Роль асимметричного диметиларгинина у больных ишемической болезнью сердца

Гайнутдинов, Эдуард Радифович

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Роль асимметричного диметиларгинина у больных ишемической болезнью сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гайнутдинов, Эдуард Радифович Казань 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль асимметричного диметиларгинина у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ГАЙНУТДИНОВ ЭДУАРД РАДИФОВИЧ

РОЛЬ АСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРШНИ11А У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2010

003492282

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Галявич Альберт Сарварович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Амиров Наиль Багаувич; доктор медицинских наук, профессор Сайфутдииов Рафик Галимзяновнч Ведущая организация: НИИ клинической кардиологии им.

АЛ. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса

Росмедтехнологий (г. Москва).

Защита состоится «5» марта 2010 г. в 9 часов 30 мин на заседании диссертационного совета Д 208.034.03 при ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (Казань, ул. Бутлерова, 49«б»),

Автореферат разослан « ^ » ¡^¿(¿^(Я2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент --ХасановаГ.Р.

Список сокращений

АГ — артериальная гипертензия

АДМА — асимметричный диметиларгинин

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ОХ — общий холестерин

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГ — триглицериды

ФК — функциональный класс

ХС-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности ХС-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности ЭКГ — электрокардиограмма

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Болезни системы кровообращения являются самой частой причиной смертности в Российской Федерации [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2002]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная в подавляющем большинстве случаев атеросклеротическим поражением коронарных артерий, в структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает ведущее место [Аронов Д.М. и соавт., 2000; Харченко В.И. и соавт., 2005].

Атеросклероз — многофакторный патологический процесс. Одним из основных факторов риска его развития служит эндотелиальная дисфункция [Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г., 2003; Vanhoutte P.M. et al., 2009]. Она опосредует воздействие патогенетических факторов риска поражения сосудов и напрямую связана как с механизмами развития атеросклероза, так и его осложнений [Зотова И.В. и соавт., 2002; Драпкина О.М. и соавт., 2000].

Эндотелиальная дисфункция — клинический термин, под которым понимают неадекватное выделение эндотелием различных биологически активных веществ, в частности оксида азота [Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003], дефицит которого играет существенную роль в развитии атеросклероза [Vanhoutte P.M. et al., 1997]. Оксид азота не только участвует в регуляции тонуса сосудов, но и тормозит агрегацию тромбоцитов, их адгезию к стенкам сосудов, обладает цитотоксическим и рядом других эффектов [Сайфутдинов Р.Г., 2009; Марков Х.М., 2009].

В последнее время большую роль в нарушении высвобождения оксида азота отводят ингибированию синтазы оксида азота под действием асимметричного диметиларгинина (АДМА), который конкурирует с естественным субстратом данного фермента — L-аргинином.

Впервые метилированные производные аргинина были выделены из мочи человека в 1970 г. [Kakimoto Y., Akazawa S.J., 1970]. Двумя годами ранее был получен фермент, метилирующий аргининовые остатки белков, который был назван протеин метилаза 1 [Paik W.K., Kim S., 1968]. Однако ключевой стала опубликованная в 1992 г. работа [Vallance P. et al., 1992], в которой авторы

обнаружили АДМА в крови у людей, страдающих хронической почечной недостаточностью, и показали, что АДМА ингибирует изолированную синггазу оксида азота.

Значимость АДМА в качестве нового фактора риска ССЗ была установлена не только у больных с поражением почек, но и у пациентов без нарушений выделительной функции почек [Leong Т. et al., 2008; Chirinos J.A. et al., 2008]. Обнаружили также зависимость между содержанием АДМА и тяжестью ИБС [Lu Т.М. et al., 2003], влияние концентрации АДМА на прогноз осложнений ССЗ и выживаемость больных с патологией сердечно-сосудистой системы [Mittermayer F. et al., 2006; Maas R. et al.,"2007; Boger R.H. et al., 2009; Song Y. et al., 2007].

Таким образом, в недавних исследованиях показано, что в развитии атеросклероза эндотелиальная дисфункция, и в первую очередь нарушение выделения оксида азота, играет важную роль. Однако на сегодняшний день данные о многих аспектах ингибирования высвобождения оксида азота под действием АДМА при ИБС и клинической значимости этих нарушений остаются противоречивыми.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования по изучению роли АДМА в патогенезе и течении различных клинических форм ИБС.

Объект и предмет исследования

Объектом исследования являлись 42 больных ИБС (38 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 46 до 73 лет и 30 пациентов без ИБС. Предметом исследования служили концентрации асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота, а также течение ИБС.

Цель исследования

Изучение нарушений обмена оксида азота и асимметричного диметиларгинина у больных острой и хронической формами ИБС.

Задачи исследования

1. Определить содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у больных острым коронарным синдромом с

подъёмом сегмента ST, пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса до лечения и лиц без ИБС.

2. Изучить влияние 2-недельной стандартной терапии на концентрацию асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма азота в крови у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST и стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса.

3. Установить различия в содержании асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма азота у больных стенокардией напряжения в зависимости от наличия других факторов риска ИБС (возраста, курения, индексом массы тела, артериальной гипертензии, показатели липидограммы).

4. Оценить взаимосвязь между содержанием асимметричного диметиларгинина и прогнозом заболевания (риск фатального и нефатального сердечно-сосудистого события, частота повторных госпитализаций).

Методы исследований

В работе использовался ряд современных клинических и биохимических методов исследования: иммуноферментный анализ, флуорометрический анализ.

Достоверность полученных результатов и научная новизна

Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество экспериментов. Статистическая обработка материала проводилась с применением стандартных пакетов программ (Statistica 6.0, Excel 2003). Тестирование параметров распределения проводили с помощью критерия хи-квадрат (chi2) (проверка гипотезы нормальности распределения), оценки показателей эксцесса и асимметрии. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовали критерии Стьюдента или критерий Вилкоксона. Непрерывные переменные представлены в виде M±SD (средняя±стандартное отклонение) вне зависимости от использовавшегося критерия. Для выявления связи между переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена. Для сравнения показателей до и после лечения при условии, что распределение отличается от нормального, применяли непараметрический

метод знаков. С целью определения влияния независимых переменных на зависимую переменную проводили анализ с использованием логистической регрессии. Для всех анализов различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.

Научная новизна полученных результатов, по мнению автора, состоит в выявлении следующих закономерностей. Впервые установлены различия в содержании асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в крови у больных острым коронарньм синдромом с подъёмом сегмента ST, пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса и лиц без ИБС.

Исследование показало, что существует зависимость степени снижения концентрации асимметричного диметиларгинина у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST от наличия сопутствующей артериальной гипертензии. При отсутствии повышенного артериального давления в анамнезе в ходе 2-недельного стационарного лечения концентрация асимметричного диметиларгинина достоверно снижается.

Исследование продемонстрировало, что увеличение содержания асимметричного диметиларгинина у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST ассоциировано с повышенным риском развития повторного фатального инфаркта миокарда в течение последующих 2 лет.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты проведенного исследования позволяют углубить современные представления о патогенезе и течении ИБС. В работе показано, что асимметричный диметиларгинин играет роль в развитии острой формы ИБС и оказывает негативное влияние на последующее течение и прогноз заболевания.

Материалы диссертации могут использоваться терапевтами, кардиологами: а) в учебном процессе — для преподавания разделов «патогенез ИБС», «течение и прогноз ИБС»; б) в клинической работе — для адекватной оценки риска развития повторного фатального инфаркта

миокарда у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ЯТ следует определять содержание асимметричного диметиларгинина; в) в научной работе — для дальнейшего изучения механизмов влияния асимметричного диметиларгинина на развитие различных форм ИБС и прогноз заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента ЭТ сопровождается повышением уровня асимметричного диметиларгинина и снижением концентрации продуктов метаболизма оксида азота в крови.

2. При лечении острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента 8Т концентрация продуктов метаболизма оксида азота в крови повышается и достигает уровня, характерного для пациентов со стабильной стенокардией напряжения Н-Ш функционального класса.

3. Повышенное содержание асимметричного диметиларгинина при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента БТ является дополнительным фактором риска развития повторного фатального инфаркта миокарда.

Личный вклад диссертанта

Автором выбрана тема, составлен дизайн, определены этапы диссертационной работы, проведен обзор научной литературы по изучаемой проблеме. Автором осуществлены экспериментальные исследования по изучению содержания асимметричного диметиларганина и продуктов метаболизма оксида азота у больных различными формами ИБС и лиц без ИБС. Автором проведены статистическая обработка полученных результатов, их анализ и интерпретация. Формулирование выводов, рекомендаций, положений выносимых на защиту принадлежит лично автору.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях молодых ученых Казанского государственного медицинского университете (2008 г., 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышении качества и доступности

кардиологической помощи» (Москва, 2008 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009 г.).

Публикации по теме диссертации

Основные результаты и положения диссертации отражены в 6 научных работах, в том числе в 1 статье в ведущем рецензируемом научном журнале, рекомендованном Высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикации — 0,86 у.пл., в том числе авторское участие 0,76 у.п.л. Научные работы, написанные в соавторстве, представляют результаты преимущественно личного научного вклада диссертанта.

Реализация результатов работы

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии (для преподавания разделов «Патогенез ИБС» и «Течение и прогноз ИБС») Казанского государственного университета.

Метод оценки риска повторного инфаркта миокарда на основании содержания асимметричного диметиларгинина, предложенный в диссертации, внедрен в работе муниципального учреждения здравоохранения «Клиническая больница №2» г. Казани.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 207 источников, из которых 29 отечественных и 178 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В наше исследование были включены 72 человека. Работа была проведена в 3 этапа в соответствии с протоколом исследования,

утверждённым Республиканским Комитетом по Этическим вопросам при проведении клинических испытаний-исследований лекарственных средств при Министерстве здравоохранения Республики Татарстан.

Первый этап подразумевал набор выборочной совокупности больных, находящихся на стационарном лечении и отвечающих следующим критериям включения в исследование.

1. Пациенты с подтвержденным ОКС с подъёмом сегмента ST (по данным ЭКГ) и стабильной стенокардией напряжения II-III ФК по Канадской классификации кардиологов.

2. В исследование включались лица обоего пола в возрасте от 40 до 80

лет.

3. Согласие больного на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие хронической почечной недостаточности; декомпенсации хронических соматических заболеваний (сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы, эндокринной системы); беременность, лактация, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин.

В исследовании участвовали 42 пациента, отвечающих вышеперечисленным критериям, которые были разделены на 2 группы в соответствии с выставленным диагнозом. Первую группу составили 20 больных ОКС с подъёмом сегмента ST: 18 мужчин (90%) и 2 женщины (10%) в возрасте от 46 до 73 лет (средний возраст — 57,4+9,2 лет). У 15 участников (75%) была диагностирована артериальная гипертензия (АГ). Постоянно курили И (55%) человек. Гиперлипидемия (повышенное содержание ОХ и/или ХС-ЛПНП в крови) имелась у 19 пациентов (95%), при этом среднее содержание ОХ составило 5,56+0,74 ммоль/л, а ХС-ЛПНП — 3,36+0,81 ммоль/л. Вторая группа состояла из 22 больных стенокардией напряжения II-III ФК. Она включала 20 мужчин (91%) и 2 женщины (9%) в возрасте от 47 до 68 лет (средний возраст — 57,4±7Д лет). Из них 13 человек страдали АГ (59%), курили 11 пациентов (50%). Гиперлипидемия была выявлена у всех больных этой группы, при этом среднее

содержание ОХ составило 6,02+0,72 ммоль/л, а ХС-ЛПНП — 3,29+0,88 ммоль/л.

В исследовании также участвовали лица, у которых не была выявлена ИБС, и отсутствовали признаки атеросклероза. Эти 30 пациентов составили группу сравнения.

Группы больных ИБС и сравнения были однородны по возрасту, полу, диетическим привычкам и антропометрическим данным.

Второй этап заключался в определении содержания АДМА и продуктов метаболизма оксида азота (нитратов и нитритов) в венозной крови участников исследования либо в момент поступления, либо на следующий день после поступления в стационар. У больных различными формами ИБС концентрацию АДМА и продуктов метаболизма оксида азота (нитратов и нитритов) в венозной крови исследовали также через 2 недели лечения.

Все больные группы ОКС получали терапию в соответствии со стандартами лечения больных ОКС с подъёмом сегмента 8Т. Всем пациентам из этой группы был назначен гепарин, 19 пациентов (95%) получали ацетилсалициловую кислоту, 8 (40%) — нитраты, 15 (75%) — клопидогрель, 10 (50%) — блокатор бета-адренорецепторов, 14 (70%) — ингибитор АПФ. У 7 больных было проведено чрескожное вмешательство на коронарных сосудах, а 8 человек перенесли тромболизис.

Пациентам со стенокардией напряжения проводилась терапия в соответствии со стандартами ведения больных стенокардией напряжения. Нитраты получали 9 пациентов (40,9%), ацетилсалициловую кислоту — 15 (68%) пациентов, блокатор бета-адренорецепторов — 16 (72,7%) человек, ингибитор АПФ — 15 (68,18%) больных и 1 (4,5%) пациент принимал клопидогрель.

Таким образом, больные ОКС с подъёмом сегмента БТ чаще получали клопидогрель (75% против 4,5%, р<0,05), ацетилсалициловую кислоту (95% против 68%, р<0,05) и реже бета-адреноблокатор (50% против 72,7%, р<0,05). Статистически достоверных различий по частоте назначения нитратов и ингибиторов АПФ выявлено не было.

На третьем этапе оценивали влияние содержания АДМА на прогноз основного заболевания. Участники исследования, страдающие ИБС, были повторно обследованы через 12 и 24 мес после выписки из стационара путём телефонного анкетирования и поквартирного обхода на предмет течения заболевания. В ходе повторного обследования оценивалось выживаемость, частота госпитализации по поводу основного заболевания, наличие неблагоприятного сердечно-сосудистого события (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ)) в период после выписки из стационара.

В ходе работы использовались следующие методы исследования.

1) Изучение медицинской учётно-отчётной документации (медицинские карты стационарного и амбулаторного больного, выписки из них).

2) Сбор анамнеза. Функциональный класс стенокардии определяли на основании классификации Канадского кардиологического общества.

3) Физикалыюе обследование (определение антропометрических данных: массы тела и роста с последующим расчётом ИМТ, определение частоты сердечных сокращений и артериального давления).

4) Оценка результатов лабораторно-инструментальных методов исследования (общего анализа крови; биохимического анализа крови, включающего липидограмму (ОХ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ), содержание креатинина, глюкозы, тропонина 1); ЭКГ в 12 отведениях; эхокардиография; у части больных для уточнения диагноза стенокардии напряжения II-III ФК использовали результаты дополнительных методов исследования (велоэргометрия, чреспшцеводная электрокардиостимуляция, суточное мониторирование ЭКГ), а у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST — ангиография коронарных сосудов.

5) Концентрацию АДМА в сыворотке крови определяли путём иммуноферментного анализа с помощью набора реактивов фирмы DLD Diagnostika GmbH и аппарата Microplate reader М680.

6) Содержание продуктов метаболизма оксида азота (нитратов и нитритов) определяли флуорометрическим методом с использованием набора реактивов фирмы BioVision на аппарате Hitachi MPF-4.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у пациентов без ИБС, больных острым коронарным синдромом и стенокардией напряжения до и после лечения

В исследование было включено 20 пациентов с установленным диагнозом ОКС с подъёмом сегмента БТ, 22 больных со стенокардией напряжения П-Ш ФК и 30 пациентов без ИБС.

У пациентов с ОКС было определено содержание АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в крови, взятой при поступлении и через 2 недели терапии. В табл. 1 представлены концентрации АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в крови пациентов с ОКС до и после лечения в течение 2 нед.

Таблица 1

Концентрация АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в крови пациентов с ОКС до и после лечения

Показатель До лечения После лечения р

АДМА 0,6+0,08 мкмоль/л 0,57±0,06 мкмоль/л 0,107

Продукты метаболизма оксида азота 20,59±8,53 мкмоль/л 27,13+11,35 мкмоль/л 0,033

В табл. 2 представлены концентрации АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в крови больных стенокардией напряжения до и после лечения в течение 2 нед.

Таблица 2

Концентрация АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в крови у больных стенокардией напряжения до и после лечения

Показатель До лечения После лечения р

АДМА 0,52+0,09 мкмоль/л 0,52+0,05 мкмоль/л 0,82

Продукты метаболизма оксида азота 33,62±11,53 мкмоль/л 31,13±14,41 мкмоль/л 0,41

При сравнении исходных показателей в группах больных ОКС, пациентов со стенокардией напряжения и лиц без ИБС до лечения, у участников первой группы было выявлено статистически достоверное повышенное содержание АДМА по сравнению как с больными стенокардией напряжения (0,6±0,08 мкмоль/л и 0,52±0,09 мкмоль/л соответственно, р<0,017), так и с участниками без ИБС (0,6±0,08 мкмоль/л и 0,39±0,08 мкмоль/ соответственно, р<0,001). В свою очередь у больных стенокардией напряжения концентрация АДМА до лечения также была достоверно выше аналогичного показателя у лиц без ИБС (0,52+0,09 мкмоль/л и 0,39±0,08 мкмоль/ соответственно, р<0,01) (рис. 1).

Рис. 1 Содержание АДМА у больных ОКС, пациентов со стенокардией напряжения и лиц без ИБС до лечения

При изучении содержания продуктов метаболизма оксида азота до лечения была выявлена обратная ситуация: у больных ОКС этот показатель был достоверно ниже по сравнению с больными стенокардией напряжения (20,59±8,53 мкмоль/л и 33,62±11,53 мкмоль/л соответственно, р<0,05) и лицами без ИБС (20,59±8,53 мкмоль/л и 42,24±6,9 мкмоль/л соответственно, р<0,001), а у больных стенокардией напряжения достоверно ниже, чем у лиц без ИБС (33,62±11,53 мкмоль/л и 42,24±6,9 мкмоль/л соответственно, р<0,05) (рис.2).

Рис. 2. Содержание продуктов метаболизма оксида азота у больных ОКС, пациентов со стенокардией напряжения и лиц без ИБС до лечения.

После лечения концентрация АДМА также достоверно различалась в исследуемых группах больных ИБС (0,52±0,05 мкмоль/л у больных стенокардией напряжения и 0,57+0,06 мкмоль/л у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента вТ, р<0,05), однако достоверной разницы между содержанием продуктов метаболизма оксида азота выявлено не было (31,13±14,41 мкмоль/л у больных стенокардией напряжения и 27,13±11,35 мкмоль/л у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента вТ, р>0,05). В группе больных с ОКС с подъёмом сегмента вТ после лечения обнаружено достоверное увеличение концентрации продуктов метаболизма оксида азота (20,59±8,53 мкмоль/л и 27,13±11,35 мкмоль/л, р<0,05) по сравнению с исходными данными.

Особенности содержания асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в зависимости от клинических

показателей

Было проведено сравнение показателей содержания АДМА и продуктов метаболизма оксида азота и их динамики на фоне лечения в подгруппах больных ОКС, страдавших и не страдавших сопутствующей АГ. Полученные данные приведены в табл. 3.

Таблица 3.

Показатели концентрации АДМА и продуктов метаболизма оксида у больных ОКС, страдающих АГ, и без неё

Показатель Пациенты без АГ (п = 5) Больные с АГ (п= 15) Р

АДМА до лечения 0,63+0,07 мкмоль/л 0,59+0,08 мкмоль/л >0,05

АДМА после лечения 0,52±0,06 мкмоль/л 0,58±0,06 мкмоль/л >0,05

Продукты метаболизма оксида азота до лечения 23,14+8,65 мкмоль/л 19,74+3,41 мкмоль/л >0,05

Продукты метаболизма оксида азота после лечения 23,72±6,65 мкмоль/л 28,26±12,51 мкмоль/л >0,05

Из табл. 3 видно, что концентрации АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в группах больных ОКС с АГ и без неё достоверно не различались. Однако если сравнивать показатели до и после лечения, то у пациентов без АГ после лечения содержание АДМА достоверно снизилось (с 0,63±0,07 мкмоль/л до 0,52±0,06 мкмоль/л, р<0,05) (рис. 3).

Больные ОКС без АГ Больные ОКС с АГ Больные ОКС

¡И До лечения □ После лечения]

Рис. 3. Содержание АДМА у больных ОКС без АГ до и после лечения.

У больных ОКС с АГ подобного снижения АДМА на фоне терапии выявлено не было (0,59±0,08 мкмоль/л против 0,58±0,06 мкмоль/л, р>0,05). Концентрация продуктов метаболизма оксида азота в обеих подгруппах достоверно не различалась как до лечения, так и после него. Содержание продуктов метаболизма оксида азота в каждой подгруппе также достоверно не изменилось после лечения (у больных без АГ до лечения 23,14±8,65 мкмоль/л и 23,72±6,65 мкмоль/л после лечения, р>0,05; у пациентов с АГ до лечения 19,74+3,41 мкмоль/л и после лечения 28,26+12,51 мкмоль/л, р>0,05).

Показатели содержания АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в подгруппах больных стенокардией напряжения, разделенных по наличию АГ, приведены в табл. 4.

Таблица 4.

Показатели концентрации АДМА и продуктов метаболизма оксида у

больных стенокардией напряжения, страдающих АГ, и без неё

Показатель Пациенты без АГ (п = 5) Больные с АГ (п=17) Р

АДМА до лечения 0,54+0,06 мкмоль/л 0,52±0,05 мкмоль/л >0,05

АДМА после лечения 0,50±0,08 мкмоль/л 0,53±0,07 мкмоль/л >0,05

Продукты метаболизма оксида азота до лечения 27,93±4,45 мкмоль/л 35,04+12,84 мкмоль/л >0,05

Продукты метаболизма оксида азота после лечения 33,93+3,84 мкмоль/л 30,43±16,09 мкмоль/л >0,05

В подгруппах больных стенокардией напряжения с АГ и без неё исследуемые показатели достоверно не различались. У пациентов без АГ на фоне лечения хотя и имелась тенденция к снижению уровня АДМА, достоверной разницы выявлено не было (0,54+0,06 мкмоль/л и 0,50±0,08 мкмоль/л соответственно, р>0,05). Остальные показатели в каждой из подгрупп на фоне лечения также не изменились.

Если сравнивать больных ОКС с подъёмом сегмента ЯТ, не страдавших АГ, с пациентами со стабильной стенокардией напряжения как с АГ, так и без неё, то после лечения концентрация АДМА в этих подгруппах

достоверно не различалась (0,52±0,06 мкмоль/л, 0,53±0,07 мкмоль/л и 0,50±0,08 мкмоль/л, соответственно, р>0,05).

На основании корреляционно-регрессионного анализа у больных стенокардией напряжения не было установлено взаимосвязи между концентрациями АДМА и продуктов метаболизма оксида азота и рядом клинических показателей: возрастом, ИМТ и показателями липидограммы (ОХ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП и ТГ). У этих пациентов также не было обнаружено зависимости содержания АДМА и продуктов метаболизма оксида азота от наличия ИМ в анамнезе и курения.

Влияние концентрации АДМА на прогноз ИБС Изучив содержание АДМА и продуктов метаболизма оксида азота у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ и стенокардией напряжения в стационаре, нами была оценена значимость этих показателей на дальнейший прогноз ИБС и жизни. Для этого было отслежено дальнейшее течение заболевания у всех участников исследования с ИБС в течение 24 мес. В ходе наблюдения оценивалась информация обо всех летальных исходах, смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатальном ИМ, госпитализации по поводу заболевания сердца. Нами было установлено, что концентрация АДМА до лечения у пациентов с ОКС, у которых позднее развился фатальный ИМ, была достоверно выше содержания АДМА в крови до лечения как в целом у всех больных ИБС (0,68±0,03 мкмоль/л и 0,56±0,09 мкмоль/л, соответственно), так и в группе больных ОКС (0,68±0,03 мкмоль/л и 0,6±0,06 мкмоль/л, соответственно). Концентрации АДМА после лечения, продуктов метаболизма оксида азота до и после лечения в данных подгруппах больных достоверно не различались. С целью оценки влияния концентрации АДМА до лечения на риск развития фатального ИМ в дальнейшем у больных ОКС нами был проведён анализ с применением логистической регрессии, с включением в модель также содержания АДМА после лечения, возраста и курения. Относительный риск развития фатального ИМ при повышении концентрации АДМА до лечения на одно стандартное отклонение составил 1,18 (доверительный интервал 1,08-1,36).

Выводы

1. У больных ОКС с подъёмом сегмента БТ до лечения отмечается достоверное повышение концентрации АДМА по сравнению с больными стенокардией напряжения (0,6+0,08 мкмоль/л и 0,52±0,09 мкмоль/л соответственно, р<0,05) и лицами без ИБС (0,6±0,08 мкмоль/л и 0,39+0,08 мкмоль/ соответственно, р<0,001).

2. У больных ОКС с подъёмом сегмента БТ концентрация продуктов метаболизма оксида азота до лечения достоверно снижена по сравнению с больными стенокардией напряжения (20,59+8,53 мкмоль/л и 33,62±11,53 мкмоль/л соответственно, р<0,05) и лицами без ИБС (20,59±8,53 мкмоль/л и 42,24+6,9 мкмоль/л соответственно, р<0,001).

3. После 2-недельного стандартного лечения концентрация продуктов метаболизма оксида азота у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ увеличивается на 32%,

4. У пациентов с ОКС с подъёмом сегмента БТ, не страдающих артериальной Гипертензией, после 2-недельного лечения содержание АДМА в крови снижается на 17,5%.

5. Концентрация АДМА и продуктов метаболизма оксида азота у больных стенокардии напряжения не зависит от наличия инфаркта миокарда в анамнезе, возраста, курения, индекса массы тела и показателей липидограммы.

6. Повышенная концентрация АДМА служит предиктором развития фатального инфаркта миокарда у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ. При повышении концентрации АДМА на- 1 стандартное отклонение относительный риск повторного инфаркта миокарда составляет 1,18.

Практические рекомендации

Для дополнительной оценки риска развития фатального инфаркта миокарда в течение 2 лет у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ рекомендовано определять содержание АДМА в венозной крови.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Гайнутдинов Э.Р. Содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и стенокардией напряжения до и после лечения / Э.Р. Гайнутдинов // XIII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине», Казань, 23-24 апреля 2008 г. Тезисы докладов. — Казань: ИД «Меддок», 2008. — С. 153-154.

2. Галявич A.C. Концентрация асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у больных ишемической болезнью сердца / A.C. Галявич, Э.Р. Гайнутдинов // Российский национальный конгресс кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи», Москва, 7-9 октября, 2008 г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. — 2008. — Т. 7, №6, —С. 82.

3. Галявич A.C. Асимметричный диметиларгинин и продукты метаболизма оксида азота у больных острой и хронической формами ишемической болезни сердца / A.C. Галявич, Э.Р. Гайнутдинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — №1 — С. 31-34.

4. Гайнутдинов Э.Р. Нарушения обмена оксида азота у больных ишемической болезнью сердца и их влияния на прогноз / Э.Р. Гайнутдинов // XIV Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине», Казань, 29-30 апреля 2009 г. Тезисы докладов. — Казань, 2009. — С. 94.

5. Гайнутдинов Э.Р. Асимметричный диметиларгинин — фактор риска повторного острого коронарного синдрома / Э.Р. Гайнутдинов, A.C. Галявич // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы», Москва, 6-8 октября, 2009 г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1 — 2009. — Т. 8 — С. 81.

6. Гайнутдинов Э.Р. Нарушение обмена оксида азота при различных формах ишемической болезни сердца / Э.Р. Гайнутдинов // Медицинские науки. — 2010. — №1. — С. 40^2.

Отпечатано в типографии «Деловая полиграфия» 420111, г. Казань, ул.М. Межлаука, б т/ф (843) 292-08-43 e-mail: minitipografia@Iist.ru Подписано в печать 02.02.2010г. Бумага офсетная Тираж 120 экз.

Оглавление диссертации Гайнутдинов, Эдуард Радифович :: 2010 :: Казань

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль асимметричного диметиларгинина в патогенезе атеросклероза.

1.2. Методы определения асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в крови.

1.3. Влияние лекарственных средств на содержание асимметричного диметиларгинина в крови.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинические показатели участников исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. СОДЕРЖАНИЕ АСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГИНИНА И ПРОДУКТОВ МЕТАБОЛИЗМА ОКСИДА АЗОТА У БОЛЬНЫХ ИБС. (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ).

3.1. Содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у пациентов без ИБС, больных ОКС и стенокардией напряжения до и после лечения.

3.2. Особенности содержания асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в зависимости от клинических показателей.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ СОДЕРЖАНИЯ АСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГИНИНА НА ПРОГНОЗ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ).

Введение диссертации по теме "Кардиология", Гайнутдинов, Эдуард Радифович, автореферат

Актуальность исследования

Болезни системы кровообращения являются самой частой причиной смертности в Российской Федерации [14]. Каждый год в России от них умирает более 1 млн человек (около 700 на 100 ООО населения), что гораздо больше, чем в развитых странах мира [23]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная в подавляющем большинстве случаев атеросклеротическим поражением коронарных артерий, в структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает ведущее место [1, 26-28]. В большинстве развитых стран в последние десятилетия были приняты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, однако, несмотря на это, ИБС остаётся одной из самых частых причин смертности во всём мире, и в особенности в России, что делает проблему атеросклероза актуальной и в настоящее время [2, 110].

Атеросклероз — многофакторный патологический процесс. Одним из основных факторов риска его развития служит эндотелиальная дисфункция [13, 198]. В настоящее время известно, что эндотелий сосудов — это динамически изменяющаяся система, на структуру и функцию которой оказывают влияние местные и системные воздействия. Эндотелиальная дисфункция «усиливает» воздействие других факторов риска поражения сосудов, а также напрямую участвует в развитии атеросклероза и его осложнений [6, 84]. Атерогенные свойства эндотелиальной дисфункции реализуются посредством изменения сосудистой реактивности и вазоспазма [131], повышения проницаемости интимы для липопротеинов, накопления мононуклеарных лейкоцитов и образованием пенистых клеток [140], изменения регуляции роста клеток сосудов (пролиферацией гладкомышечных клеток, снижения регенерации эндотелиоцитов, апоптозом), нарушения баланса факторов гемостаза и антитромбоза [8].

Существует мнение, что эндотелиальная дисфункция развивается раньше структурной перестройки сосудов и клинической манифестации атеросклероза, что особенно выражено в сосудах коронарного русла при ИБС и остром коронарном синдроме (ОКС) [202]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция служит предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе у лиц, страдающих ИБС [83, 134, 158, 175].

Эндотелиальная дисфункция — клинический термин, под которым понимают неадекватное выделение эндотелием различных биологически активных веществ, в частности оксида азота [19], дефицит которого играет существенную роль в развитии атеросклероза [11, 197, 199]. Оксид азота не только участвует в регуляции тонуса сосудов, но и тормозит агрегацию тромбоцитов, их адгезию к стенкам сосудов, обладает цитотоксическим и рядом других эффектов [29]. Установлено, что нарушение функции эндотелия, сопровождающееся сниженной биодоступностью оксида азота, связано с действием различных «традиционных» факторов риска ССЗ: артериальной гипертензией (AT) [31, 42, 159], гиперхолестеринемией [15, 114, 196], сахарным диабетом (СД) [115], курением [206] и возрастом [37].

Риск возникновения ССЗ у мужчин значительно выше, чем у женщин. У мужчин риск развития ИБС в 2-5 раза, а риск ОНМК в 1,25 раза выше, чем у женщин. Это различие наиболее заметно в возрасте до 65 лет и значительно изменяется после менопаузы, когда риск ССЗ у женщин оказывается в 2-3 раза выше аналогичного показателя у женщин того же возраста, но с сохранённой менструальной функцией [177]. Снижение содержания эстрогенов ведёт к нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие уменьшения продукции оксида азота [177, 178]. Выраженная взаимосвязь между концентрацией эстрогенов в крови и эндотелиальной функцией показана в исследованиях по изменению эндотелий-зависимой вазодилатации в разные фазы менструального цикла. Проведение гормонозаместительной терапии в период менопаузы корригирует эндотелиальную дисфункцию [157, 178].

При АГ было доказано наличие эндотелиальной дисфункции в системе микро- и макроциркуляции, в том числе в бассейне коронарных артерий [159]. Отмечено снижение эндотелий-зависимой вазодилатации при гипертонической болезни, которое вероятно связано с нарушением синтеза и освобождения оксида азота в результате нарушений системы L-аргигин-оксид азота и продукцией вазоконстрикторных производных арахидоновой кислоты под действием свободных радикалов кислорода [159, 179]. При этом эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся дефицитом оксида азота, повышением выделения локальных вазоактивных веществ и факторов роста, способствует ремоделированию сосудов, адгезии моноцитов к их стенкам, что приводит к развитию и прогрессированию атеросклероза [171].

Таким образом, атерогенное действие большинства факторов риска ССЗ отчасти реализуется через механизм эндотелиальной дисфункции, одним из проявлений которой служит нарушение высвобождение оксида азота.

Впервые метилированные производные аргинина были выделены из мочи человека в 1970 г. [122]. Двумя годами ранее был получен фермент, метилирующий аргининовые остатки белков, который был назван протеин метилаза 1 [148]. Однако ключевой стала опубликованная в 1992 г. работа [33], в которой авторы обнаружили АДМА в крови у людей, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН), и показали, что АДМА ингибирует изолированную синтазу оксида азота.

Позднее значимость АДМА в качестве нового фактора риска ССЗ была установлена не только у больных с поражением почек, но и у пациентов без нарушений выделительной функции почек [56, 103]. После этого обнаружили взаимосвязь между содержанием АДМА и тяжестью ИБС [66], а также между концентрацией АДМА и прогнозом ССЗ и выживаемостью больных с патологией ССС [59, 60, 100, 150, 154, 166].

Таким образом, в недавних исследованиях было показано, что в развитии атеросклероза важную роль играет эндотелиальная дисфункция, и в первую очередь нарушение выделения оксида азота под действием АДМА. Однако на сегодняшний день данные о многих аспектах ингибирования высвобождения оксида азота под действием АДМА при ИБС и клинической значимости этих нарушений остаются противоречивыми. По этой причине необходимо изучить содержание АДМА и продуктов метаболизма оксида азота у больных различными клиническими формами ИБС.

Цель исследования

Изучение нарушений обмена оксида азота и АДМА у больных острой и хронической формами ИБС.

Задачи исследования

1. Определить содержание АДМА и продуктов метаболизма оксида азота у больных ОКС с подъёмом сегмента ST, пациентов со стабильной стенокардией напряжения 11-III функционального класса (ФК) до лечения и лиц без ИБС.

2. Изучить влияние 2-недельной терапии на концентрацию АДМА и продуктов метаболизма азота в крови у больных ОКС с подъёмом сегмента ST и стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

3. Установить различия в содержании АДМА и продуктов метаболизма азота у больных ИБС в зависимости от наличия других факторов риска ИБС (возраста, курения, массы тела, АГ, показателей липидограммы).

4. Оценить влияние содержания АДМА на прогноз заболевания (риск фатального и нефатального сердечно-сосудистого события, частота повторных госпитализаций).

Научная новизна

1. Установлены различия в содержании АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в крови у больных ОКС с подъёмом сегмента ST, пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК и лиц без ИБС.

2. Определена зависимость степени снижения на фоне лечения содержания АДМА у больных ОКС с подъёмом сегмента ST от наличия АГ.

3. Обнаружено влияние содержания АДМА до лечения у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST на риск развития повторного фатального ИМ.

Практическое значение работы

Для определения риска развития повторного фатального ИМ у больных ОКС с подъёмом сегмента ST следует определять содержание АДМА в крови.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в работу муниципального учреждения здравоохранения «Клиническая больница №2» г. Казани. Основные положения, выводы диссертации используются в лекционных материалах и практических занятиях на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО Казанский ГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие ОКС с подъёмом сегмента БТ сопровождается повышением уровня АДМА и снижением концентрации продуктов метаболизма оксида азота в крови.

2. При лечении ОКС с подъёмом сегмента БТ концентрация продуктов метаболизма оксида азота в крови повышается и достигает уровня, характерного для пациентов со стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК.

3. Повышенное содержание АДМА при ОКС с подъёмом сегмента БТ является дополнительным фактором риска развития повторного фатального ИМ.

Публикация и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Основные положения диссертации доложены на XIII и XIV Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 200809 гг.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышении качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008 г.),

Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009 г.).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и материалов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 207 источников, из которых 29 отечественные и 178 зарубежные.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль асимметричного диметиларгинина у больных ишемической болезнью сердца"

ВЫВОДЫ

1. У больных ОКС с подъёмом сегмента 8Т до лечения отмечается достоверное повышение концентрации АДМА по сравнению с больными стенокардией напряжения (0,6±0,08 мкмоль/л и 0,52±0,09 мкмоль/л соответственно, р<0,05) и лицами без ИБС (0,6±0,08 мкмоль/л и 0,39±0,08 мкмоль/ соответственно, р<0,001).

2. У больных ОКС с подъёмом сегмента 8Т концентрация продуктов метаболизма оксида азота до лечения достоверно снижена по сравнению с больными стенокардией напряжения (20,59±8,53 мкмоль/л и 33,62±11,53 мкмоль/л соответственно, р<0,05) и лицами без ИБС (20,59±8,53 мкмоль/л и 42,24±6,9 мкмоль/л соответственно, р<0,001).

3. После 2-недельного стандартного лечения концентрация продуктов метаболизма оксида азота у больных ОКС с подъёмом сегмента ЭТ увеличивается на 32%.

4. У пациентов с ОКС с подъёмом сегмента БТ, не страдающих артериальной гипертензией, после 2-недельного лечения содержание АДМА в крови снижается на 17,5%.

6. Повышенная концентрация АДМА служит предиктором развития фатального инфаркта миокарда у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ. При повышении концентрации АДМА на 1 стандартное отклонение относительный риск повторного инфаркта миокарда составляет 1,18.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Гайнутдинов, Эдуард Радифович

1. Аронов Д.М. Профилактика атеросклероза у лиц с факторами риска и у больных ишемической болезнью сердца / Д.М.Аронов // Русский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, №8. — С. 351-359.

2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. — М., 2004. — 28 с.

3. Журавлева И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроентерологии / И.А. Журавлева, И.А. Мелентьев, H.A. Виноградов // Клиническая медицина — 1997. — Т.75,№4. —С. 18-21.

4. Звенигородская JI.A. Оксид азота как маркер воспаления при стеатогепатите у больных с метаболическим синдромом / J1.A. Звенигородская, Т.В. Нилова // Российский медицинский журнал. — 2008. — Т. 10, № 2. — С.41—47

5. Зенков Н.К. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, В.П. Реутов // Вестник РАМН. — 2000. — №4. — С. 30-34.

6. Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. — 2002. — №4. — С.58-67.

7. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда. / O.JI. Барбараш и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2007. — №2, —С. 28-33.

8. Мазур H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца / H.A. Мазур // Терапевтический архив — 2003. — Т. 75, № 3.1. С. 84-86.

9. Малышев И.Ю. Введение в биохимию оксида азота. Роль оксида азота в регуляции основных систем организма / И.Ю. Малышев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1997. —№ 1.1. С.49-5 5.

10. Марков Х.М. Оксид азота. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза. / Х.М. Марков // Кардиология. — 2009.11, —С. 64-74.

11. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система. / Х.М. Марков // Успехи физиологических наук. — 2000. — №6. — С. 49-65.

12. Метельская В.А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 6. — С. 15-18.

13. Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции / Д.В. Небиеридзе, Р.Г.

14. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2003. — №3. — С. 86-89.

15. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — № 3. — С. 4-9.

16. Омельяненко М.Г. Клинико-патогенетическое и диагностическое значение эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца у женщин молодого и среднего возраста: диссертация . докт. мед. наук / М.Г. Омельяненко — Иваново, 2004. — 250 стр.

17. Омельяненко М.Г. Медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST. / М.Г. Омельяненко, Е.Е. Мясоедова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — Том. 3, № 2. — С. 49-53.

18. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда / О.М. Драпкина и др. // Клиническая медицина. —2000. — № 3. — С. 19-23

19. Охотин В.Е. Значение нейрональной, эндотелиальной и индуцибельной изоформ NO-синтаз в гистофизиологии сердечной мышцы / В.Е. Охотин, A.B. Шуклин // Морфология. — 2006. — Т.129. №1. — С. 7-17.

20. Петрищев Н. Н. Физиология и патофизиология эндотелия / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы,фармакологическая коррекция / Н. Н.Петрищев. — СПб.: Издательство СПбГМУ, 2003. — С. 4-38.

21. Покровский A.B. Может ли кардиолог спасти больного от инсульта? / A.B. Покровский // Кардиология. — 2003. — №3. — С. 4-6.

22. Реутов В.П. Роль оксида азота в регуляции работы миокарда цикл оксида азота и NO/синтазные системы в миокарде. / В.П. Реутов и др. // Актуальные проблемы транспортной медицины. — 2007. — №4(10) — С. 89-112.

23. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NO-синтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота / В.Г1. Реутов // Биохимия. — 1999. — Т.64. №5. — С. 634-651.

24. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. — М., 2007.

25. Сайфутдинов Р.Г. Роль оксида азота при заболеваниях внутренних органов (обзор литературы) / Р.Г. Сайфутдинов // Вестник современной клинической медицины. — 2009. — Т. 2, Вып. 3. — С. 48-53.

26. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота / И.С. Северина // Биохимия. — 1998. — Вып. 7. — С. 939-947.

27. Шальнова С.А. Факторы, влияющие на смертность от ССЗ в российской популяции / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. — Т. 4, №1. — С. 4-9.

28. Янковская Л.В. Кислородтранспортная функция крови и дисфункция эндотелия у больных со стенокардией и артериальной гипертензией / Л.В. Янковская, В.В. Зинчук, М.А. Лис // Кардиология. — 2007.— №4. — С. 2227.

29. A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease / R.K. Oka et al. // Vasculare Medicine. — 2005. — Vol. 10, №4. —P. 265-274.

30. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / J.A. Panza et al. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 323, № 1. — P. 22-27.

31. Accumulation of endogenous inhibitors for nitric oxide synthesis and decreased content of L-arginine in regenerated endothelial cells / H. Azuma et al. //Br. J. Pharmacol. — 1995. —Vol. 115. —P. 1001-1004.

32. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance et al. // Lancet. — 1992. — Vol. 339. — P. 572-575.

33. ADMA induces monocyte adhesion via activation of chemokine receptors in cultured THP-1 cells / M. Chen et al. // Cytokine. — 2008. — Vol. 43, № 2. — P. 149-159.

34. ADMA impairs nitric oxide-mediated arteriolar function due to increased superoxide production by angiotensin II-NAD(P)H oxidase pathway / Z. Veresh et al. // Hypertension. — 2008. — Vol. 52, № 5. — P. 960-966.

35. Adverse effects of cigarette smoke on nitric oxide bioavailability: role of arginine metabolism and oxidative stress / W.Z. Zhang et al. // Hypertension. — 2006. — Vol. 48. — P. 278-285.

36. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension / S. Taddei et al. // Circulation. — 1995. -— Vol. 91, № 7.1. P. 1981-1987.

37. An endogenous inhibitor of nitric oxide synthase regulates endothelial adhesiveness for monocytes / R.H. Böger et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000.1. Vol. 36. — P. 2287-2295.

38. Angina, myocardial ischemia and coronary disease: gold standards, operational definitions and correlations. / M.A. Hlatky et al. // Journal of Clinical Epidemiology. — 1989. — Vol. 42. — P. 381-384.

39. Angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II ATI-receptor blockade reduce the levels of asymmetrical N (G), N (G) -dimethylarginine in human essential hypertension / C. Delles et al. // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15, —P. 590-593.

40. Angiotensin-Converting enzyme activity is involved in the mechanism of increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with type 2 diabetes mellitus / A. Ito et al. // Circulation Journal. — 2002. — Vol. 66. — P. 811-815.

41. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism is associated with endothelium-dependent vasodilation in never treated hypertensive patients / F. Perticone et al. // Hypertension. — 1998. — Vol. 31, № 4. — P. 900-905.

42. Aspirin reduces endothelial cell senescence / S.M. Bode-Böger et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 334. — P. 1226-1232.

43. Aspirin protected against endothelial damage induced by LDL: role of endogenous NO synthase inhibitors in rats / S. Deng et al. // Acta Pharmacol. Sin. — 2004. — Vol. 25. — P. 1633-1639.

44. Asymmetric dimethylarginine determines the improvement of endothelium-dependent vasodilation by simvastatin: Effect of combination with oral L-arginine / G.I. Böger et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49, № 23. —P. 2274-2282.

45. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R.H. Böger et al. // Circulation. — 1998. —Vol. 98. —P. 1842-1847.

46. Asymmetric dimethylarginine increases mononuclear cell adhesiveness in hypercholesterolemic humans / J.R. Chan et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 1040-1046.

47. Asymmetric dimethylarginine enhances cardiovascular risk prediction in patients with chronic heart failure / C. Duckelmann et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2007. — Vol. 27, № 9. — P. 2037-2042.

48. Asymmetric dimethyl-arginine and coronary artery calcification in young adults entering middle age: the CARDIA Study / C. Iribarren et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. — 2007. — Vol. 14. — P. 222-229.

49. Asymmetric dimethylarginine induces tissue factor expression in monocytes via NF-kappaB-dependent pathway: Role in acute coronary syndromes. / D.J. Jiang et al. // Atherosclerosis. — 2009. — 205(2). — P. 554-560.

50. Asymmetric dimethylarginine and coronary collateral vessel development. / S.A. Kocaman et al. // Coron. Artery Dis. — 2008. — Vol. 19, № 7. — P. 469474.

51. Asymmetric dimethylarginine and hyperhomocysteinemia in patients with acute myocardial infarction / C. Korandji et al. // Clin. Biochem. — 2007. — Vol. 40, № 1-2. — P. 66-72.

52. Asymmetric dimethylarginine predicts cardiovascular events in patients with type 2 diabetes diabetes care / K. Krzyzanowska et al. // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30, № 7. — P. 1834-1839.

53. Asymmetric dimethylarginine is associated with macrovascular disease and total homocysteine in patients with type 2 diabetes / K. Krzyzanowska et al. // Atherosclerosis. — 2006. — Vol. 189, № 1. — P. 236-240.

54. Asymmetric dimethylarginine and reduced nitric oxide bioavailability young black in african men / N. Melikian et al. // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. —P. 873-877.

55. Asymmetric dimethylarginine predicts major adverse cardiovascular events in patients with advanced peripheral artery disease / F. Mittermayer et al. // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. — 2006. — Vol. 26, № 11. — P. 2536-2540.

56. Asymmetric dimethylarginine and the risk of cardiovascular events and death in patients with coronary artery disease: results from the AtheroGene Study / R. Schnabel et al. // Circulation Research. — 2005. — Vol. 97, № 5. — P. E53-E59.

57. Asymmetric dimethylarginine upregulates LOX-1 in activated macrophages: role in foam cell formation / I.V. Smirnova et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2004. — Vol. 287. — P. H782-H789.

58. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is a critical regulator of myocardial reperfusion injury. / M.C. Stiihlingera et al. // Cardiovascular Research. — 2007. — Vol. 75, № 2. — P. 417-425.

59. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease / C. Zoccali et al. // J. Am. Soc, Nephrol. — 2002. — Vol. 13, № 2. — P. 490-496.

60. Asymmetrical dimethylarginine: a novel risk factor for coronary artery disease / T.M. Lu et al. // Clin. Cardiology. — 2003. — Vol. 26. — P. 458-464.

61. Asymmetrical dimethylarginine, an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, in experimental hypertension / H. Matsuoka et al. // Hypertension. — 1997. — Vol. 29. — P. 242-247.

62. Asymmetrical dimethylarginine (ADMA) and risk of acute coronary events. Does statin treatment influence plasma ADMA levels? / V.P. Valkonen et al. // Atheroscler. Suppl. — 2003. — Vol. 4. — P. 19-22.

63. Behowski J., Kedra A. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) as a target for pharmacotherapy / J. Beltowski, A. Kedra // Pharmacol. Rep. — 2006. — 58(2). —P. 159-178.

64. Beneficial effects of probucol on endothelial function in patients with acute coronary syndrome / H.M. Dong et al. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. — 2006. — Vol. 34, № 7. — P. 609-612.

65. Biotransformation of nitric oxide, nitrite and nitrate / K. Yoshida et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. — 1983. — Vol. 52. — P. 103-115.

66. Bode-Boger SM, Scalera F, Martens-Lobenhoffer J. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) accelerates cell senescence / S.M. Bode-Boger, F Scalera, J. Martens-Lobenhoffer // Vase. Med. — 2005. — Vol. 10, Suppl. 1. — P. S65-S71.

67. Bôger R.H., Zoccali C. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease / R.H. Bôger, C. Zoccali // Atherosclerosis Supplements. — 2003. — Vol. 4. — P. 23-28.

68. Bryan N.S., Grisham M.B. Methods to detect nitric oxide and its metabolites in biological samples / N.S. Bryan, M.B. Grisham // Free Radie. Biol. Med. — 2007. — Vol. 43, № 5. — P. 645-657.

69. Campeau L. Grading of angina pectoris / L. Campeau // Circulation. — 1976. — 54(3) — P. 522-523.

70. Changes of asymmetric dimethylarginine, nitric oxide, tetrahydrobiopterin, and oxidative stress in patients with acute myocardial infarction by medical treatments / T. Yada et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. — 2007. — Vol. 37, № 3. —P. 269-276.

71. Chest pain on questionnaire and prediction of major ischaemic heart disease events in men. / F.C. Lampe et al. // European Heart Journal. — 1998. — Vol. 19. —P. 63-73.

72. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits / A.J. Cayatte et al. // Arterioscler. Thromb. — 1994. — Vol. 14. —P. 753-759.

73. Cooke J.P. Does ADMA cause endothelial dysfunction? / J.P. Cooke // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20, №9. — P. 2032-2037.

74. Cooke J .P. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): an endogenous inhibitor of angiogenesis / J.P. Cooke // European Journal of Clinical Pharmacology. — 2006. — Vol. 62, Suppl. 1. — P. 115- 121.

75. Coronary endothelial dysfunction is associated with erectile dysfunction and elevated asymmetric dimethylarginine in patients with early atherosclerosis / R. Elesber et al. // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27, № 7. — P. 824-831.

76. Coronary endothelial dysfunction after heart transplantation predicts allograft vasculopathy and cardiac death / S.M. Hollenberg et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 104, № 25. — P. 3091-3096.

77. Coronary endothelial dysfunction is associated with an increased risk of cerebrovascular events / P.V.Targonski et al. //Circulation. — 2003. — Vol. 107, №22. —P. 2805-2809.

78. Cylwik D. L-arginine and cardiovascular system / D. Cylwik, A Mogielnicki, W. Buczko // Pharmacological Reports. — 2005. — Vol. 57, №1. — P. 14-22.

79. Determination of nitric oxide using fluorescence spectroscopy / A.M. Miles et al. // Methods Enzymol. — 1996. — Vol. 268. — P. 105-120.

80. Determination of asymmetric dimethylarginine (ADMA) by a novel ELISA assay. / F. Schulze et al. // Clin. Chem. Lab. Med. — 2004. — 42(12). — P. 1377-1383.

81. Determination of a reference value for N,N-dimethyl-L-arginine in 500 subjects / F. Schulze et al. // Eur. J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 35. — P. 622626.

82. Determination of arginine and methylated arginines in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / K. Vishwanathan et al. // J. Chromatogr. B. Biomed. Sei. Appl. — 2000. — Vol. 748, № 1. — P. 157-166.

83. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis / H. Dayoub et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 3042-3047.

84. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH): Expression, regulation and function in the cardiovascular and renal systems / F. Palm et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2007. — Vol. 293, №6. — P. 3227-3245.

85. Effect of local intraarterial asymmetric dimethylarginine (ADMA) on the forearm arteriolar bed of healthy volunteers / A. Calver et al. // J. Hum. Hypertens. — 1993. — Vol. 7. — P. 193-194.

86. Effect of rosuvastatin on plasma levels of asymmetric dimethylarginine in patients with hypercholesterolemia / T.M. Lu et al. // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 94. —P. 157-161.

87. Effect of nebivolol and metoprolol treatments on serum asymmetric dimethylarginine levels in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. / A. Oguz et al. // Anadolu. Kardiyol. Derg. — 2007. — Vol. 7, № 4. — P. 383-387.

88. Effect of shear stress on asymmetric dimethylarginine release from vascular endothelial cells / T. Osanai et al. // Hypertension. — 2003. — Vol. 42. — P. 985-990.

89. Effect of high-dose statin treatment on plasma concentrations of endogenous nitric oxide synthase inhibitors. / H.J. Päivä et al. // Cardiovasc. Pharmacol. —- 2003. — Vol. 41. — P. 219-222.

90. Effects of asymmetric dimethylarginine (ADMA) infusion in humans / J.T Kielstein et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2006. — Vol. 62, Suppl. 13. — P. 39-44.

91. Elevated L-arginine/dimethylarginine ratio contributes to enhanced systemic NO production by dietary L-arginine in hypercholesterolemic rabbits / S.M. Bode-Böger et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1996. — Vol. 219. —P. 598-603.

92. Elevated plasma concentrations of the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine predict adverse events in patients undergoing noncardiac surgery / R. Maas et al. // Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, №8, —P. 1876-1881.

93. Elevation of asymmetric dimethylarginine in patients with unstable angina and recurrent cardiovascular events / T.K. Krempl et al. // Eur. Heart. J.2005. — Vol. 26, № 18. —P. 1846-1851.

94. Endogenous nitric oxide synthase inhibitors, arterial hemodynamics, and subclinical vascular disease: the PREVENCION Study. / J.A. Chirinos et al. // Hypertension. — 2008. — Vol. 52, № 6. — P. 1051-1059.

95. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 1141-1146.

96. Endothelial dysfunction, ADMA and insulin resistance in essential hypertension. / F. Perticone et al. // Int. J. Cardiol. — 2009 Jan 23. [Epub ahead of print].

97. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine / M.C. Stuhlinger et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 108.—P. 933-938.

98. Endothelial dysfunction in acute and chronic coronary syndromes: evidence for a pathogenetic role of oxidative stress / M. Valgimigli et al. // Arch. Biochem. Biophys. — 2003. — Vol. 420. — P. 255-261.

99. Furchgott R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott // Nature. — 1980. — Vol. 288. —P. 373-376.

100. Grisham M.B. Quantitation of nitrate and nitrite in extracellular fluids / M.B. Grisham, G.G. Johnson, J.R. Jr. Lancaster // Methods Enzymol. — 1996. — Vol. 268. — P. 237-246.

101. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update: A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / T. Thorn et al. // Circulation. —- 2006. — Vol. 113, №6. — P. e85-el51.

102. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine / M.C. Stuhlinger et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 104.—P. 2569-2575.

103. Impact of asymmetric dimethylarginine on mortality after acute myocardial infarction. / M. Zeller et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2008. — Vol. 28. — P. 954- 960.

104. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans / M.A. Creager et al. // J. Clin. Invest. — 1990. — Vol. 86, № 1. —P. 228-234.

105. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / M.T. Johnstone et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 88, №6. — P. 2510-2516.

106. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase / K.Y. Lin et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 987-992.

107. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normotensive subjects / M.P. Schlaich et al.. // Circulation. — 2004. — Vol. 110, №24. — P. 3680-3686.

108. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normotensive subjects / M.P. Schlaich et al. // Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 24. — P. 3680-3686.

109. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure / M. Usui et al. // Life Sci. — 1998. — Vol. 62. — P. 2425-2430.

110. Increased protein arginine methylation in chronic hypoxia: role of protein arginine methyltransferases / A.O. Yildirim et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2006. — Vol. 35, № 4. — P. 436-443.

111. Involvment of DDAH/ADMA/NOS pathway in nicotine-induced endothelial dysfunction / D.J. Jiang et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2006. — Vol. 349, №2. — P. 683-693.

112. Kalinowski L., Malinski T. Endothelial NADH/NADPH dependent enzymatic sources of superoxide production: relationship to endothelial dysfunction / L. Kalinowski, T. Malinski // Acta. Biochim. Pol. — 2004. — Vol. 51. —P. 459-469.

113. Keim M. Nitric oxide metabolism and breakdown / M. Keim // Biochimica et Biophysica Acta. — 1999. — Vol. 1411. — P. 273-289.

114. Keim M. Metabolic fate of nitric oxide and related N-oxides / M. Keim, K. Yoshida // Methods in nitric oxide research // M. Feelisch, J.S. Stamler. — John Wiley and Sons, Chichester, 1996. — P. 47-58.

115. L-Arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo / J. Pernovv et al.. // J. Appl. Physiol. — 2003. — Vol. 95, №6. — P. 2218-2222.

116. L-arginine administration reduces neointiinal formation after stent injury in rats by a nitric oxide-mediated mechanism / P. Vcermeersch et al. // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. — 2001. — Vol. 21. — P. 1604-1609.

117. L-arginine improves endothelial function and reduces LDL oxidation in patients with stable coronary artery disease / Wei-Hsian Yin et al.. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 39. — P. 37-45.

118. LDL cholesterol upregulates synthesis of ADMA in human endothelial cells: involvment of S-adenosylmethionine-dependent methyl transferases / R.H. Boger et al. // Cire. Res. — 2000. — Vol. 87, №2. — P. 99-105.

119. Leiper J., Vallance P. Biological significance of endogenous methylarginines that inhibit nitric oxide synthases / J. Leiper, P. Vallance // Cardiovasc Res. — 1999. — Vol. 43, № 3. — P. 542-548.

120. Li H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Forstermann // J. Pathol. — 2000. — Vol. 90. — P. 244-254.

121. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction / J.A. Suwaidi et al. // Circulation. — 2000. — Vol. 101, № 9. — P. 948-954.

122. Lu C.W., Xiong Y, He P. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase-2 overexpression improves impaired nitric oxide synthesis of endothelial cells induced by glycated protein / C. W. Lu, Y. Xiong, P. He // Nitric Oxide. — 2007.1. Vol. 16, № 1.—P. 94-103.

123. Nebivolol reduces asymmetric dimethylarginine in endothelial cells by increasing dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 (DDAH2) expression and activity / U. Garbin et al. // Pharmacol. Res. — 2007. — Vol. 56, № 6. — P. 515-521.

124. Nebivolol treatment reduces serum levels of asymmetric dimethylarginine and improves endothelial dysfunction in essential hypertensive patients. / A.F. Pasini et al. //Ain. J. Hypertens. — 2008. — Vol. 21, № 11. — P. 1251-1257.

125. Nitric oxyde syntase gene therapy reduced adhesion molecule expression and inflammatory cell infiltration in carotid arteries of cholesterol-fed rabbits. / Q. HuSheng et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 2979-2982.

126. Nontraditional atherosclerotic risk factors and extent of coronary atherosclerosis in patients with combined impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance / A. Surdacki et al. // Metabolism. — 2007. — Vol. 56, № 1. — P. 77-86.

127. Ogawa T. Occurrence of a new enzyme catalyzing the direct conversion of NG,NG-dimethyl-L-arginine to L-citrulline in rats / T. Ogawa, M. Kimoto, K. Sasaoka. // Biochem Biophys Res Commun. — 1987. — Vol. 148. — P. 671-677.

128. Oguz A, Uzunlulu M. Short term fluvastatin treatment lowers serum asymmetric dimethylarginine levels in patients with metabolic syndrome / A. Oguz, M. Uzunlulu // Int. Heart J. — 2008. — 49, № 3. — P. 303-311.

129. Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men / S.G. West et al. // The Journal of Nutrition. — 2005. — Vol. 135, №2. — P. 212-217.

130. Overexpression of dimethylarginine dimethylaminohydrolase inhibits asymmetric dimethylarginine-induced endothelial dysfunction in the cerebral circulation. / H. Dayoub et al. // Stroke. — 2008. — Vol. 39, № 1. — P. 180184.

131. Overexpression of dimethylarginine dimethylaminohydrolase reduces tissue asymmetric dimethylarginine levels and enhances angiogenesis. / J. Jacobi etal. //Circulation. — 2005. — Vol. 111, № 11. — P. 1431-1438.

132. Oxidative stress and asymmetric dimethylarginine is independently associated with carotid intima media thickness in peritoneal dialysis patients / H. Kocak et al. // Am. J. Nephrol. — 2008. — Vol. 28, № 1. — P. 91-96.

133. Paik W.K., Kim S. Protein methylase I. Purification and properties of the enzyme / W.K. Paik, S. Kim // J. Biol. Chem. — 1968. — Vol. 243. — P. 21082114.

134. Plasma asymmetric dimethylarginine concentrations in newly diagnosed patients with acute myocardial infarction or unstable angina pectoris during two weeks of medical treatment / S. Bae et al. // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 15. — P. 729-733.

135. Plasma asymmetric dimethylarginine and incidence of cardiovascular disease and death in the community. / R.H. Boger et al. // Circulation. -— 2009. — Vol. 119, № 12. —P. 1592-1600.

136. Plasma levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) are related to intima-media thickness of the carotid artery: an epidemiological study / K. Furuki et al. // Atherosclerosis. — 2007. — Vol. 191, № 1. — P. 206-210.

137. Plasma level of asymmetric dimethylarginine (ADMA) as a predictor of carotid intima-media thickness progression: six-year prospective study using carotid ultrasonography. / K. Furuki et al. // Hypertension Res. — 2008. — Vol. 31, № 6. — P. 1185-1189.

138. Plasma level of ADMA and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention / T. Lu et al. // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. —P. 1912-1919.

139. Plasma concentrations of asymmetric-dimethyl-arginine in type 2 diabetes associate with glycemic control and glomerular filtration rate but not with risk factors of vasculopathy / H. Paiva et al. // Metabolism. -— 2003. — Vol. 52. —- P. 303-307.

140. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study / C. Zoccali et al. // Lancet. —2001. —Vol. 358. —P. 2113-2117.

141. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS) / J.A. Simon et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103, № 5. — P. 638-642.

142. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction / J.P. Halcox et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106, № 6. — P. 653-658.

143. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 104, № 2. — P. 191196.

144. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension / A. Surdacki et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33. — P. 652658.

145. Reduction of asymmetric dimethylarginine involved in the cardioprotective effect of losartan in spontaneously hypertensive rats / D. Li et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 2007. — Vol. 85, № 8. — P. 783 -789.

146. Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase / R.J. MacAllister et al. // Br. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 119. —P. 1533-1540.

147. Relations between markers of renal function, coronary risk factors and the occurrence and severity of coronary artery disease / J. Wang et al. // Atherosclerosis. — 2008. — Vol. 197, №2. — P. 853-859.

148. Relationship of baseline plasma ADMA levels to cardiovascular outcomes at 2 years in men with acute coronary syndrome referred for coronary angiography / E. Cavusoglu et al. // Coron. Artery Dis. — 2009. — Vol. 20, № 2.1. P. 112-117.

149. Relationship between obesity, smoking, and the endogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine / H.M. Eid et al. // Metabolism.2004. —Vol. 53. —P. 1574-1579.

150. Relationship between plasma asymmetrical dimethylarginine and coronary artery disease / Y. Song et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2007. — Vol. 87, №22. —P. 1527-1530.

151. Renin-angiotensin system is involved in the mechanism of increased serum asymmetric dimethylarginine in essential hypertension / A. Ito et al. // Jpn. Cire. J. — 2001. — Vol. 65. — P. 775-778.

152. Risk of acute coronary events and serum concentration of ADMA / V.P. Valkonen et al. // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 2127-2128.

153. Role of asymmetric dimethylarginine in inflammatory reactions by angiotensin II / M.F. Chen et al. // J. Vase. Res. — 2007. — Vol. 44, № 5. — P. 391-402.

154. Role of nitric oxide in restenosis after experimental balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit: effects on neointimal hyperplasia and vascular remodeling / T. Le Tourneau et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 33. — P. 876-882.

155. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease / R. Ross // The New England journal of medicine. — 1999. — Vol. 340, № 2. — P. 115-126.

156. Saifutdinov R.G. Electron paramagnetic resonance in biochemistry and medicine / R.G. Saifutdinov, L.I. Larina, T.I. Vakulskaya, M.G. Voronkov. — New York, 2000. — P. 268.

157. Salt loading on plasma asymmetrical dimethylarginine and the protective role of potassium supplement in normotensive salt-sensitive asians / Y. Fang et al. // Hypertension. — 2006. — Vol. 48, № 4. — P. 724-729.

158. Schächinger V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schächinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. — 2000. — Vol. 101, № 16. — P. 1899-1906.

159. Schwedhelm E. Quantification of ADMA: analytical approaches / E. Schwedhelm 11 Vase. Med. — 2005. — Vol. 10, Suppl. 1. — P. S89-S95.

160. Sex, age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland / P. Jousilahti et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 99, № 9. — P. 1165-1172.

161. Simon T. Hormone replacement therapy in postmenopausal women at cardiovascular risk: epidemiology and clinical trials / T. Simon, P. Jailon // Eur. Heart J. Suppl. — 2000. — P. 2-6.

162. Sowers J.R. Hypertension, angiotensin II, and oxidative stress / J.R. Sowers // The New England journal of medicine. — 2002. — Vol. 346, № 25. — P.1999-2001.

163. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake / N. Fujiwara et al. // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 856-861.

164. Subpressor dose of asymmetric dimethylarginine modulates renal function in humans through nitric oxide synthase inhibition / J.T. Kielstein et al. // Kidney Blood Press. Res. — 2004. — Vol. 27. — P. 143-147.

165. Suppression of endothelial progenitor cells in human coronary artery disease by the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine. / T. Thum et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 46, № 9. —P. 1693-1701.

166. Sydow K., Munzel T. ADMA and oxidative stress / K. Sydow, T. Münzel // Atheroscler. Suppl. — 2003. — Vol. 4. — P. 41-51.

167. Tannenbaum S.R. Nitrate and nitrite: origin in humans / S.R. Tannenbaum // Science. — 1994. — Vol. 205. — P. 1333-1335.

168. Teerlink T. ADMA metabolism and clearance / T. Teerlink // Vasculare Medicine. — 2005. -—- Vol. 10, Suppl. 1, —P. 73-81.

169. Telmisartan decreases plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine and improves lipid and glucose metabolism and vascular function / Y. Ono et al. // Int. Heart J. — 2009. — Vol. 50, № 1. — P. 73-83.

170. Tesfamariam B. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on endothelial function / B. Tesfamariam // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2006. — Vol. 6, —P 115-120.

171. The effects of G-CSF-induced mobilization of progenitor cells are limited by ADMA. / A. Goette et al. // Int. J. Cardiol. — 2009.

172. The cardiovascular risk marker ADMA is not affected by venous thromboembolism / D.G. Haider et al. / Translational Research. — 2006 — Vol. 148. —P. 26-29.

173. The association of Rose questionnaire angina pectoris and coronary calcification in a general population: The Rotterdam Coronary Calcification Study. / H.H. Oei et al. // Annals of Epidemiology. — 2004. — Vol. 14, №6. — P. 431436.

174. The L-arginine:nitric oxide pathway is the major source of plasma nitrite in fasted humans / P. Rhodes et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995.1. Vol. 209. — P. 590-596.

175. The effect of plasma asymmetric dimethylarginine (ADMA) level and L-arginine/ADMA ratio on the development of coronary collaterals. / M.T. Se^uk et al. // Turk. Kardiyol. Dern. Ars. — 2008. — Vol. 36, № 3. p. 150-155.

176. Vallance P. Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylarginine:dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway / P. Vallance, J. Leiper. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 1023-1030.

177. Vallance P. Asymmetric dimethylarginine and kidney disease — marker or mediator? P. Vallance, J. Leiper. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16.1. P. 2254-2256.

178. Vanhoutte P.M. Arginine and arginase: endothelial NO synthase double crossed? // Vanhoutte P.M. / Cira Res. — 2008. — Vol. 102. — P. 866-868.

179. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and vascular disease // P.M. Vanhoutte, H. Shimokawa, E.H. Tang / Acta Physiol (Oxf). — 2009. — Vol. 196(2). —P. 193-222.

180. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. / P.M. Vanhoutte // Circ. J. — 2009. — Vol. 73, № 4. — P. 595601.

181. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M. Vanhoutte // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18, Suppl. E. — P. 19-29.

182. Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent contractions: when a good guy turns bad! // P.M. Vanhoutte, E.H. Tang / J. Physiol. — 2008. — Vol. 586. — P. 5295-5304.

183. Vanhoutte P.M. How we learned to say NO // P.M. Vanhoutte / Arterioscler. Thrombi Vasc^ Biol. — 2009. — Vol. 29(8). — P. 1156-1160.

184. Vasoreactivity of the culprit lesion in unstable angina / P. Bogaty et al. // Circulation. — 1994. — Vol. 90, № 1. — P. 5-11.

185. Weight loss reduces circulating asymmetrical dimethylarginine concentrations in morbidly obese women / K. Krzyzanowska et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — Vol. 89, № 12. — P. 6277-6281.

186. Yazici M. Association between nitric oxide levels on myocardial injury in non-ST elevation acute coronary syndromes / M. Yazici, S. Demircan, K. Durna // J. Thromb. Thrombolysis. — 2007. — Vol. 24, № 2. — P. 145-151.

187. Yokoyama M. Oxidant stress and atherosclerosis / M. Yokoyama // Curr. Opin. Pharmacol. — 2004 — Vol. 4. — P. 110-115.

188. Zeiher A.M. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function / A.M. Zeiher, V. Schâchinger, J. Minners // Circulation. — 1995. — Vol. 92, № 5. — P. 1094-1100.

189. Zhang W.R., Chen B.M., Xiong Y. Changes of serum asymmetric dimethylarginine in essential hypertension before and after the treatment / W.R. Zhang, B.M. Chen, Y. Xiong // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2005. — Vol. 30, № 1. — P. 57-59.