Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Роль эндогенных факторов в развитии силикоза

«ЧВ Од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 616.24-002.662

МОРОЗОВА Ольга Александровна

РОЛЬ ЭНДОГЕННЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СИЛИКОЗА

Пульмонология — 14.00.43.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул — 1994

• 'У/

Работа выполнена в Новокузнецком государственном институте усовершенствования врачей и Институте комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Новокузнецк.

Научные руководители; кандидат медицинских наук,до-

цент Я. А. ГОРБАТОВСКИИ

(Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей);

кандидат биологических наук, доцент Е. А. ЛОТОШ (Институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РМН).

Официальные оппоненты;

доктор медицинских наук, профессор Г.М. КАГАЛОВСКИИ; доктор медицинских наук, профессор Т. М. СУХАРЕВСКАЯ

Ведущее учреждение — Красноярский медицинский институт.

Защита состоится _ 1994 г.

в-часов на заседании специализированного совета

1( 084.25.02. по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук при Алтайском государственном медицинском институте в институте по адресу: г. Барнаул, ул. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГМИ.

Автореферат разослан 1994 г

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук С. В.ТЮТЮННИКОВ.

Введение

Ar/rvruf.чостг. тгг.с;. Пиошокспкозм явлшл. л одними из давно.известных и всесторонне изучает, том но менее наиболее рзспросгранашшх 11рс-£есспональт;х зпэияеташш. Среди всех пнев-покош'онов силикоз явллотся самой часто встречаотайся фор'эй болезни и отличается наибольшей тлжсстыо течения.

jí последние года отгечаетсл тенденция к снижению заболеваемости шеямокошозага з рчдз ведущих отраслей прошплон-ности, благодаря снижению уровней зашшзшгастп. Тем но менее вклад силикоза. в легочную патология остается зтчителышм. В «вязи с отт разработка и совершенствование ранней диагностики на начальных стадиях профессиональных забодевашй, совершенствование критериев профотбора и профпригодности является актуальной проблемой пульмонологии и прсфпатологии (Н.Ф.Изкеров, Е.В.Гурзгч, Н.В.Лебедева,1935).

Многими исследогателяг.'л ■предпр:шге.»ллиеь попытки прогнозирования состояние здоровья рабочих, подвергав' :гсся воздействию кварцеодоржиаей шля. При этом оценивались ресгаграгбргый изл^кологшекий Стенотип (Артамонова В.Г.и соавт.1992), состояние иммунной система (Вознесенский Н.К. 1992,Кузнецов С.И., Поляков В. Б. 1992), систсгс! комплеглэнта (SeoTKOB Л.В.19ЭР), путем применения рефлексотерапевтических методик (Соловьев В.А.19Э2).

Одним i. i путей решения этой проблема мотет быть виявле-нпо «^генетических факторов, способствуют возникновению силико-тического процесса.

Перс"ективк :м в связи N3 откл стало изуч -не маркеров (франц. ''.лагаие" - проявлегше, доказательство, англ. "hall mark" ■ - знак, критерий)i которые паИболео часто воречаются^у больного, для прогнозирования - $иска развития заболевания. Их поиск является одной из толевых проблем клинической мэдициш, поскольку предполагается, что разная реактивность организма в случае болезни и в случае газд ровлеюш генетически дотор.тгашро-ванпа фснотипнчсскнми -вариантами ответной реакции (II. Ф.Бочков, 1978). Такими факторам,. являются разило генетические еяето-гя! кровт/. - унккалъшо генетические маркерн индивидуальности. Следует отметить, что суиггость механизмов связи сяликотичэского процесса у человека о антигенами эритроцитов и лейкоцитов ди

настоящего времени не может считаться полностью установленной.

Поиск и изучение ассоциаций различных.генетических маркеров о забс..эвниями весьма актуальны и перспективны как с теоретической, так и с практической точки зрения, ибо ото даст возможность судаь об участия наследственных' фекторов в развитии того или шого заболевания; в свою очередь степень выраженности подобных ассоциащш определенно указывает на значимость данного признака в атом процессе; вместе с тем их исследование позволяет выявить среди населения грузны лиц с генотипом повышенного риска и отдельными заболеваниями и тем самим даст возможность разработки определенных мер профилактики (Е.Ф.Лдвиден-кова, 1975; Н.П.Бочков, 1976).

Остаются недостаточно разработаны вопросы генетиче jkoh предрасположенности к профессионалышм фиброзам. Отсутствуют рэботи по выявлению ipyral рабочих на щромшшшшшх предприятия:!: горнорудной, металлургической промышленности, которые наиболее подвержены риску развития заболевания, имеющие своеобразный, генетический статус. lie разработаны морохгриятия по их диспансера-• зации и проведению профотбора.

На менее важным является, изучение клинического точения силикоза с учетом носителъства определении -антигенов различных систем крови. Решение отого вопроса позволит осуществлять прогноз исхода заболевания.

В настоящее время обнаружено существование многочисленных ассоциаций оритроцитарннх и лейкоцитарных антигенов, их сочетания с различными болезненными состояниями (Г.Н.Дран-ник,Г.М.Дизик,3990, В.И.Литвшов.В.П.^анова 1986). Однако, работы, посведенные изучению генетического статуса больных профес-сионалышми фиброзами, немногочисленны и противоречивы. Вшзсне-ше генетических факторов предрасположенности к болезни позволит в ближайшем будущем разработать специфические метода дифференциальной терапии этой группы заболеваний на основе фармако-гвнетг-и (М.В.Вартанян, А.В.Снезшевский 1976), а также предотвращение отой патологии путем профотйора " исключения из рабочих коллективов групп риска.

Таким образом, .дриное направление работы iредобавляется актуальным, а' проведение "ее- насущным, ибо око позволяет сделать

заключение о роли генетических факторов в развитии силикоза.

Цель работа. Установить особенности развития силикоза в связи с генетическим статусом человека и разработать критерии для формирования ipynn-риска и прогнозирования точения заболевания на ссиовашги данш:с генетического исследования.

Задачи исследования.

I.Изучить распределение эритрощггарних антигенов (abo, Rh, tul, р, Льюис) лейкоцитарных антигенов hla-систсш, типов ушной сери, ЛЕИ-секреции, сывороточных белков (líp, Ge, Tf), вритроцигархшк ферментов (Аср, гем), типов иммуноглобулина спг-I, фенотипов альфа- 1-антитр:тсина у болышх силикозом и здоро- • ш лиц.

2 .'Выявить информативны© маркеры, указывающие на предрасположенность или устойчивость человека к возникновению заболевания.

3. Изучить ассоциативные связи шзду клиническши особенностями течения силикоза и гена?кчзскк.'л маркерами.

4, Использовать полученные дазшыо для прогнозирования развития ошршоэа и его оолояпонкй и формирования групп риска ' возникновения заболевания.

■ Научная новизна, Впервие у больных силикозом проведено одаомомзнтнов' изучение эритроцитарных, лвйкощггарпих антигенов, . фенотипов белков сиворотки крови и ферментов эритроцитов, в ро-. зультате которого внявлезш генетические признаки и их комбина-. дни, ассоциирующиеся о повышенной предрасположенностью к забо-левайзго (HLA-A2S, hla.-BI8, HU-a2a28, КМ2-2, №Шр2~2, М1н2 PGM2-2) и установлены таете гларкорц, указывающие на невосприимчивость человека к силикозу (м1к2, Аор ab, m(+)Mli»2, ш М1м2, HLAH13, 1ПЛ-В12, НЪА-ВЗБ).

Впервые выявлены ассоциации между клиническими ■ особенностями течения силикоза и генетически детермшшровшпшш признаками человека. .Установлено,-что развитие да осложненного силикоза ассоциируется о фенотипом фосфоглкжомутазн рсу2-2 и фенотипом кислой фосфатази. Аср аа, у лиц о фенотипами Нр2-2, м2мЗ .значительно чаще силикоз оодо-адяется хроническим бр^сситом. G /ругой стороии, развитию силикотуберкулеза боле > подаоржеш лица, тлеющие фештиш sese, HlMl. •

1&ким образом, выявлен ряд антигенов, дающих право считать их наличие факторами ювишешюго риска в отношении развития силикоза.

Практическая видимость. Результаты работы позволяют недолить индивидуумов с' повииошой степенью ~>иска развития силикоза при профессиональном отборе контингонтов, поступающих на работу ¡на силихозоопасное производство, вести целонаппавлошшй дуюш! ,оршй контроле за лицами с повышоншм риском развития силикоза и ого неблагоприятного точо'шш, находящимися в производственном зтаггакте с хварцсодсряащей гшлью.

Простота л доступность иссл.довашш отих показателей крови даог возможность их внедрения в npaitTiту работа лечебно-профилактических учрездоний, осущоствляюкрк модищшское обслу-киваше рабочих, имеющих производстг "ипшй контакт с фиброгенной гш лью.

Аттробапня работы. Материал/ работа докладавались на конференции "Проблема исследования и преодоления экологической опасности в npowi¡пленном регионе" в г. Кемерове (декабрь 1990г.), коррекции "Профессионалыш! 'патология п восточных районах страш", г. Новокузнецк (март 1991г.), на оаседосш проблемной комиоеии " Охрана трудящихся ооногтшх производств юга Кузбасса", при Новокузнецком институте усовершенствования врачей (июнь 1993 г), на второй региональной научно-практической конференции "Вопроси медицинской профилз тики и здоровья чоловока Сибири (Омск октябрь, 1993), на росдуб/ таской конференции "Ранняя диагностика профессиональных заболеваний" (Москва декабрь, 3993).

Публишщии. По материалам диссертации опубликовали II работ. •

Огрукгуш' и объем шботы. рукопись дасс- ртации вшшча-ст: пведанко, обзор литературы, описаете материала и шгодов, изложение собственных даншх, обсуздениа результатов, а такяш пивода и спиоок лкторатури. Общий обг.ом диссертации соотавллет 127 страниц машинописного ■ чкета, включая 44 таблгащ, 3 рисунка я описок литоратурц, который содержит 179 работ, «а них 37 кноотрашшх авторов.

Глава I. Обзор литературы.

Обзор литературы состоит из двух основгах разделов. В первом рассмотреть эпидемиология л совршсшгое представление о патогенезе силикоза. Второй раздел посвяцен анализу литературных дашшх о роли гоштичоиии факторов в развитии бронхо-ло-гочной патологии, в то?' число и профессиональной.

Глава 2. Материалы и иетодц исследования.

Изучаемая группа представлена больными сшшкозом, работавшими в контакте с фиброгенной шлью, содержащей кремнезем, на металлургическом предприятия. Контрольную группу, в которой изучен тот хэ набор гешшяесиих маркеров, что и в основной, составили рабочие, находящиеся в тек же условиях повышенной запыленности, нз страдающие силикозом - 432 человека. Основная и контрольная группа максимально приближена по полу и возрасту. ' Основную группу составили 284 человека: первой стадии 244 человека, второй стадии - 20 человек, третьей стадии 20 человек. У 10 большх отмечено быстрее течете {заболевания (3,37/0, У 270 (94,98$) ->..мэдлеш{00, 4 (1,43%) имели позднее развитие силикоза. При обследовании у 135 человек (47,37;"'). входящее в основ- , лую группу, отмочен сопутствующий хронический бронхит. У 60 46-• ловек (21,5%) брогши1 носил катаральшй характер, 75 (26,8$) : страдали гнойш-обструктившм бронхитом.

У 40" болымх силикозом первой''стадии выявлен туберку- ' лез: у 38 - человек очаговий, у одного человека - туберхулезшй бронхоаденит и еда у одно» - сияшютуберкулома. В группе бодь-• шх силикозом второй стадам у трех боль них наблюдалась кавернозно-фиброзная форма туберкулеза, у двух очаговий туберкулез, у . одного диссеменировапинй. У всех 20 О'олышх .третьей стадии га-явлеш различило форш туберкулеза логик. Наиболее чаото встречающейся формой сказался очаговий туберкулез ( 16 человек), в трех случаях, виявлеш оилгасотуберкулош и у одногс - фиброз-но-кавориозная форма туберкулеза.

Генеалогическое наслодовашю 234 большх силикозом вия~ вило у 15 (5,3$) из них отягощенную телодотвешгсеть по силикозу. У II болышх ( 3,9%) гаигдакониозом страдали сибси, у двоих - гдать, от у двоих - отщ. Ешшенн две домьи, в которых tmeo-

мокоиизом страдали по нескольку человек. Все они работали в одних и тех же условии на Кузнецком меаллургаческом комбинате.

1'онетичрские маркеры изучены у бодышх, находящихся на разных стадиях силикоза (I,Ii,III), у лиц о неоелохашнным течением заболевания и в двух группах бо-яьиих с сопутствующими заболеваниями (хрошгчоскга бронхитом и туберкулезом), и в контрольной группе здорових.

Определение груш крови систом abo пр• водилось. стандартными сыворотками методом агглютинации на плоскости. Резуо принадлежность установили с помощью стандартных енвороток am lipo зу с экспроос-методом (А.Г.Еапшай, ÍS60).

J'pynnu крови систем Р, им, Льюис онределелиоь с помощью соответствующих иммунных сывороток цггц-м, анти-H, анти-Р, ан-ти-le а, анти-Le ь, производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и онвороток методом агглютинации.

Тип ушной сери (сухой и влажный) определяли путем билатерального осмотра наружного слухового прохода.

Типы аби-секреции определялись по методике М.А.Бронниковой (1947). : ■

Исследование иммуноглобулина Сш(1) определяли о помощью сиворотки анти-СгаШ, производства Санкт-Петербургского 1ШИ вакцин и сывороток, методом гемагглютигащш на плоскости.

Исследование вритроцитарных формантов (PGM, Аср), сывороточных ферментов (Hp, тг, Со), альфа-один-антитрипсияа проводилось о прямой«»' м методов олоктрофороза в полиакрилш.шдном и К1ч1хмал!люм гелях с последующим гиотохимичеокнм окрашвашгам злпктрофорограмм по методу н.Harria и ссшт. (1976).

ньа-типмровшшо по антигенам локусов ula-A и В проводилось о использованном метода комалошнт-зависишго лям^оцитоли-na (P.Toranaki, UcClolland 1964; К.Mittal "et al. 1968) В модификации Национального института здравоохранения СНА - "двухсту-пошатий мшролим^оцитогчксичоский тест".

Огатистичоокая обработка проводалясь методами, изломанными п у>уководствах со биометрии (H.A. Цлохшюкий 1979: И.М.Ла-кин, НШ). Относитоль'ий риок и критерий хи-квадрат вычислялись по методам, юложшым в работо В.Н.Шабплина и Л.Г.СоротюЙ

(ID34). Растет генетических параметров выполка с использованием методик, изложенных п руководствах, Шелл и Пиль (1953), К.Шгерн (I9S5), 10.М.опрощля (1983). Все расчеты выполнены па SEL! IDH-2B5 пэ оршлшалъшгл грохраглэм.

Глава 3. Особенности распределения орнтрэцитаришс антигенов и другая систем наследственного полиморфизма у большее «ишкоаом и здоровых.

5.1. Грушы крови систем ABO, Hh, р, УН, Льюио.

Иослздовашз групп крови по системам ЛВО, Иг, р, МП и

Лыжа шеазало паличг • незначительных разлагай кекузу больными и контрольной группой. Анализ различий, проведенный с иепользова-miei.« че!шрозпюльж1Х таблиц' сЬпрзгошюсти, также не выявил значит,sis результатов. Следовательно, дапнш i,эркеры в отдельности не т1^_о,яуяшь.укадатал*П!К1 риска развития силикоза.

3.2. Тйш тз.чуш'глобулипа Gr.nl.

При гаунэшвг распрэдедепия типов тиуно глобулина Gal(-) сказалось, -что paajísnito в .группах статистически snaw.ro (хц-Евадрач?'= 5,323)', а.отяоектельшй риск у носителей фенотипа Gml достаточно гал й=0,С77, что указасабт на определенную резис-, тентиозт{?к раззатгаэ силикоза.--'-'

. .. . S.S. Ъш АШ1-ое1*роции. . " ~ " ' '•' ' . Лшшгз распределения "оекр'оторов" и "неейгреторов" АНЬ оокрецеп иапвял,апачжягэ различия. .(з£И-юадат=5,288). Относи-v тельный рпсв возшкновотш . заболевания у яиц, • секретнрующнх' •АШ,. црблтяёргш-'к'дал - 1,879.' Тшшг образом, моада ¡¡уш.ть,о суцзствоваши продрасноложетостаг "секреторов" к развитию силикоза. ' ■ - '; '.-,-■. ' . •.

3.4/ Распрёделепиэ типов ушкой сера в изучаемых выборках па т.што самотшх различий {хп-квадрат=0,077). Огноси-телакцй pitcit составил 1,082, что говорит об отсутствии продрас-гюлоязшоотн ».'силикозу по этой системе. • •.. : 3.5. Распределение фенотипов енвороточшх ферментов

\ беяк'оэ у больных егшзкоэом и здоровых... ■"" :; Провэдешюа исследование включало, в себя определение фенотипов рдда енворбточньг* белков, которые обцзц^лэпанно яезля-!атся гаптяческиг.-л. тркерз.г.та (Сшщшг В.Л. 1434).

тЗ-

3.5.1. Система гапгоглобина, трансф^ррина, группоспзид-фического компонента. -

Анализ распределения фенотипов гаптоглобпла, трансфер-рииа и группосроцифическога компонента у больных' и здоровых показал, что эти сывороточные белки не являются указателями резистентности или цредрасшяожзшючгй к силикозу. Различия в распределении их фенотипов в основной и контрольной грунтах статистически по -достоверны.

3.5.2. Система альфа-одан-аЕгигринсина.

Сравнение распределения наиболее распространенного суб-тава Pi iilîû в исследусшх группах выявило, что к/еется статистически достоверное различно. Лица с фенотипом lûvl значительно чаа;е встречались в основной группе, чем в контрольной (хи-глззд-раг=7,516). Показатель относительного риска развития силикоза у носителей такого фенотипа равен 1,585. Учитывая полученные дан-шс, кохно с определенной степенью верадагастн предполагать наличие ^редрасполояенностц к развитию силикоза. Напротив, создатели фенотипа м1и2 на IOfi реке встретились в груше большх, чем среда здоровых. Fîick развития заболевания у лиц с фенотипом iilV2 достаточно гдл и составляет 0.E8G при значении Хн-квадра-та=7,58. Следовательно, ото является свидетельством îk резистентности в возникновение патологаческога процесса.

Из всех определенных фенотипов альфа-од^ш-антитриасина но (фенотипу ы2кЗ выявляется наиболее высокий риск развития силикоза (R=2,678). однако, иалая выборка лиц с таким фенотипом {среди больных - ¡лесть человек 2,70/5, среда здоровых - 4 человека 1,01%) но позволяет сделать заключение о достоверности обнаруженного факта.

3.6. Особенности распределения фенотипов эрктроцитарвых ферментов у больных'силикозом и здоровых.

Изучение генетического статуса болышх и здоровых вмнь чало в себя анализ раецредолегаш фенотипов да^х оритроцитаршх формантов - кислой фосф-лизы и фосфоглвко&цутазы. Наиболее значимые различия в двух сравниваемых выборках оказашзь по фенотипу кислой фосфатази Аср ab. Б группа болышх лиц с фенотшюм Лор ab било моныкэ (25,9^), чем в группе здоровых {38,3$). По-

лучена статистически достоверный разягчш при 1% урорпе зкапи-мости (2Е-кпадрат=9,025). Риск разкпшя заболегштая состарил 0,511. Таким образом, яинй с фэнотилои А=р ab ir/зет уетойчи-востт i: развитию силикоза.

При анализе фенотипов доефокскомутазп у бодышх и одорокк обращает на себя впгаагпэ значительное различие в распределении федаиша ГШ? 2-2. Лиц с фгногннем геи 2-2 среди больных оказалось более чем в три раза больше (9,9^),чек среда здоронк (2,8/5). ОгиосгпгельшЭ ряок возникновения патолоптаес-кого процесса у лиц, работавши; в условиях поименной запыленности кварцеодерпцей нилыо и пкекидах фенотип TGSi 2-2, довольно висок - 3,729.

3.7. Исследование систс'л! hla та локусмл А и в болънше сплж030м и здороигх.

Среди генетических факторов, влияюгцж на воспршмчк-еость . mm резистентность к различиям заболеваниям, антигенч ньа-сист&ш занимают цонгрзлыюа место. Ими предпринята по-шш:а изучить рзспредзяехпго антигенов лоз^сов Л и В cectcku iela у 30 большх я 20 здорокяс. В локусо А заявлено II антигенов, из которых щ. 'группь болышх даибольпей частотой предстааши антягошг А2 (33,3$), А28 <12,80$, AI0 (12,60%),AI (8,8^). Различия, нелду сравшшаемЕгя! шборками да локусу ньа а28 статистически достоверна при условии 10$ уровня огалгл-ости (хи-квадрат= 3,97), относительный риск'развития заболевания у обладателей АГ 28 составил 4,42. Анализ ложуса в показал, что обладатели аГ , В!.8 встречаются у болышх силикозом чаще (16,67©, чем в контрольной группе (2,70$). Различно статистически зиачигло (хи-кпадрат=4,37С#), показатель отноемтеляшго риска заболевания у носителей этого антигена составил 7,20. 13а основания полученных данных могно константироЕать, что носителя антигенов А28 и В 18".' составляет контингент поигсешэго рпепа развития таёвкбкониоза.

Распределение armirom яокуса ш»а A3, в12 и Ö35 змело статистически значимое .различна а двух выборках. Показатель от-"оспгсльшто риска у обладателей лскурз НЬА-АЯ составил 0,254, локуса Н1А-0,<М6, лопуса Н1Л-вЗБ-0,241.-Поотому еоть осповзния шлатать, что носители антигенов-A3, 312, V3L ассоциируется с

-IT-

определенной шзоспрюяушшос'шо к возшкновеюг силикоза.

. При анализе гаплоишов локуса Ш.А.-Д обращает m себя внимание высокая' 'частота гаплотина а2А£с! среди бодыга. Она составила. 29,2% в основной группе, в контрольной - 10,53$. Это различие статистически достоверно при' 10$' уровне значимости (хи-квадрат=4,Б78). .Показатель относительного риска заболевания высокий ß=--5,5, что дает основание отнести гашгатш А2д28 i: факторам риска развития сша-соза.

S.8. Двухкомлошш'шо ассоциации генетических' маркеров-как фактор щздрасшиккгеыости или . резистентности к развили сшшкоза.

Нами изучено распределение дв^хкомпонантнш: комбинаций генетических'маркеров у большх сшткоаом и вдоровшс "хсоншак-тов". В анализе .были просчитана иомбина'иги из расчета по два генетических маркера для пятнадцати систем ншешиоакого ноли-. шрфизма. Таких сочетаний сказалось 1088. Из отого количества Еовможних сочетаний определены, фенотшш, при которых ивдйвздуу-т имеют. повашенцуи цредра.ошлолэннооть к развитию сшаиссза-(табл.1).

■ Таблица I

Двужсог.шонеиише оочётанш, ассоциированные .' . / . . '*■ о гошиинным риском развитая силикоза •'

Комбинации фенотипов • Больные ¡Здоровью Хи- . квадрат R

ii % n .

ш Нр 2-2 16 7,14 12 3.2F 4,69u 2,228

Gml(-) Аер ЬЪ SO 26,31 47 15,27 10,665 2,330

Ы1М2 ТОМ 2-1 II 7,63 12 18,46 5,föl 2,840

MlMl PGM 2-2 II 7,53 I 2,53 2,920 5,101

PGM 1-2 Лор ab II 10, bt 14 21.21 3,"42 2,300

Ullß Acp bb 7 B. 42 42 12,38 3,074 2,0?5

В то жо время выявлены лица, у которых оялечеш ассоциации маркеров и калий риск газвигшх заболавашя (гг<0,С). Различия о ipyraioö здоровых достоверны. Эти исследования предотав-лопы в табл.2. ... " ' ■: . -.'

' Таблица 2

ДеУХксгяеойэпиив сочотанм, ассоциированные о -^езнсгонтпостыо к развитию силикоза

Кокб1шацил Больше Здоровые Хи- Н

фенотипов и а р п с) 1° квздрат

ш(+) мне . 35 15,98 НО 20,35 11,770 0,480

СаГ(+) :«Т!:2 23 11,79 71 18,29 4,059 0,597

-ПД ¡Л1К2 13 . 5,93 45 13,04 5,108 0,483

Нр 2-2 М1И2 15 6,97 45 12,67 4,610 0,516

Во 1-2 |Дн2 55 25,70 53 14,92 9, ¿02 0,521

СпК-ь) Ер 2-2 20 10,00 69 18,75 7,500 0,481

Ш-Ер-2-2 ... . ..29 12,94 76 20,53 5,560 0,57^

Таким; образом, «ад о" указанными в таблице 2 комбина-цгаки' мознэ допустить к работе на стакозоопаспсм производство, топольку ош ймегя? генетически двторшщровавпув устойчивость

• к возникновения силикоза. ' V/

Глава 4. Книшческиэ' особенности течения силикоза при , , • . различных фенотипах.

: ' Одновременно ШМ1 выявлена ге: гтпческш факторы, определяющие- клиническое точение шевиокотгооа и его ослс;з;эгада С стой далъа ба.о проведено исследование генетического статуса, глшючавщзво.. в себя 15 генетических, систем, в трех группах боль-.

большеи&осло^еннам.рилкковЬй, с сопутствующим хрощяес-гои'.'бронхитом и больше.силикотубер^лезо?»!. Изучение распределения антигенов в кЬзледуешх ваборйах нхявкпо ряд. особенностей. Прэдрабполояешость' к развито нзослозшепного силикоза ас* тгйЦЕигруосояг С'^шгкаом- гам ■ 2-2 (хп-квад-рат>=3,60В) ' л •' фенотипом кислой <£ос$атзйн лср аз (хи-квад-. рат=0,045) .'^Показатель. относительного риска в первом случае составил;<1,10. во втором - 2,51.

.'Анализ рзснродблггаш фенотипов 15 систем паоледствегаю-1X5 пояшлэрХчвш во' второй группа больных Позволил установить, что обладатели фзхюпшов Ир2-2, систем я"ьфа-олтт-аптнт-{шпекпа.йлвют,ейсокин развития пневмояониоза с сопутствухь

• г,--,.1 г^вгшческш брышиом. Оццосителышй риск равен соответственно 4 <090. и. 5,82. Сдрулй стороны» фенотип Ир 1-2..'принимает

участка в форыйроьсгшш ©отествашой рэайса'еншости к оошшзшю бронхитом у большие силикоз cr.i (болтах - 24,69$, здоровил -52.23JS хи-ккцфат=-20,32, 11=0,29).

Прэдрасдолохешюсть к развитию сидккстуберкулэга ассо-цшфуетоя с ф-эштшхоа М1ц1_х;йстекг-а11ь$а-0дш1-41к11>и;р1шсиш,. Различие в распределении этого фенотипа в группе больных сили-котубер::у.леза и адоровнш статистически достоверно (хи-КЕЗдрат^ 12, Б4), показатель относительного риска составил 3,28. Пс;лнко этого, возшцаювешз) скдикотуберкулеэа болькэ подвергай! несек-регари системы АВН-секреции.

С целью выявления генетических маркеров, указивающих-на прогрессирующее течение сшшкотвческого цроцесса, проведено поучение их распределения в i^ymie больных с первой стадией (244 чел.) и вместе вэятш: больных второй и третьей стадами (40 чел.)_.

Таблица 3

Распределение фэаотшов фосфотатаоглугааы тем . у болышх силикозом I стадией и у большх силикозом II к III стадиями.

Фенотип СИЛИКОЗ I СТ. ОЕЛИВОЗ п И III ст.

абс.ч. <L абс.ч. %

ГСП I-I 77 51,68 7 29,17

рсы 2-1 44 29,ЕЗ ■ 16 66,67

PGK 2-2 28 18,79 I 4,16

Всего 149 100,0. 24 100,0

Хи-ювадрат 17,23 6,28

Р 0,01 0,025

Получошшэ далше позволят1 сделать зшшгаедше, что лица. с фенотипом pgu 2-1 имеют прогрессирующе течение силикоза. Следовательно, при разработка мероприятий по ^едотвра^екш ддчной патологии следует включись в группу г. .ивысцехо риска людей о фенотипом КШ 2-1. ! ' '•

ЗШЮЧ0ИЕ

До 1астоял;ого времени тевлокониоза загзкак/г значительном удед;шй вес в структуре профессиональных заболеваний, вес-.'

гютря. ка- проведение профилакттосхок мероприятии ао уоднызшп» вредной влияния кварцеодереггкзй шли на организм рабочих. Ак-'гуальтобть птои .проблей! требует разработки методов выявления ■ л:щ о высот,* рксксм развития езлпкоза н патогенетически обосновании лечебногнро$гйа!гг!ртескшс _ г.ероприятии,нщравлешшх на стабзштац?» процесса л .иред'црездешю ослоязкнпй. Генетически^ ркерц, ассоциированные с развитие;.! силикоза, шло изучеш, ощо гйпьеэ в литературе сведений об их связи с такта! тягйлнлш ослогшетп'ягли как туберкулез и хронический бронхит. По .»лгешпэ Н.П.Бочкова и ^оавт. (1979), установление генетической цредрас-» пслоэзшоста к развитого культтфшгорталыск болезней кояет ре-внть такие кардшшьше цреблгкн кэдацаш так внеокоивдпвздуа-гнзироватшал терапия заболэватпет, научно-обоснованная профилактика.

Эта цель была поставлена нря- изучении 'генетического статуса у больных сьлеоэом в сопоставления со . дорогой группой. Исследована особенности распределения антигенов эргггрони-тов (лво, Rh, 'п: Льете), фенотипов сывороточных белков (гдегаюсг шфйоский яогяюпепг,' тралсФоррип, гаптоглобгд), Фенотипов фзрг/знтов зригроадтоз (фосфоглскомутазз, кисл. i фосфй-таза), АШ-секрещш, типов угной серн, п.г/уноглобулина Сл1, лейкоцитарных: &лтигеноз скстсш HLA по локусам а-и в. -

Рдбог, юевлгрнныж изучения наследственной предрасполо-г:-л1шссти к силикозу "по бользинстзу кзучаеглих наследственных по. лморфвнх спетом, в доступной ндм литературе но встретилось. Впервые проведено клптяо-генэткчоское обследование больпых силикозом; нклтав^зе г себя одпекокэнтное определение генетических кархеров по 15 системам.

. Нам по удалось гояеет-ь значительных различий в распределении амигзиов эрктроцитов: - лво, Kh, mi, Лысио, Mo:?vny болымш и здоровы?,ш. По naran.i даиннм, эти группа крови не ко-тут служить укззатодам предрасположенности к силикозу в отдельности.

IL ряду ;::о другнх систем (алтфа-одни-аытигрппепы, nvvy-нпглобулин ОаЯ, АЕН-секропяЯ, . фосфотдакснутаза, Ш.А-систсш) имеются существенные различия в распределении фепотииов в двух изучаемых выборках.

■ -Ib- . .

Исследование показало наиболее значимую роль в возникновении про$есс!1онального фиброза системы фосфоглюкощ'тазц тем. Фенотип рем 2-2 ассоциируется о высокой вероятностью возникновения силикоза (показатель относительного риска е=3,729),.:Наря~ . ду с этим, можно отметить опроделешзую.тевденщю к развитию заболевания у АШ-секреторов, досколыгу показатель озносытеяьнон) . риска бл^ок к двум (R=I,879) . - . '..'Г; ' '-ч' . ' •

Бесспорным является то, что наиболее, жфорултшзнои в отношении предрасположенности или розЕстёнтностик развитию. заболевания занимает нм -сиотеш,, JB настоящею время выполнен ряд '. работ 'по. выявления антигенов и кшлотшов ШЛ -. сяотекц щи■ различных заболеваниях, в том числе и прд црофессиональншс фиб- . розах. Однако, по-цученша данные нротторещшы и не шхуе Остаться окончательными. В связи о .етии-в кошяеаЬ'йэ^щешх нами, систем была вагаяена HLA- система. :' •' .'

На основании тдученшг датшх по. ыл г система • йскаво . константкровать, что носители ¿28 состашщгяг. : конгштеь* погнию гаюто риска разв!и:щ силикоза.. Показатель отйоситгшшоц? рис- ' ка -заболевания* у Еоошелэй антигена,В18 тажш' оказался высоким' iî=7,20. Следует (зткзтЕгь,-пто .полученные ваш дашйа. 'Ю'еколько.-. отличаьтся от щашоджжвлатера^рз (Eosldnwi A. et.al.,1233, . G. Slueis-Cremer, G.Maier,I9S4). Б ÏO ЖО.'З^ЗШ ШВЗСХЯО^'ЛТО да , разных лопудвдй'.откачадся

Г.Н., Дизшс P.M. ,1990., .¿omshkq.â.T. I99D>. Лос-гому юзшо\û^i- ' тать, .что антигены 128 к BI8 является указала¿еш jposà Дда'-Нёк вокузнецкой популяции. ■ ■•''.; V у'-/ч., ' i - \v ;'.-.;'-.-

-'-.,-- Обнаружены шенотааи, когорце ыотл'^ ■.рас.сгла'щцга'гь ; tél.. -. .-.фактор! устойчивость к.Ёо.сЙ1ктвешо;сЕлйко2а;Б нз$ ЕошдагфеЕОт.'.ч тшш • Gral (-)i аодащ ШЖ:;СЕстещ' ..

аь. При веек этих фенотипах оетосотедьшй ршж. развития забоде-.. ваша меньше единицы.' Антигены ISLA ¿3, HLA Blé и HLA. в35 лгаклэ ассоциируются о определенной ШБоопржЕ.гашзостьо' к воЕИШШОвениа . силикоза. . " .-..'.. ..•'■' '"iJ4>!.V , ;.-■

-Из шокеотва.'возшжЕых. двушадопекдак ком5енпц.4 . ге-. нотических маркеров определена сочетания, ассоцянрованше о предрасполозсвшосгьр к силикозу» Анализ .1080 комбинаций .позво-. Л1 3î вг^елить шеоть,. которые ш&Ер: считать факторами ркбка ра^-

-ig- . ; "•' - '

вития -заболевания:тш, Нр2-2; Gml {-), Aep'bb; MIM2, PGH 2-1; ИТм1, тен 2-2: РОЯ 1-2, Лор аЪ; н1м2, Аср ъь.

Одновременно вшвлеш двухкоипонентшй"' ассоциации, при наличия котор-лх можно говорить об определенной новосприкм ,шзос-ти к развитию силикоза, тш: гмс показатель относительного риска юмного меньше едшвщи и составил от 0,480 до 0,521: Uh( +), МТн2; Gml{+), Ы1н2; ИМ, И1М2; Нр 2-2, HlM2; Gc 1-2, MlM2; Se(-), ТГ со; CrI (+}, Нр 2-2; ш, Нр 2-1.

Анализ лровсдешшх исследований показывает наличие тар-, керов восприимчивости или устойчивости к одноь7 из тяжелых цро-фесоионалышх заболевания, каковим является силикоз. При этом отмечено, что обладатели разшх сочетаний маркеров могут тлеть -isuco' ы риск развития заболевания. Так кат: данные сочетгшш ре-пклрировалиоь в суммарной виборке бил проведен анализ распределения отдельных трк< ров у больных на разных стр -йях силикоза и различными сопутсывутаиш забольданаями. В этих исслэдоващшх были получени дополнитольше сведения, свидетельствующие о том, что за клигатаские особенности течения заболевашш отвечают разцщиларкорц.

При изучении роли генетических факторов в формировании особенностей кгчшчеспого течения силикоза получен рад закономерностей. Оказалось, что лица о фвнотшзака газ 2-2 и .<ир аа достоверно чаще имеют кеослокнепниЯ силикоз. Фенотип Нр 1-2 в группе больных си-икозои.осложфнньм хроническим бронхитом, иотречалп в два раза роге (24,09$),чем в группе здоровых (52.23$). •

Следовательно, <$енотип Нр 1-2 прштмает участие в формировании естественной резистентности к ослояношю силикоза хронически?- бронхитов. В группе больпше силккотуберкулозом лица о подтипом MlMl система алтФа-одзш-аптитривсика встречались значительно чаще, чем в группе болыпгх ноослозшошмм силикозом и и rpymjo болмnix силикоз'ч с хроническим бронхитом. Кроме О'ГОГО, PO"U1S« 10РОЮТ ОИЛИКОТуберкулсза больже ПОДОСряеНМ НИССК-pitopu. ]Ъзличйя в. обоих ' ту чаях достоверта и <: nnvcsv.r) отих маркеров можно о онрододаююй птоггаиыэ п*рояп >сти рор<г>:и'ро--тть течении екликопа.

-Г*

Таким образом, при клшико-гензтическсм анализе результаты могут быть использованы для формирования коктингентов риска развита" заболевания среди здоровых лзд прк приема на работу в условия повышенной запыленности и пеблаготриятного течения силикоза, связашюгх) с опасностью присоединения хронического бронхита и туберкулеза. В результате проведенного исследования открывается возможность использования данных .о генетическом статусе для проведения профотбора на сшшкозоопасноз предприятие. Возможность и доступность оцределешш большинства тркеров, открывает широкие пути для применения их в клинической практике. Таким образом в итого исследования достигнута основная цель его, а, именно, полок методических подходов к определению фенотипов людей склонных в силикозу. Ь то as время -полученшг дан-шо позволяют с выделением группы риска по силикозу проводить обоснованные лечебно-црофилаеткчэскиэ н социальные' мероприятия ..ицам, находящимся на диспансерном учете, по профилактике брон-хояаютной патология и трудоустройству. . .

вывода

1. Предрасположенность к силикозу ассоциируется с фенотипом фосфоглзокоьутазн PC M 2-2;. ABU - секреторов; с антигенами шл-а28, шл-в18 . Резистентность к-раздай® сшшгкоза определена у обладателей фенотипов шя/уноглобулииа Си К-}, и1ы1,системы альфа-одш-антитрипекпа, кислой фосфатазы Аср аь, • антигенов H1.A-AS, HLA-BI2, 1ILA-BS5 ■•" ( . . ■

2. Развитию силикоза подвержены обладатели таких комбинаций фенотипов: Ш Нр 2-2; Gm К-) Аср ЪЬ; Ы1(.Й FGM .2-1; MÎMl Рим 2-2; Гзй 1-2 Аср аъ; ЫПЙ Аср bb. Устойчивость к силикозу ассоциируется со следующими сочетаниями: Иг(+)-Ы1м2; Cml(-t-) ?Яи2; ш ы1к2; Нр2-2 М1ы2; GoI-2 Ш2; Gml{+) Нр2-2; НИ Н?2-1.

3. Развит;® силикоза с сопутствующим хроьлческим бронхитом следует ояпдать у лиц с фенотипе^ fi2iï3 системы альфа-одкн-антитрипсииа.

4. Bû3î,4sî!ob3,"eo сшиксгуберкулоза подвержены неоекро-торн je se АБН-секрвщш, обладатели фенотипа lûul онотет альфа-

д1Ш-а"титрипскиа. -,

г. Прогрессирующее тачеше силикоза клэат обладатели фенотипа фоофоглгжомута- i РСИ 2-1.

6. Прима пенно ггчетическ'/х укоров позволяет выявить cpcvjt обследовашшх практически здоровых лиц группы риска по ^ятекоэу, о чей свидетельствуют высокие показатели относительного риска развития заболевания, асссда-рущкхся с определанны-ш фенотипами разных генетических систем.

. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКШРЧШШ ' ' ■ Иа основании проведешюго нами исследования предложен ряд практических рокомендащг1, способствующих профилактике силикоза, суть которая заключав.зя в предупрежде!сш этого зэболе-вашш при воздействии сродовых факторов (кварцеодерспащей пыли) у здоровых лиц при наличии генетических факторов риска:

J. При прсведошш профилактических осмотров клшшко-генетического обследованию подлежат здоровые лица, поступайте на работу в силихозоопасиое производство.

2. Включенио определения фенотипов эритрощггарных ферментов, сывороточных бел::ов, фенотипов-HtA в комплекс обследования здоровых лиц, поступавких та предприятия горнодобьшакгрий и ыеталдурпиеской ггрошолошюсти, позволит усовершенствовать орташшщго профотбора.

3. Полученные дашао о прогностических признаках позволяют усовершенствовать мероприятия по формирования контшггеета риска развития силикоза сроди рабочих сшшкозоопасного производства, проводить активный дшюмичоскии контроль за coi .оязшем XV,i здоровья, что способствует ранне?,-* выявлению заболевшпш.

4. Дат.<з о фенотипах зротрощггарнах ферментов сшзоро-точнйх болкоп, фенотипах HiA мозао использовать для определения прогнем .очонил заболевшпш и развития ого осло.'ететш.

сшсск PAfeor, ОПШЖСШШХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИЙ

1. ГЪрбатовскз Л Я.А, Морозова O.A.. Братыюов Б.В. Распространенность хронических песшэцифичоских заболеваний легких ср-дп рабочих аглоирчесткового производства // Соврешнше катоды даапгои : жи и лочошш иоспотрфлчесвизг наболевший лептах, смев, 3990.-С. 23-24.

2. (Ьотолнто дыхательной евотпк! горноспасателей. /Я. А.ГЪрбзтояскиЙ, Г.В.Вера.ицкий, О.Л.Морозова, Л .11. По Фролова, О.ИЛар-.това // Современные mwhm диагностики и лечения

-Iii-

носпацифических заболеваний легких . Олек, 1990.-С. 24-26.

3. Генетическая типология рабочих коллективов, как метод профи..jkthkk профессиональной патологии. / O.A.Кнорозова, Я.А.Горбатовский, Е.А.Лотош, Ф.А.Лузина// Проблема исследования и преодоления экологической опасности в промышленном региона. Кемерово, 1990. -С. 99.

4. иценка скотеш альфа-одия-ингабигоров протеаз у рабочих металлургического производства. / С.А.'Кропотова, О.А.Морозова, Ф.А.Лузина, Я.А.Горбаговекий // Актуальные вопроси профессиональной патологии./ Москва, 1990. вып. 42, т.1.- С. 80-81,

5. Лузина Ф.А., ГЬрбатоБский Я.А. Морозова O.A. Ига^уно-генетическаи характеристика ..бодашх силикозом. // Профессиональная патология в восточных районах правы. Новокузнецк, I99I.-C. 88-89.

6. Генетические маркер цри афоническом бронхите и состоянии предболазни. / Я.А.Горбатова ш, -O.A.Морозова, Ф.А.Лузя-на, Н.Й.Гафаров, Л.В.Титова, С.А.Кроштова, Н.Н.Исаева, Н.И.Захарова //Проблеш ■ екологшх человека в Сибири. Новокузнецк, т991, т.4-С. 48.

7. Генетические маркер и фактора риска по почоночыой патолопш. / В.В.Разумов, О.А.Морозова, Я.А.Горбатовскш, Ф.А.

- Лузина, Н.Й.Гафаров, Н.Н.Захарова, Н.Н.Исаева, Л.Я.Камусида // Проблеш экологии человека в Сибири. Новокузнецк, 1991 т.4. -С. 48. .

8. К оценка средовш: и генетических факторов в втиоло-гии хронического бронхита. / Я.А.Ворбатовский,. О.А.Морозова, Л.В.Титова, Е.А.Братншав, С.А.Осмоловская.// Проблеш екологшт человека в Сибири. Новокузнецк, 1991 т.4.- С. 62.

9. Особенности течения адешокониозов у рабочие металлургического производства. /O.A. Морозова, Н.П. Плотникова, Я.А. Горбатовский // Проблеш профилактической медицины. Омск, октябрь 1993.

30. О роли генетических маркеров крови в развитии силикоза. /O.A. Морозова, Я.А. Горбатовокий, Е.л. Лотош, Ф.А. Лузина // Сборник научно - практических ^абот Кемеровской областной клинической большим. Кемерово, 1993, О. 137-138. , • ■,

П. Наследственная предрасположенность к развитию сили--20- .

коса у рабочих котадлургаческого производства /O.A. Морозова, Я.А. Горбатовскии, Ф.А'. Лузина, H.H. Радаров, Е.А. Лотош // Кзштя диагностика про-фэссионалышх заболеваний, Москва, 1994 в печати).