Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:РОЛЬ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ХИРУРГИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

005004706

I На правах рукописи

АСТАШЕВ Павел Евгеньевич

РОЛЬ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ХИРУРГИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия

- 1 ЛЕК 2011

Москва 2011

005004706

Работа выполнена в ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Шевченко Юрий Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Таричко Юрий Васильевич Российский университет Дружбы народов;

доктор медицинских наук Мироненко Владимир Александрович,

Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева.

Ведущая организация: ФБУ «Главный военный клинический госпиталь им академика H.H. Бурденко» Министерства обороны России.

Защита состоится « 16 » декабря 2011 года в 14.00 часов на заседанш диссертационного совета Д 208.123.01 при ФГБУ «Национальный медико хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития РФ ni адресу: 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИУВ ФГБ} «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова) Минздравсоцразвития РФ по адресу: 105203, г. Москва, ул. Нижня: Первомайская, д. 65.

Автореферат разослан «15» ноября 2011 года

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

С.А.Матвеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Несмотря на очевидный прогресс в изучении этиологии и патогенеза, большие достижения в диагностике и хирургическом лечении, инфекционный эндокардит (ИЭ) по-прежнему остается одним из самых прогрессирующих по частоте заболеваний с весьма сложным прогнозом и неопределенностью результатов лечения (Гуревич М.А., 1999; Шевченко Ю.Л., 2008; Prendergast B.D., 2006).

Частота инфекционного поражения эндокарда весьма велика и имеет постоянную тенденцию к росту. Ежегодная заболеваемость ИЭ составляет 3,8 случая на 100 тыс. населения. При этом ИЭ поражает наиболее работоспособную часть населения, в 86% случаев он выявляется в возрасте от 21 до 50 лет (Демин А.А. и соавт., 2002; Шевченко Ю.Л., 2008; Tomos H. et al., 2005). Более широкому распространению ИЭ способствуют: широкое повсеместное использование антибактериальных препаратов и развивающаяся в связи с этим резистентность возбудителей заболевания к большинству антибиотиков, применение разнообразных инвазивных методик для диагностики и лечения, а также изменение реактивности организма под влиянием различных факторов (Тюрин В.П., 2008; Шевченко Ю.Л. и соавт., 2009; Prendergast B.D., 2006).

Несмотря на широкое применение антибиотиков после протезирования клапанов сердца, частота возникновения ИЭ протеза клапана в первые 2 месяца достигает 5-6% (Шевченко Ю.Л., 1995; Мироненко В.А., 2006; Vilacosta I. et al., 2002).

Диагностика ИЭ остается трудной задачей в связи с полиморфизмом клинической картины и патоморфозом заболевания, особенно при его атипичном течении, отсутствии положительных результатов гемокультуры, наличии ложноположительных или отрицательных эхокардиографических признаков (Демин А.А. с соавт., 2003; Резник И.И., 2004; Таричко Ю.В. и соавт., 2007; Тюрин В.П., 2008; Kong S.Y., et al., 2000).

Ранние попытки консервативной терапии ИЭ привели к крайне

неудовлетворительным результатам с летальностью более 80%. В настоящее время практически неоспорима концепция раннего хирургического вмешательства при данной патологии (Шевченко Ю.Л., 1996; Буткевич О.М., Виноградова Т.Л., 2006; Dajani A.S. et al., 1997).

Больные ИЭ отличаются от других пациентов с пороками сердца прежде всего сочетанием расстройств системного кровообращения, обусловленных нарушениями сердечной гемодинамики, с проявлениями инфекционного процесса, носящего, как правило, генерализованный характер (Сулаймонов Х.М., 2005; Шевченко Ю.Л. и соавт., 2009; Akowuah E.F.et al, 2002). Комбинация этих двух патологических процессов сопровождается возникновением комплекса весьма тяжелых патофизиологических изменений (Шевченко Ю.Л., Матвеев С.А., 1996; Delahaye F и др., 2008). При этом развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который в сочетании с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) приводит к резким нарушениям микроциркуляции (Аль-Ганади А.А., 2006; Шевченко Ю.Л. и соавт., 2009; Ryoko Yamauchi., et. al., 2004; Yok-Ai Que., et al., 2005).

В доступной литературе имеются лишь единичные работы посвященные исследованию ЭД у пациентов с ИЭ (Тюрин В.П., 2002; Николаевский Е.Н., и др., 2007; Mirzaie М., et. al., 2003; Yok-Ai Que., et al., 2005). Отсутствуют работы, в которых бы проводился сравнительный анализ ЭД у пациентов с ИЭ и пороками сердца неинфекционной этиологии, а также посвященных динамике маркеров ЭД у пациентов после операции, направленной на устранение очага инфекции и эндогенной интоксикации. Это и побудило подвергнуть специальному исследованию характер ЭД у больных ИЭ.

Цель исследования: Улучшить результаты лечения больных инфекционным эндокардитом на основании изучения роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе инфекционного эндокардита и оценки влияния хирургического лечения на функциональное состояние эндотелия.

Задачи исследования

1. Изучить возможности оценки дисфункции эндотелия у пациентов перенесших протезирование клапанов сердца.

2. Изучить степень интоксикации у пациентов с клапанными пороками на фоне инфекционного эндокардита, провести анализ выраженности эндотелиальной дисфункции у больных инфекционным эндокардитом и больных с пороками сердца неинфекционной этиологии до операции.

3. Сравнить влияние операции, направленной на коррекцию порока, на дисфункцию эндотелия. Оценить воздействие на функцию эндотелия санирующей операции при наличии внутрисердечного очага инфекции, изучить возможность исследования эндотелиальной дисфункции в качестве критерия риска развития протезного эндокардита.

4. Исследовать динамику дисфункции эндотелия в предоперационном и раннем послеоперационном периодах у пациентов с ИЭ для оценки эффективности проведенной операции и послеоперационной терапии.

5. Оценить воздействие препаратов, обладающих эндотелиопротективной активностью, на эндотелий и функциональное состоянии системы кровообращения в целом у пациентов перенесших протезирование клапанов сердца по поводу инфекционного эндокардита.

Научная новизна Впервые выполнен сравнительный анализ ЭД у пациентов с клапанными пороками инфекционной и неинфекционной этиологии на основании комплексного исследования ЭД в дооперационном этапе.

Впервые использовано исследование десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) у пациентов с ИЭ для оценки ЭД, а также предложена система оценки функционального состояния эндотелия на основе многофакторного анализа маркеров ЭД у больных ангиогенным сепсисом.

Впервые выполнено исследование маркеров ЭД у больных ИЭ в ранние и поздние сроки после санирующей операции.

Продемонстрировано, что использование препаратов обладающих эндотелиопротективными свойствами у пациентов с ИЭ приводит к улучшению показателей центральной гемодинамики в раннем послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы Разработана система оценки функционального состояния эндотелия, с использованием биохимических маркеров и функциональных тестов оценки ЭД.

Выявлено прогностическое значение исследования ЭД как одного из дополнительных маркеров наличия очага внутрисердечной инфекции.

На основе анализа маркеров ЭД в послеоперационном периоде выявлено диагностическое значение ЭД, как маркера послеоперационных инфекционных осложнений.

Разработана и внедрена система профилактики послеоперационных осложнений, направленная на нормализацию функции эндотелия.

Положения, выносимые на защиту

1. ЭД занимает важнейшее место в патогенезе инфекционного эндокардита. Современные методы позволяют быстро и точно оценить степень ЭД в условиях стационара

2. При поступлении степень ЭД значительно выше у больных ИЭ в сравнении с больными клапанными пороками неинфекционной этиологии. Выраженность интоксикации значительно выше у пациентов с острым ИЭ. ЭД может служить косвенным признаком эндогенной интоксикации.

3. В раннем послеоперационном периоде происходит значительное возрастание уровня маркеров ЭД у больных с клапанными пороками вне зависимости от этиологии порока. В сроки 10-15 суток после операции, на фоне адекватного лечения и при выполненной радикальной санации начинается нормализация функционального состояния эндотелия.

Апробация результатов исследования Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на

конференциях: XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008), XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2010); научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы хирургии» (Орел, 2009), научной конференции, посвященной 70-летию кафедры (госпитальной хирургии) хирургических болезней № 1 Курского государственного Медицинского Университета (Курск, 2009), VI международной практической конференции «Дисфункция эндотелия» (Витебск, 2010)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Реализация результатов исследования Основные результаты работы внедрены в практику в Национальном центре грудной и сердечно-сосудистой хирургии им. Св. Георгия ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ и используются в процессе обучения на кафедре грудной и сердечно-сосудистой хирургии с курсом рентгенэндоваскулярной хирургии Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического Центра им.Н.И. Пирогова.

Структура диссертации Работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав и списка литературы. Работа содержит 24 рисунка и 23 таблицы. Указатель литературы содержит 142 источника, из них 74 отечественных и 68 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методов исследования

Для решения поставленных задач были изучены результаты комплексного клинического обследования 69 пациентов с пороками сердца, находившихся на лечении в Национальном центре грудной и сердечнососудистой хирургии имени Святого Георгия НМХЦ имени Н.И. Пирогова в период с 2008 по 2010 годы. Мужчины составили 52,2% от всего количества пациентов. Возраст пациентов был в пределах от 23 до 68 лет и, в среднем, составил 47,7±11,2 лет. Большинство пациентов поступало в клинику в тяжелом состоянии с явлениями выраженной НК. К III-IV функциональным классам по NYHA было отнесено 86,9% больных.

По нозологическим формам пациенты были разделены на основные группы:

I (основная) группа (п=48) - пациенты с ИЭ;

II (контрольная) группа (п=21) - пациенты с клапанными пороками неинфекционной этиологии.

Для оценки состояния в предоперационном периоде использовали клинические методы: сбор анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация, анализ медицинской документации: историй болезни, протоколов вскрытия.

Инструментальные методы исследования включали стандартную электрокардиографию, эхокардиографию и чреспищеводную эхокардиографию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки и компьютерную томографию, методы лабораторной диагностики.

Эхокардиографическое исследование. Всем пациентам выполнялась ЭХОКГ как до, так и после операций, в большинстве случаев применяли чреспищеводную ЭХОКГ. Для исследований использовали аппарат TOSHIBA, модель POWER VISION 8000 датчик 5.0 МГц.

Лабораторные методы исследования. Биохимические параметры, а также показатели электролитного обмена Na+, К+, СГ, Са2+ определялись на

аппаратах "Technicon" (США), а также аппаратах Bayer Express Plus (Германия) и Thermo Electron Corporation (Финляндия). Показатели газообмена определялись на аппарате Bayer Rapid Lab 865 (Германия).

Для оценки состояния свёртывающей системы исследовали показатели: время свёртывания крови, время рекальцификации плазмы, активность протромбина, концентрацию фибриногена, фибринолитическую активность крови. Показатели свертывающей системы определяли с помощью аппарата STA Compact Roche Diagnostica Stago (Франция).

Методы гистологического исследования. Взятие исследуемого материала (клапанов сердца) производили у больных во время операции, а также у умерших больных при аутопсии.

Методы исследования ЭД. Больным определяли показатели, отражающие функциональное состояние эндотелия сосудов: количество десквамированных эндотелиальных клеток в (ДЭК) в крови. Определение количества ДЭК в плазме проводилось по методу J. Hladovec (1973). Кровь, полученную путем пункции локтевой вены, в объеме 5 мл отбирали в пробирку и стабилизировали 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Тромбоцитарную массу отделяли путем центрифугирования (1000 оборотов, 10 минут). Тромбоциты осаждали с помощью раствора АДФ из расчета 0,4 мл раствора на 1 мл супернатанта, перемешивания полученной смеси в течение 10 минут и последующего центрифугирования (1000 оборотов, 15 минут). Бестромбоцитарную плазму осторожно отделяли от тромбоцитов и центрифугировали (1000 оборотов, 20 минут). Надосадочную жидкость сливали. К осадку добавляли 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а затем его осторожно отделяли стеклянной палочкой от стенок и дна пробирки. Подсчет числа ДЭК проводили под микроскопом в камере Горяева (не менее двух измерений).

При значениях количества ДЭК от 6 до 10 клеток степень повреждения стенок сосудов расценивали как умеренную, от 11 до 25 - среднюю, а от 26 и выше - как выраженную. Также определяли концентрацию фактора

Виллебранда методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител, уровень фибриногена плазмы крови гравиметрическим методом. С целью оценки функции эндотелия всем больным в утренние часы до очередного приема антиангинальных препаратов была выполнена проба с постокклюзионной вазодилатацией (ПОВД) плечевой артерии (ПА). В ходе проведения пробы каждому пациенту было выполнено 2 измерения диаметра ПА: исходно в покое, на пике реактивной гиперемии (РГ). По результатам измерений рассчитывали процент расширения ПА в ответ на РГ. Признаком умеренной ЭД считали расширение ПА менее 10%. Признаком выраженной ЭД считали сужение диаметра ПА.

Проба с РГ проводилась по методике Celermajer D.S. (1992) в модификации О.В.Ивановой (1997). ПА лоцировали в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Диаметр артерии измеряли в B-режиме от ближней до дальней границы кровь-стенка сосуда, что соответствует линии интима-медиа стенки артерии. После измерения диаметра ПА в покое проводили пробу с реактивной гиперемией. На плечо, выше места визуализации, накладывали манжету сфигмоманометра и создавали в ней давление, на 50 мм рт. ст. превышающее систолическое артериальное давление. Окклюзия артерии длилась 1,5 минуты. Через 30-60 секунд после декомпрессии манжеты на пике реактивной гиперемии измерение диаметра ПА повторяли.

Всем пациентам проводилась оценка степени эндогенной интоксикации. В качестве тестов использовали ЛИИ Кальф-Калифа (1938).

Бактериологическое исследование крови проводилось как по общепринятой методике, так и с использованием строгой анаэробной техники.

Статистическая обработка результатов. Для обработки полученных данных, графического оформления и печати использовался персональный компьютер. Для вычисления математических величин использовались пакет

прикладных программ Windows ХР, MS Excell и пакет статистического анализа Statistica 6,0. Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (М±8), а также в относительных величинах. Для установления достоверности различий в группах при распределении близком к нормальному использовали критерий Стьюдента (t), в иных случаях -критерий Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ функции эндотелия у больных в дооперационном периоде проводили по результатам исследования ее маркеров в венозной крови, а также исследования ПОВД. Полученные данные сравнивали с результатами контрольной группы. В таблице 1 представлены показатели ЭД и состояния свертывающей системы в зависимости от локализации инфекционного процесса в сердце.

Таблица 1.

Показатели ЭД у больных ИЭ до операции

Группы Показатели ИЭ АК ИЭМК Сочетанное поражение клапанов сердца Контрольная группа

ДЭК, клеток 1,93±0,6х105* 1,43+0,7x105* 2,2±0,3х105* 9,2±0,7х104

ПОВД, % -5,2±8,7* -3,5±8,5* -10±5,6* 5,9±6,2*

Фибриноген, г/л 3,06 ±0,5* 3,22±0,66* 3,5±0,2* 3,3±0,6*

* р<0,05

В группе больных ИЭ выявили статистически значимое повышение количества ДЭК в крови вне зависимости от локализации инфекционного процесса. При статистическом анализе ^критерий составил 2.8, что подтверждает наличие достоверно значимой разницы в количестве ДЭК в пробах крови, полученных у больных исследуемой и контрольной групп (рис. 1).

Диаграмма размаха

ДЭК1 ДЭК2

Рис. 1. Сравнение количества ДЭК в контрольной и исследуемой группа (ДЭК 1 - количество десквамированных эндотелиоцитов в контрольной группе ДЭК 2 - количество десквамированных эндотелиоцитов в исследуемой группе).

При исследовании ПОВД выявлено, что в группе больных ИЭ преобладает вазоконстрикция, что, вероятно, является суммарным следствием угнетения синтеза N0 в сосудистой стенке, приводящего к нарушениям регуляции сосудистого тонуса. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют в пользу большей выраженности ЭД у пациентов ИЭ по сравнению с контрольной группой больных.

Для оптимизации анализа и оценки выраженности ЭД мы разработали классификационную оценочную шкалу ЭД. Каждому из определяемых нами маркеров исследования присвоено определенное количество баллов в зависимости от клинической значимости и выраженности изменений этого показателя (табл. 2).

Таблица 2.

Классификационная оценочная шкала ЭД по основным показателям

Маркер Балл

Расширение плечевой артерии более 10% 0

Расширение плечевой артерии менее 10% 1

Констрикция плечевой артерии 2

Повышение количества ДЭК 2

Повышение количества фибриногена 1

Степень выраженности ЭД определяли путем суммирования количества баллов. В зависимости от полученного результата ранжировали показатели (табл. 3).

Таблица 3

Степень выраженности ЭД в зависимости от результатов ее исследования

Количество баллов Степень ЭД

0-1 Нормальная функция эндотелия

2-3 Умеренная ЭД

4-5 Выраженная ЭД

Такое разделение позволило лучше оценивать состояние эндотелия. У пациентов с врожденными пороками, ревматической болезнью сердца отмечено развитие ЭД по данным ПОВД, однако использование данной шкалы позволило более точно дифференцировать степень ЭД. Полученные результаты свидетельствуют о большей степени выраженности ЭД у больных ИЭ по сравнению с контрольной группой.

Лабораторными маркерами интоксикации считали такие показатели как количество лейкоцитов в периферической крови, концентрация общего белка, уровень мочевины и креатинина. Всем пациентам за сутки до

операции рассчитывался лейкоцитарной индекс интоксикации (ЛИИ), лимфоцитарный индекс (ЛИ), и индекс ядерного сдвига (ИЯС). Результаты предоставлены в таблице 4.

Таблица 4

Индексы интоксикации у больных ИЭ до операции

Группы больных ИЯС ЛИ ЛИИ

С острым течением ИЭ 0,12 ±0,07* 0,45+0,2 3,9±0,7

С хроническим вялотекущим течением ИЭ 0,18+0,06* 5,5+0,2 1,7+0,5*

Контрольная группа 0,16±0,09* 0,55±0,22 1,5±0,6*

* р<0,05

Сравнительный анализ индексов интоксикации и маркеров ЭД выявил достоверную зависимость (г=0,04) между нарушением функции эндотелия и уровнем интоксикации, что связано с прямым повреждающим воздействием эндотоксинов на внутренний слой сосудистой стенки. При проведении в подгруппе пациентов с повышенным ЛИИ статистического непараметрического анализа критерий Вилкоксона для данных выборок составил 0,017, что свидетельствует о статистически значимом повышении маркеров ЭД в подгруппе пациентов с повышенным ЛИИ (р<0,05).

В раннем (3-5 сутки) послеоперационном периоде отмечено повышение всех маркеров ЭД (Фибриноген 4.5+0,7 г/л; ПОВД -5,9±3,3; ДЭК 1,97±0,37x10 5; р<0,05). В исследуемой группе Критерий Вилкоксона составил Р=0,033, что свидетельствует о статистически значимом ухудшении функции эндотелия.

В контрольной группе также отмечено нарастание маркеров ЭД в послеоперационном периоде, вероятно, связанное с повреждающим воздействием на эндотелий во время ИК.

В исследуемой группе маркеры ЭД были выборочно (п=22) исследованы в более отдаленные сроки (12-15 сутки после операции). В эти сроки функциональное состояние эндотелия значительно улучшается (фибриноген 3,5+0,8 г/л; ПОВД -2,1±3,8; ДЭК 4,6±1,1х104; р<0,05)

У больных ИЭ наблюдалось стойкое нарушение функции эндотелия. В первые сутки после операции отмечено усиление ЭД, по-видимому, связанное с повреждением эндотелия во время кардиохирургической операции, ИК и связано с системным воспалительным ответом -неспецифической реакцией развивающейся в ответ на повреждающие факторы. Однако уже к 12-15 суткам после операции функциональное состояние эндотелия у больных ИЭ значительно улучшается, хотя и не достигает нормального состояния. Десквамированные эндотелиоциты являются наиболее специфичным маркером ЭД и могут, таким образом, служить показателем эффективности санирующей операции. Динамика изменения функции эндотелия представлена на рис. 2, 3.

Динамика изменения ДЭК

2,5 2 1,5

I—э,Оесквам/|рованнье

зццателиоцигы —НэрмаДЗК

I Н ' М

Группа ИЭдо Группа ИЭ 3-5 Группа ИЭ 12-15 операции сут. после сут. после операции операцш

Рис. 2. Динамика изменения ДЭК

Динамика изменения вазодилатации

12 ю

г

1

х

8

6 4 2 О -2 -А -6

Постокклюзионная вазодилатация Норма ПОВД

-8

Группа ИЭ до Группа ИЭ 3-5 Группа ИЭ 12-операции сут. после 15 сут. после _операции_операции

Рис. 3. Динамика изменения ПОВД

Динамика интегральной оценки ЭД с использованием предложенной в исследовании шкале также имела аналогичный характер изменений в течение всего послеоперационного периода (рис. 4).

Рис. 4. Динамика изменения ЭД после операции.

Выявлен ряд факторов риска кардиохирургических операций. Наибольшее влияние на исход операции и течение раннего послеоперационного периода оказывают: сахарный диабет, заболевания органов дыхания, снижение фракции выброса менее 40%, высокий класс недостаточности кровообращения. Три из четырех вышеперечисленных

факторов оказывают патологическое влияние на функцию эндотелия.

Выбор объема хирургической операции и предоперационной подготовки зависит от функционального состояния органов и систем пациента. Дисфункция эндотелия, принимающего участие в регуляции гемостаза, тонуса сосудов, иммунитета и воспаления, оказывает влияние на выбор тактики хирургического лечения, предоперационной подготовки, и лечения после операции. Методы коррекции ЭД разделили на несколько категорий:

1) нефармакологические вмешательства (диета, физические нагрузки, отказ от курения), направленные на коррекцию ЭД.

2) хирургические вмешательства.

3-5 сутки после операции

12-15 су гок после операции

ШЭД

Данные, полученные в исследовании, показывают что адекватно выполненная санирующая операция, при наличие внутрисердечного очага инфекции является методом коррекции ЭД у пациентов с ИЭ, при катетер-ассоциированном АС, инфицированный катетер также удаляют в первую очередь. Также необходимо придерживаться тактики уменьшающей интраоперационное повреждение эндотелия, и таким образом предупреждать усиление нарушения функции эндотелия в раннем послеоперационном периоде. По возможности сокращать время экстракорпорального кровообращения, выбирать адекватный метод кардиоплегии. При протезировании клапанов необходимо использовать профилактику инфицирования протеза, например, использовать протезы с манжетой прошитой серебряной нитью;

3) фармакологические методы лечения и профилактики ЭД.

Вне зависимости от необходимости хирургического лечения все пациенты ангиогенным сепсисом должны получать препараты направленные на восстановление функции эндотелия.

Было проведено дополнительное исследование у 32 больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу ИЭ.

Больные были распределены на две группы. В группу I (16 больных) вошли больные, которым проводили стандартную послеоперационную терапию, во II группу (16 больных) отнесены пациенты у которых для коррекции синдрома системного воспаления и ЭД применяли дексаметазон в дозе 2 мг/кг и М-ацетилцистеин в дозе 100 мг/кг.

В результате исследования установлено, что у больных II группы сердечная деятельность после выполнения основного этапа операции была лучше. Это нашло выражение в более частом спонтанном восстановлении сердечной деятельности (I группа - у 25% больных, II группа - 87% пациентов) и в снижении частоты тяжелых нарушений ритма (I группа - у 62% больных, II группа - у 12% больных) и снижалась потребность в комбинации допамина с другими инотропными средствами.

Спонтанное восстановление сердечной деятельности

Частота нарушений сердечного ритма

Рис. 5 Сердечная деятельность после операции.

Также у больных П-й группы сократилась длительность проведения ИВЛ, инотропной терапии.

Для обоснования методики коррекции синдрома системной воспалительной реакции и ЭД нами произведено сравнительное исследование окислительной устойчивости плазмы. В процессе исследования обнаружено, что у больных I группы достоверное увеличение содержания малонового диальдегида (МДА) происходило на этапе операции до ИК, после ИК и в первые сутки после операции. Уровень МДА у больных I группы был достоверно выше, чем у больных II группы как во время постперфузионного периода операции, так и в ближайший период после операции. При этом содержание МДА у больных I группы до ИК составило 122,3±3,5 нмоль/мл. Среди больных II группы уровень МДА до ИК составил 97,4±4,5 нмоль/мл. Отличий в сравниваемых показателях не было установлено. После ИК и операции проявилась тенденция к снижению концентрации МДА (т.е. увеличению окислительной устойчивости плазмы) у больных II группы. Наиболее значимые различия в динамике МДА между сравниваемыми группами больных выявлены на этапе операции после ИК. В первые сутки после операции уровень МДА у больных I группы был достоверно выше, чем у больных II группы (I группа - 145,7±3,5 нмоль/мл, II

18

группа - 78,2±4,0 нмоль/мл, р<0,05). Выявленную зависимость необходимо объяснить антиоксидантными и противовоспалительными эффектами Ы-ацетилцистеина.

Рис. 6. Динамика содержания малонового диальдегида после операции.

Больные ИЭ должны рассматриваться как пациенты с ангиогенным сепсисом, на фоне которого развиваются острые нарушения внутрисердечной гемодинамики. Системная воспалительная реакция определяется гиперметаболизмом, в связи с чем потребность в кислороде и субстратах окисления повышается. При этом общее потребление кислорода может быть ограничено снижением транспорта кислорода и нарушением его утилизации периферическими тканями. Запускаемые патогенетические механизмы ангиогенного сепсиса приводят к повышению количества активных форм кислорода, и, как следствие, к ЭД и повреждению эндотелия. Поэтому, назначение Ы-ацетилцистеина в комплексе интенсивной терапии препаратов с эндотелиопротективными свойствами целесообразно и патогенетически обусловлено.

■ I группа ЩII группа

ДоИК

1 сутки после операции

выводы

1. Наиболее эффективными методами оценки эндотелиальной дисфункции у больных инфекционным эндокардитом являются: определение количества десквамированных эндотелиальных клеток и измерение постокклюзионной вазодилатации плечевой артерии. У данной категории пациентов наблюдается значимое повышение количества десквамированных эндотелиальных клеток в крови, и снижение ПОВД.

2. У больных инфекционным эндокардитом наблюдается достоверная связь выраженности интоксикации с показателями эндотелиальной дисфункции.

3. Оперативное вмешательство, направленное на санацию внутрисердечного очага инфекции и коррекцию нарушений гемодинамики, достоверно влияет на эндотелий. Использование интегрального показателя выраженности ЭД позволяет проводить ее оценку, как в дооперационном, так и послеоперационном периодах.

4. В течение 3-5 суток после операции отмечено существенное ухудшение функции эндотелия. К 12-15 суткам начинается нормализация этих показателей.

5. Применение во время операции и раннем послеоперационном периоде ацетилцистеина, приводит к улучшению основных показателей функции эндотелия, что сопровождается улучшением состояния больных, показателей центральной гемодинамики и ведет к снижению потребности в инотропной поддержке в послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью оценки выраженности системного повреждения эндотелия больным инфекционным эндокардитом показано включать в план обследования оценку показателей эндотелиальной дисфункции: определение количества десквамированных эндотелиальных клеток и измерение постокклюзионной вазодилатации плечевой артерии.

2. В послеоперационном периоде для раннего выявления признаков

протезного эндокардита рационально проводить мониторинг содержания десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови.

3. Для комплексной оценки выраженности эндотелиальной дисфункции у больных инфекционным эндокардитом целесообразно использование шкалы интегральной оценки выраженности эндотелиальной дисфункции.

4. В процессе предоперационной подготовки и послеоперационного лечения пациентов с ИЭ необходимо осуществлять коррекцию ЭД и системного воспалительного ответа. Для этого возможно использование эндотелиопротектора и антиоксиданта ацетилцистеина.

5. Выявление у больных с пороками сердца признаков выраженной ЭД до операции может быть критерием развития вторичного ИЭ. Нарастание признаков выраженной эндотелиальной дисфункции в послеоперационном периоде должно быть поводом для тщательного обследования на предмет возникновения ИЭ протеза клапана.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Асташев, П.Е. Анализ функции эндотелия у пациентов с приобретенными пороками сердца / Ю.Л.Шевченко, Л.В.Попов, В.Г.Гудымович, К.В. Михалев, П.Е.Асташев - Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. - Труды VI Международной научно-практической конференции. - Витебск, 2010. С. 129.

2. Асташев, П.Е. Эндотелиальная дисфункция у больных сердечнососудистой патологией / Ю.Л.Шевченко, Ю.М.Стойко, В.А.Батрашов, В.Г.Гудымович, С.С. Юдаев, П.Е.Асташев - Актуальные вопросы хирургии. -Курск, 2009. - С. 85.

3. Асташев, П.Е. Исследование дисфункции эндотелия у больных сердечно-сосудистой патологией / Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, В.А. Батрашов, В.Г. Гудымович, П.Е.Асташев, С.С. Юдаев // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 413-414.

4. Асташев, П.Е. Исследование дисфункции эндотелия у больных инфекционным эндокардитом / Ю.Л. Шевченко, В.Г. Гудымович, П.Е. Асташев // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания» / 15 Всерос. съезд сердечно-сосудистых хирургов / Тез. докл. -2009. - Т.10, № 6. - С. 114.

5. Асташев, П.Е. Исследование ЭД у больных инфекционным эндокардитом / Ю.Л. Шевченко, В.Г. Гудымович, П.Е. Асташев - Актуальные вопросы хирургии. Орел, 2009. - С. 211-212.

6. Асташев, П.Е. Динамика маркеров дисфункции эндотелия до и после операции у больных инфекционным эндокардитом / Ю.Л. Шевченко, В.Г. Гудымович, П.Е. Асташев, С.И. Трифонов // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания» / 16 Всерос. съезд сердечно-сосудистых хирургов / Тез. докл. -2010. - T.l 1, № 6. - С. 135.

7. Асташев, П.Е. Анализ эндотелиальной дисфункции у пациентов с ангиогенным сепсисом. / Ю.Л. Шевченко, С.А. Матвеев, В.Г. Гудымович, П.Е. Асташев // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-

сосудистые заболевания» / 16 Всерос. съезд сердечно-сосудистых хирургов / Тез. докл. - 2010. - Т.11, № 6. - С. 213.

8. Асташев, П.Е. Исследование маркеров эндотелиальной дисфункции с целью уточнения прогноза послеоперационного течения инфекционного эндокардита./ П.Е. Асташев - Материалы III ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. - Санкт-Петербург, 2011. - С 2.

9. Асташев, П.Е. Эндотелий - структурная основа системы кровообращения: история проблемы / Ю.Л. Шевченко, П.Е. Асташев, С.А.Матвеев, В.Г. Гудымович // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова.-2011. - Т. 6,№2.-С.9-15.

10. Асташев, П.Е. Маркеры эндотелиальной дисфункции как прогностический признак течения внутрисердечного инфекционного процесса/ П.Е. Асташев, В.Г. Гудымович // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - Т. 7, № 3. -С. 3-9.

Список сокращений:

ДЭК - десквамированная эндотелиальная клетка

ИК - искусственное кровообращение

ИЭ - инфекционный эндокардит

МДА - малоновый диальдегид

НК - недостаточность кровообращения

ПОВД - постокклюзионная вазодилатация

ЭД - дисфункция эндотелия

ЭКГ - электрокардиография, электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

Подписано в печать: 16.11.11 Тираж: 50 экз. Заказ № 3795 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Фридриха Энгельса, д. 3/5, сгр. 2 (495)661-60-89; www.reglet.ru

Несмотря на очевидный прогресс в изучении этиологии и патогенеза, большие достижения в диагностике и хирургическом лечении ИЭ, он, по-прежнему, остается одним из самых прогрессирующих по частоте заболеваний с весьма сложным прогнозом и неопределенностью результатов лечения (Шевченко Ю.Л., 1995; Хубулава Г. Г. 1996; Гуревич М.А., 1999; Шихвердиев H.H., 2006).

Классическое описание ИЭ относится к 1646 г., когда Lazare Riviere описал повреждение эндокарда при злокачественной лихорадке (Гуревич М.А., Тазина С.Я., 1999) С тех пор прошло более 300 лет, но несмотря на современные достижения медицины, проблема ИЭ приобретает особую актуальность в связи с ростом заболеваемости в большинстве стран. За последние десятилетия заболеваемость увеличилась в 3-4 раза (Белобородое В.Б., 1999) С наибольшей частотой (до 86%) ИЭ развивается у трудоспособного населения в возрасте 20-50 лет (Татарченко И.П., Комаров В.Т., 2001).

В расчете на 1 млн. населения заболеваемость ИЭ составляет: в США 38-92,9 человек, в Канаде - 20-25 (Mayer D.V.,1997), в Швеции - 59, Англии -23-25, Франции - 18-23, Германии и Италии - 16 (Malquarti V., Jaffe W.M, 1998). В России заболеваемость ИЭ достигает 46,3 человек на 1 млн. населения (Тюрина Т.В. 1997).

В последнее время практикующим врачам приходится сталкиваться с атипичными и сложными для диагностики формами инфекционного эндокардита: ИЭ у наркоманов, ИЭ протеза клапана, ИЭ у больных с имплантированным электрокардиостимулятором и пациентов, находящихся на программном гемодиализе, эндокардит у реципиентов трансплантированного органа, нозокомиальный ИЭ (Гуревич М.А. 1997;

Симоненко В.Б., с соавт. 1999; Иванов A.C., с соавт. 2001; Мишаевский A.JI. 2001).

Патогенез ИЭ состоит из трех основных составляющих: бактериемии, травмы эндокарда, изменений иммунитета. Источниками бактериемии могут быть очаги хронической инфекции и инвазивные медицинские исследования. Риск развития заболевания особенно велик при повторной массивной бактериемии. При бактериемии St. aureus почти в 100% случаев развивается ИЭ. Значительно меньшая вирулентность у эпидермального стафилококка, стрептококков и пневмококков (Гуревич М.А.,1998).

При определенных условиях происходит адгезия патогенных бактерий к эндокарду. Имеются закономерности в локализации инфекции, которые связывают с гидродинамическими условиями, создающимися в камерах сердца. Такими областями при недостаточности клапанов сердца являются поверхность митрального клапана со стороны предсердия, поверхность аортального клапана со стороны желудочка, хордальный аппарат. При дефекте межжелудочковой перегородки поражается эндокард правого желудочка в области дефекта (Шевченко Ю.Л., 1995).

Выделяют три основных патогенетических момента: подготовка клапанов к микробной адгезии (т.е. их травматизация); адгезия, т.е. фиксация микроорганизмов в зоне поврежденного эндокарда; выживание этих микроорганизмов. Безусловно, огромное значение имеет, прежде всего, повреждение эндотелия вследствие каких-либо факторов. Важным патогенетическим аспектом возникновения первичного ИЭ может быть ЭД. К этому виду повреждения может быть отнесен и иммунокомплексный механизм повреждения эндокарда, встречающийся при различных инфекционных и инфекционно-аллергических заболеваниях, (Петухов В. А. 2006).

Причинами ЭД при ИЭ могут быть различные факторы:

• ишемия/гипоксия тканей;

• свободнорадикальное повреждение;

• действие цитокинов;

• гипертензия;

• эндогенные и экзогенные интоксикации.

ЭД может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. В последнее время сложилось более узкое представление ЭД как о состоянии эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция оксида азота. Поскольку оксид азота принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия (регуляция сосудистого тонуса, тромборезистентность сосудов, регуляция адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов), а кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению, такое представление о ЭД вполне корректно. Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодоступности оксида азота является избыточное образование свободных радикалов, что наблюдается при ИЭ.

Учитывая характер изменений клинической картины, течения внутрисердечной инфекции, а также выраженности ЭД, важна сравнительная оценка функции эндотелия и ее влияние на ближайшие и отдаленные результаты лечения пациентов с наличием очага внутрисердечной инфекции.

Это и побудило подвергнуть специальному исследованию характер эндотелиальной дисфункции у больных инфекционным эндокардитом.

Цель исследования: Улучшить результаты лечения больных инфекционным эндокардитом на основании изучения роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе инфекционного эндокардита и оценки влияния хирургического лечения на функциональное состояние эндотелия.

Задачи исследования 1. Изучить возможности оценки дисфункции эндотелия у пациентов перенесших протезирование клапанов сердца.

2. Изучить степень интоксикации у пациентов с клапанными пороками на фоне инфекционного эндокардита, провести анализ выраженности эндотелиальной дисфункции у больных инфекционным эндокардитом и больных с пороками сердца неинфекционной этиологии до операции.

3. Сравнить влияние операции, направленной на коррекцию порока, на дисфункцию эндотелия. Оценить воздействие на функцию эндотелия санирующей операции при наличии внутрисердечного очага инфекции, изучить возможность исследования эндотелиальной дисфункции в качестве критерия риска развития протезного эндокардита.

4. Исследовать динамику дисфункции эндотелия в предоперационном и раннем послеоперационном периодах у пациентов с ИЭ для оценки эффективности проведенной операции и послеоперационной терапии.

5. Оценить воздействие препаратов, обладающих эндотелиопротективной активностью, на эндотелий и функциональное состоянии системы кровообращения в целом у пациентов перенесших протезирование клапанов сердца по поводу инфекционного эндокардита.

Положения, выносимые на защиту.

1. ЭД занимает важнейшее место в патогенезе инфекционного эндокардита. Современные методы позволяют быстро и точно оценить степень ЭД в условиях стационара

2. При поступлении степень ЭД значительно выше у больных ИЭ в сравнении с больными клапанными пороками неинфекционной этиологии. Выраженность интоксикации значительно выше у пациентов с острым ИЭ. ЭД может служить косвенным признаком эндогенной интоксикации.

3. В раннем послеоперационном периоде происходит значительное возрастание уровня маркеров ЭД у больных с клапанными пороками вне зависимости от этиологии порока. В сроки 10-15 суток после операции, на фоне адекватного лечения и при выполненной радикальной санации начинается нормализация функционального состояния эндотелия.

Научная новизна.

Впервые выполнен сравнительный анализ ЭД у пациентов с клапанными пороками инфекционной и неинфекционной этиологии на основании комплексного исследования ЭД в дооперационном этапе.

Впервые использовано исследование ДЭК у пациентов с ИЭ для оценки

ЭД.

Впервые предложена система оценки функционального состояния эндотелия на основе многофакторного анализа маркеров ЭД у больных ангиогенным сепсисом.

Впервые выполнено исследование маркеров ЭД у больных ИЭ, в ранние и поздние сроки после санирующей операции.

Практическая значимость работы.

Разработана система оценки функционального состояния эндотелия, с использованием биохимических маркеров и функциональных тестов оценки ЭД.

Выявлено прогностическое значение исследования ЭД как одного из дополнительных маркеров наличия очага внутрисердечной инфекции.

На основе анализа маркеров ЭД в послеоперационном периоде выявлено диагностическое значение ЭД как маркера послеоперационных инфекционных осложнений.

Разработана и внедрена система профилактики послеоперационных осложнений направленная на нормализацию функции эндотелия.

Апробация результатов исследования. Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на конференциях: XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008), XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2010); научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы хирургии» (Орел, 2009), научной конференции, посвященной 70-летию кафедры (госпитальной хирургии) хирургических болезней № 1 Курского государственного Медицинского Университета (Курск, 2009), VI международной практической конференции «Дисфункция эндотелия» (Витебск, 2010)

Реализация результатов исследования. Основные результаты работы внедрены в практику в Национальном центре грудной и сердечно-сосудистой хирургии им. Св. Георгия ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ и используются в процессе обучения на кафедре грудной и сердечно-сосудистой хирургии с курсом рентгенэндоваскулярной хирургии Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического Центра им.Н.И. Пирогова.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав и списка литературы. Работа содержит 24 рисунка и 23 таблицы. Указатель литературы содержит 142 источника, из них 74 отечественных и 68 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. Наиболее эффективными методами оценки эндотелиальной дисфункции у больных инфекционным эндокардитом являются: определение количества десквамированных эндотелиальных клеток и измерение постокклюзионной вазодилатации плечевой артерии. У данной категории пациентов наблюдается значимое повышение количества десквамированных эндотелиальных клеток в крови, и снижение ПОВД.

2. У больных инфекционным эндокардитом наблюдается достоверная связь выраженности интоксикации с показателями эндотелиальной дисфункции.

3. Оперативное вмешательство, направленное на санацию внутрисердечного очага инфекции и коррекцию нарушений гемодинамики, достоверно влияет на эндотелий. Использование интегрального показателя выраженности ЭД позволяет проводить ее оценку, как в дооперационном, так и послеоперационном периодах.

4. В течение 3-5 суток после операции отмечено существенное ухудшение функции эндотелия. К 12-15 суткам начинается нормализация этих показателей.

5. Применение во время операции и раннем послеоперационном периоде ацетилцистеина, приводит к улучшению основных показателей функции эндотелия, что сопровождается улучшением состояния больных, показателей центральной гемодинамики и ведет к снижению потребности в инотропной поддержке в послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью оценки выраженности системного повреждения эндотелия больным инфекционным эндокардитом показано включать в план обследования оценку показателей эндотелиальной дисфункции: определение количества десквамированных эндотелиальных клеток и измерение постокклюзионной вазодилатации плечевой артерии.

2. В послеоперационном периоде для раннего выявления признаков протезного эндокардита рационально проводить мониторинг содержания десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови.

3. Для комплексной оценки выраженности эндотелиальной дисфункции у больных инфекционным эндокардитом целесообразно использование шкалы интегральной оценки выраженности эндотелиальной дисфункции.

4. В процессе предоперационной подготовки и послеоперационного лечения пациентов с ИЭ необходимо осуществлять коррекцию ЭД и системного воспалительного ответа. Для этого возможно использование эндотелиопротектора и антиоксиданта ацетилцистеина.

5. Выявление у больных с пороками сердца признаков выраженной ЭД до операции может быть критерием развития вторичного ИЭ. Нарастание признаков выраженной эндотелиальной дисфункции в послеоперационном периоде должно быть поводом для тщательного обследования на предмет возникновения ИЭ протеза клапана.