Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль энтеровирусной инфекции в течении острого периода ишемической болезни сердца

11а правах рукописи

003063462

ЗАРИПОВА ЗУЛЬФИЯ АБДУЛЛОВНА

РОЛЬ ЭНТЕРОВИРУСНОИ ИНФЕКЦИИ В ТЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПЕРИОДА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14 00 05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 1 МАЙ 2РР7

Санкт - Петербург 2007

003063462

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Санкт-Пе1ербур1скии I осударст-венный университет" Федерального агентства по образованию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки Украины, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Плоткин Владимир Яковлевич

Трофимов Василии Иванович Горелов Александр Игоревич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится « 2007г в _часов на

заседании диссертационного совета Д 208 086 01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (195067, г Санкт-Петербург, Пискаревский пр , д 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессиональною образования "Саша-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова" Рос-здрава

Автореферат разослан «_ -/У» 2007г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Команденко М С

Л к I j .(лыюе гь il роблсмы

Miioihc серопшы зшеровирусов (ЭВ) pacupociранены повсеместно и патогенны для человека (Pallansch M А и соавт , 1998) ЭВ способны поражать сердце, эндотелии сосудов, центральную нервную систему и друше ткани, и органы (Ла-зикова Г Ф и соавг, 2006) Характерными изменениями в тканях при энтерови-русном поражении являются очаговые некрозы и внутрисосудистая коагуляция, которые более выражены в сердце, но обнаруживаются также в головном и спинном мозге, печени, почках и надпочечниках (Лазикова Г Ф и соавт , 2006) Ряд авторов указывает, что антитела к ЭВ в небольшом титре можно обнаружить в 1680% популяции (Кипшидзе II H и соавт , 1988, Eggeis H J и соавт , 1987) В то же время высокие гитры антител или их увеличение, свидетельствующие о недавно перенесенной или текущей инфекции, встречается значительно реже (Кипшидзе H H и соавт , ! 988, Лазикова Г Ф и соавг , 2006)

Энгеровируимя инфекция может играть существенную роль в развшии атеросклероз и инфаркта миокарда (ИМ) (Sohal R S и соавт , 1968, Iiback N G и соавг , 1990, Guetta С , и соавт , 1997, Rotvainen M , и соавт , 1998, Calabrese F и соавт , 2003) Антитела к энтеровирусам (Коксаки В) были обнаружены у ряда больных ИМ (Woods J D и соавт , 1975, Nicholls А С и соавт , 1977, Nikoskelainen J и соавт, 1983) При этом одни авторы указывали на причинно-следственную связь между энтеровирусом и развитием острого коронарного эпизода (Nikoskelainen J и соавт, 1983), в то время как другие не подтверждали ее (Wood S F и соавт , 1978, Griffiths Р D и соавт , 1980, O'Neill D и соавт , 1983, Hannmgton G и соавг, 1986, Gupta HL и соавт, 1995, Ни W L и соавт, 1998) Проведенный большой ретроспективный анализ показал, что присутствие высоких тигров антител к энтеровирусам в крови пациентов мужского пола в возрасте от 25 до 49 лет достоверно коррелирует с повышенным риском ИМ (Roivainen M , и соавт , 1998) Кипшидзе НИ и соавт при изучении частоты выявления вирусной инфекции у 203 больных ИМ и ее влияния на течение и прогноз заболевания с помощью определения уровня титра антител к вирусам Коксаки В показали, что высокие титры антител (1 128) или четырехкратное их увеличение, были обнаружены достоверно чаще у больных ИМ (16,7% случаев), чем у здоровых лиц (4,1% случаев, Кипшидзе H H и соавт , 1988)

В экспериментальных условиях дисфункция эндотелия в присутствии вирусов приводит к ухудшению процессов расслабления, ангиоспазму и тромбозу в коронарном русле (Петрищев H H и соавт , 2003, Clioy J С и соавт , 2004) Однако работ по изучению эндотелиалыюй дисфункции у больных в остром периоде ИМ на фоне энтеровирусной инфекции (ЭВИ) в доступной нам литературе мы не нашли

В последнее время определенный интерес вызывают нарушения вариабельности ритма сердца (ВРС) у больных ИМ (Миронова Т Ф и соавг , 2006), вместе с тем, исследование показателей ВРС в остром периоде инфаркта миокарда при наличии энтеровирусов в периферической крови не проводилось

Большое значение в развитии осложнений ИМ придается нарушению синтеза и деградации коллагена (Wlntlakei Р и соавт , 1991) При этом особое внимание

уделяется исследованию уровня матриксных мегаллопрогеиназ (ММП), в частности ММП - 3, которая играет существенную роль в обновлении внеклеточного матрикса, участвует в деградации коллагенов, протеогликанов, фибронектина, а также включается в активацию других ММП (проММП - 1, - 8, - 9, - 13) и обладает способностью к аутоактивации (Weber К Т и соавг , 1994) Так было показано, что полиморфизм гена ММП — 3 влияет на концентрацию ММП в сыворотке крови у больных ИМ (Samnegaid А и соавт , 2005) В то же время мало известно о полиморфизме генов ММП у больных ИМ при выделении энтеровирусных антигенов

Таким образом, наличие косвенных, а в ряде случаев противоречивых данных о роли энтеровирусной инфекции в развитии инфаркта миокарда и его осложнений, а также недостаточно изученные вопросы нарушений эндогелиальной функции и вариабельной!и ритма сердца у инфицированных больных в осiром периоде инфаркта миокарда послужило основанием для проведения настоящею исследования

Цель исследования

Проведение комплексной оценки роли энтеровирусной инфекции в остром периоде инфаркта миокарда для определения показаний к обследованию пациентов на антигены энтеровирусов и для прогнозирования развития осложнений

Основные задачи исследования

1 Определить частоту выявления и интенсивность энтеровирусной инфекции в периферической крови больных в остром периоде инфаркта миокарда в зависимости от тяжести течения заболевания, а также в ткани миокарда больных, умерших от кардиогенного шока и/или разрыва миокарда

2 Изучить функцию эндотелия у больных в остром периоде инфаркта миокарда на фоне энтеровирусной инфекции

3 Оценить вариабельность ритма сердца у пациентов при инфаркте миокарда при наличии энтеровирусных антигенов в периферической крови

4 Выявить частоту генотипов и аллелей полиморфизма - 1612 гена металло-гтротеиназы — 3 при инфаркте миокарда в присутствии энтеровирусной инфекции

5 Оптимизировать комплексное обследование пациентов в остром периоде инфаркта миокарда

Личный вклад авюра

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы Автор выполнила комплексное клиническое обследование пациентов, включенных в исследование Провела анализ вариабельности ритма сердца, и усовершенствовала методику оценки функции эндотелия у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда Производила забор материала Произвела статистическую обработку результатов, и проанализировала полученные данные

Плечная попита

Впервые определено от постельное количество вируса в периферической крови больных в ос Iром периоде пнфарма миокарча В псами сердечной мышцы пациенюв, умерших oi кардногениот шока и разрыва миокарда, показано наличие этеровируса, и определено е> о отосительное количеств

Выявлено, что в зонах некро$а миокарда относительное количество вируса значимо превышает относительное количество вируса в неповрежденных участках сердца

Впервые представлено нарушение функции зндослия и вариабельности ритма сердца у больных инфарктом миокарда на фоне энтеровирусной инфекции

Положении, иыпоспмые lia lauuuy

1 Антигены эшеровирусов обнаруживаются в периферической крови пациентов как при осложненном, гак и при неосложненном течении острого периода инфаркта миокарда, однако относительное количество вируса возрастает при развитии кардиогенного шока и разрыва миокарда

2 В ткани сердечной мышцы больных инфаркюм миокарда, умерших от кар-дшиенною шока и разрыва миокарда, антшены эшеровирусов обнаружены в половине случаев, при этом относительное количество вируса в зонах некроза значимо превышает относительное количество вируса в неповрежденном миокарде

3 Инфицирование энтеровирусами приводит к усилению эндотелиальной дисфункции у больных инфарктом миокарда вне зависимости от тяжести течения заболевания, однако при наличии сердечной недостаточности энтеровирусная инфекция изменяет функцию эндотелия значимо в большей степени, чем у пациентов с инфарктом миокарда, протекающим без осложнений

4 Энтеровирусная инфекция приводит к снижению показателей вариабельности ритма сердца как у пациентов без ишемической болезни, так и у больных с инфарктом миокарда Показатели вариабельности ритма сердца при неосложненном течении инфаркта миокарда на фоне эшеровирусиой инфекции снижаются в той же степени, что и при наличии сердечной недостаточности

5 У больных инфарктом миокарда отмечается достоверно повышение гетерозиготных генотипов 6А/5А и гомозиготных генотипов 6А/6А - 1612 полиморфизма гена металлопротеиназы - 3 и значимое снижение гомозиготных генотипов 5 А/5А - 1612 полиморфизма гена металлопротеиназы - 3, по сравнению со здоровой популяцией

Практическая значпмосп, работы

Показана необходимость скринингового определения относительного количества энтеровирусов в периферической крови у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда для выявления группы риска по развитию фатальных осложнений

Доказана эффективность использования анализа амплитуды пульсовой волны по фотоплетизмограмме, полученной с помощью пульсоксиметра прикроватного

кардиомонитора, у больных п остром периоде пнфармл миокарда для определения выраженносш эндогелиальиои дисфункции

Предложен дифференцированный подход к оценке изменений временных показателей вариабельноеш ршма сердца у нацистов с неосложнеппым 1ечением инфаркт миокарда, когда чрезмерное их снижение можем указывать на наличие знгеровнруспой инфекции, чю служи i показанном для определения лиеровиру-сов в этой группе больных

Апробация работ i.i

Основные положения диссертации доложены на Первом Российско-Баварской конференции по биомедицинскнм технолотям (Мюнхен, 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов "От диспансеризации к высоким технологиям" (Москва, 2006), на Всероссийском конференции "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге - 2006" (Санкт-Петербург, 2006), на научно-практической конференции, посвященной десятилетию кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета (Санкт-Петербург, 2007), на X Всероссийской медико-биологической Конференции молодых исследователей "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (Санкт-Петербург, 2007)

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 - в центральной печати

Внедрение результатов исследования

Резульгаш исследования включены в план юмдгических заняши со студентами кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Оценка функции эндотелия и вариабельности ритма сердца используются в практической работе отделения реанимации и интенсивной терапии для больных кардиологического профиля ГУЗ "Санкт-Петербур!екая городская больница Святого Великомученика Георгия"

По результатам исследования разработаны методические рекомендации "Метод оценки функции эндотелия в остром периоде инфаркта миокарда", утвержденные методической комиссией медицинского факультета СПбГУ 16 04 2007г

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, клинико-лаборагорной характеристики больных, результанте собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы в объеме 123 страниц Иллюстрирована 4 рисунками и 39 таблицами Библиографический указа1ель включает 218 источников, из них 55 отечественных и 163 иностранных авторов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего в исследование включено 110 пациентов в возрасте от 30 до 83 лет, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для больных кардиологического профиля больницы Святого Великомученика Георгия г Санкт-Петербурга с диагнозом острого инфаркта миокарда (ОИМ) Средний возраст обследованных 68,6+11,4 лс]

Обследование пациентов с ОИМ проводилось в первые трое суток пребывания в ОРИТ (табл 1) Диапюз ОИМ устанавливался на основании данных анамнеза, жалоб, клинических проявлений, изменений на электрокардиограмме, повышения кардиоспецифичных ферментов в периферической крови (креатин-фосфокиназм — фракции МВ, гропопипа I)

1аблица 1

Обследование пациешов с острым инфарктом миокарда

Ml 1 оды исследования Число иссчс-доваиии

1 Клинический 110

2 Вирусотогические

исследование периферической крови на наличие энтеровирусных антигенов с помощью стандартных диагностических антител к сероти-нам эигсровирусов Коксаки В 1-6, ECHO 1-6, ECHO 7-13 ECHO 14-24, ECHO 25-32, Энтсро 68-71 (но патентованному методу модифицированном реакции связывания комплемента -м-РСК)* 105

исследование ткани миокарда на наличие энтеровирусных антигенов с помощью стандартных диагностических антител к серотипам эн-теровир>сов Коксаки В 1-6, ECHO 1-6 ECHO 7-13, ECHO 14-24, ECHO 25-32 Этеро 68-71 (по патентованному методу модифицированной реакции связывания комплемента-м-РСК)* 35

3 Определение функции эндотелия (ФО) но оценке амплитуды пульсовой волны по фотоплетизмограмме, полученной с помощью пульсок-снмсчра ирикровашою кардиомотшюра «Kenz Cardioscope 2016, Su7u-кеп» (Япония) 46

4 Изучение временных показателен вариабельности ритма сердца при помощи электрокардиографа "Aulocardiner FCP - 2155", разработанного FUKUDA DENSH1 (Япония), в котором заложена программа оценки R-R тренда 110

5 Генетический обнар>жеинс полиморфизмов гена МММ -3 74

*Мурина Е А , «Способ иммунологическом экспресс диагностики энтеровирусных инфекции», патент №2034025 1995г

У 93 пациентов с ИМ в первые дни пребывания в реанимационном отделении прижизненно проводилось исследование периферической крови на антшены эн-теровирусов Все больные были разделены на 5 групп в зависимости от осложнений острого периода инфаркта миокарда (табл 2)

В случае летального исхода в образцах ткани сердца определяли уровень вирусных антш енов в двух зонах ИМ интактной, инфаркта и/или разрыва

Для идентификации различных серотипов энтеровирусов (Коксаки В 1 - 6, ECHO 1 - 32, Энтеро 68 - 71) была использована модифицированная реакция связывания комплемента (Мурина Е Л , «Способ иммунолснической экстфесс диагностики энгеровнрусных инфекций», naieiiT № 2034025, 1995г), позволяющая с помощью стандартных диагностических антител к различным серотипам энтеровирусов количественно определять содержание вируса в исследуемых биологических материалах or больных ИМ Величину выявляемого ашшена выражали в опюсигельныч единицах, представляющих собой oiholihcjii.iioc количеспто ви-pscoB (ОКВ) в образцлч крови или ткани по опюшснию к кон (рольным пробам, не содержащим исследуемою материала Диа! ностическими считались тшры антигенов более 0,25 отн ед

Таблица 2

Распределение больных ИМ по [руппам для выявления этеровирусов в периферической крови

Пациенты Число бочьиых

п %

ИМ неосложненныи 33 35 5

ИМ осложненный 60 64 5

отеком JieiKiix 16 17,2

кардиогенным шоком 14 15,0

разрывом миокарла 21 22,6

аршмиями 9 9 7

fkeio 93 100

В исследование эндотелиальной функции были включены 46 пациентов с ОИМ Среди них женщин - 25 человек (54,3%), мужчин - 21 (45,7%) Средний возраст 66,7+1,5 лет Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия и отсутствия сердечной недостаточности (СН II - III по Killip), затем на 2 группы в зависимости от присутствия энтеровирусных антигенов Для разграничения роли вируса и сердечной недостаточности в дальнейшем все обследуемые пациенты были разделены на 4 группы

Для оценки функции эндотелия проведены пробы с реактивной гипереми-еп после окклюзии плечевой аргерии Манжету накладывали на уровне верхней треги плеча, и в ней создавали давление выше систолического как минимум на 50 мм рт ст (в среднем 250 мм рт ст ) Давление сохранялось в течение 3 минут и затем быстро стравливалось

Амплитуду пульсовой волны (АПВ) оценивали по фотоплетизмограмме после прекращения 3-минутной окклюзии через различные промежутки времени через 20 секунд, через 1 минуту, через 2, 3, 4, 5 и 10 минут Максимальный прирост амплитуды наблюдали на I минуте, в связи с этим в дальнейшем оценку ряда показателей (максимальная амплитуда - МА и резерв капиллярного кровотока -РКК) проводили именно на 1 минуте после прекращения окклюзии Нормальными считали следующие значения максимальная амплитуда должна не менее чем на 20 - 25% превышать исходную, РКК в норме должен составлять 200 - 300%

Оценку покашеля функции эндотелия (ЛФЭ) проводили на 3-ей минуте после прекращения окклюзии, как но было предложено ранее другими исследователями (Лебедев II А и соавт , 2004)

За время, которое требовалось для восстановления кровотока, была принята 5-я минута после прекращения окклюзии Па 5-и минуте оценивали функцию сохранения релаксации (ФСР) по АПВ ФСР считали хорошей при сохранении АПВ выше исходных ца 10 - 15%, а при возвращении к исходным значениям -удовлетворительной Если же по истечении 5 минут АПВ становилась ниже исходной, то есть появлялся эффект вазоконстрикции, то ФСР считали недостаточной

Для оценки вариабельное m ршма сердца в исследование включено 110 пациентов с инфаркшм миокарда В контрольную труппу вошло 22 добровольца без ншемическои болезни сердца

Среди обследованных было 79 (59,8%) женщин и 53 (40,2%) мужчины Средний возраст в группе составил 62,1 + 1,4 лег В группе инфаркта миокарда 74 (67,3%) паштета не имели сердечной недостаточности (СИ 1 по Killip), в то время как у 36 (32,7%) присутствовала СИ II - III по Killip

В контрольной группе у 11 человек было доказанное носигельство энтерови-русов (специально подобранная группа), тогда как остальные 11 добровольцев были вирус - негативными (обследованы до включения в исследование)

На наличие зтиеровирусных антигенов было обследовано 68 человек из группы инфаркта миокарда Среди них женщин - 35 (51%), мужчин 33 (49%) Средний возраст пациентов составил 66,7+1,4 лет Вирусы не были обнаружены у 40 человек (59%), из которых 24 женщины (60%) и 16 мужчин (40%) Вирус - позитивными оказались 28 больных (41%), при этом женщин было 1 I (39%), а мужчин 17 (61%) На основании определения антигенов эитеровирусов в периферической крови все обследованные пациенты с ОИМ дополнительно были разделены на две группы — вирус — негативные и вирус — позитивные, без учета тяжести состояния

R-R тренды регистрировали в течение 1 - 3 мин (50 - 300 кардиоциклов) в положении больного лежа на спинс в состоянии бодрствования натощак или через 1,5 — 2 ч после еды, в утренние и дневные часы (с 9 до 16 ч) в первые сутки инфаркта миокарда (в основных труппах), в состоянии покоя в стандартных условиях (в контрольных группах) Дыхание больных было произвольным Перед каждой записью R-R трендов у всех пациентов фиксировали обычную электрокардиограмму для исключения наличия множественных экстрасистол и артефактов Параллельно с регистрацией трендов проводили визуальную оценку ритма по прикроватным мониторам для повышения точности и чистоты метода путем исключения нарушений ритма (пароксизмов мерцательной аритмии, частых экстра-сисгол) В группах изучали только временные показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) Индекс напряжения ретуляторпых систем по Баевскому Р M рассчитывал и по формуле (табл 3)

Таблица 3

Изучаемые показатели вариабельности ритма сердца

I 1ока Mi ель Определение

IIR уд/мин Часкна сердечных сокращении

RRNN сек С редияя ;ы1иелмюс1ь ишервалов R-R (NN) NN — означает ряд нормальных интервалов "normal to normal" с исключением чкеiрасист ол

АХ сек Вариапмониыи ра!мач - разнос!ь между длп1елыюс[ыо наибольше! о и наименьше! о R-R шпервалов Огражае! сiепепь вариативности значении кардиоингервалов в исследуемом динамическом ряду

RRma\/RRmin % Соотношение максимального и минимального интервалов R-R Отражает преобладание тою или иною огдетов вегетативной нервном системы

SDNN, сек Суммарный показатель вариабельносш величин шпервалов R-R за весь рассматриваемый период Стандартное отклонение интервалов R-R инте!ральныи показа!сль вариабельноеш рнгмасерлна в не юм

CV,% Коэффициент вариации, представляет собой нормированную оценку SDNN CV=SDNN / RRNN^lOO

Mo сек Мода-наиболее часто всфечаюшееся значение R-R — пи lepnajia cooibc icinyci максимуму i иски paMMi.i

АМо % Амплитуда моды - число кардиоишервалов соответсшующсе значению моды выраженное в процентах по онюшешно к выборке

ИН, у е (по Баевскому) Индекс напряжения регуляторных систем — отражает степень цен1рализации управления сердечным ритмом ИН^АМо/г'Мо'ДХ

Критериями включения были согласие пациента и наличие острого инфаркта миокарда, критериями исключения служили отказ пациента, нарушения синоа-урикулярной или агриовентрикулярной проводимости, отсутствие устойчивого синусового ритма (суправентрикулярные тахиаритмии, узловой ритм, частая экст-расистолия — по типу аллоритмии или количество экстрасистол, превышающее

20% от общего числа желудочковых комплексов), гипертермия (температура тела выше 38,0°С), наличие заболеваний, существенно влияющих на прогноз и/или изменяющих ВРС (хронический алкоголизм, нарушения функции щитовидной железы, анемия, тяжелая дыхательная и печеиочпо-почечная недостаточность, злокачественные новообразования, последствия недавно перенесенною нарушения мозгового кровообращения)

Генетическое исследование проведено в лаборатории пренатальной диагностики НИИ АГ им Oria РАМН ДНК выделяли с использованием стандартных методик из лейкоцитов периферической крови Методом ПЦР/ПДРФ анализа исследован полиморфизм - 1612 промоторной зоны гена ММП - 3 у пациентов с ОИМ

Для статистической обработки использовались критерии Шапиро-Уилка, критерий Фридмана, коэффициент конкордантности Кендалла, коэффициент корреляции Спирмена, критерий Манна-Уитни и парный критерий Вилкоксона, оценки медианы Ходжеса-Лемаиа и ее доверительных интервалов (программы StatXact - 4 - версия 4 0 1, Cytel Software Coiporation, Inc , США, GraphPad InStat - версия 3 06, GraphPad Soltwaie Inc , США), процедура попарных множественных сравнений Коновера (программа StatsDirect - версия 2,4,5, StatsDuect Ltd , США), для нахождения реальных значений при Р < 10"4 использовали электронные таблицы ST АТТАВ (версия 2 0)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Энтеровирусные антигены прижизненно выявлены (табл 4) в крови у 44 (47,3%) из 93 пациентов инфарктом миокарда, что превышает колебания частоты обнаружения антител к энтеровирусам (от 9 до 26%) в крови больных с ИМ, полученные другими исследователями (Nikoskelamerv J и соавт , 1983, Eggers Н J и соавт, 1987, Кипшидзе НН и соавт, 1988, Roivatnen М, и соавт, 1998 ) При разделении больных в зависимости от тяжести течения ИМ частота выявления антигенов энтеровируса составляла 12,9% у пациентов с неосложненным ИМ и 34,4% у больных с осложненным ИМ Однако наша группа больных не была случайной выборкой, в ней было увеличено число пациентов с фатальными осложнениями ИМ, частота которых среди больных ИМ не так велика С нашей точки зрения для более точной сравнительной оценки данных следовало определять частоту выявления ангшенов нперовируса не в целом, а внутри каждой i руины больных ИМ с различным течением заболевания С этой целью все больные были разделены на пять трупп (табл 2 и 4) Оказалось, что по сравнению с данными больных неосложненным ИМ частота антигенемии была выше у больных с такими осложнениями ИМ, как кардиогенный шок (64,3%), разрыв (52,4%) и нарушения ритма и проводимости (66,7%) При этом различия эти были статистически незначимыми (р>0 05)

Среди различных серотипов, исследованных нами антигенов энтеровирусов, наиболее часто выделялись вирусы Коксаки группы В5 (61,4%), ECHO (6,11,30) -

31,8%, и Энтеро (68,69) - в 6,8% случаев, что ссмласуекя с данными литературы (Яо1Уашеп М , и соавт , 1998)

При количественном определении антигенов энтеровирусов в периферической крови относительное количество вирусов (ОКВ) в среднем по всей группе больных ИМ составляло 0,38+0,13 отн ед (табл 4) ОКВ у больных инфарктом миокарда, осложненным кардио: снпым током, не оишчалось от данных у боль-пых ИМ, осложненным разрывом сердца (р>0,05) по значимо превышало ОКВ у больных с неосложпенным ИМ (р<0,01) При объединении групп больных ИМ, осложненным кард;.01енным шоком и рлрывом миокарда оказалось, что ОКВ в крови больных ИМ объединенной группы было достоверно выше, чем у пациен-юв других г рупп (р<0,05)

Таблица 4

Частота выявления и относительное количество энтеровирусов в крови больных инфарктом миокарда

1 р\ППЫ боЧЕ.ПМХ С инфаркюм MMOhtlp'UI Число серопозпишмых ОКВ* о шел

пациентов

Неосложненным 12(36,4%) 0 32+0 10

Осчожпенпым 32 (53 3%) 0,41 ±0,13

отеком ле1 ки\ 6(37 5%) 0,3 3±0 07

кардио1еимым шоком 9 (64 3%) 0,52±0,11

разрывом миокарда 11 (52 4%) 0 42±0 13

Kjpanoi енным шоком и рафывоч 20 (57 !%) 0 46J.0 ! 3

аршмиямн 6 (66 7%) 0,29+0 12

1 Вссч о 44 (47,3%) 0,38+0 13

Примечание *ОКВ - огпосшелмюе кочичесгво л1тсровир>сов ошел -ошосшельные единицы

На основании этих данных можно было предположить, что у больных ИМ при наличии вирусемни увеличение ОКВ выше определенного предела способствует значительному повреждению ткани миокарда, что может привести к кардио-генному шоку или разрыву В определенной степени это предположение подтвердилось исследованием ОКВ в ткани миокарда (табл 5), где антигены энтеровиру-сов были обнаружены у 20 из 35 умерших пациентов (57,1% случаев) Оказалось, что ОКВ достоверно выше в зонах некроза по сравнению с интактными зонами миокарда (р<0,01)

Таблица 5

Распределение относительною количества этеровирусов (в от ед ) по зонами миокарде пациентов с ИМ, умерших от кардиогенного шока и/или разрыва

миокарда (М+БО)

Зоны ммокарча Кардпогеппыи шок п-9 Ратрын MiioKjp та n=l I Р

Некроза 0,65+0,13 0 52+0 14 р>0 05

Мнтакшая 0 44+0 08 0 30+0 10 р<0 01

Р р<0()1 р<0 01

При исследовании функции эндотелия (ФЭ) в объединенной группе ИМ (без учет тяжести состояния и вирусоносительства) были получены противоречивые данные При сохранении адекватною прироста амплитуды пульсовой волны па 1 минуте (+53,6%) и удовлетворительной функции сохранения релаксации к 5 мин} ic ( 14 4%) наблюдалось умеренное снижение ре терна капиллярного крово-юка (153,6% при норме 200 - 300%) и значимое снижение показателя функции эндотелия (-0,13% при норме этого показателя для здоровых людей выше 20%) О дисфункции эндотелия свидетельствует ПФЭ менее 10 % По мере прогрессировать атеросклероза показатель функции эндотелия становится отрицательным ПФЭ более (-10 %), свидетельствует о патологической вазоконстрикции, что говорит о выраженной дисфункции эндотелия (Власова С П , 2003)

Для более точной сравнительной оценки ФЭ возникла необходимость выделения отдельных групп неосложненного и осложненного ИМ (сердечная недостаточность II - III по Killip)

По сравнению с данными у больных с неосложненным ИМ в группе осложненного течения выявлено уменьшение амплитуды пульсовой волны (АПВ) на 1 минуте после прекращения окклюзии (+36,2% против +60,5%, р<0,01), что показывает недостаточный ответ на артериальную гиперемию при наличии сердечной недостаточности При этом и резерв капиллярного кровотока (РКК) в этой lpynne составил только 136,2%, что ниже аналогичного показателя при отсутствии осложнений (160,5%) и значимо ниже нормальных значений (200 - 300%, р<0,05), что указывает на изменение сосудистой компоненты в присутствии осложнений инфаркта миокарда Г1о прошествии 5 минут в труппе неосложненного ИМ АПВ на 17% превышала исходную, что характеризует функцию сохранения релаксации (ФСР), как хорошую, тогда как во второй исследуемой когорте ФСР составляла -10,14%, то есть была недостаточной, проявляя эффект вазоконстрикции К тому же сердечная недостаточность приводила к снижению показателя функции эндотелия (ПФЭ), оцененною на 3 минуте, до -8,42% относительно 3,14% при неосложнеппом ИМ (р<0,05), также свидетельствуя о патологической вазоконстрикции в этой труппе (рис 1)

Таким образом, был сделан вывод, что и при неосложненном течении инфаркта миокарда и при наличии осложнений функция эндотелия снижена, однако в присутствии сердечной недостаточности эндотелиальная дисфункция более выражена с преимущественным нарушением процессов расслабления

— 8,42%

Рис 1 Сравнение показателя функции эндотелия (ПФЭ), оцененного на 3-ей минуте исследования, при неосложненном (п=33) и при осложненном (п=13) течении инфаркта миокарда (ИМ)

Для выяснения вопроса влияет ли вирусная инфекция на ондотелиальную функцию, все обследуемые были разделены на другие 2 группы по принципу выявления антигенов энтеровирусов — на вирус - негативных и вирус - позитивных

Были получены интересные результаты Несмотря на то, что исходная АПВ в группе вирус — позитивных пациентов превышала таковой показатель первой группы (16,3мм и 11,0мм, р=0,006), прирост АПВ на 1 минуте в этой группе был значимо ниже, чем в первой (+18,73% против +76,03%, р=0,0003), что показывает недостаточный ответ на артериальную гиперемию при наличии вирусной инфекции ПФЭ (рис 2) также был ниже в группе вирус - позитивных пациентов -9,81%, относительно 7,06% в группе вирус - негативных пациентов (р=0,02)

По истечении 5 минут АПВ еще не возвращалась к исходным значениям в группе вирус - негативных пациентов (+20,6%), тогда как в группе вирус — позитивных АПВ становилась ниже исходной (-8,2%, р=0,02), что свидетельствует о патологической вазоконстрикции, сопоставимой с таковой при осложненном ИМ (р>0,05)

в оо% - -6,00% - -А 00% -

7,Ов%

2 00%

О 00% -2,00% -л оо%

негативн ыо

-«,оо% -а оо%

-ю,оо% -12,00"/«

9,81%

Рис 2 Сравнение показателя функции эндотелия (ПФЭ), оцененного на 3-ей минуте исследования, при инфаркте миокарда в вирус - негативной (п=28) и вирус - позитивной (п=18) группах

Для разграничения роли вируса и сердечной недостаточности были выделены 4 подгруппы: 1) пациенты с ИМ без осложнений и без вирусов, 2) без осложнений и с вирусами, 3) вирус - негативные больные с осложнениями и 4) вирус - позитивные пациенты с осложненным течением ИМ. Выявлены следующие особенности: в I подгруппе (неосложненного ИМ без вирусов) отмечен наибольший прирост амплитуды пульсовой волны на I минуте (+85,81%) относительно прочих групп (р<0,01; рис. 3). Только в этой группе к 5 минуте исследования сохранялась достаточная релаксация (ФСР=+31,12%), тогда как в остальных группах наблюдался эффект вазоконстрикции, то есть АПВ иа 5 м и нуте становилась ниже исходных значений.

В присутствии вируса как при неосложпенном, так и при осложненном течении ИМ, прирост АПВ на 1 минуте, также как и ФСР, были недостаточными, по сравнению с вирус - негативными подгруппами.

Во всех обследуемых группах было снижение ПФЭ ниже нормальных значений (рис. 4), однако при наличии вирусной инфекции (2 и 4 подгруппы) I №Э снижен в большей степени (-4,38% и -23,93%, соответственно), чем в отсутствие вируса (I п 3 подгруппы: +9,37% и +1,28%, соответственно). Особого внимания требует тот факт, что результаты сравнений между подгруппами 2 и 3 не показали статистически значимых отличий по ПФЭ (р=0,58).

Рис. 3. Сравнение прироста амплитуды пульсовой волны (АПВ) и функции сохранения релаксации (ФСР) при инфаркте миокарда в зависимости от наличия осложнений и присутствия энтеровирусов

При осложненном ИМ в присутствии антигенов энтеровирусов был наименьший прирост АПВ на 1 минуте (+11,55%), наименьший показатель функции эндотелия на 3 минуте (-23,93%) и наихудшая способность сохранять релаксацию (АПВ на 5 минуте = -17,25%), Это указывает на выраженную эндотелпальную дисфункцию при наличии двух таких факторов, как сердечная недостаточность и энтеровирусная инфекция.

15 00%

10 00%

5,00% 0 00%

-5 00%

-10 00%

-15 00%

-20,00% -25 00%

- 23,93%

-30 00%

Рис 4 Сравнение показателя функции эндотелия (ПФЭ) при инфаркте миокарда в зависимости от наличия осложнений и присутствия энтеровирусов

Таким образом, само по себе присутствие вируса даже при неосложнен-ном течении ИМ в такой же степени ухудшает функцию эндотелия, как и сердечная недостаточность без вируса, что выражается в нарушении адекватного расширения сосудов (в том числе и коронарных) в ответ на кратковременную окклюзию (артериальную гиперемию), недостаточной релаксации, а также в проявлении патологического эффекта вазоконстрикции Также можно говорить об однонаправленном и суммирующем патологическом воздействии вирусной инфекции и сердечной недостаточности на релаксирующие функции эндотелия

При изучении вариабельности ритма сердца (ВРС) основные результаты получены при анализе интегрального показателя вариабельности ритма в целом -стандартное отклонение интервалов R-R (standard deviation "normal to normal" intervals — SDNN), поскольку изменения SDNN коррелировали с другими временными показателями ВРС К тому же по данным литературы SDNN ниже 32 миллисекунд в остром периоде ИМ является предиктором смертности и развития фатальных аритмий в течение года (Миронова Т Ф и соавт , 2006)

В контрольных группах пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) выявлено достоверное снижение SDNN в вирус — позитивной группе до 0,030+0,003 сек, относительно 0,047+0,004 сек при отсутствии вируса, р=0,004 Эти данные указывают на то, что энтеровирусная инфекция способна вызывать снижение показателей ВРС даже в отсутствие ИБС

При сравнении SDNN в группах неосложненного (0,033+0,003 сек) и осложненного (0,018+0,002) ИМ показано значимое уменьшение этого показателя в присутствии сердечной недостаточности (р<0,001), что подтверждает данные литературы (Миронова Т Ф и соавт , 2006)

Новым явилось наблюдение, что между группой инфицированных пациентов без ИБС (0,030+0,003 сек) и группой неосложненного ИМ (0,033+0,003 сек) по SDNN нет разницы (р>0,05) Из этого можно сделать вывод, что присутствие вируса снижает ВРС в такой же степени, как и наличие неосложненного инфаркта миокарда

Однако СН II - III по Killip в большей степени влияет на изменения ВРС, чем только вирусная инфекция, и, несмотря на то, что действие сердечной недостаточности и энтеровирусов на ВРС однонаправлено, роль вируса при этом нивелируется

При исследовании популяции (п=385) в целом распределение ММП - 3 -/612 5А/6А генотипа было 26,3% (6А/6А), 44,9% (6А/5А) и 28,8% (5А/5А), соог-негс1веиио У больных ИМ (п=88) распределение ММП - 3 - 1612 leiioniiion было 37,5% (6А/6А), 52 3% (6А/5А) и 10,2% (5А/5А), cooibcmciвенно При ciain-сшческой of,работке оказалось, чю nacioia lenonnia 5А/5А у больных ИМ дооо-верно ниже, по сравнению с общей популяцией (х2= 13,81, df2, Р=0,0010) Эти данные могут указывав на роль полиморфизма - 1612 1ена ММП - 3 при инфаркте миокарда, чю гребуег дальнейшего изучения

ВЫВОДЫ

1 У 47,3% пациентов с острым инфарктом миокарда б периферической крови выявлены антигены энтеровирусов При наличии осложнений процент выявления вирусных антигенов недостоверно выше (36,4%), чем при неосложненном течении инфаркта миокарда (12,9%, р>0,05) Однако относительное количество энте-ровируса в периферической крови больных, впоследствии умерших от кардиоген-ного шока и разрыва миокарда (0,46+0,13 отн ед ), достоверно превышает относительное количество вируса больных с неосложненным течением инфаркта миокарда (0,32+0,10 от ед , р<0,01) и больных с иефагальными осложнениями (р<0,01) Увеличение относительного количества энтеровируса в периферической крови выше значений 0,46+0,13 отн ед может сочетаться с такими осложнениями инфаркта миокарда, как кардиогенный шок и разрыв

2 В ткани сердечной мышцы больных, умерших от кардиогенного шока и разрыва миокарда, антигены энтеровирусов обнаружены в 57,1% случаев, при этом относительное количество вируса в зонах некроза значимо превышает относительное количество энтеровируса в интактном миокарде (р<0,01)

3 У пациентов с элтеровирусной инфекцией выявлено усиление эндотели-альной дисфункции, по сравнению с вирус - негативными обследованными (р<0,01), что выражается в снижении прироста амплитуды пульсовой волны и недостаточной релаксации, а также в появлении патологической вазоконстрикции в пробе с реактивной гиперемией Наличие сердечной недостаточности 11 — Ш по Killip приводит к усугублению дисфункции эндотелия, относительно группы с неосложненным течением инфаркта миокарда (р<0,01), что указывает на однонаправленное и суммирующее патолог ическое воздействие вируса и сердечной недостаточности

4 Интегральный показатель вариабельности ритма сердца (стандартное квадратичное отклонение интервалов R-R) досюверно ниже у пациентов без ишеми-ческой болезни сердца при наличии энтеровирусной инфекции (р<0,05) Присутствие вируса снижает показатели вариабельности в такой же степени, как и наличие неосложненного инфаркта миокарда (р>0,05) Стандартное квадратичное отклонение интервалов R-R на фоне энтеровирусной инфекции при неосложненном

течении инфаркта миокарда не отличается от аналогичною показателя больных с сердечной недостаточностью 11 - 111 но Killip (р>0,05) Сердечная недостаточность изменяет вариабельность ритма сердца настолько, что роль вируса нивелируется 5 У больных инфарктом миокарда, по сравнению со здоровой популяцией, ге-терозиготы 6А/5А и гомозиготы 6А/6А полиморфизма - ¡612 гена металлоиро-теиназы - 3 достоверно повышаются (р=0,001), а юмолпош 5А/5Л полиморфизма - 1612 гена металлопротениазы - 3 досюверно снижаются (р-0,001 ), что указывает на наличие генетических изменении при инфаркте миокарда

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных в остром периоде инфаркта миокарда для определения выраженности эндотелиалыюй дисфункции рекомендуется использован, простой метод оценки амплитуды пульсовой волны по фотоплетизмот рамме, полученной с помощью пульсоксиметра гтрикроватнот о кардиомонитора

2 Снижение показателей вариабельности ритма сердца и появление патологической вазоконсфикцни при проведении пробы с реактивной шперемисй у больных неосложненным инфарктом миокарда указывает на наличие энтеровирусной инфекции, и служит показанием для определения энтеровирусов у этих пациентов

3 Обнаружение энгеровирусной инфекции в периферическои крови у трети больных с осложненным течением инфаркта миокарда и в 1кани миокарда у половины больных инфарктом миокарда, умерших от кардио!енттото шока и разрыва миокарда, требует включения определения относительного количества энтеровирусов в периферической крови в обязательное исследование у больных с остож-ненным течением инфаркта миокарда Значение относительною количества вируса, равное или превышающее 0,46+0,13 отн ед , свидетельствует о вероятном развитии кардиогенного шока или разрыва миокарда

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Zaripova ZA Enterovirus TNTcx, and p53 gene polymoiphisms m patients with acute myocardial infarction / V Y Plotkin, T E Ivaschenko, V L Voionel, ZA Zaripova, SR Minkin, EA Jerhzina, VF Paviovski // 1st Russian-Bavanan Conference on Bio-Medical Engineering Abstr - Mönchen 2005 - P 2

2 Зарипова 3 А Разрыв миокарда в структуре летальности при остром инфаркте миокарда /ЗА Зарипова // Конференция молодых исследователей, посвященная 10-летию медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета Сборник тезисов - Санкт-Петербург, 2005 -С 30-31

3 Зарипова ЗА Оценка вариабельное!и ритма сердца в остром периоде инфаркта миокарда /ЗА Зарипова // Конференция молодых исследователей, посвященная 10-летию медицинского факультета Санкт-Петербургского то-

сударе tbchiioi о университета Сборник тезисов - Саикг-11етербург, 20Ü5 -С 32-33

4 Зарипова 3 А Энтеровирус и оценка вариабельности ритма сердца в остром периоде инфаркта миокарда / ВФ Павловский, В Я Плопсин, В Л Воро-нель, 3 А Зарипова // Современная многопрофильная клиническая больница 135 лег больницы Святого Георгия Сборник наунгых трудов - Сапкь Петербург, 2005 -С 126

5 Зарипова ЗА Роль энтеровирусной инфекции в ос i ром периоде инфаркта миокарда / Bel) Павловский, В Я Плоткии, А А Домашенко, В JI Воро-нель, 3 А Зарипова, С В Азанчевская, M IO Майская, О А Аксенов, В А Мурина // Современная mhoiопрофильная клиническая больница 135 лет больницы Святого Георт ия Сборник научных трудов - Санкт-Петербург,

2005 - С 127

6 Зарипова 3 А 11олиморфтпм аллелей генов тумор - некротнзирующего фактора альфа (ТЫГи) , Сечка р53 и коллагена I (Collai) у больных в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) / В Я Плошгн, 1Э Иващенко, В JI Во-ронель, С Р Мштктш, 3 А Зарипова, Е А Жерлицпна // Современная мно-Iопрофильная клиническая больница 135 лег больницы Святого Георгия Сборник научных трудов - Сапкг-Петербурт, 2005 - С 128

7 Зарипова 3 А Энтеровирус и оценка вариабельности ритма сердца в остром периоде инфаркта миокарда / 3 А Зарипова, В Я Плоткии, В Ф Павловский // Кардиостим - 2006 Сборник тезисов VII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца //Вестник аритмологни (Приложение А) - Санкт-Петербург, 2006 -С 162

8 Зарипова 3 А Полиморфизм генов INFa и Р53 в остром периоде инфаркта миокарда / В Я Плоткии, I Э Иващенко, В JI Воронель, 3 А Зарипова // Медицинская иммунопот ия - 2006 - Том 8 -№2-3 - С 403

9 Зарипова 3 А Энтеровирус и ИБС Дискуссионные вопросы / В Я Плоткии, ВФ Павловский I А Мурина, 1Э Иватцспко, В Л Воронель, С Р Мип-кин, 3 А Зарипова // Российский национальный конгресс кардиологов От диспансеризации к высоким технологиям Материалы конгресса - Москва,

2006 - С 289-290

10 Зарипова ЗА Энтеровирус и оценка вариабельности сердечного ритма в остром периоде инфаркта миокарда Сообщение 1 / В Я Плоткии, ВФ Павловский, LA Мурина, ЗА Зарипова // Вестник Санкг-Петербургскою университета - Санкт-Петербург, 2006 - Серия 11 -Выпуск 2 —С 42^48

11 Зарипова 3 А Энтеровирусы и острый период инфаркта миокарда Сообщение 2 / В Л Воронель, В Я Плоткин, В Ф Павловский, Е А Мурина, 3 А Зарипова // Вестник Санкт-Петербургского университета — Санкт-Петербург, 2006 - Серия 11 - Выпуск 4 - С 48-54

12 Зарипова ЗА Роль энтеровируса и полиморфизм аллелей генов воспаления, апоптоза, синтеза и разрушения коллагена в остром периоде инфаркта миокарда / В Я Плоткин, ВФ Павловский, Е А Мурина, ТЭ Иващенко, В Л Воронель, 3 А Зарипова, С Р Минкин, Е А Жерлицпна // Медицинский академический журнал -2006 -Том 7 -№1 (приложение) -С 75

13 Зарипова 3 А Роль энтеровирусной инфекции в формировании разрыва миокарда в острый период инфаркта / В Ф Павловский, В Л Воронель, В Я Плоткин, Е А Мурина, Л Б Салтыкова, 3 А Зарипова // Медицинские науки -2006 -№6 -С 88-95

14 Зарипова 3 А Изменение функции эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда при наличии энтеровирусной инфекции /ЗА Зарипова, В Я Плоткин, Е А Мурина // Внутренние болезни - интегральная дисциплина современной медицины Материалы научно-практическои конференции, посвященной десятилетию кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета - Санкт-Петербург, 2007 - С 26-27

15 Зарипова ЗА Энтеровирус и роль полиморфизма аллелей (енов в остром периоде инфаркта миокарда / В Я Плоткин, В Л Воронель, 1Э Иващенко, В Ф Павловский, Е А Мурина, 3 А Зарипова // Внутренние болезни - интегральная дисциплина современной медицины Материалы научно-практической конференции, посвященной десятилетию кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета - Санкт-Петербург, 200"7 - С 63-64

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПВ - амплитуда пульсовой волны

АЭ — антигены энтеровирусов

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

МА - максимальная амплитуда

ММП - матриксные металлопротеиназы

м - РСК - модифицированная реакция связывания комплемента

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКВ — относительное количество вируса

ПФЭ - показатель функции эндотелия

РКК - резерв капиллярного кровотока

СН - сердечная недостаточность

ФСР - функция сохранения релаксации

ФЭ — функция эндотелия

ЭВ - энтеровирусы

ЭВИ — энтеровирусная инфекция

Подписано в печать 10 05 2007 Формат 60\84/16 Бумага офсетная Печать офсегная Уел печ л 1,16 Тираж 100 экз Заказ № 30

Типография Издательства СПбГУ 199061, С -Петербург, Средний пр , 41

Многие серотипы энтеровирусов (ЭВ) распространены повсеместно и патогенны для человека (Pallansch М.А. и соавт., 1998). ЭВ способны поражать сердце, эндотелий сосудов, центральную нервную систему и другие ткани, и органы (Лазикова Г.Ф. и соавт., 2006). Характерными изменениями в тканях при энтеровирусном поражении являются очаговые некрозы и внут-рисосудистая коагуляция, которые более выражены в сердце, но обнаруживаются также в головном и спинном мозге, печени, почках и надпочечниках (Лазикова Г.Ф. и соавт., 2006). Ряд авторов указывает, что антитела к ЭВ в небольшом титре можно обнаружить в 16 — 80% популяции (Кипшидзе Н.Н. и соавт., 1988; Eggers H.J. и соавт., 1987). В то же время высокие титры антител или их увеличение, свидетельствующие о недавно перенесенной или текущей инфекции, встречается значительно реже (Кипшидзе Н.Н. и соавт., 1988; Лазикова Г.Ф. и соавт., 2006).

Энтеровирусная инфекция может играть существенную роль в развитии атеросклероза и инфаркта миокарда (ИМ) (Sohal R.S. и соавт., 1968; Iiback N.G. и соавт., 1990; Guetta Е., и соавт., 1997; Roivainen М., и соавт., 1998; Calabrese F. и соавт., 2003). Антитела к энтеровирусам (Коксаки В) были обнаружены у ряда больных ИМ (Woods J.D. и соавт., 1975; Nicholls А.С. и соавт., 1977; Nikoskelainen J. и соавт., 1983). При этом одни авторы указывали на причинно-следственную связь между энтеровирусом и развитием острого коронарного эпизода (Nikoskelainen J. и соавт., 1983), в то время как другие не подтверждали ее (Wood S.F. и соавт., 1978; Griffiths P.D. и соавт., 1980; O'Neill D. и соавт., 1983; Hannington G. и соавт., 1986; Gupta I1.L. и соавт., 1995; Ни W.L. и соавт., 1998). Проведенный большой ретроспективный анализ показал, что присутствие высоких титров антител к энтеровирусам в крови пациентов мужского пола в возрасте от 25 до 49 лет достоверно коррелирует с повышенным риском ИМ (Roivainen М., и соавт., 1998). Кипшидзе Н.Н. и соавт. при изучении частоты выявления вирусной инфекции у 203 больных ИМ и ее влияния на течение и прогноз заболевания с помощью определения уровня титра антител к вирусам Коксаки В показали, что высокие титры антител (1:128) или четырехкратное их увеличение, были обнаружены достоверно чаще у больных ИМ (16,7% случаев), чем у здоровых лиц (4,1% случаев; Кипшидзе Н.Н. и соавт., 1988).

В экспериментальных условиях дисфункция эндотелия в присутствии вирусов приводит к ухудшению процессов расслабления, ангиоспазму и тромбозу в коронарном русле (Петрищев Н.Н. и соавт., 2003; Choy J.С. и соавт., 2004). Однако работ по изучению эндотелиальной дисфункции у больных в остром периоде ИМ на фоне энтеровирусной инфекции (ЭВИ) в доступной нам литературе мы не нашли.

В последнее время определенный интерес вызывают нарушения вариабельности ритма сердца (ВРС) у больных ИМ (Миронова Т.Ф. и соавт., 2006), вместе с тем, исследование показателей ВРС в остром периоде инфаркта миокарда при наличии энтеровирусов в периферической крови не проводилось.

Большое значение в развитии осложнений ИМ придается нарушению синтеза и деградации коллагена (Whittaker Р. и соавт., 1991). При этом особое внимание уделяется исследованию уровня матриксных металлопротеиназ (ММП), в частности ММП — 3, которая играет существенную роль в обновлении внеклеточного матрикса, участвует в деградации коллагенов, протеог-ликанов, фибронектина, а также включается в активацию других ММП (проММП - 1, - 8, - 9, - 13) и обладает способностью к аутоактивации (Weber К.Т. и соавт., 1994). Так было показано, что полиморфизм гена ММП - 3 влияет на концентрацию ММП в сыворотке крови у больных ИМ (Samnegard А. и соавт., 2005). В то же время мало известно о полиморфизме генов ММП у больных ИМ при выделении энтеровирусных антигенов.

Таким образом, наличие косвенных, а в ряде случаев противоречивых данных о роли энтеровирусной инфекции в развитии инфаркта миокарда и его осложнений, а также недостаточно изученные вопросы нарушений эндо-телиальной функции и вариабельности ритма сердца у инфицированных больных в остром периоде инфаркта миокарда послужило основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведение комплексной оценки роли энтеровирусной инфекции в остром периоде инфаркта миокарда для определения показаний к обследованию пациентов на антигены энтеровирусов и для прогнозирования развития осложнений.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту выявления и интенсивность энтеровирусной ин- -фекции в периферической крови больных в остром периоде инфаркта миокарда в зависимости от тяжести течения заболевания, а также в ткани миокарда больных, умерших от кардиогенного шока и/или разрыва миокарда.

2. Изучить функцию эндотелия у больных в остром периоде инфаркта миокарда на фоне энтеровирусной инфекции.

3. Оценить вариабельность ритма сердца у пациентов при инфаркте миокарда при наличии энтеровирусных антигенов в периферической крови.

4. Выявить частоту генотипов и аллелей полиморфизма - 1612 гена ме-таллопротеиназы - 3 при инфаркте миокарда в присутствии энтеровирусной инфекции.

5. Оптимизировать комплексное обследование пациентов в остром периоде инфаркта миокарда.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы. Автор выполнила комплексное клиническое обследование пациентов, включенных в исследование. Провела анализ вариабельности ритма сердца, и усовершенствовала методику оценки функции эндотелия у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда. Производила забор материала. Произвела статистическую обработку результатов, и проанализировала полученные данные.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определено относительное количество вируса в периферической крови больных в остром периоде инфаркта миокарда. В ткани сердечной мышцы пациентов, умерших от кардиогенного шока и разрыва миокарда, показано наличие энтеровируса, и определено его относительное количество. ■

Выявлено, что в зонах некроза миокарда относительное количество вируса значимо превышает относительное количество вируса в неповрежденных участках сердца.

Впервые представлено нарушение функции эндотелия и вариабельности ритма сердца у больных инфарктом миокарда на фоне энтеровирусной инфекции.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Антигены энтеровирусов обнаруживаются в периферической крови пациентов как при осложненном, так и при неосложненном течении острого периода инфаркта миокарда, однако относительное количество вируса возрастает при развитии кардиогенного шока и разрыва миокарда.

2. В ткани сердечной мышцы больных инфарктом миокарда, умерших от кардиогенного шока и разрыва миокарда, антигены энтеровирусов обнаружены в половине случаев, при этом относительное количество вируса в зонах некроза значимо превышает относительное количество вируса в неповрежденном миокарде.

3. Инфицирование энтеровирусами приводит к усилению эндотелиаль-ной дисфункции у больных инфарктом миокарда вне зависимости от тяжести течения заболевания, однако при наличии сердечной недостаточности энте-ровирусная инфекция изменяет функцию эндотелия значимо в большей степени, чем у пациентов с инфарктом миокарда, протекающим без осложнений.

4. Энтеровирусная инфекция приводит к снижению показателей вариабельности ритма сердца как у пациентов без ишемической болезни, так и у больных с инфарктом миокарда. Показатели вариабельности ритма сердца при неосложненном течении инфаркта миокарда на фоне энтеровирусной инфекции снижаются в такой же степени, как и при наличии сердечной недостаточности.

5. У больных инфарктом миокарда отмечается достоверное повышение гетерозиготных генотипов 6А/5А и гомозиготных генотипов 6А/6А - 1612* полиморфизма гена металлопротеиназы — 3 и значимое снижение гомозиготных генотипов 5 А/5 А - 1612 полиморфизма гена металлопротеиназы - 3, по сравнению со здоровой популяцией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Показана необходимость скринингового определения относительного количества энтеровирусов в периферической крови у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда, для выявления группы риска по развитию фатальных осложнений.

Доказана эффективность использования анализа амплитуды пульсовой волны по фотоплетизмограмме, полученной с помощью пульсоксиметра прикроватного кардиомонитора, у больных в остром периоде инфаркта миокарда для определения выраженности эндотелиальной дисфункции.

Предложен дифференцированный подход к оценке изменений временных показателей вариабельности ритма сердца у пациентов с неосложненным течением инфаркта миокарда, когда чрезмерное их снижение может указывать на наличие энтеровирусной инфекции, что служит показанием для определения энтеровирусов в этой группе больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на Первой Российско-Баварской конференции по биомедицинским технологиям (Мюнхен, 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов "От диспансеризации к высоким технологиям" (Москва, 2006), на Всероссийской конференции "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге — 2006" (Санкт-Петербург, 2006), на научно-практической конференции, посвященной десятилетию кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного университета (Санкт-Петербург, 2007), на X Всероссийской медико-биологической Конференции молодых исследователей "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (Санкт-Петербург, 2007).

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 - в центральной печати.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования включены в план тематических занятий со студентами кафедры терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

Оценка функции эндотелия и вариабельности ритма сердца используются в практической работе отделения реанимации и интенсивной терапии для больных кардиологического профиля ГУЗ "Санкт-Петербургская городская больница Святого Великомученика Георгия".

По результатам исследования разработаны методические рекомендации "Метод оценки функции эндотелия в остром периоде инфаркта миокарда", утвержденные методической комиссией медицинского факультета СПб ГУ 16.04.2007г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, клинико-лабораторной характеристики больных, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы в объеме 123 страниц. Иллюстрирована 4 рисунками и 39 таблицами. Библиографический указатель включает 218 источников, из них 55 отечественных и 163 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У 47,3% пациентов с острым инфарктом миокарда в периферической крови выявлены антигены энтеровирусов. При наличии осложнений процент выявления вирусных антигенов недостоверно выше (36,4%>), чем при неосложненном течении инфаркта миокарда (12,9%; р>0,05). Однако относительное количество энтеровируса в периферической крови больных, впоследствии умерших от кардиогенного шока и разрыва миокарда (0,46+0,13 отн.ед.) достоверно превышает относительное количество вируса больных с неосложненным течением инфаркта миокарда (0,32+0,10 отн. ед.; р<0,01) и больных с нефатальными осложнениями (р<0,01). Увеличение относительное количество энтеровируса в периферической крови выше значений 0,46+0,13 отн. ед. может сочетаться с такими осложнениями инфаркта миокарда, как кардиогенный шок и разрыв.

2. В ткани сердечной мышцы больных, умерших от кардиогенного шока и разрыва миокарда, антигены энтеровирусов обнаружены в 57,1%) случаев, при этом относительное количество вируса в зонах некроза значимо превышает относительное количество энтеровируса в интактном миокарде (р<0,01).

3. У пациентов с энтеровирусной инфекцией выявлено усиление эндоте-лиальной дисфункции, по сравнению с вирус - негативными обследованными (р<0,01), что выражается в снижении прироста амплитуды пульсовой волны и недостаточной релаксации, а также в появлении патологической вазоконстрикции в пробе с реактивной гиперемией. Наличие сердечной недостаточности II - III по Killip приводит к усугублению дисфункции эндотелия, относительно группы с неосложненным течением инфаркта миокарда (р<0,01), что указывает на однонаправленное и суммирующее патологическое воздействие вируса и сердечной недостаточности.

4. Интегральный показатель вариабельности ритма сердца (стандартное квадратичное отклонение интервалов R-R) достоверно ниже у пациентов без ишемической болезни сердца при наличии энтеровирусной инфекции (р<0,05). Присутствие вируса снижает показатели вариабельности в такой же степени, как и наличие неосложненного инфаркта миокарда (р>0,05). Стандартное квадратичное отклонение интервалов R-R на фоне энтеровирусной инфекции при неосложненном течении инфаркта миокарда не отличается от аналогичного показателя больных с сердечной недостаточностью II - III по Killip (р>0,05). Сердечная недостаточность изменяет вариабельность ритма сердца настолько, что роль вируса нивелируется.

5. У больных инфарктом миокарда, по сравнению со здоровой популяцией, гетерозиготы 6А/5А и гомозиготы 6А/6А полиморфизма - 1612 гена ме-таллопротеиназы - 3 достоверно повышаются, а гомозиготы 5А/5А полиморфизма - 1612 гена металлопротеиназы - 3 достоверно снижаются (р=0,001), что указывает на наличие генетических изменений при инфаркте миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных в остром периоде инфаркта миокарда для определения выраженности эндотелиальной дисфункции рекомендуется использовать простой метод оценки амплитуды пульсовой волны по фотоплетизмограмме, полученной с помощью пульсоксиметра прикроватного кардиомонитора.

2. Снижение показателей вариабельности ритма сердца и появление патологической вазоконстрикции при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных неосложненным инфарктом миокарда указывает на наличие энтеровирусной инфекции, и служит показанием для определения энтеровирусов у этих пациентов.

3. Обнаружение энтеровирусной инфекции в периферической крови у трети больных с осложненным течением инфаркта миокарда и в ткани миокарда у половины больных инфарктом миокарда, умерших от кардиогенного шока и разрыва миокарда, требует включения определения относительного количества энтеровирусов в периферической крови в обязательное исследование у больных с осложненным течением инфаркта миокарда. Значение относительного количества вируса, равное или превышающее 0,46+0,13 отн. ед., свидетельствует о вероятном развитии кардиогенного шока или разрыва миокарда.