Роль биологически активных веществ в подготовке и инициации родов

Михельсон, Артур Александрович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль биологически активных веществ в подготовке и инициации родов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Михельсон, Артур Александрович Ростов-на-Дону 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль биологически активных веществ в подготовке и инициации родов

ООЗД

На правах рукописи

МИХЕЛЬСОН АРТУР АЛЕКСАНДРОВИЧ

РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПОДГОТОВКЕ И ИНИЦИАЦИИ РОДОВ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

1 8 НЮ Я 2000

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи».

Научный руководитель: доктор медицинских наук

ОРЛОВ Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

СЕРЕБРЯННИКОВА Клара Георгиевна,

доктор медицинских наук, профессор ФЕДОРОВИЧ Олег Казимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский государственный

медицинский университет

Защита состоится « » 2009 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Шовкун В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема перинатальных потерь остается актуальной в современном акушерстве. Особо следует выделить период времени, ожидаемый каждой беременной - приближение и начало родов. Этот временной интервал чрезвычайно важен и для врача, выбирающего оптимальный путь родоразреше-ния. Его решение должно опираться на понимание физиологических механизмов подготовки и инициации родовой деятельности, ее регуляции, которые еще во многом не известны.

Проблема аномалий родовой деятельности увеличивающих частоту кесарева сечения в настоящее время остается нерешенной. Данное осложнение родов встречается у 80-90% практически здоровых женщин без видимых причин (Сидорова И.С., 2000). Его последствия могут оказаться весьма опасными для матери и плода (Галустян М.З., Куценко И.И., 2008).

По данным ряда авторов в структуре причин завершения родов оперативным путем дистопия шейки матки занимает более 50 % (Shields S.G. et al., 2007). До сих пор нет надежных способов прогнозирования аномалий родовой деятельности. В связи с этим важным является поиск информативных и доступных прогностических критериев, основанных на знании физиологических механизмов подготовки, развития нормальной и причин дискоордини-рованной родовой деятельности.

Известно, что наличие «незрелой» шейки матки наиболее часто формирует патологию родовой деятельности (Подтетенев А.Д., 2006).

Таким образом, определение готовности организма к родам имеет большое практическое значение, так как позволяет в известной мерс прогнозировать особенности их течения, предвидеть возможность наступления аномалий родовых сил (Краснопольский В.И., 2002).

Взаимоотношения нростагландинов, окситоцина, эстрогенов имеют большое значение в механизме инициации и регуляции родовой деятельности. К концу беременности происходит повышение уровня эстрогенов. Они стимулируют образование простагландинов в амнионе, децидуалыюй и эн-дометриальной ткани (Орлов В.И. и соавт., 1998; Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001) и, таким образом, участвуют в инициации спонтанной активности матки (Корхов В.В., Мац М.Н., 1994), стимулируя чувствительность оксито-цических рецепторов к утеротоникам (Сидорова И.С., 2006; Phaneuf S. et al., 1995).

Появление признаков «зрелости» обусловлено рядом морфологических, биохимических, гистологических преобразований в конце беременности (Глаголева Е.А., Никонов А.П., 2000). Происходит укорочение, центрирование, сглаживание и размягчение шейки матки (Кэмпбелл С. и соавт., 2004). Эти изменения, как убедительно показано Masahiro Yoshida et al. (2001), сродни с теми, которые происходят при воспалительной реакции. Mowa C.N. et а). (2004) обратили внимание на схожесть ее с «нейрогенным» воспалением, что явилось толчком к изучению роли нейромедиаторов воспа-

ления - нейротахикининов (Patak E.N. et al., 2000; Mowa C.N. et al. 2003), таких как субстанция P и нейрокинин А в подготовке и инициации родовой деятельности.

Установлено, что под влиянием субстанции Р увеличивается продукция оксида азота эндотелиапьными клетками, что является одним из механизмов реализации ее участия в созревании шейки матки (Ziehe М. et al., 1994; Mowa C.N. et al., 2004). Оксид азота является воспалительным медиатором, и его активация влечет за собой различные провоспалительные реакции, включающие вазодилатацию, отек, ремоделирование тканей (Cohen J. et al., 1998).

До настоящего времени остается до конца не изученной роль взаимоотношений тахикининов, простагландинов, оксида азота, окситоцина, степень их участия в подготовке и инициации родовой деятельности, а так же источники их происхождения в системе мать-плацента-плод при различных акушерских ситуациях.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность изучения особенностей содержания и соотношений биологически активных веществ в системе мать-плацента-плод накануне родов и их роль в подготовке и инициации родовой деятельности.

Перечисленные положения определили основную цель нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить степень участия составляющих системы мать-плацента-плод в подготовке и инициации родовой деятельности.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Проанализировать содержание субстанции Р, нейрокинина А, оксида азота, простагландинов, миоглобина и окситоцина в сыворотке крови матери, амниотической жидкости, крови из пуповины и моче новорожденных при физиологических родах.

2. Исследовать содержание субстанции Р, нейрокинина А, оксида азота, простагландинов, миоглобина и окситоцина в сыворотке крови матери, амниотической жидкости, крови из пуповины и моче новорожденных при плановом оперативном родоразрешении, в связи с перенашиванием беременности при отсутствии готовности родовых путей, и при родах, осложненных дискоординацией родовой деятельности, завершившихся экстренным оперативным родоразрешением.

3. Установить взаимосвязь между содержанием субстанции Р, нейрокинина А, оксида азота, простагландинов, миоглобина и окситоцина в изучаемых биологических средах и степенью готовности шейки матки к родам.

4. Изучить взаимосвязь между содержанием субстанции Р, нейрокл-нина А, оксида азота, просгагландинов, миоглобина и окситоцина в материнской крови, крови из пуповины и амниотической жидкости и характером родовой деятельности в изучаемых группах.

5. Представить новые данные об участии нейротахикининов, простаг-ландинов, оксида азота, миоглобина в подготовке шейки матки к родам и инициации родовой деятельности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что основным местом сосредоточения биологически активных веществ, синтезируемых всеми объектами составляющими систему «мать-плацента-плод» и определяющих подготовку организма, инициацию и характер развития родовой деятельности являются околоплодные воды.

Впервые установлено содержание и соотношение нейротахикининов, простагландинов, окситоцина, оксида азота, миоглобина в биологических жидкостях составляющих системы мать-плацента-плод, характерных для физиологической подготовки и ишщиации родов и ее патологии.

Впервые установлено содержание и соотношение нейротахикининов, простагландинов, окситоцина, оксида азота, миоглобина в биологических жидкостях составляющих системы мать-плацента-плод, характерных для физиологических родов и дискоординации родовой деятельности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлено содержание и соотношение нейротахикининов, простагландинов, окситоцина, оксида азота, миоглобина в биологических жидкостях составляющих системы мать-плацента-плод, определяющие физиологическую подготовку родовых путей к родам и нормальное развитие родовой деятельности. Описанные показатели являются основанием для консервативно-выжидательной акушерской тактики.

На основании проведенных исследований установлено содержание и соотношение нейротахикининов, простагландинов, окентоцина, оксида азота, миоглобина в сыворотке крови матери, амниотической жидкости, крови из пуповины и моче новорожденных, характерные для патологии инициации и развития родов.

Выявлены особенности состояния плода и новорожденного на основании допилерометрии плодового кровотока, содержания эстриола в сыворотке крови матери и пуповинной крови, кислотно-основного состояния (КОС) крови новорожденных при плановом оперативном родоразрешении, в связи с перенашиванием беременности и отсутствием готовности родовых путей, и при экстренном оперативном родоразрешения в связи с дистоцией шейки матки.

Установлено, что повышение уровня субстанции Р выше 2,9 нг/мл в амниотической жидкости является маркером нарушений в плацентарной системе и одним из блокирующих механизмов созревания шейки матки.

Выявлено, что при содержании окситоцина в крови беременной перед родами меньше 0,5 пг/мл, роды осложнятся дискоординацией родовых сил. При этом специфичность и чувствительность определения составляют 100%. В начале родов уровень окситоцина менее 0,6 пг/мл позволяет прогнозировать развитие дискоординации родовой деятельности с чувствительностью 91,7% и специфичностью 100%.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Накопление тахикининов, оксида азота и отчасти простагландинов происходит в околоплодных водах.

2. При физиологических родах высокий уровень субстанции Р, нейро-кинина А, оксида азота, простагландинов F2a в амниотической жидкости по сравнению с содержанием в крови матери и плода (в 20, 6, 3,5, 1,8 раза выше соответственно) указывает на адекватную подготовку родовых путей и возможность физиологических родов per Vias Naturalis.

3. Снижение уровней окситоцина и простагландинов F2o в периферической крови матери как накануне, так и в I периоде родов, а также высокий уровень субстанции Р в околоплодных водах свидетельствуют о высокой вероятности развития дискоординации родовой деятельности.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Разработанные прогностические критерии диагностики нарушений созревания родовых путей, инициации родов и развития их аномалий, а так же выбора тактики родоразрешения внедрены в практическую деятельность родильного отделения клиники ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» и МЛПУЗ «Родильный дом № 20» г. Ростов-на-Дону.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них, в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ - 1 публикация.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на:

- региональной (ЮФО) научно-практической конференции врачей хирургического профиля (г. Нальчик, 2006);

- 1-ой региональном научном форуме «Мать и дитя» (г.Казань, 2007);

- 11 -ой Поволжской научно-практической конференции (г.Астрахань,

2007);

- 9-м всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (г.Москва, 2007);

- втором региональном научном форуме «Мать и дитя» (г.Сочи, 2008);

- 4-м съезде акушеров-гинекологов России (г.Москва, 2008);

- юбилейной конференции, посвященной 25-летию перинатального центра МУЗ ГБ №2 «КМЛДО» г. Краснодар. «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии» (г.Анапа, 2008);

- научных чтениях, посвященных памяти академика В.И.Кулакова (г.Москва, 2009).

Основные положения работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» 10 апреля 2009 г.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, иллюстрирована 10 рисунками и диаграммами. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 195 источников литературы, из которых 82 па русском и 113 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных.

Для изучения участия составляющих системы мать-плацента-шюд в инициации родовой деятельности были обследованы 110 беременных в сроки 37-41 неделя. Критерием формирования клинических групп явилась зрелость родовых путей и способ родоразрешения. I группу составили 44 женщины, роды у которых начались спонтанно в срок и закончились без осложнений физиологически. И группу составили 52 пациентки с незрелой шейкой матки и перенашиванием беременности, родоразрешенные оперативным путем в плановом порядке. III группу составили 14 рожениц с некупируемой диско-ординацией родов, развившейся дистоцией шейки матки - прооперированные в экстренном порядке.

Средний возраст обследованных колебался от 17 лет до 41 года и составил в среднем 26,2±4,5 года. Соответственно, женщины всех групп были сопоставимы по возрасту.

Достоверных отличий в длительности менструального цикла, кровотечения и объема теряемой крови у пациенток в трех клинических группах не наблюдалось.

При анализе паритета в обследованных группах выявлено, что патология сократительной активности матки (III группа) и отсутствие подготовки организма к родам при перенашивании (II группа) наблюдались преимущественно у первородящих женщин. Изучаемая в этих группах патология встречалась у них в 5 раз чаще, чем у повторнородящих(р<0,05).

Кроме того, у обследованных пациенток в группах с «незрелой» шейкой матки и ее дистоцией в родах самопроизвольные аборты в анамнезе, по

сравнению с I группой, встречались в два раза чаще. Это позволяет предполагать у данного контингента женщин уже имеющиеся нарушения взаимоотношений между факторами, регулирующими течение беременности и родов.

Среднее количество беременностей в I группе в расчете на одну пациентку составило 2,14, при этом родов - 1,48. Во И группе гестаций - 1,85, родов - 1,13. В III группе беременностей - 2,14, родов - 1,14.

Анализ перенесенных гинекологических заболеваний у пациенток не выявил достоверных отличий между группами, однако следует отметить, что кисты яичников у пациенток II группы встречались чаще.

При изучении экстрагенитальной патологии у беременных II клинической группы выявлена статистически достоверная большая частота различных эндокринных заболеваний, по сравнению с 1-й, что согласуется с мнением об их влиянии на подготовку и поддержание родового акта.

При анализе частоты акушерской патологии установлено, что при явлениях позднего гестоза нарушение подготовки родовых путей (созревание шейки матки, формирование нижнего сегмента, опущение предлежащей части плода) встречается в 2 раза чаще, чем при физиологическом течении беременности (р<0,05). Следует отметить, что многоводие сопровождало дис-координацию родовой деятельности достоверно чаще, чем спонтанные самопроизвольные физиологические роды.

Методы исследования.

Определение готовности организма женщины к родам проводили на основании комплексного клинико-лабораторного обследования и с учетом степени «зрелости» шейки матки после 38 недель беременности по шкале H.H. Bishop, модифицированной Е.А.Чернуха (1982). Оценивали консистенцию, длину, проходимость цервикального канала, положение шейки относительно продольной оси таза, место расположения предлежащей части плода.

Всем беременным проводили стандартное обследование, включающее общеклнническое и биохимическое исследование крови, мочи и микроскопии выделений из цервикального канала и влагалища.

Допплерометрические исследования проводили с помощью ультразвуковой диагностической системы «Aloka-1400» (Япония) с частотой датчика 3,5МГц. В ходе осмотра анализировали снстоло-диастолическое отношение, определяемое по общепринятой методике в артериях пуповины и средней мозговой артерии. Расчет показателей производился автоматически.

Уровень субстанции Р и нейрокинина А в сыворотке крови матери и плода, амниотической жидкости и моче новорожденных определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BACHEM GROUP (USA), простагландинов F2a в сыворотке крови матери и из пуповины плода, амниотической жидкости и моче новорожденных определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы ASSAY DESIGNS (Canada), оксито-цина в сыворотке крови матери и из пуповины плода, амниотической жидкости определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы ASSAY DESIGNS (Canada), миоглобина в сыворотке крови матери и из пу-

повины, амниотической жидкости и моче новорожденных определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOMERICA (USA), эст-риола в сыворотке крови матери и из пуповины, амниотической жидкости определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы DSL (USA). Уровень оксида азота (N0) в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, которая происходит с участием оксида азота. Определение проводили наборами фирмы R&D (США). Растворы реактивов готовили согласно инструкции к набору.

У новорожденных определяли кислотно-основное состояние крови, взятой из артерии и вены пуповины. Забор крови для исследования осуществляли в момент рождения ребенка до отделения его от пуповины и до первого вдоха. Изучение кислотно-основного состояния крови новорожденного осуществляли с помощью прибора ABL800 (Дания). Определяли следующие параметры: кислотность крови (рН), парциальное давление углекислого газа (рС02), парциальное давление кислорода (р02).

Поскольку данные проведенного исследования не подчинялись нормальному закону распределения, оценка достоверности полученных результатов проводилась с использованием модуля непараметрической статистики Т-критерия Вилкоксона и методов описательной статистики, с помощью которой находились медианы значений. В нашем исследовании доверительный интервал ассиметричен относительно медиан, поэтому в качестве нижней и верхней границы доверительных интервалов выступают 1-й и 3-й квартиль соответственно.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов клинико-лабораторных исследований позволил выявить, что во всех трех группах содержание субстанции Р в околоплодных водах от двадцати до трехсот, а нейрокинина А от б-ти до 34-х раз превышает таковой в сыворотке материнской и пуповинной крови и моче новорожденных. При этом, достоверных отличий уровня тахикининов в крови матери, плода и моче новорожденного внутри групп выявлено не было. Возможно, это связано с тем, что основные события при подготовке к родам происходят в околоплодных водах местно, и регистрируемые незначительные колебания уровней тахикининов в крови несущественны. Учитывая, что источниками околоплодных вод в поздние сроки гестации является плод и плодные оболочки, а в первичной моче новорожденного уровень концентрации тахикининов крайне низок, то можно считать, что основным их источником являются плодные оболочки и плацента. Полученные результаты подтверждают данные ряда зарубежных авторов (Patak E.N. et al., 2000; Page N.M., 2004; Pennefather J.N., Patak E. et al., 2004; Candenas L. et al., 2005).

В процессе исследования был установлен уровень субстанции Р в околоплодных водах в конце нормально протекающей беременности, достаточный для запуска и поддержания изменений характерных для нейрогенного

воспаления шейки матки, ее подготовки и физиологического течения родов. Достоверно высокие (р<0,05) значения субстанции Р в водах пациенток II и III клинических групп сопровождали нарушения подготовки и развитие осложнений в родах.

В частности, во II группе при перенашивании и отсутствии зрелости родовых путей в плановом порядке проводили оперативное родоразрешение. Уровень субстанции Р в околоплодных водах у этих женщин составил 4,486 нг/мл (3,004; 23,498), что примерно в 1,5 раза было больше, чем при физиологических родах. При этом содержание вещества в моче новорожденного не имело отличий от такового в крови матери и плода. Это указывает на прогностическую значимость уровня субстанции Р только в околоплодных водах при данной патологии.

При развитии дистоции у пациенток III группы, требующей экстренного оперативного родоразрешения, уровень субстанции Р в околоплодных водах в 6,5 раз превышал норму и составил 18,73 нг/мл (6,43; 22,24). Следует отметить, что содержание тахикинина в моче новорожденного было в 14 и 28 раз выше, чем в I и II группах соответственно (рис.1). Это позволяет предположить, что субстанция Р - нейромедиатор боли - ростом концентрации в водах изменяет физиологическую программу подготовки и течения родов, предвосхищая возможность развития неблагоприятных исходов.

Рост в водах пациенток II и III групп содержания субстанции Р, являющейся нейромедиатором боли, сочетался со снижением уровня свободного эстриола и патологическими изменениями КОС в крови из пуповины, указывающими на развитие начальных нарушений состояния плода. В конечном счете это позволяет думать, что субстанция Р является высокочувствительным маркером изменений фетоплацентарной системы, во многом определяющим акушерскую ситуацию.

Известно, что боль является универсальной защитной реакцией организма. Она является индикатором повреждения. Ноцицепция - это физиологический механизм восприятия, проведения и центральной обработки сигналов о вредоносных процессах или воздействиях. Она не затрагивает эмоциональных составляющих боли. Согласно современному представлению о боли, существуют специальные болевые рецепторы, характеризующиеся высоким порогом восприятия. Они возбуждаются только стимулами «повреждающей» интенсивности. Одним из пейромедиаторов боли является субстанция Р. Результаты данного фрагмента исследования позволяют предположить, что ее чрезмерное содержание в околоплодных водах может «сигнализировать» о повреждении в фетоплацентарной системе, реализующейся нарушениями адекватной подготовки и течения родов. Их продолжение через естественные родовые пути будет способствовать росту перинатальных осложнений.

В околоплодных водах у пациенток II группы с незрелой шейкой матки уровень нейрокинина А был достоверно (р<0,05) выше, чем в группе нормы и составил 22,05 нг/мл (8,61;41,11), т.е. отмечалось его увеличение при пато-

Рис. 1. Содержание субстанции Р (нг/мл) в изучаемых биологических средах.

логии, как и в случае с субстанцией Р. При этом содержание обсуждаемых веществ в водах значительно превышало их концентрацию в других биологических жидкостях (рис.2).

Полученные результаты доказывают, что с изменением содержания нейротахикининов в тканях связаны особенности подготовки родовых путей и течения родов, предполагаемые в работе С.К Мо\та е1 а1. (2003). Результаты проведенного исследования убедительно свидетельствуют не только о превалировании нейротахикининов в водах, но и достоверно доказывают связь изменений их количества с подготовкой и развитием родов.

Ш [Группа И ((Группа □ Iii Группа

Рис. 2. Содержание нейрокинина А (нг/мл) в изучаемых биологических средах.

Клинический анализ данных свидетельствовал, что уровень нейрокинина А в крови матери был выше, чем в сыворотке крови из пуповины и моче новорожденного в изучаемых группах. Это позволяет предположить, что нейрокинин А, в отличие от субстанции Р, реализует себя не только местно в околоплодных водах, но и имеет центральное действие, возможно участвуя в формировании маточных сокращений, что подтверждает мнение ряда авторов (Patak E.N. et а)., 2000; Pennefather J.N., PatakE. et a)., 2004; Candenas L. et al„ 2005; Pennefather J.N. et al., 2006).

Полученные результаты позволяют считать, что нейрокинин А является продуктом совместного синтеза материнского организма и плодных оболочек, участвующим в реализации утеротонического эффекта.

Известно, что оксид азота, являясь вазоактивным веществом, принимает участие в подготовке родовых путей в конце беременности. Его актив-

ность связана с содержанием нейрокининов (Ziehe М. et al., 1994; Mowa C.N. et al., 2004) и простагландинов (Зиганшин А.У., 2003). В доступной литературе мы не нашли данных о взаимоотношении этих веществ в различных клинических ситуациях.

Проведенные исследования показали, что при физиологической подготовке и течении родов уровень оксида азота в амниотической жидкости составляет 47,5 мкмоль/л (15,3;109,4), что достоверно выше, чем в сыворотке крови матери (р<0,05). При этом его содержание во 11 и III клинических группах не имело достоверных различий при внутригрупновом сопоставлении в биологических жидкостях. Сравнительный анализ межгрупповых соотношений указывал, что достоверные отличия в содержании уровня оксида азота имеются только в околоплодных водах. Его уровень при физиологических родах в 2,3 и 4 раза выше соответственно во II и III группах (р<0,05) (рис.3).

Рис. 3. Содержание оксида азота (мкмоль/л) в аминотической жидкости.

Анализ полученных данных показывает, что в околоплодных водах происходят решающие события, связанные с реализацией действия оксида азота в подготовке родовых путей, а в дальнейшем в формировании нормальной родовой деятельности.

Простагландины, являясь вторичными месенджерами, самостоятельно и опосредованно через другие биологически активные вещества, принимают участие в подготовке и реализации родовой деятельности. При физиологических родах их уровень в околоплодных водах более чем в 1,8 раза выше, чем в сыворотке крови матери и плода (р<0,05). Межгрупповое сравнение содержания простагландинов в амниотической жидкости показало, что при физиологических родах их уровень соответственно в 11,5 и 3,3 раза выше, чем во II

и III группах (рис.4). Подобные изменения наблюдаются и при изучении содержания оксида азота, что подтверждает полученные ранее результаты о связи этих веществ и однонаправленности их действия в механизмах реализации родов (Viviana De Расе et al., 2007).

а I Группа a ¡I Группа □ Ш Группа

14000-,

6000-

2000

Рис. 4. Содержание простагландинов 1<2а (иг/мл) в амниотичсской жидкости.

Интересным является факт достоверного снижения в 2,8 раза (р<0,05) количества простагландинов у пациенток II группы в амниотической жидкости по сравнению с кровью матери и плода на фоне отсутствия изменений уровня оксида азота. Т.е. неподготовленности шейки матки к родам при перенашивании беременное™ наблюдается при низких значениях простагландинов в водах.

В Ш группе достоверных отличий между содержанием простагландинов в околоплодных водах, сыворотке крови матери и плода, моче новорожденного мы не выявили.

Следует отметить, что между содержанием простагландинов в околоплодных водах и моче новорожденных, ни в одной группе достоверных отличий установлено не было. Одинаковый уровень простагландинов в моче новорожденного и околоплодных водах позволяет считать его происхождение преимущественно плодовым, что подтверждает мнение В.И. Орлова (1998), о большом значении простагландинов плодового происхождения в околоплодных водах в подготовке и развитии родов.

Определенные закономерности были обнаружены при изучении содержания утеротоников: простагландинов и окситоцина в сыворотке крови пациенток при физиологических родах и дискоординации родовой деятельно-

сти (III группа). Накануне родов, концентрация простагландинов в группе нормы в 4 раза (р<0,05) превышала аналогичный показатель в III группе, а окситоцина в 105 раз (р<0,05). В I периоде родов уровень простагландинов уже в 9,5 раз (р<0,05), а окситоцина в 479 раз (р<0,05) был выше в группе нормы, чем в III группе (рис. 5, рис.6).

■ I Группа □ III Группа

Рис. 5 Содержание простагландинов Fi0 (иг/,мл) в изучаемых биологических средах.

Анализ полученных результатов позволил установить, что если содержание окситоцина в крови беременной перед родами меньше 0,5 пг/мл, то роды осложнятся дискоординацией родовых сил. При этом специфичность и чувствительность определения составляют 100%.

В начале родов уровень окситоцина менее 0,6 пг/мл позволяет прогнозировать развитие дискоординации родовой деятельности с чувствительностью 91,7% и специфичностью 100%.

Весьма интересным является тот факт, что дистоция, отмечаемая в III группе, развивается на фоне низких значений простагландинов и окситоцина в крови матери. При этом она клинически характеризуется мощными не регулярными и болезненными схватками. Низкое содержание изученных уте-ротоников, нейрокинина А, оксида азота, т.е. веществ прямо или опосредованно влияющих Fia сокращения матки не позволяет выявить поддержку столь мощных и не координированных сокращений. Болезненность схваток, развивающаяся на фоне значительного содержания фактора боли - субстанции Р в околоплодных водах, вероятно, является сигналом о возможности развития дальнейших осложнений.

12000У

■ ! Группа □ III Группа

Рис. 6. Содержание окситоцииа (иг/мл) в сыворотке крови матери до родов и в 1 периоде.

При рассмотрении данных, полученных при клиническом анализе уровней миоглобина в изучаемых биологических средах, было установлено, что его концентрация при физиологическом течении родов в околоплодных водах достоверно ниже (р<0,05) чем в сыворотке крови матери и плода в 6 и в 11 раз соответственно. При этом в группах патологии статистически значимых различий между содержанием его в околоплодных водах и сыворотками крови матери и плода не выявлено. В сыворотке крови из пуповины уровень миоглобина в I и II группах был достоверно выше (р<0,05), чем в материнской.

Полученные результаты подтверждают мнение К.Ю. Мелконовой (3 992) о преимущественно плодовом происхождении миоглобина в системе мать-плацента- плод.

Опираясь на полученные в работе результаты и литературные данные, участие нейрокининов, оксида азота и утеротоников можно представить следующим образом (Рис. 7).

Рис.7. Участие пейрокпшшов, простаглаидинов Р^окснтоцнна 11 окспда а юта в подготовке н инициации родовой деятельности.

Субстанция Р стимулирует синтез Gi белка, который в свою очередь блокирует синтез Gas белка. Этот белок участвует в синтезе аденилатцикла-зы, под действием которой происходит повышение синтеза циклической аде-нозинмонофосфатазы (цАМФ), которая обладает токолитическим действием. Это способствует блокированию действия агонистов ß-адренорецепторов. С другой стороны, субстанция Р непосредственно и опосредованно через оксид азота участвует в созревании шейки матки путем стимуляции «нейрогенно-го» воспаления.

Известно, что изученные в настоящей работе вещества определяются в биологических жидкостях компонентов составляющих систему мать-плацента-плод. Изменение их содержания в конце беременности определяет

характер подготовки, начала и течения родов. В зависимости от активности этих веществ «поставляемых» к началу родов компонентами системы, формируются особенности и осложнения родового акта. При этом каждый из составляющих вносит свою «лепту» в суммарное количество того или иного вещества в различных средах, определяя конечный результат. В частности, не определяемые клинически, незначительные повреждения в системе вызывают изменения содержания нейромедиаторов боли, приводящие к нарушениям подготовки и реализации родов.

Представленные данные позволяют с уверенностью говорить о том, что реализация родов связана с содержанием и действием различных биологически активных веществ, преимущественно в околоплодных водах - общей среде для системы мать-плацента-плод.

Адекватная подготовка и развитие в срок спонтанной родовой деятельности, завершающиеся физиологическими родами наблюдаются при относительно низком уровне в амниотической жидкости субстанции Р, нейрокинина А и миоглобина, но большого количества оксида азота и простагландинов.

При нарушениях созревания шейки матки происходит достоверное повышение в околоплодных водах уровней тахикининов, снижение содержания оксида азота и простагландинов.

При днскоординации родовой деятельности отмечается значительное повышение концентрации субстанции Р в околоплодных водах, снижение в них уровня оксида азота и простагландинов. В сыворотке крови матери определяются крайне низкие значения утеротоников - простагландинов и окси-тоцина.

Результаты работы не позволяют выделить какой-то один, основной субъект, определяющий начало и развитие родов. Следует считать, что если для развития плода формируется фетоплацентарная система, то и для благополучного родоразрешения необходима слаженная работа всех ее компонентов. Состояние каждого составляющего системы отражается в биологически активных веществах, выделяемых субъектом и содержащихся преимущественно в водах. Соотношение веществ может поддерживать физиологическое течение родов или косвенно указывать на возможные осложнения для плода при их индукции или затянувшейся борьбе с дискоординацией родовых сил. Проведенное исследование определяет возможности прогнозировать различные осложнения и своевременно выбрать оптимальную тактику родоразрешения.

ВЫВОДЫ

1. В конце беременности подготовка, инициация и характер родовой деятельности определяются содержанием тахикининов, простагландинов и оксида азота в околоплодных водах, окситоцина, простагландинов, нейрокинина А в сыворотке крови матери.

2. Подготовка родовых путей и развитие родов при физиологической беременности сопровождается повышением в 20 раз уровня субстанции Р в околоплодных водах по сравнению с материнской, пуповинной кровыо и мочой новорожденного(р<0,05); нейрокинина А в крови матери в б, крови и моче новорожденного в 32 раза (р<0,05); оксида азота более чем в 3,5 раза, чем в материнской крови (р<0,05); простагландинов более чем в 3,3 и 1,8 раза соответственно (р<0,05) чем в материнской и пуповинной крови. При этом содержание миоглобина в околоплодных водах более чем в 6 раз ниже (р<0,05) такового в материнской и пуповинной крови.

3. При незрелых родовых путях уровень субстанции Р в околоплодных водах более чем в 29 раз выше чем в крови матери, пуповинной крови и моче новорожденного. Уровень нейрокинина А в околоплодных водах более чем в 7,9 раза выше (р<0,05) такового в сыворотке крови матери и более чем в 34 раза выше (р<0,05), чем в пуповинной крови и моче новорожденного. При данной патологии уровень простагландинов в амниотической жидкости в 2,8 раза ниже (р<0,05) чем в сыворотке материнской и пуповинной крови.

4. При незрелых родовых путях концентрация оксида азота в амниотической жидкости в 2,2 раза, а простагландинов в 11,5 раза (р<0,05) меньше чем при физиологических родах (р<0,05). При этом уровень миоглобина в них в 4 раза превышал значения при физиологических родах(р<0,05).

5. При дистоции шейки матки уровень субстанции Р в околоплодных водах почти в сто раз выше чем в материнской и пуповинной крови (р<0,05) и в 9,1 раза, чем в моче новорожденного. Содержание нейрокинина А в водах в 3,5 раза превышает таковое в сыворотке материнской (р<0,05) и в 22 раза в пуповинной крови и моче новорожденного (р<0,05). При этом уровень миоглобина в материнской крови в 4,9 раза выше (р<0,05), а концентрация окси-тоцина в 815 раз ниже (р<0,05), чем в околоплодных водах.

6. Развитие дистоции шейки матки происходит на фоне уменьшения в амниотической жидкости уровня оксида азота в 4,2 (р<0,05), а простагландинов в 3,3 раза (р<0,05) по сравнению с физиологическими родами. При этом, содержание в материнской крови оксигоцина в 105 раз ниже (р<0,05) чем при естественных родах.

тарной системы, несмотря на нормативные показатели допплерометрии и биохимических маркеров состояния плода накануне и в первом периоде родов, что определяет целесообразность оперативной тактики родоразрешения при данной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования характера подготовки и течения родов следует определять содержание нейротахикининов, простагландинов и окситоцина в околоплодных водах и крови беременной.

2. При превышении в амниотической жидкости уровня субстанции Р в 20 раз, нейрокинина А в 6 раз, простагландинов F2a в 1,8 раза их содержания в крови матери, считают адекватной подготовку родовых путей и прогнозируют физиологическое течение родов per Vias Naturalis.

3. При уровне окситоцина ниже 0,5 пг/мл накануне родов и менее 0,6 пг/мл в I периоде родов в периферической крови матери, высоком, по сравнению с физиологическими значениями, содержании субстанции Р в околоплодных водах, следует прогнозировать развитие дискоординации родовой деятельности.

4. В амниотической жидкости уровень субстанции Р в 29 раз, нейрокинина А в 7,9 раза выше, и простагландинов F2a в 2,8 раза ниже, чем в крови матери при отсутствии зрелости родовых путей и переношенной беременности, является показанием к оперативному родоразрешению в плановом порядке.

5. Повышение уровня субстанции Р выше 2,9 нг/мл в амниотической жидкости является маркером нарушений в плацентарной системе и диктует рассмотрение вопроса об оперативном родоразрешении.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Михельсон A.A., Орлов A.B., Орлов В.И., Михельсон А.Ф. Плодовый фактор родовой деятельности.// Актуальные проблемы современной хирургии. Материалы региональной (ЮФО) научно-практической конференции врачей хирургического профиля. - Нальчик, 2006. - С. 225-226.

2. Михельсон A.A., Орлов A.B., Орлов В.И., Михельсон А.Ф. Роль нейромедиаторов в подготовке родовых путей к родам.// Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. - С. 105 — 106.

3. Михельсон A.A., Орлов A.B., Орлов В.И., Михельсон А.Ф. Возможности прогнозирования аномалий родов.// Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин и его значение в решении демографических проблем: Материалы XI Поволжской научно-практической конференции. - Астрахань: Нова, 2007. - С. 83-85.

4. Михельсон A.A., Орлов A.B., Орлов В.И., Михельсон А.Ф. Плод как основной инициатор родов (биохимические аспекты).// Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2007. - С. 165-166.

5. Михельсон A.A., Орлов A.B., Орлов В.И., Михельсон А.Ф. Околоплодные воды и биохимические субстраты родов.// Материалы II регионального научного форума «Мать и дитя». - Сочи, 2008. - С. 57.

6. Михельсон A.A., Михельсон А.Ф., Попова H.H. К вопросу о механизме инициации родов.// Российский вестник акушера-гинеколога. - Москва, 2008.-Т. 8, № 3. - С. 16-19.

7. Михельсон A.A., Орлов A.B., Крымшакалова З.С., Михельсон А.Ф. Являются ли программированные роды агрессией для плода и новорожденного.// Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. -С. 167.

8. Михельсон A.A., Орлов A.B., Орлов В.И., Михельсон А.Ф. Роль субстанции Р в прогнозировании аномалий родовой деятельности.// Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. - С. 167-168.

9. Михельсон A.A., Орлов A.B., Орлов В.И., Михельсон А.Ф. Роль оксида азота в подготовке родов.// Материалы юбилейной конференции, посвященной 25-летию перинатального центра МУЗ ГБ №2 «КМЛДО» г. Краснодар. «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии». Анапа. Современные проблемы науки и образования. - Москва, 2008. - №11, прил. №1. - С. 136.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NO -оксид азота

рС02 - парциальное давление углекислого газа

pH - кислотность крови

р02 - парциальное давление кислорода

КОС - кислотно-основное состояние

цАМФ - циклическая аденозинмонофосфатаза

МИХЕЛЬСОН АРТУР АЛЕКСАНДРОВИЧ

РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПОДГОТОВКЕ И ИНИЦИАЦИИ РОДОВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Подписано в печать 18.05.09. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Уч.-изд. л. 1. Заказ № Щ??. Тираж 100 экз.

Ростовский государственный университет путей сообщения Ризография РГУПС.

Адрес университета: 344038, г. Ростов-на-Дону, гш. Ростовского Стрелкового Полка Народного Ополчения, 2.

Оглавление диссертации Михельсон, Артур Александрович :: 2009 :: Ростов-на-Дону

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных.

2.1.1. Возраст пациенток клинических групп.

2.1.2. Менструальная функция.

2.1.3. Детородная функция.

2.1.4. Перенесенные заболевания и оперативные вмешательства.

2.1.5. Осложнения беременности и родов у пациенток клинических групп.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование беременных.

2.2.2 Лабораторные методы.

2.2.3. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Содержание тахикининов и оксида азота в биологических жидкостях беременной, крови и моче новорожденных.

3.1.1. Определение содержания субстанции Р у беременных, рожениц и новорожденных.

3.1.2. Определение содержания нейрокинина А у беременных, рожениц и новорожденных.

3.1.3. Определение содержания оксида азота у беременных, рожениц и новорожденных.

3.2. Содержание простагландинов, окситоцина и миоглобина в биологических жидкостях беременной, крови и моче новорожденных.

3.2.1 .Определение содержания простагландинов F2a у беременных, рожениц и новорожденных.

3.2.2. Определение содержания окситоцина у беременных, рожениц и новорожденных.

3.2.3. Определение содержания миоглобина у беременных, рожениц и новорожденных.

3.3. Содержание эстриола в биологических жидкостях беременной, и крови новорожденных.

3.3.1. Определение содержания эстриола у беременных, рожениц и новорожденных.

3.4. Оценка фетальной гемодинамики и кислотно-основного состояния крови при физиологическом и осложнённом течении родов.

3.4.1. Ультразвуковая допплерометрия плодового кровотока.

3.4.2. Изучение кислотно-основного состояния крови из пуповины новорожденных.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Михельсон, Артур Александрович, автореферат

Актуальность проблемы.

Логическим завершением беременности являются самопроизвольные роды, развивающиеся, как правило, через 280 дней после первого дня последней менструации. Данный временной интервал весьма изменчив и с одной стороны зависит от зрелости систем жизнеобеспечения и готовности плода к внеутробной жизни (Михайленко Е.Т., Чернега М.Я., 1988), с другой - определяется возможностью системы «мать-плацента-плод» обеспечить дальнейшее пролонгирование беременности (Серов В.Н. и соавт., 1989).

До настоящего времени вопрос об источнике инициации родов остается открытым. В динамике развития акушерства высказывались различные предположения о запускающем их механизме. В древние времена основное значение приписывали плоду. С середины XIX века основную роль в родовом процессе стали отводить матери.

В настоящее время вновь большое внимание уделяется плодовому фактору инициации родовой деятельности. По мнению В.И.Орлова (1991), именно плоду принадлежит главенствующая роль в запуске родов. При физиологическом течении беременности это происходит в генетически детерминированный срок. При возникновении патологии — как механизм спасения жизни на фоне срыва компенсаторных механизмов фетоплацентарной системы.

Развитие лабораторной диагностики повысило значимость биохимических факторов в понимании родового процесса. В 50-х годах прошлого столетия начало родовой деятельности связывали с изменениями электролитного состава крови и внеклеточной жидкости (Гармашева H.JL, 1952; Моржу-хина JI.A., 1967). Большое значение в реализации сократительной активности матки приписывали повышению концентрации кальция (Беркович Е.М., 1950; Персианинов JI.C., 1972).

В дальнейшем ведущую роль в механизмах запуска родов стали отводить половым и плацентарным гормонам, а также изменениям в их взаимоотношениях (Гармашева H.JL и соавт., 1978; Михайленко Е.Т. и соавт., 1988; Серов В.Н. и соавт., 1989).

Многие авторы приписывали простагландинам основную роль в стимуляции сократительной деятельности матки (Okasaki et al., 1981; Husslein P., 1985). В ряде работ было показано, что синтез простагландинов происходит в результате воздействия плодового миоглобина на плодные оболочки. В частности, при развившейся гипоксемии и централизации плодового кровотока происходит интенсивное образование миоглобина и выброс его с мочой плода в околоплодные воды, где он стимулирует выработку простагландинов. Таким образом, миоглобин, возможно, является тем самым сигнальным звеном со стороны плода, которое инициирует роды (Мелконова К.Ю., 1992; Орлов В .И. и соавт., 1998).

В последние годы в мировой литературе появились публикации о роли нейромедиаторов воспаления — нейротахикининов во время беременности и в родах (Meggs W.J., 1995; Geppetti Р.А., HolzerP., 1996; McDonald D.M. et al., 1996; Patak E.N., Pennefather J.N: et al., 2000; Patak E.N., Ziccone S. et al., 2000; Patak E. et al., 2003; Mowa C.N. et al., 2004; Page N.M.* 2004; Pennefather J.N., Patak E. et al., 2004; Candenas L. et al., 2005; Pennefather J.N. et al., 2006). В частности, определенное значение в регуляции процессов подготовки родовых путей и инициации родовой деятельности было отведено субстанции Р и нейрокинину А, имеющим сходную С-концевую последовательность [-(Phe)-Gly-Leu-Met] и похожий механизм действия (Patak E.N. et al., 2000; Mowa C.N. et al, 2003; Pennefather J.N., Patak E. et al., 2004; Page N.M., 2004).

Считается, что эти нейропептиды действуют не только как трансмиттеры для импульсов, направленных центрально, но и служат локальными «контролерами» микроокружения благодаря своему влиянию на клетки (эндотелий, макрофаги, лимфоциты, синовиоциты, тучные клетки) (Geppetti Р.А., Holzer P., 1996; McDonald D.M. et al., 1996). Действие нейропептидов может вызывать широкий спектр биологических реакций, таких как активация иммунной системы, сокращение гладкомышечной мускулатуры, вазодилатация, секреция, контроль сосудистого тонуса. Все это объясняет, каким образом нейропептиды генерируют и поддерживают воспалительный процесс, называемый «нейрогенным» (Meggs W.J., 1995).

Содержащие субстанцию Р и нейрокинин А иммунореактивные нервные волокна были обнаружены в матке у животных и у человека (Ribeiro-da-Silva A., Hokfelt Т., 2000; Mowa C.N. et al., 2003). Согласно данным литературы, эффект нейрокинина А связан с его действием на NK2 рецепторы, расположенные в миометрии. При их стимуляции наблюдается утеротонический эффект, определяющий сократительную активность беременной матки и поддерживающий родовые схватки (Patak E.N. et al., 2000; Pennefather J.N., Patak E. et al., 2004; Candenas L. et al., 2005).

По мере созревания систем плода происходит подготовка организма женщины к родам. Укорачивается, размягчается и центрируется шейка матки, формируется ее нижний сегмент, опускается и прижимается к входу в малый таз предлежащая часть плода (Кэмпбелл С. и соавт., 2004).

В то же время, акушерам хорошо известны случаи, когда к предполагаемому сроку родов не происходит подготовка родовых путей, отмечается тенденция к перенашиванию. Это проявляется в отсутствии адекватной динамики «созревания» шейки матки, отставании формирования нижнего ее сегмента и опущении предлежащей части плода.

Известно, что «созревание» шейки матки является активным биомеханическим процессом, который отчасти сродни воспалительной реакции (Masahiro Yoshida et al., 2001). Он включает в себя каскад последовательных изменений. Отмечается дестабилизация структуры коллагена и соединительнотканного вещества шейки матки, гидратация, разрыхление коллагеновой сети со снижением его концентрации, изменение структуры и содержания протеогликанов. Это приводит к нарушению связей между отдельными волокнами и изменению механических свойств шейки матки (Сидорова И.С., 2006; Junqueira et al., 1980; Uldbjerg et al., 1983; Maradny E.L. et al., 1997).

Таким образом, процесс созревания шейки матки схож с нейрогенным воспалением, которое развивается в результате активации тахикининовых NKi рецепторов под воздействием субстанции Р (Mowa C.N. et al., 2004). Однако, по доступным литературным данным, источник образования и роль нейротахикининов в подготовке и инициации родовой деятельности в достаточной степени не изучены.

Представленные данные свидетельствуют о многогранности процесса инициации родовой деятельности и не могут рассматриваться отдельно. В то же время, «автор» родов до сих пор ускользает от исследователей и остается инкогнито. Можно предположить, что это цепочка последовательных действий, которая активирует подготовку системы к родам и сам родовой акт.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДА™ ИССЛЕДОВАНИЯ:

3. Установить взаимосвязь между содержанием субстанции Р, нейро-кинина А, оксида азота, простагландинов, миоглобина и окситоцина в изучаемых биологических средах и степенью готовности шейки матки к родам.

4. Изучить взаимосвязь между содержанием субстанции Р, нейрокини-на А, оксида азота, простагландинов, миоглобина и окситоцина в материнской крови, крови из пуповины и амниотической жидкости и характером родовой деятельности в изучаемых группах.

5. Представить новые данные об участии нейротахикининов, простагландинов, оксида азота, миоглобина в подготовке шейки матки к родам и инициации родовой деятельности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые установлено содержание и соотношение нейротахикининов, простагландинов, окситоцина, оксида азота, миоглобина в биологических жидкостях составляющих системы мать-плацента-плод, характерных для физиологической подготовки и инициации родов и ее патологии.

Впервые установлено содержание и соотношение нейротахикининов, простагландинов, окситоцина, оксида азота, миоглобина в биологических жидкостях составляющих системы мать-плацента-плод, характерных для физиологических родов и дискоординации родовой деятельности.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенных исследований установлено содержание и соотношение нейротахикининов, простагландинов, окситоцина, оксида азота, миоглобина в сыворотке крови матери, амниотической жидкости, крови из пуповины и моче новорожденных, характерные для патологии инициации и развития родов.

Выявлены особенности состояния плода и новорожденного на основании допплерометрии плодового кровотока, содержания эстриола в сыворотке крови матери и пуповинной крови, кислотно-основного состояния (КОС) крови новорожденных при плановом оперативном родоразрешении, в связи с перенашиванием беременности и отсутствием готовности родовых путей, и при экстренном оперативном родоразрешения в связи с дистоцией шейки матки.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Накопление тахикининов, оксида азота и отчасти простагландинов происходит в околоплодных водах.

3. Снижение уровней окситоцина и простагландинов F2a в периферической крови матери как накануне, так и в I периоде родов, а также высокий уровень субстанции Р в околоплодных водах свидетельствуют о высокой вероятности развития дискоординации родовой деятельности.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Полученные результаты внедрены в практику работы родильного отделения клиники ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» и МЛПУЗ «Родильный дом № 20» г. Ростов-на-Дону.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на:

- Региональной (ЮФО) научно-практической конференции врачей хирургического профиля (Нальчик, 2006);

- 1-м региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007);

- XI-ой Поволжской научно-практической конференции (Астрахань,

2007);

- 1Х-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007);

- П-м региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008);

- IV-м съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008);

- Юбилейной конференции, посвященной 25-летию перинатального центра МУЗ ГБ №2 «КМЛДО» г. Краснодар «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии» (Анапа, 2008);

- Научных чтениях, посвященных памяти академика В.И.Кулакова (Москва, 2009).

Основные положения работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» 10 апреля 2009г., протокол № 5.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 статья в журнале, включенном в перечень ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, иллюстрирована 10 рисунками и диаграммами. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 195 источников литературы, из которых 82 на русском и 113 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль биологически активных веществ в подготовке и инициации родов"

107 ВЫВОДЫ

2. Подготовка родовых путей и развитие родов при физиологической беременности сопровождается повышением в 20 раз уровня субстанции Р в околоплодных водах по сравнению с материнской, пуповинной кровью и мочой новорожденного(р<0,05); нейрокинина А в крови матери в 6, крови и моче новорожденного в 32 раза (р<0,05); оксида азота более чем в 3,5 раза, чем в материнской крови (р<0,05); простагландинов более чем в 3,3 и 1,8 раза соответственно (р<0,05) чем в материнской и пуповинной крови. При этом содержание миоглобина в околоплодных водах более чем в 6 раз ниже (р<0,05) такового в материнской и пуповинной крови.

5. При дистоции шейки матки уровень субстанции Р в околоплодных водах почти в сто раз выше чем в материнской и пуповинной крови (р<0,05) и в 9,1 раза, чем в моче новорожденного. Содержание нейрокинина А в водах в 3,5 раза превышает таковое в сыворотке материнской (р<0,05) и в 22 раза в пуповинной крови и моче новорожденного (р<0,05). При этом уровень миоглобина в материнской крови в 4,9 раза выше (р<0,05), а концентрация окситоцина в 815 раз ниже (р<0,05), чем в околоплодных водах.

6. Развитие дистоции шейки матки происходит на фоне уменьшения в амниотической жидкости уровня оксида азота в 4,2 (р<0,05), а простагландинов в 3,3 раза (р<0,05) по сравнению с физиологическими родами. При этом, содержание в материнской крови окситоцина в 105 раз ниже (р<0,05) чем при естественных родах.

7. При незрелых родовых путях и аномалиях родовых сил относительное снижение уровня свободного эстриола в крови из пуповины на фоне достоверных изменений КОС указывают на респираторный ацидоз новорожденных, свидетельствующий о начальных признаках дезадаптации фетоплацен-тарной системы, несмотря на нормативные показатели допплерометрии и биохимических маркеров состояния плода накануне и в первом периоде родов, что определяет целесообразность оперативной тактики родоразрешения при данной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Михельсон, Артур Александрович

1. Абрамченко Б.В. Концепция энергетического дефицита и нарушенной функции митохондрий в патогенезе аномалий родовой деятельности / Б.В. Абрамченко //Проблемы репродукции. 2001. - № 4. -С.39-43.

2. Абрамченко В.В. Активное ведение родов: руководство для врачей /Б.В. Абрамченко. СПб.: Спец. лит., 1999. - 667 с.

3. Абрамченко В.В. Феномен обратимой дисфункции миометрия и отсроченного восстановления сократительной способности матки / В.В. Абрамченко // Журн. акуш. и жен. болезн. 2001. - № 2. - С. 55-57.

4. Абрамченко В.В. Активное ведение родов: руководство для врачей / В.В. Абрамченко. СПб.: Спец. лит., 2003. - 667 с.

5. Абрамченко В.В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и гинекологии / В.В. Абрамченко. Петрозаводск.: Изд-во ИнтелТек, 2003. -208 с.

6. Абрамченко В.В. Индукция родов и их регуляция простагландинами /

7. B.В. Абрамченко, Р.А. Абрамян, JI.P. Абрамян. СПб.: Элби-СПб., 2005.1. C. 6-9.

8. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике / Э.К. Айламазян. СПб.: Изд-во H-JI, 2002. — 431 с.

9. Айламазян Э.К. Акушерство: учебник для медицинских вузов / Э.К. Айламазян. СПб.: Спец. лит., 2005. - 527 с.

10. Беркович Е.М. Ацетилхолин плаценты / Е.М. Беркович // Физиолог, журн. СССР. 1950. - Т.36, №2. - С. 214-236.

11. Венцковский Б.М. Простагландины в системе мать — плацента — плод при фетоплацентарной недостаточности / Б.М. Венцковский, Г.И. Резниченко, Ю.Г. Резниченко // Акуш. и гин. 1994. - № 3. - С. 48 -50.

12. Венцковский Б.М. Содержание простагландинов у женщин с переношенной беременностью и у их новорожденных / Б.М. Венцковский, Ю.Г. Резниченко, Г.И. Резниченко Г.И.// Акуш. и гин. 1996. - № 6. — С. 428 — 430.

13. Воскресенский C.JI. Биомеханизм родов: дискретно-волновая теория / C.JI. Воскресенский. Минск: ПК ООО «Полибиг», 1996. - 186 с.

14. Газазян М.Г. Дискоординированная родовая деятельность как проявление «стресса ожидания» / М.Г. Газазян // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 1998. - № 4. - С. 78-82.

15. Гармашева Н.Л. Рефлекторные реакции в физиологии и патологи женского организма /Н.Л. Гармашева. Л.: Медизд, 1952. - С. 3-22.

16. Гармашева НЛ. Введение в перинатальную медицину / Н.Л. Гармашева, Н.Н. Константинова. М., 1978. - С. 50-58.

17. Гаспарян Н.Д. Слабость родовой деятельности. (Новые аспекты патогенеза, клиническое и лабораторное прогнозирование, оптимизация родов).: автореф.дис. .д-ра мед. наук / Н.Д. Гаспарян. -М., 2002. 41 с.

18. Глаголева Е. А. Сравнительная эффективность современных средств для подготовки шейки матки к родам / Е. А. Глаголева, А. П. Никонов // Акуш. и гин. 2000. - № 2 . - С. 26-29.

19. Голиков П. П. Роль оксида азота в патологии / П.П. Голиков, А.П. Голиков // Журнал Топ Медицина. 1999. - №5. - С. 35-41.

20. Гончарова В. Н. Содержание простагландинов Е2 и F2a и цАМФ в эндометрии женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности поздних сроков / В.Н. Гончарова, М.С. Морозова, Л.Е. Мурашко и др. // Акуш. и гин. 1991. -№ 9. - С. 13 - 14.

21. Дуда В.И. Клиническое акушерство / В.И. Дуда, И.В. Дуда. Минск: «Вышэйшая школа», 1997. - 604 с.

22. Дуда В.И. Патологическое акушерство / В.И. Дуда, И.В.Дуда. Минск: «Вышейшая школа», 2001. - 447 с.

23. Ермошенко Б.Г. Структурно-функциональные основы координации сократительной деятельности миометрия в родах (проводящая система матки) / Б.Г. Ермошенко, И.В. Дорофеева, М.Г. Шубич // Рос. вестн. акуш.-гин. 2003. - №5. - С.21-27.

24. Железнов Б.И. Морфологическая характеристика миометрия и особенности некоторых обменных процессов в конце беременности и в родах / Б.И. Железнов // Родовая деятельность и ее регуляция. М.: Медицина, 1973.-С. 86-111.

25. Журавлева И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии / И.А. Журавлева, И.А. Мелентьев, Н.А. Виноградов // Клин.мед. 1997. -Т.75, № 4. - С. 18-21.

26. Зиганшин А.У. Участие простагландинов и оксида азота в АТФ-индуцируемых сокращениях матки у беременной / А.У. Зиганшин, Ю.Т. Зефирова, А.П. Зайцев // Казан, мед. журн. 2003. - Т.84, №4. -С. 295-298.

27. Йена С.С.К. Репродуктивная эндокринология / С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе ; пер. с англ.; под ред. И.И. Дедова. М.: Медицина, 1998. - С. 202-313.

28. Калвинып И.Я. Милдронат механизм действия и перспективы его применения / И.Я. Калвинып. - Рига: ПАО «Гриндекс», 2001. - 4 с.

29. Ким А.Р. Влияние некоторых медико-социальных факторов на течение родов / А.Р. Ким // Материалы III международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке»: сб. тез. докл. М.: МИК, 2002. - С. 216.

30. Корхов.В.В. Простагландины в акушерстве / В.В. Корхов, М.Н. Мац // Акуш. и гин. 1994. -№ 1. - С. 6 - 8.

31. Краснопольский В.И. Новые пути фармакологической коррекции слабости родовой деятельности / В. И. Краснопольский, П. В. Сергеев, Н. Д. Гаспарян и др. // Акуш. и гин. 2002. - № 4 . - С. 19-24.

32. Кэмпбелл С. Акушерство от десяти учителей: пер. с англ. / под ред. С. Кэмпбелла, К. Лиза. М.: МИА, 2004. - 464 с.

33. Лампэ Л. Интенсивный родовой блок /под ред. Л. Лампэ. Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1979. - 380 с.

34. Малкоч А. В. Физиологическая роль оксида азота в организме (Часть 1) / А.В. Малкоч, В.Г. Майданник, Э.Г. Курбанова // Нефрология и диализ. -2000. Т. 2, №1/2. - С. 45-49.

35. Марков А. Г. Содержание простагландина F2a и пролактина в плазме крови и молоке у женщин в период лактогенеза / А.Г. Марков, Е.Н. Парийская, М.А. Кучеренко // Акуш. и гин. 2006. - № 2. - С. 33 -35.

36. Мелконова К.Ю. Роль плода в инициации родовой деятельности: автореф. дис. . канд. мед. наук / К.Ю. Мелконова. Ростов н/Д, 1992. - 21 с.

37. Михайленко Е.Т. Индукция родов и их регуляция / Е.Т. Михайленко, М.Я. Чернега. Киев: Здоровья, 1988. - С. 8-23.

38. Моржухина Л.А. К вопросу о патогенезе и терапии привычного выкидыша: дис. . д-ра мед. наук / JI.A. Моржухина. Свердловск, 1967. - С. 348.

39. Мягкова М.А. Изменение кровеносных сосудов шейки матки при ее деформациях и гипертрофии / М.А. Мягкова // Архив патологии. 1988. -Т.50, вып.2. - С. 43-49.

40. Невзорова В.А. Роль окиси азота в регуляции легочных функций / В.А. Невзорова, М.В. Зуга, Б.И. Гельцер // Тер. архив. 1997. - Т. 69, № 3.- С. 68-73.4 *

41. Омельяненко Н.П. Ультраструктурная взаимосвязь коллагеновых волокнистых компонентов соединительной ткани человека / Н.П. Омельяненко, Л.Д. Жеребцов, Л.А. Деев // Арх. анат. гистол. и эмбриологии. 1979. -Т.86, №5. - С. 65-70.

42. Орлов А.В. Диагностической значение оксида азота околоплодных вод в выборе тактики родоразрешения / А.В. Орлов, В.И. Орлов, Т.Н. Погорелова и др. // Материалы 4 Российского форума «Мать и дитя».- М., 2002. Т. 1.- С.454 - 455.

43. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: дис. . д-ра мед. наук / А.В. Орлов. Ростов н/Д, 2006. - 274 с.

44. Орлов В.И. Новые данные о роли плода в инициации родов / В.И. Орлов, Т.Н. Погорелова, К.Ю. Мелконова // Акуш. и гин. 1991. -№ 12. -С. 26-27.

45. Орлов В.И. Околоплодные воды. Химический состав и биологические функции / В.И. Орлов, Т.Н. Погорелова, Т.С. Длужевская и др. — Ростов н/Д: Изд-во МП «Книга», 1998. 216 с.

46. Паалади Г.А. Некоторые особенности гомеостаза матери и плода./ Г.А. Паллади, Я.В. Метакса, Г.А. Марку; отв. ред. П.Д. Рошка. Кишинев: Штиинца, 1980. - 224 с.

47. Персианинов Л.С. Вопросы теории и практики антенатальной охраны плода / Л.С. Персианинов // Тезисы научн. конф., 33-я сессия Общего собрания АМН СССР. Л., 1972. - С. 38-40.

48. Персианинов Л.С. Физиология и патология сократительной деятельности матки / Л.С. Персианинов, Б.И. Железнов, Н.В. Богоявленская. М.: Медицина, 1975. - 256 с.

49. Подтетенев А.Д. Регуляция родовой деятельности / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова, Г.А. Котайш; под ред. В.Е. Радзинского. М.: Изд-во РУДН, 2003.-54 с.

50. Подтетенев А.Д. Роль экспрессии и фосфорилирования регуляторного белка кальдесмона в патогенезе аномалий родовой деятельности /

51. A.Д. Подтетенев, А.А. Филатова, Т.В. Братчикова и др. // Рос. мед. журнал. 2005. - №5. - С. 28-31.

52. Подтетенев А.Д. Аномалии родовой деятельности / А.Д. Подтетенев, Н.В. Стрижова // Руководство для врачей. М.: МИА, 2006. - 127 с.

53. Радзинский В.Е. Особенности экскреции эстриола и 17-КС при беременности у женщин коренного населения ТССР / В.Е. Радзинский, Ф.А. Саа-кян, Г.Е. Ходжаева, И.М. Ордиянц // Здравоохранение Туркменистана. -1990.-№7.-С. 19-21.

54. Радзинский В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности /

55. B.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. М.: Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.

56. Ротт Г. М. Разработка и сопоставление информационной значимости методов определения миоглобина: твердофазный иммуноферментный анализ и геммаглютинационный тест / Г.М. Ротт, Г.М.Лапшина, И.В. Рожинская и др. // Вопр. мед. химии. 1988. - № 5. - С. 20.

57. Савельева Г.М. Акушерство: учебник / Г.М. Савельева, В.И. Кулаков, А.Н. Стрижаков и др.; под ред. Г.М. Савельевой. М.: Медицина, 2000. -816 с.

58. Савицкий Г.А. Биомеханика раскрытия шейки матки в родах / А.Г. Савицкий. СПб.: ЭЛБИ, 1999. - 112 с.

59. Савицкий Г.А. О некоторых фундаментальных механических свойствах миометрия / А.Г. Савицкий // Журн. акуш. жен. болезн. 1999. - Т. XLIX, Вып. 2. - С 12-16.

60. Савицкий Г.А. Биомеханика физиологической и патологической родовой схватки / А.Г. Савицкий. СПб.: ЭЛБИ, 2003. - 287 с.

61. Савицкий А.Г. Критическая оценка информативности многоканальной наружной гистерографии и микробаллонного метода исследования внут-римиометрального давления / А.Г. Савицкий // Журн. акуш. жен. болезн. -2005. Т. LIV, Вып. 3. - С. 60-66.

62. Савицкий А.Г. Роль нижнего сегмента в родовом процессе / А.Г. Савицкий, Абрамченко В.В., Савицкий Г.А. // Журн. акуш. жен. болезн. 2005. - Т. LIV, Вып. 3. - С. 19-21.

63. Савицкий А.Г. Структура аномалий родовой деятельности в современном акушерстве: клинико-статистические аспекты / А.Г. Савицкий // Журн: акуш. жен. болезн. 2005. - Т. LIV, Вып. 2. - С. 16-22.

64. Савицкий А.Г. Гипертоническая дисфункция матки в современном акушерстве: вопросы патогенеза, терминологии и идентификации / А.Г. Савицкий // Журн. акуш. и жен. болезн. 2006. - T.LV, Вып. 2. -С. 32-41.

65. Сафонова И.З. Морфологические изменения шейки матки у многорожав-ших женщин при беременности / И.З. Сафонова, В.К. Чернышев // Вопр. акуш., гин., педиатр. Ташкент, 1975. - С.81-84.

66. Серов В.Н. Практическое акушерство / В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. -М: Медицина, 1989. С.228-290.

67. Сидорова И.С. Гипертоническая дисфункция матки (стремительные роды, контракционное кольцо, тетанус матки) / И.С. Сидорова // Вести. Рос. ас-соц. акуш.-гин. 1998. - № 1. - С. 98-106.

68. Сидорова И.С. Профилактика и лечение дискоординированной родовой деятельности / И.С. Сидорова, Н.В. Оноприенко. М.: Медицина, 1987. -176 с.

69. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности / И.С. Сидорова. М.: МедПресс, 2000. - 311 с.

70. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности / И.С. Сидорова. М.: МИА, 2006. - 240 с.

71. Синчихин С.П. Прогнозирование характера родовой деятельности с помощью оценки структурно-оптических свойств сыворотки крови беременной / С.П. Синчихин, В.Ф. Коколина, А.К. Аюпова // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. - №4. - С. 3-6.

72. Слуцкий Л.И. Биохимия и механохимия соединительной ткани: значение для хирургии, травматологии и ортопедии / Л.И. Слуцкий. Рига, 1988. -36 с.

73. Соколова Н.И.Содержание простагландина Е в сыворотке крови матери и плода при рефлекторной регуляции преждевременных родов/ Н.И. Соколова, В.И. Кулаков, В.В. Митькин // Акуш. и гин. 1990. - № 9. -С. 31-34.

74. Соловьева Н. И. Основные металлопротеиназы соединительно-тканного матрикса / Н.И. Соловьева // Биоорган, химия. 1994. - Т. 20, №2. - С. 143152.

75. Троицкая О.В. Миоглобин, его химическое строение и функции в организме / О.В. Троицкая // Вопр. мед. химии. 1971.- №5. - С. 451.

76. Хечинашвили Г.Г. Клиническое значение определения готовности организма женщины к родам / Г.Г. Хечинашвили. Л.: Медицина, Ленинградское отделение, 1974. - С. 192.

77. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. - Т.2. - 254 с.

78. Чернуха Е. А. Перенашивание беременности / Е.А. Чернуха. М.: Медицина, 1982. - 192 с.

79. Чернуха Е.А. Современные принципы регуляции сократительной деятельности матки / Е.А. Чернуха //-Вопр. охр. материн, и детства, 1990. -№2. С. 64-67.

80. Шабалин В.Н. Морфология биологических жидкостей человека / В.Н. Шабалин, С.Н. Шатохина. М: Хризостом, 2001. - 304 с.

81. Шатохина С.Н. Диагностическое значение кристаллических структур биологических жидкостей в клинике внутренних болезней: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.Н. Шатохина. М, 1995. — 40 с.

82. Шехтер А.Б. Фибробласт-фиброкласт: ультраструктурные механизмы резорбции коллагеновых волокон при инволюции соединительной ткани / А.Б. Шехтер, З.П. Милованова // Архив патологии.- 1975.- Т.38, №3. С. 13-19.

83. Alvarez H.The normal and abnormal contractility of the uterus during labor / H. Alvarez, R. Caldeyro-Barcia R. // Gynaecologue Basel. 1954. - Bd.138. -S. 198-212.

84. Arck P.C. Stress-induced murine abortion associated with substance P-dependent alteration in cytokines in maternal uterine decidua./ P.C. Arck, F.S. Merali, A.M. Stanisz et al. // Biol Reprod. 1995. - Vol. 53. - P. 814-819.

85. Arduini D. Changes of pulsatility index from fetal vessels preceding the onset of late decelerations in growth-retarded fetuses / D. Arduini, G. Rizzo, C. Ro-manini // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.79, N 4. - P.605-610.

86. Arthur P. Oxytocin and parturition: a role for increased myometrial calcium and calcium sensitization? / P. Arthur, M.J. Taggart, B.F. Mitchell // Front Bio-sci. 2007. - Vol. 12. - P. 619-633.

87. Bishop E.H. Pelvic scoring for elective induction of labor / E.H. Bishop // Obst. Ginecol. 1964. - Vol. 24, N 2. - P. 266-274.

88. Blalock E.J. A molecular basis for bidimensional communication between the immune and neuroendocrine systems / E.J. Blalock // Physiol Rev. -1989. -Vol.69.-P. 1-32.

89. Borel J.P. Les collagene uterins / J.P. Borel // Rev. Fr. Gynecol, et Obstet. -1991. Vol.86, N 112. -P.715-722.

90. Bugg G.J. Hypoxic inhibition of human myometrial contractions in vitro: implications for the regulation of parturition / G.J. Bugg, M.J. Riley, T.A. Johnston et al. // Clin. Invest. 2006. - Vol.36, N 2. - P.133-140.

91. Busse R. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells / R. Busse, A. Mulsch // FEBS Lett. 1990. - Vol.275. - P. 87-90.

92. Candenas L. Tachykinins and tachykinin receptors: effects in the genitourinary tract / L. Candenas, A. Lecci, F.M. Pinto et al. // Life Sci. 2005. - Vol. 76. - P. 835-862.

93. Caldeyro-Barcia R. Contractive activity for uterus in Obstetrix (Lection) / R. Caldeyro-Barcia // II Int. Congr. Unit. Federal. Obstet. Gynec. Monreal, 1958. - P. 22-38.

94. Cohen J. Cytokine regulation of inducible nitric oxide synthase in vascular smooth muscle cells / J. Cohen, T.J. Evans, J. Spink // Prog. Clin. Biol. Res. -1998.-Vol. 397.-P. 169-177.

95. Collins J.J. Sensory nerves and neuropeptides in uterine cervical ripening / J.J. Collins, S. Usip, K.E. McCarson, R.E. Papka // Peptides. 2002. - Vol. 23. -P. 167-183.

96. Conrad J.T. Physical characteristics of the cervix / J.T. Conrad, K. Ueland // Clin. Obstet. Gynec. 1983. - Vol.26, N 1. - P.27-36.

97. Danforth D.N. The fibrous nature of the human cervix and its relation to the isthmic segment in gravid and nongravid uteri / D.N. Danforth // Am. J. Obstet. Gynec. 1947. - Vol.53, N 4. - P.541-560.

98. Danforth D.N. The morphology of human cervix / D.N. Danforth // Clin. Obstet. Gynec. 1983. - Vol.26, N 1. - P.7-13.

99. Forstermann U. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function / U. Forstermann, E.I. Closs, J.S. Pollock et al. // Hypertension. 1994. - Vol.23. - P. 1121 -1131.

100. Gay S. Collagen in the physiology and pathology of connective tissue / S. Gay, E.J. Miller Stuttgart; New York: Gustav Fischer Verlag, 1978. - 110 p.

101. Geppetti P.A. Neurogenic inflammation / P.A. Geppetti, P. Holzer. Boca Raton: CRC Press, 1996. - P.l 15-127.

102. Gymez Laencina A.M. Comparison of ultrasonographic cervical length and the Bishop score in predicting successful labor induction / A.M. Gymez Laencina, F.G. S6nchez, J.H. Gimenez et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2007. - Vol.86, N 7. -P.799-804.

103. Haase E.B. Pregnancy-induced uterine neuronal degeneration in the rat / E.B. Haase, J. Buchman, A.E. Tietz, L.P. Schramm // Cell Tissue Res. 1997. -Vol. 288.-P. 293-306.

104. Hamlin G.P. Hormonal variation of rat uterine contractile responsiveness to selective neurokinin receptor agonists / G.P. Hamlin, M.J. Williams, A.J. Nimmo, L.H. Crane //Biol. Reprod. 2000. - Vol. 62. - P. 1661-1666.

105. Hellstrom P.M. Coexistence of three tachykinin receptors coupled to Ca++ signaling pathways in intestinal muscle cells / P.M. Hellstrom, K.S. Murthy,

106. J.R. Grider, G.M. Makhlouf// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 270. - P. 236-243.

107. Hibbs J.D. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy / J.D. Hibbs, C. Westenfelder, R. Taintor et al. // J.Clin.Invest. 1992. - Vol.89. - P. 867877.

108. Huber A. Gene expression profiling of cervical tissue during physiological cervical effacement / A. Huber, G. Hudelist, K. Czerwenka et al. // Obstet. Gynecol. 2005. -Vol. 105. - P. 91 -98.

109. Hulboy D.L. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function / D.L. Hulboy, L.A. Rudolph, L.M. Matrisian // Mol. Hum. Reprod. -1997.-Vol.3.-P. 27-45.

110. Husslein P. Uber die Ursachen des Geburtsbeginennes beim Menschem: Rolle von Oxytocin und Prostaglandinen / P. Husslein // Z. ZGeburtsh., Perinatol. 1985. - B.189. - S. 95-102.

111. Huszar G. The myometrium and uterine cervix in normal and preterm labor / G. Huszar, F. Naftolin, D. Phil // The New England J. Med. 1984. -Vol.311, N 9. - P.571-581.

112. Ito A. Calmodulin antagonists increase the expression of membrane-type-1 matrix metalloproteinase in human uterine cervical fibroblasts / A. Ito, M. Ya-mada, T. Sato et al. //Eur. J. Biochem. 1998. - Vol. 251. - P. 353-358.

113. Jeffrey J J. Regulation of collagenase production by steroids in uterine smooth muscle cells: an enzymatic and immunologic study / J.J. Jeffrey, W.T. Roswit, L.S. Ehlich //J. Cell. Physiol. 1990. - Vol.143, N 2. - P 396- 403.

114. Jeffrey J.J. Collagen and collagenase: pregnancy and parturition / J.J. Jeffrey // Seminar in Perinatology. 1991. - Vol.15, N 2. - P.l 18-126.

115. Kavelaars A. Substance P receptors and signal transduction in leukocytes / A. Kavelaars, F. Jeurissen, C.J. Heijnen // J. Immunomethods. 1994. - Vol. 5. -P. 41-88.

116. Kleissl H.P. Collagen changes in the human uterine cervix at parturition / H.P. Kleissl, M. van der Rest, F. Naftolin et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1978. Vol.130. - P.748-753.

117. Lecci A. Peripheral actions of tachykinins / A. Lecci, S. Giuliani, M. Tramontana et al. // Neuropeptides. 2000. - Vol. 34. - P. 303-313.

118. Leppert Ph.C. Orientation of elastic fiber in human cervix / Ph.C. Leppert, J. Cerreta, I. Mandl // Am. J. Obstet. Gynec. 1986. - Vol.155, N 1. - P.219-224.

119. Lombet A. Differential effects of non-peptidic tachykinin receptor antagonists on Ca2+ channels / A. Lombet, M. Spedding // Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharm. 1994. - Vol. 267. - P. 113-115.

120. Lowenstein С J. Nitric oxide: a physiologic messengers / C.J. Lowenstein, J.L. Dinerman, S.H. Snyder // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol.120. - P. 227237.

121. Maggi C.A. The dual nature of the tachykinin NK1 receptor / C.A. Maggi // Trends Pharmacol Sci. 1997. - Vol. 18. - P.351-355.

122. Magness R.R. Endothelial vasodilator production by uterine and systemic arteries. II Pregnancy effects on NO synthase expression / R.R. Magness, C.E. Shaw, T.M. Phernetton et al. // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - P. H1730-H1740.

123. Maradny El.E. The role of hyaluronic acid as a mediator and regulator of cervical ripening / El.E. Maradny, N. Kanayama, H. Kobayashi et al. // Hum. Reprod. 1997. - Vol.12. - P.1080-1088.

124. Masahiro Yoshida. Nitric oxide increases matrix metalloproteinase-1 production in human uterine cervical fibroblast cells / Masahiro Yoshida, Nori-masa Sagawa , Hiroaki Itoh et al. // Molecular Human Reproduction.-2001. -Vol. 7, N 10. P.979-985.

125. Matsuzaki N. Placenta interleukin-6 production is enhanced in intrauterine infection but not in labor / N. Matsuzaki, T. Taniguchi, K. Shimoya et al. // Am. J. Obst. Gynecol. 1993. - Vol. 168. - P. 94 - 97.

126. Matucci Cerinic M. Sensory neuropeptides and arthritis / C. Matucci Cerinic // Rheum Dis Clin North Am. 1993. - Vol.19. - P. 975-983.

127. McDonald D.M. Neurogenic in-flammation: a model for studying efferent actions of sensory nerves / D.M. McDonald, J.J. Bowden, P. Baluk, N.W. Bunnett // Adv. Exp. Med. Biol. 1996. - Vol.410. - P.453-462.

128. Meggs W.J. Neurogenic switching: a hypothesis for a mechanism for shifting the site of inflammation in allergy and chemical sensitivity / W,J. Meggs // Environ Health Persp. 1995. - Vol.103. - P. 54-56.

129. Minamoto T. Immunohistochemical studies on collagen types in the uterine cervix in pregnant and nonpregnant states / T. Minamoto, K. Arai, S. Hirakawa, Y. Nagai // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 156. - P. 138144.

130. Moncada S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol.Rev. -1991. Vol.43. - P. 109-142.

131. Moncada S. Mechanisms of disease: the L-arginine nitric oxide pathway / S. Moncada, A. Higgs // New Engl. J. Med. - 1993. - Vol.329. - P. 2002-2012.

132. Mowa C.N. Substance P in the uterine cervix, dorsal root ganglia and spinal cord during pregnancy and the effect of estrogen on SP synthesis / C.N. Mowa, S. Usip, M. Storey-Workley et al. // Peptides. 2003. - Vol. 5. - P. 761 - 771.

133. Mowa C.N. The Role of Sensory Neurons in Cervical Ripening: Effects of Estrogen and Neuropeptides / C.N. Mowa, R.E. Papka // J Histochem Cyto-chem. 2004. - Vol. 52. - P. 1249-1258.

134. Nagase H. Zinc Metalloproteinases in Health and Disease / H. Nagase; ed. N.M. Hooper. London: Taylor & Francis Ltd., 1996. - P. 153- 202.

135. Nakaki T. Physiological and clinical significance of NO (nitric oxide) / T. Nakaki // Keio J. Med. 1994. - Vol.43. - P. 15-26.

136. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J.-1992.- Vol.6, P. 3051-3064.

137. Nussler A.K. Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human he-patocytes by cytokines and endotoxin / A.K. Nussler, M. Di Silvio, T.R. Billiar et al. // J. Exp. Med. 1992. - Vol.176. - P. 261-264.

138. Okasaki et al., 1981 Цит. по: Михайленко E.T. Индукция родов и их регуляция / E.T. Михайленко, М.Я. Чернега. Киев: Здоровья, 1988. - С.11

139. Page N.M. Hemokinins and endokinins / N.M. Page // Cell Mol Life Sci. -2004.-Vol. 6.-P. 1652-1663.

140. Pagliaro P. Differential biological effects of products of nitric oxide (NO) synthase: It is not enough to say NO / P. Pagliaro // Life Sci. 2003. -Vol.73. -P. 2137-2149.

141. Patacchini R. Newly discovered tachykinins raise new questions about their peripheral roles and the tachykinin nomenclature / R. Patacchini, A. Lecci, P. Holzer, C.A. Maggi // Trends Pharmacol Sci. 2004. - Vol. 25. - P. 1-3.

142. Patak E. Tachykinins and tachykinin receptors in human uterus / E. Patak, M.L. Candenas, J.N. Pennefather et al. // Br. J. Pharmacol. 2003. - Vol. 139. -P. 523-532.

143. Patak E. Functional and molecular characterization of tachykinins and tachykinin receptors in the mouse uterus / E. Patak, F.M. Pinto, M.E. Story et al. // Biol Reprod. 2005. - Vol. 72. - P. 1125-1133.

144. Patak E.N. Activation of neurokinin NK2 receptors by tachykinin peptides causes contraction of uterus in pregnant women near term / E.N. Patak, S. Zic-cone, M.E. Story et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. - P.549-554.

145. Patak E.N. Effects of tachykinins on uterine smooth muscle / E.N. Patak, J.N. Pennefather, M.E. Story // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. - Vol. 27. - P. 922-927.

146. Peeters L.L. Blood flow to fetal organs as a function of arterial oxygen content / L.L. Peeters, R.E. Sheldon, M.D. Jones et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1979. Vol. 135, N 5. - P. 637-646.

147. Pennefather J.N. Mammalian tachykinins and uterine smooth muscle: the challenge escalates / J.N. Pennefather, E. Patak, F.M. Pinto et al. // Eur. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 500. - P. 15-26.

148. Pennefather J.N. Tachykinins and tachykinin receptors: a growing family / J.N. Pennefather, A. Lecci, M.L. Candenas et al. // Life Sci. 2004. - Vol. 74. -P. 1445-1463.

149. Pennefather J.N. Regulation of the Stimulant Actions of Neurokinin A and Human Hemokinin-1 on the Human Uterus: A Comparison with Histamine / J.N. Pennefather, E. Patak, S. Ziccone et al. // Biology of reproduction. 2006.-Vol. 75.-P. 334-341.i \

150. Pepper C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside / C.B. Pepper, A.M.

151. Shah // Spectrum Int. 1996. - Vol.36, N 2. - P. 20-23.

152. Phaneuf S. Oxytocin signalling in human myometrium / S. Phaneuf, G.N. Europe-Finner, M.P. Carrasco et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. - Vol. 395. - P. 453-467.

153. Quenby S. Dysfunctional labor and myometrial lactic acidosis / S. Quenby, S.J. Pierce, S. Brigham et al. // Obstet Gynecol. 2004. - Vol.103, N 4. -P.718-723.

154. Rajabi M. High levels of serum collagenase in preterm labor a potentional biochemical marker / M. Rajabi, D.D. Dean, J.F. Woesner // Obstet. Gynec. -1987. - Vol.69, N 2. - P. 179-186.

155. Rand M.J. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission / MJ. Rand, C.G. Li // Ann. Rev. Physiol. 1995. - Vol.57. - P. 659-682.

156. Regoli D. Neurokinin receptor subtypes characterized by biological assays / D. Regoli, O.T. Nguyen, D. Jukic // Life Sci. 1994. - Vol.54. - P. 2035-2047.

157. Regoli D. Receptors and antagonists for substance P and related peptides / D. Regoli, A. Boudon, J.L. Fauchere // Pharmacol Rev. 1994. - Vol. 46. - P. 551-599.

158. Ribeiro-da-Silva A. Neuroanatomical localisation of substance P in the central nervous system and sensory neurons. Neuropeptides. / A. Ribeiro-da-Silva, T. Hokfelt. 2000. - Vol.34. - P. 256-271.

159. Richardson J.A. A cervimeter for continous measurment of cervical dilatation in labour preliminary results / J.A. Richardson, I.A. Sutherland, D.W. Alien // Br. J. Obstet. Gynaec. - 1978. - Vol.85, N 3. - P. 178-184.

160. Rorie D.K. Hystolgic and chemical studies of the smooth muscle in the human cervix and uterus / D.K. Rorie, M. Newton // Am. J. Obstet. Gynec.- 1967. Vol.99, N 4. - P.466-469.

161. Schmidt C. Pregnancy-induced changes in substance P and neurokinin 1 receptor (NK1-R) expression in the rat uterus / C. Schmidt, E. Lobos, K. Spanel-Borowski // Reproduction. 2003. - Vol. 126. - P. 451-458.

162. Schwalm H. The structure of muusculature of the human uterus-muscle and connective tissue / H. Schwalm, V. Dubrauszky // Am. J. Obstet. Gynec. -1966. Vol.94, N 3. - P.391-404.

163. Shields S.G. Dystocia in nulliparous women / S.G. Shields, S.D. Ratcliffe, P.

164. Fontaine, L. Leeman / Am. Fam. Physician. 2007. - Vol. 75, N 11. - P.1671-1678.

165. Shmygol A. Multiple mechanisms involved in oxytocin-induced modulation of myometrial contractility / A. Shmygol, J. Gullam, A. Blanks, S. Thornton // Acta Pharmacol Sin. 2006. - Vol. 27, N 7. - P.827-832.

166. Sladek S.M. Endogenous nitric oxide suppresses rat myometrial connexin 43 gap junction protein expression during pregnancy / S.M. Sladek, A. Westerhausen-Larson, J.M. Roberts // Biol. Reprod. 1999. - Vol. 61. - P 8-13.

167. Snyder S.H. Janus faces of nitric oxide / S.H. Snyder // Nature. -1993. -Vol.364. P. 577.

168. Solhaug M.J. Nitric oxide in the developing kidney / M.J. Solhaug, L.D. Ballevre, J.-P. Guignard et al. // Pediatr.Nephrol. 1996. - Vol.10, N 4. - P. 529-539.

169. Tanir H.M. Digital and transvaginal ultrasound cervical assessment for prediction of successful labor induction / H.M. Tanir, T. Sener, Z. Yildiz // Int. J. Gynaecol. Obstet. -2008. Vol.100, N 1. -P.52-55.

170. Ticconi C. Oxytocin modulates nitric oxide generation by human fetal membranes at term pregnancy / C. Ticconi, A. Zicari, M. Realacci et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol.52, N 3. - P.185-191.

171. Uldbjerg N. The ripening of the human uterine cervix in terms of connective tissue biochemistry / N. Uldbjerg, U. Ulmsten, G. Ekman // Clin. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol.26. - P. 14-26.

172. Veis A. Cervical dilatation: a proteolytic mechanism for loosening the collagen fiber network / A. Veis // Dilatation of the uterine cervix / Eds. F. Naftolin, P.G. Stubblefield. New York, NY: Raven Press, 1980. - P. 195 - 202.

173. Verrotti C. Amniotic fluid index versus largest vertical pocket in the predictftion of perinatal outcome in post-term pregnancies / C. Verrotti, L. Bedocchi, G. Piantelli, D. Cavallotti et al. // Acta Biomed. 2004. - Vol.75, Suppl. 1. -P.67-70.

174. Viviana De Pace. Clinical use of nitric oxide donors and L-arginine in obstetrics / Viviana De Pace, Giuseppe Chiossi, Fabio Facchinetti // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2007. - Vol. 20, N 8. - P. 569-579.

175. Vyas S. Middle cerebral artery flow velocity waveforms in fetal hypoxaemia / S. Vyas, K.H. Nicolaides, S. Bower, S. Campbell // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1990. Vol. 97, N 9. - P. 797-803.

176. Wang Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Y. Wang, P.A. Marsden // Curr.Opin.Nephrol.Hypertens. 1995. - Vol.4. - P. 1222.

177. Watari M. Pro-inflammatory cytokines induce expression of matrix-metabolizing enzymes in human cervical smooth muscle cells / M. Watari, H. Watari, M.E. DiSanto et al. // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 154. - P. 17551762.

178. Weiner C.P. Induction of calcium-dependent nitric oxide synthases by sex hormones / C.P. Weiner, I. Lizasoain, S.A. Baylis et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 5212-5216.

179. Woodcock N.A. Effect of an oxytocin receptor antagonist and rho kinase inhibitor on the Ca-H-.i sensitivity of human myometrium / N.A. Woodcock,

180. C.W. Taylor, S. Thornton // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2004. Vol.190, N 1. -P. 222-228.

181. Yallampalli C. Role and regulation of nitric oxide in the uterus during pregnancy and parturition / C. Yallampalli, Y.L. Dong, P.R. Gangula, L. Fang // J. Soc. Gynecol. Investig. 1998. - Vol.5, N 2. - P. 58-67.

182. Yanik A. Ultrasonographic measurement of cervical length in predicting mode of delivery after oxytocin induction / A. Yanik, C. Gblbmser, M. Tosun // Adv. Ther. 2007. - Vol.24, N 4. - P. 748-756.

183. Ziche M. Nitric oxide mediates angiogenesis in vivo and endothelial cell growth and migration in vitro promoted by substance P / M. Ziche, L. Morbidelli, E. Masini et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 20362044.