmity chromatography / J.E. Jr. Ad-diego, E. Gomperts, S.-L. Liu et al. // Thromb Haemost. 1992. - Vol. 67, N 1 - P. 19-27.
194. Tucker, S.M. Characterisation of human N-acetyl-p-D-glucosaminidase isoenzymymes as an indicator of tissue damage in disease / S.M. Tucker, R.I. Pierse // Clinics Chimica Acta. 1980. - Vol. 1, N 1. - P. 29-40.
195. Twenty-five years' experience of prophylactic treatment in severe hemophilia A and В / I.M. Nilsson, E. Berntorp, T. Lbfqvist, H. Pettersson // J Intern Med. 1992. - Vol. 232. - P. 25-32.
196. Urinary N-acetyl-beta-glucosaminidase in children with upper urinary tract infection, in relation to 99MTC-DMSA scintigraphy / Y.A. Goktay, G.A. Capa, A.I. Kay et al. // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2001. - P. 313.
197. Vehar, G.A. Preparation and properties of bovine factor VIII (antihemophilic factor) / G.A. Vehar, E.W. Davie // Biochemistry. 1980. - Vol. 19. -P. 401-410.
198. Wight, J. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review / J. Wight, S. Paisley // Haemophilia. 2003. - N 9. - P. 418-435.