Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей

005053434

На правах рукописи

Михно Виктория Александровна

Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 ОКТ 2012

Хабаровск - 2012

005053434

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, академик РАЕН Говорнн Анатолий Васильевич).

Научный руководитель: доктор медицинских наук Богомолова Ирина Кимовна

Официальны© оппопенты:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Сиротина Зннанда Васильевна (зав. кафедрой педсатрин с курсом неонаталогии ФГЖ и Г1ПС ГБОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России)

кандидат медицинских наук, доцент Тарасевнч Вера Юрьевна (доцент кафедры педиатрии и неонатологии КГБОУ ДПО ИПКСЗ)

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт медицинских проблем севера" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится "_"___2012 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор д.м.н. профессор Молочный Владимир Петрович), по адресу: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Автореферат разослан "__2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета/",-'

доктор медицинских наук, доцент (/"^Сенькевич О. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальность исследования и разработки новых принципов контроля сахарного диабета (СД) определяется множеством причин. В первую очередь, это высокая распространенность данной патологии независимо от пола, возраста и расовой принадлежности. Количество больных сахарным диабетом на планете превышает 200 миллионов человек, каждые 1520 лет их число в мире удваивается (Дедов И.И., 2010). Заболевание служит ведущей причиной инвалидности и смертности в результате развития сосудистых осложнений. Все это определяет глобальную медико-социальную значимость СД. Одним из звеньев патогенеза диабетических микроангиопатий является развитие дисфункции эндотелия (ДЭ). Функционирование эндотелия, путем выработки биологически активных веществ, обеспечивает поддержание тонуса сосудов, процессы свертывания крови и образования тромба, регуляцию местной воспалительной реакции (Кузник Б.И., 2010). К причинам, способствующим ДЭ, относят ишемию тканей, гипертензию, гипергликемию, интоксикации, нарушение липидного обмена, другие местные и общие влияния, которые усиливают гибель эндотелиоцитов, вызывают неполноценную их регенерацию (Гилинский М.А., 2007; Jiang J.L., 2007; Zabar К., 2008). Нарушения липидного обмена также играют важную роль в развитии диабетических микроангиопатиий. Гипергликемия и избыток липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) способствуют образованию конечных продуктов гликирования белков и атерогенной модификации ЛПНП, обладающих цитотоксичностыо, в том числе и по отношению к клеткам эндотелия. Кроме того, гиперхолестеринемия угнетает образование оксида азота (NO), важнейшего вазодилататора (Лупач Н.М., 2007; Ланкин В.З., 2008; Парахонский А.П., 2008). Все это способствует ДЭ и формированию микроангиопатий. Одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных сосудистых осложнений СД 1 типа является диабетическая нейропатия. Данное осложнение значительно снижает качество жизни больных

и приводит к развитию инвалидизирующего «синдрома диабетической стопы» (Сивоус Г.И., 2006). Назначение препарата а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) в комплексном лечении диабетической полинейропатии у взрослых обосновано выраженной антиоксидантной активностью, гипогликемическим эффектом и заключается в повышении продукции оксида азота (N0), улучшении трансмембранного транспорта глюкозы и активации её окисления, ингибировании глюконеогенеза и кетогенеза (Молчанов Д., 2008; Галстян Г.Р., 2009; Козачек H.H., 2011). К сожалению, данные о применении препарата у детей малочисленны, не исследовано влияние берлитиона на функцию эндотелия. На сегодняшний день отсутствуют надежные прогностические маркеры (за исключением молекулярно-генетических), на основании которых можно предсказать вероятность развития осложнений с последующим выделением групп риска и проведением превентивных мероприятий. В последние годы все большее значение придают ДЭ в патогенезе развития различных заболеваний, в том числе и СД 1 типа. Но остается до конца не изученным вклад данного процесса в развитие микроангиопатий при СД 1 типа у детей.

Цель исследования: Установить закономерности клинического течения, изменений липидного обмена и состояния функции эндотелия у детей с сахарным диабетом 1 типа с последующей разработкой комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи исследования:

1. Проанализировать течение сахарного диабета 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

2. Изучить состояние липидного спектра при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

3. Исследовать содержание метаболитов оксида азота, эндотелина-1,

асимметричного диметиларганина в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

4. Определить содержание десквамироЕанных эндотелиоцитов в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

5. Оценить эффективность антиоксидантой терапии препаратом а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) в коррекции ранних проявлений дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей.

Научная новизна. Впервые исследована динамика метаболитов оксида азота у детей с различными вариантами течения сахарного диабета 1 типа и установлено снижение концентрация нитратов (Ш3) и нитритов (К02) по мере развития микрососудистых осложнений и нарастания декомпенсации заболевания. Впервые доказано, что у детей, больных СД 1 типа более 5 лет, нарушение функции эндотелия проявляется повышением концентрации асимметричного диметиларганина (АДМА) - ингибитора синтетазы оксида азота, который вызывает вазоконстрикцию и снижает продукцию оксида азота. Расширены представления о важной патогенетической роли дисфункции эндотелия, реализующейся уже на ранних стадиях СД 1 типа в виде увеличения числа десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) и нарастающей при развитии микрососудистых осложнений. Впервые исследовано содержание эндотелина-1 (Э-1) у детей, больных СД 1 типа, при этом не выявлено значимой диагностической ценности данного показателя. Впервые на основании анализа взаимосвязи параметров функции эндотелия (ДЭЦ, метаболитов оксида азота, АДМА, эндотелина-1), липидного обмена, особенностей клинического течения СД 1 типа у детей получено уравнение для предсказания «количества осложнений», позволяющее рассчитать ожидаемое число осложнений заболе-

вания у конкретного пациента. Впервые установлено нормализующее влияние берлитиона на содержание АДМА, что делает возможным применение данного препарата для профилактики осложнений СД 1 типа у детей.

Научно-практическое значение работы. Проведенное исследование позволяет считать, что изменение функциональной активности эндотелия (увеличение содержания АДМА и снижение уровня N03), а также его повреждение (увеличение количества ДЭЦ) являются важными механизмами развития диабетических микроангиопатий. Полученные результаты позволят прогнозировать течение заболевания и оптимизировать патогенетическую терапию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с сахарным диабетом 1 типа по мере увеличения длительности заболевания наблюдается прогрессивный рост числа осложнений, а также суточной потребности в инсулине, наиболее выраженной при диабетических микроангиопатиях.

2. Развитие сахарного диабета 1 типа у детей сопровождается нарушением обмена липидов, характеризующимся разнонаправленными сдвигами уровня общего холестерина, триглицерндов, холестерина липопротеидов низкой плотности, а также дисфункцией эндотелия в виде уменьшения концентрации метаболитов оксида азота, роста содержания десквамированных эндотелиощггов и АДМА. Выявленные изменения зависят от наличия диабетических микроангиопатий и длительности заболевания.

3. Применение препаратов а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) в составе комплексной терапии является патогенетически обоснованным и способствует восстановлению функции эндотелия (уменьшению содержания АДМА) при сахарном диабете 1 типа у детей.

Внедрение. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, используются в программах обучения студентов педиатрического, лечебного и стоматологического факультетов, ординаторов, 6

интернов на кафедрах педиатрического профиля ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, лечебном процессе поликлинического и эндокринологического отделений ГУЗ КДКБ, деятельности врачей педиатров и эндокринологов детских городских поликлиник № 2, 3, 5, диагностической поликлиники ЧГМА.

Апробация работы: Материалы исследования доложены на 44-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (Шарджа (ОАЭ), 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (СПб., 2011); научно-практической конференции с международным участием «Естественные науки: достижения нового века» (Шарджа (ОАЭ), 2011); региональном обществе педиатров Забайкальского края (Чита, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача общей практики» (Омск, 2012), научно-практической конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века» (Косга Брава (Испания), 2012).

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для освещения результатов диссертационных исследований.

Личный вклад автора в разработку темы. Участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и включало непосредственное проведение большинства диагностических и клинических исследований, сбор и анализ полученных данных, обработку материалов с использованием статистических программ.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах, иллюстрирована 22 таблицами, 3 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 161 отечественных и 80 зарубежных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование проведено за период с 2010 по 2012 гг. на кафедре педиатрии лечебного и стоматологического факультетов (зав. кафедрой - д.м.н. И.К. Богомолова) ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ректор - д.м.н., профессор A.B. Говорин).

Объект исследования - дети в возрасте от 1 до 17 лет (п=139), больные сахарным диабетом 1 типа, комплексное обследование которых проводилось на базе поликлинического отделения ГУЗ Краевая детская клиническая больница г. Читы (главный врач - В.В. Комаров). Критерии включения в исследование: наличие СД 1 типа; отсутствие тяжелых кетоацидотических и/или гипогликемических состояний в течение последних шести месяцев; информированное согласие родителей пациентов до 14 лет и согласие пациентов старше 14 лет на участие в исследовании. Законные представители всех больных дали добровольное информированное согласие на проведение исследования. Добровольное информированное согласие составлено на основе приложения №4 к стандарту ведения истории болезни стационарного больного, приказ №155 от 03.02.09 «Информированное добровольное согласие на инвазивное вмешательство» и одобрено локальным этическим комитетом при ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия». Исследование проведено согласно этическим принципам проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (Хельсинки, 8

1964; пересмотр - Шотландия, октябрь 2000). Критерии исключения из исследования: обострение хронических очагов инфекции или появление острых воспалительных заболеваний; наличие тяжелых кетоацидотических и/или гипогликемических состояний в течение последних шести месяцев; прием препаратов, возможно влияющих на функциональную активность эндотелия. Диагностика СД 1 типа проводилась по общепринятой эндокринологической семиотике болезней (Дедов И.И., Кураева Т.Л., 2002). Шифровка диагнозов осуществлялась согласно статистической классификации болезней, травм и причин смерти (МКБ-10). Степень компенсации заболевания оценивалась на основании методических рекомендаций Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (Москва 2002), согласно которым критериями компенсации сахарного диабета являются содержание глюкозы в крови натощак от 5,0 до 6,0 ммоль/л, уровень постпрандиальной гликемии 8,1-9,0 ммоль/л, а уровень НЬА1с менее 7,0%.

После обследования сформированы 3 клинические и 1 контрольная группы. Критерием формирования групп наблюдения являлась длительность заболевания: 1-я группа - 20 детей с впервые выявленным сахарным диабетом (продолжительность болезни менее 1 года); 2-я группа - 74 ребенка с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет: 3-я группа - 45 пациентов со стажем заболевания более 5 лет; 4-я группа (контрольная) - 46 клинически здоровых детей, сопоставимые по полу и возрасту с предыдущими группами. Согласно задачам исследования, больные также разделены на 2 группы в зависимости от наличия микрососудистых осложнений СД 1 типа (неосложненное течение, п=56 и осложненное течение, п=83). Для установления влияния возраста больного на течение заболевания и изучаемые показатели, пациенты объединены в 2 группы в зависимости от наличия признаков пубертата (больные допубертатного возраста, п=73 и пубертатного возраста, п=66). Критерием отнесения ребенка в группу пубертатного возраста служило наличие хотя бы одного признака пубертата (Кузник Б.И., 2008). Для

коррекции дисфункции эндотелия в комплексной терапии 17 больных (группа лечения) применен препарат а-липоевой кислоты - Берлитион® (Берлин-Хеми) в дозе 300-600 ЕД в сутки. Препарат вводился внутривенно, курс составил 10 процедур. Все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии и контролировали уровень гликемии индивидуальными средствами самоконтроля. Эффективность лечения определяли на основании среднесуточной гликемии, суммарной дозы инсулина, уровня ДЭЦ, содержания АДМА, липидного спектра сыворотки крови до и после лечения. Данные сравнивались с аналогичными показателями 22 пациентов (группа сравнения), получавших только традиционное лечение, сопоставимых по возрасту, длительности заболевания, степени компенсации углеводного обмена.

Для решения поставленных задач в работе применен комплекс клинических и лабораторных методов исследования (табл. 1).

Таблица 1

Методы и объем выполненных исследований Метод

Опрос с выявлением факторов риска СД, анализ данных анамнеза

Ретроспективный анализ медицинской документации (форма .№025^-04, истории болезни детей, находившихся на лечении в отделении кардио-

эндокринологии ГУЗ КДКБ за 2008-2010 г.г.)_

Осмотр, антропометрические измерения

Количество обследованных детей

139

139

139

Осмотр специалистами (окулист, невролог, нефролог)

139

Определение гликемического профиля

139

Определение содержания метаболитов оксида азота (нитритов и нитратов), эндотелина-1 в сыворотке крови

74

Определение содержания общего холестерина, триглицеридов, АДМА, ДЭЦ в сыворотке крови

80

Определение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови__

75

Определение содержания холестерина липопротеидов очень низкой плотности в сыворотке крови_____

82

Определение коэффициента атерогенности

71

Ультразвуковое исследование печеш!

139

Элсктромшмрафия (по показаниям)

59

Определение микроальбуминурии _ ~ -

Исследования липидного спектра сыворотки крови и показателей функции эндотелия проведено в лаборатории экспериментальной и клинической биохимии и иммунологии НИИ медицинской экологии ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ. Содержание слущенных эндотелиоцитов определяли по методу Hladovec (1978) в модификации H.H. Петрищева (2001). Исследование уровня АДМА (набор реактивов "ADMAELISAKit" Immundiagnostik), эндотелина-1 (набор реагентов ENDOTELIN (1-21) фирмы «BIOMEDICA GROUP», Германия), стабильных метаболитов оксида азота (набор «Parameter™» фирмы R&D Systems, США), параметров липидного спектра сыворотки крови (диагностикумы для определения липопротеидов сыворотки крови человека) проводили в соответствии с инструкциями производителей.

Исходя из содержания триглицеридов (ТГ) в крови, рассчитывали концентрации:

- холестерина липопротеидов очень низкой плотности:

ХС ЛПОКП = ТГ ммоль/л х 0,45;

- холестерина липопротеидов низкой плотности:

ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП - ХС ЛПОНП;

- коэффициент атерогенности: КА = (ОХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики с

помощью пакета программ "Statistica" ver.6 (StatSoftlnc., США). Описательная статистика представлена в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (25-го; 75-го). Для идентификации законов распределения использовали Shapiro-Wilk'sW тест. Распределение признаков в каждой группе отличалось от нормального, поэтому для оценки статистической значимости полученных результатов использовали методы непараметрическон статистики (определение критерия Манна-Уитни). При сравнении нескольких групп проводился однофакторный дисперсионный анализ, а затем группы попарно сопоставлялись. Критический уровень значимости при проверке статистичес-

ких гипотез принимался рапным 0,05. При изучении взаимосвязей рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для определения значимости показателей функции эндотелия, данных, характеризующих течение заболевания в прогнозе наличия осложнений проведён логистический регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всего обследовано 139 детей, в том числе 65 (46,8%) девочек и 74 (53,2%) мальчика, больных СД 1 типа в возрасте от I до 17 лет.

При анализе особенностей клинического течения СД 1 типа у детей установлен существенный рост числа микрососудистых осложнений и потребности в инсулине по мере увеличения стажа заболевания (табл. 2). Так, частота осложнений сахарного диабета 1 типа у детей, болеющих более 5 лет, в 2 раза выше, чем при длительности заболевания от 1 до 5 лет (р<0,05) и в 19,5 (р<0,005) раз выше, чем у впервые выявленных пациентов. Наиболее распространенным осложнением сахарного диабета является нейропатия, зарегистрированная у 54% пациентов, тогда как жировая инфильтрация печени имела место в 12% случаев (р<0,05). Также установлена зависимость потребности в инсулине от длительности заболевания. Суточная доза инсулина у детей, страдающих сахарным диабетом 1 типа более 5 лет, на 13% (р<0,05) выше, чем при продолжительности заболевания от 1 до 5 лет и на 137% - при длительности заболевания до 1 года (р<0,005). Потребность в инсулине у детей, имеющих микрососудистые осложнения сахарного диабета 1 типа (0,85 ЕД/кг, [0,83; 0,94]), на 35% выше, чем у пациентов с неосложненным течением заболевания (0,63 ЕД/кг, [0,60; 0,74], р<0,005). Выявлена умеренная прямая корреляционная связь между длительностью СД 1 типа и наличием осложнений (г=0,6; р<0,00001), а также потребностью в инсулине (г=0,41; р=0,003), что свидетельствует о постепенном формировании резистентности к инсулину, и, соответственно, сложности достгокения оптимального уровня углеводного обмена по мере прогрессирования заболевания. 12

г Таблица;

сравнительная характеристика клинического течения сахарного диабета 1 типа в „зависимости от длительности заболевания (Ме. Г25й; 75й] перцентили)

Жировая инфильтрация печени,

Примечание: и - количество наблюдений;

2 - р<0,05 - статистичсски значимые различия между 1 и 2 группами;

3 - р<0,005 - статистически значимые различия между 1 и 3 группами; - р<0,05 - статистически значимые различия между 2 и 3 группами. '

Тендерных и возрастных особенностей клинического течения сахарного диабета 1 типа у детей не зарегистрировано.

При анализе липидограммы и сравнительном изучении содержания её компонентов установлено, что концентрация ОХС у детей с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа (4,60 ммоль/л, [4,40; 4,85]) и у пациентов с длительностью заболевания от 1 до 5 лет (4,60 ммоль/л, [4,58; 4,88]) повышена на 18%, а при стаже более 5 лет - на 17% (4,59 ммоль/л, [4,48;4,77]), по сравнению с контрольной группой (3,91 ммоль/л, [3,87; 4,06], р<0,05). Помимо этого, у детей с длительностью сахарного диабета 1 типа от 1 до 5 лег установлено повышение содержания ХС ЛПНП (2,88 ммоль/л, [2,55; 2,95]) на 25% и снижение концентрации ТГ (1,15 ммоль/л, [1,12; 1,27]) на 14% относительно показателей группы контроля (соответственно 2,30 ммоль/л, [2,28; 2,56] и 1,34 ммоль/л, Г 1,32; 1,45], р<0,05). Следует отметить, что изме-

нение концентрации ОХС, ХС ЛПНП происходило в пределах физиологической нормы. Также наблюдалась тенденция к снижению уровня ХС ЛПОНП на 16% при осложненном течении заболевания. Изучение показателей липидного обмена в зависимости от пола показало следующую закономерность. Уровень ХС ЛПВП претерпевал существенные изменения, которые выражались в снижении ХС ЛПВП у девочек на 39% (0,70 ммоль/л, [0,68; 0,83]), и, как следствие, увеличение коэффициента атерогенности на 55% (5,42, [4,82; 6,05]) против аналогичных параметров мальчиков (1,14 ммоль/л, [1,11; 1,43] и 3,50, [2,96; 4,09] соответственно, р<0,005).

Сравнительный анализ величин липидного обмена в зависимости от наличия признаков пубертата у больных СД 1 типа не выявил статистически

значимых отличий показателей друг от друга.

Результаты исследования показателей функции эндотелия в зависимости от длительности заболевания представлены в таблице 3. Установлено повышение числа десквамированных эндотелиоцитов у детей с сахарным диабетом 1 типа, независимо от длительности заболевания, в 7 раз, по сравнению с контрольной группой (р<0,0001). Уровень АДМА у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа более 5 лет, на 21% выше относительно контрольных параметров (р<0,05).

У пациентов с осложненным течением сахарного диабета 1 типа, по сравнению с показателями пациентов без наличия микрососудистых осложнений отмечены следующие отличия: увеличение уровня десквамированных эндотелиоцитов на 9% и снижение уровня N03 на 35% (р<0,05). При определении эндотелина-1 в крови детей, больных сахарным диабетом 1 типа, не выявлено статистически значимых отличий от параметров контрольной группы.

Полученные данные отражают усиленное повреждение эндотелиальной выстилки сосудистого русла у детей с СД 1 типа, которое прогрессирует при возникновении поздних микрососудистых осложнений заболевания.

Показатели функции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей в зависи1шстГот3 длительности заболевания (Ме, Г25й; 75й] перцептилн)

Груштьг детей Показатель

ДЭЦ, х104/л

N02, мкмоль/л

N03, мкмоль/л

АДМА, мкмоль/л

1 группа(п=10)

Группы больных СД 1 типа

16'

[9,94; 17.66]

6,57 [3,65; 7,90.1

2 груша (п=17)

12

[9,65; 12,24]

19,62 [10.92; 23,601

Э-1, фмоль/л

0,55 [0,43; 0,661

10,05 [6,41; 11,221

4,71 [4,10; 4,951

15,11 [12,74; 16,1Ц

0,49 [0,45; 0,541

9,78 [8,62; 12,16]

3 группа(п=13)

11.503 [9,90; 11,94]

3,75 [3.33; 4,92]

11,78 [10,99; 15,101

0,57 [0.51;0,631

8,96 [7,98; 10.361

Контрольная группа (п=40)

1,60 [1,55; 1,97]

4,29 [3,89; 4,65]

12,85 [11,92; 14,41]

0,47 [0,46; 0,49]

10,70 [9,70; 11,00]

Примечание: п - количество наблюдений;

2 - р<0,0005 - статистически значимые различия между 1 и контрольной группами-

3 " Р^00001 _ статистически значимые различия менаду 2 и контрольной группами- р<0,05 - статистически значимые различия между 3 и контрольной группами.

Установлена умеренная отрицательная корреляционная связь между содержанием N0, и средним уровнем гликемии (г=-0,37, р=0,03), а также концентрацией метаболитов оксида азота и НЬА1с (Ш2: г=-0,49, р=0,004 и Ш3: г=-0,53, р=0,001); отрицательная корреляционная связь между уровнем метаболитов оксида азота и количеством осложнений сахарного диабета 1 типа 0-0,4, р<0,05). Полученные результаты подчеркивают важность достижения и длительного поддержания компенсации углеводного обмена, что достаточно трудновыполнимо у детей.

Для прогностического расчета возможного числа осложнений у конкретного ребенка, страдающего сахарным диабетом 1 типа, проведен линейный регрессионный анализ. В математическую модель включено 14 изучаемых показателей. В результате получено уравнение для предсказания возможного «количества осложнений». Установлено, что наибольший вклад (величина ББ) в формирование осложнений имеют длительность заболевания (р<0,05) и уровень ТГ (р<0,05), далее в порядке убывания расположены: содержание десквамированных эндотелиоцитов, НЬА1с, АДМА, возраст больного, концентрация Ш3, средний уровень гликемии, содержание ОХС,

коэффициент гетерогенности, иол ребенка, концентрация N0?, ХС ЛПВП и эндотелина-1. При этом, несмотря на присутствие в модели незначимых эффектов, модель расценивается адекватной, так как коэффициенты множественной корреляции и детерминации близки к 1 (соответственно равны 0,914 и 0,836). Учитывая высокую стоимость реактивов для определения уровня АДМА, эндотелина-1, а также серьезные требования к забору крови для исследования метаболитов оксида азота, которые трудно выполнимы в детской практике, и основываясь на доказанном незначительном вкладе данных параметров в достоверность уравнения предсказания, нами выполнен новый линейный регрессионный анализ с исключением из математической модели таких показателей как концентрация АДМА, Ш2, N03, эндотелина-1.

Проведено изучение влияния терапии препаратом а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) на показатели углеводного, липидного обмена и функции эндотелия. В нашем исследовании наблюдалась хорошая переносимость пациентами курса терапии берлитионом. Гипогликемических состояний не отмечено. Случаев аллергических реакций и других побочных эффектов на фоне лечения не зарегистрировано. В результате установлено, что курс терапии берлитионом в комбинации с традиционным лечением приводит к снижению и нормализации уровня АДМА (с 0,64 мкмоль/л, [0,54; 0,65] до 0,46 мкмоль/л, [0,42; 0,52], р<0,05) - конкурентного с Ь-аргинином ингибитором синтетазы оксида азота, эффекты которого можно суммировать следующим образом: вазоконстрикция, повышение артериального давления, увеличение адгезии эндотелиальных клеток, снижение уровня общей продукции N0. Учитывая вышеперечисленные свойства АДМА, терапия берлитионом в комбинации с традиционным лечением оказывает положительное влияние на течение сахарного диабета 1 типа у детей.

Основываясь на вышеизложенных результатах и данных литературы, нами предлагается схема патогенетически обоснованного комплекса лечебно-профилактических мероприятий при сахарном диабете 1 типа у детей. 16

Учитывая патогенное влияние гипергликемии на организм ребенка, необходимо стремится к нормализации уровня глюкозы крови и долгосрочному поддержанию компенсации углеводного обмена. С целью достижения контроля над течением заболевания, как со стороны медицинских работников, так и самого пациента, его родителей важно обучение ребенка в школах сахарного диабета, подбор адекватной инсулинотерапии и диеты, психологическая поддержка семьи больного. Кроме того, необходимо выявление и лечение микрососудистых осложнений сахарного диабета на ранних стадиях. Традиционно у детей в случаях манифестации заболевания в допубертатный период скрининг сосудистых осложнений проводится через 5 лет после постановки диагноза (Галкина Г.А., 2008). Полученные нами результаты свидетельствуют о возможности формирования микроангиопатии в более ранние сроки, в связи с чем предлагается при плановом посещении эндокринолога (2 раза в год) наряду с исследованием липидного спектра сыворотки крови (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, КА) определять уровень десквамированных эндотелиоцитов с последующим расчетом «ожидаемого количества осложнений», используя предложенную математическую модель. Установленное нормализующее влияние препарата а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) на содержание АДМА обосновывает включение его в схемы лечения детей с сахарным диабетом 1 типа (рис.).

Выводы

1. По мере увеличения длительности сахарного диабета 1 типа у детей отмечается прогрессивный рост числа микрососудистых осложнений и суточной потребности в инсулине, наиболее выраженной в случаях развития диабетической микроангиопатии; указанные изменения не зависят от пола больного и наличия у него признаков пубертата.

2. При сахарном диабете I типа происходит нарушение метаболизма липидов, представленное увеличением уровня общего холестерина; указанные сдвиги сопровождаются повышением холестерина липопротеидов низкой

Рис. Схема патогенетически обоснованного комплекса лечебно-профилактических мероприятий при сахарном

диабете 1 гина у детей

плотности и снижением содержания триглицеридов у детей с длительностью заболевания от 1 до 5 лет. У мальчиков с сахарным диабетом 1 типа уровень холестерина липопротеидов высокой плотности выше, а коэффициент атерогенности ниже, чем у девочек, независимо от возраста.

3. У детей с сахарным диабетом 1 типа установлено снижение нитроксидпродуцирующей функции эндотелия, наиболее выраженной при повышении гликемии и уровня НЬА1с, а также в случаях возникновения диабетических микроангиопатий. Наряду с указанными изменениями возрастает концентрация асимметричного диметиларгинина у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа более 5 лет. Содержание эндотелина-1 не зависит от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия микрососудистых осложнений.

4. Выявлено увеличение уровня десквамированных эндотелиоцитов уже на ранних стадиях сахарного диабета 1 типа, которое сохраняется независимо от длительности болезни, возраста и пола ребенка и наиболее выражено при развитии диабетических микроангиопатий.

5. Применение в комплексной терапии сахарного диабета 1 типа препарата а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) патогенетически обосновано и оказывает нормализующее действие на уровень асимметричного диметиларгинина.

Практические рекомендации

1- С целью прогнозирования развития диабетических микроангиопатий у детей с сахарным диабетом 1 типа при проведении профилактических осмотров (2 раза в год) наряду с общепринятыми методиками лабораторного обследования целесообразно определять липидный спектр сыворотки крови (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, КА) и уровень десквамированных эндотелиоцитов независимо от длительности заболевания.

2. На основании полученных результатов необходимо рассчитать возможное число микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у

19

данного больного по формуле:

«количество осложнений» = 3,07 - 0,14хВозраст больного -0,22хДллтельность заболевания + 0,066хсредний уровень гликемии 0,29хуровень ОХС - 0,14хуровень ХС ЛПВП - 2,27хуровень ТГ + 0,2хКА ■

0.15.НЬА1с + 0,11хДЭЦ + 0,001хПол.

Если пол мужской, то вместо предиктора «Пол» в уравнение пишем (+1.

если пол женский, то - (-1).

Если в результате расчета получено число >1, то необходимо обязательно проведение скрининга микрососудистых осложнений заболевания у пациента.

3. Детям с сахарным диабетом 1 типа патогенетически обоснован включение препарата Берлигион® (Берлин-Хеми) в дозе 300-600 ЕД в сутк (курс 10 инъекций внутривенно) в состав комплексной терапии и профилактик диабетических микроангиопатий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Михно В.А. Дисфункция эндотелия как фактор риска сахарного диабета сердечно-сосудистой патологии / В.А. Михно, ИЛ. Никитина Забайкальский медицинский вестник. - 2009. - № 1. - С. 31 - 35.

2. Богомолова И.К. Факторы риска развития осложнений сахарного диабета детей / И.К. Богомолова, В.А. Михно // Материалы 44-й Всероссийск( научной конференции с международным участием студентов и молодь ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментатьно клинической медицины и фармации». - Тюмень: ООО «Печатник». - 2010 С. 201.

3. Богомолова И.К. Оксид азота и его метаболиты как маркеры дисфункш эндотелия у больных сахарным диабетом / И.К. Богомолова, В.А. Михно ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - № 1. - С. 140 - 146 Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv

4. Богомолова И.К. Исследование уровня асимметричного диметиларгинина здоровых детей / И.К. Богомолова, В.А. Михно // Мат. научно- практически

конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» - г. Шарджа (ОАЭ), 22-24 апреля 2011. -Тюменский медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 25.

5. Богомолова И.К. Уровень десквамированных эндотелиоцитов у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия признаков пубертата / И.К. Богомолова, В.А. Михно // Бюллетень Северного Государственного Медицинского Университета. - 2011. - №1 (выпуск XXVI). - С. 81-82.

6. Богомолова И.К. Уровень асимметричного диметиларгинина у детей больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия признаков пубертата/ И.К. Богомолова, В.А. Михно // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова. - СПб., май 2011. - С. 40.

7. Богомолова И.К. Изучение асимметричного диметиларгинина как маркера дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1-го типа у детей / И.К. Богомолова, В.А. Михно // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 3. Выпуск 2. - С. 136 - 139.

8. Богомолова И.К. Некоторые взаимосвязи клинического течения сахарного диабета первого типа и уровня десквамированных эндотелиоцитов у детей / И.К. Богомолова, В.А. Михно // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - № 2. - С. 53 - 59. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ni/zmv

9. Михно В.А. Изменение уровня асимметричного диметиларгинина при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания / В.А. Михно, И.К. Богомолова // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Естественные науки: достижения нового века» - г. Шарджа (ОАЭ), 2-5 августа 2011. -Академический журнал Западной Сибири. - 2011. - № 2. - С. 35 - 36.

Ю.Михио В.А. Исследование показателей функции эндотелия у здоровых

детей / В.А. Михно, И.К. Богомолова // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. - № 1. - С. 50 - 52.

11.Михно В.А. Анализ содержания эндотелина-1 в зависимости от наличия микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей / В.А. Михно, И.К. Богомолова // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века» - Коста Брава, Испания, 26-28 июня 2012. - Тюменский медицинский журнал. - 2012. - №2. - С. 6 - 7.

12.Богомолова И. К. Состояние функции эндотелия у детей с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа / В.А. Михно, И.К. Богомолова // Актуальные вопросы современной педиатрии. Межрегиональный сборник научных работ с международным участием. - Ярославль, 2012. -с. 122 - 124

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛДМА - асимметричный диметилгргинин

ДЭ - дисфункция эндотелия

ДЭЦ - десквамированные эндотедиоциты

КА - коэффициент атерогенности

ОХС - общий холестерин

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНГ1 - холестерин липопротеидов очень низкой плотности Э-1 - эндотелии-1

НЬА1с - пикированный гемоглобин N0 - окевд азота N02 - нитриты ИОз - нитраты

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 13.07.2012. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman Формат 60 х 84 7|6. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 119/2012.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Актуальность проблемы. Актуальность исследования и разработки новых принципов контроля сахарного диабета (СД) определяется множеством причин. В первую очередь, это высокая распространенность данной патологии независимо от пола, возраста и расовой принадлежности. Количество больных сахарным диабетом на планете превышает 200 миллионов человек, каждые 1520 лет их число в мире удваивается [33]. Заболевание служит ведущей причиной инвалидности и смертности в результате развития сосудистых осложнений. Все это определяет глобальную медико-социальную значимость СД.

Одним из звеньев патогенеза диабетических микроангиопатий является развитие дисфункции эндотелия (ДЭ). Функционирование эндотелия, путем выработки биологически активных веществ, обеспечивает поддержание тонуса и анатомического строения сосудов, процессы свертывания крови и образования тромба, регуляцию местной воспалительной реакции [65]. ДЭ может приводить к спазму сосудов, усиленному тромбообразованию и адгезии лейкоцитов к эндотелию. К причинам, способствующим дисфункции эндотелия, относят ишемию и гипоксию тканей, гипертензию, гипергликемию, эндогенные и экзогенные интоксикации, действие цитокинов, нарушение липидного обмена, другие местные и общие влияния, которые усиливают гибель эндотелиоцитов, вызывают неполноценную их регенерацию [28; 101; 229; 234; 239].

Нарушения липидного обмена также играют важную роль в развитии диабетических микроангиопатиий. Гипергликемия и избыток липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) способствуют образованию конечных продуктов гликирования белков и атерогенной модификации ЛПНП, обладающих цитотоксичностыо, в том числе и по отношению к клеткам эндотелия. Кроме того, гиперхолестеринемия угнетает образование оксида азота (N0), важнейшего вазодилататора [66; 87; 91]. Окисленные ЛПНП способствуют образованию молекул адгезии, увеличению пролиферации гладкомышечных клеток, деградации коллагена и вызывают тромбозы. Кроме того, окисленные ЛПНП стимулируют синтез вазоконстрикторов (эндотелии-1, просгациклин 12) и подавляют активность вазодилататоров (серотонин, брадикинин) [21; 154]. Все это способствует дисфункции эндотелия и формированию микроангиопатий.

Одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа является диабетическая нейропатия. Данное осложнение значительно снижает качество жизни больных, так как сопровождается выраженным болевым синдромом, а также приводит к развитию инвалидизирующего «синдрома диабетической стопы» [118]. Согласно данным многочисленных исследований основными принципами лечения диабетической нейропатии на современном этапе служат стабильная компенсация сахарного диабета и применение антиоксидантов, витаминов группы В [68; 90; 97; 119; 194]. Назначение препарата а-липоевой кислоты берлитиона в комплексном лечении диабетической полинейропатии у взрослых обосновано выраженной антиоксидантной активностью, гипогликемическим эффектом и заключается в повышении продукции оксида азота (N0), улучшении трансмембранного транспорта глюкозы и активации её окисления, ингибировании глюконеогенеза и кетогенеза, снижении интенсивности гликозилирования белков и выраженности инсулинорезистентности, уменьшении содержания жирных кислот и общего холестерина (ОХС) плазмы, подавлении липолиза, повышении устойчивости клеток к гипоксии [25; 56; 79]. К сожалению, данные о применении препарата у детей малочисленны, не исследовано влияние берлитиона на функцию эндотелия.

На сегодняшний день диагностика большинства микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа осуществляется в клинической стадии, когда изменения необратимы. Отсутствуют надежные прогностические маркеры (за исключением молекулярно-генетических) на основании которых можно предсказать вероятность развития осложнений с последующим выделением групп риска и проведением превентивных мероприятий.

В последние годы все большее значение придают дисфункции эндотелия в патогенезе развития различных заболеваний, в том числе и сахарного диабета 1 типа. Но остается до конца не изученным вклад данного процесса в развитие микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа у детей.

Цель исследования: установить закономерности клинического течения, изменений липидного обмена и состояния функции эндотелия у детей с сахарным диабетом 1 типа с последующей разработкой комплекса лечебно-профилактических мероприятий. Задачи исследования:

1. Проанализировать течение сахарного диабета 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

2. Изучить состояние липидного спектра при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

3. Исследовать содержание метаболитов оксида азота, асимметричного диметиларгинина, эндотелина-1 в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

4. Определить содержание десквамированных эндотслиоцитов в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.

5. Оценить эффективность ан гиоксидантой терапии препаратом а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) в коррекции ранних проявлений дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей. Научная новизна. Впервые исследована динамика метаболитов оксида азота у детей с различными вариантами течения сахарного диабета 1 типа и установлено снижение концентрация нитратов (ЫОз) и нитритов (N02) по мере развития микрососудистых осложнений и нарастания декомпенсации заболевания.

Впервые доказано, что у детей, больных сахарным диабетом 1 типа более 5 лет, нарушение функции эндотелия проявляется повышением концентрации асимметричного диметиларгинина (АДМА) - ингибитора синтетазы оксида азота, который вызывает вазоконстрикцию и снижает продукцию оксида азота.

Расширены представления о важной патогенетической роли дисфункции эндотелия, реализующейся уже на ранних стадиях СД 1 типа в виде увеличения числа дссквамированных эндотелиоцитов и нарастающей при развитии микрососудистых осложнений.

Впервые исследовано содержание эндотелина-1 (Э-1) у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, при этом не выявлено значимой диагностической ценности данного показателя.

Впервые на основании анализа взаимосвязи параметров функции эндотелия (десквамированных эндотелиоцитов, метаболитов оксида азота, асимметричного диметиларгинина, эндотелина-1), липидного обмена, особенностей клинического течения сахарного диабета 1 типа у детей получено уравнение для предсказания «количества осложнений», позволяющее рассчитать ожидаемое число осложнений заболевания у конкретного пациента.

Впервые установлено нормализующее влияние берлитиона на содержание АДМА, что делает возможным применение данного препарата для профилактики осложнений сахарного диабета 1 типа у детей.

Теоретическая и практическая значимость. Проведенное исследование позволяет считать, что изменение функциональной активности эндотелия (увеличение содержания АДМА и снижение уровня ИОз), а также его повреждение (увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов) являются важными механизмами развития диабетических микроангиопатий.

Полученные результаты позволят прогнозировать течение заболевания и оптимизировать патогенетическую терапию. Положения, выносимые на защиту

1. У детей с сахарным диабетом 1 типа по мере увеличения длительности заболевания наблюдается прогрессивный рост числа осложнений, а также суточной потребности в инсулине, наиболее выраженной при диабетических микроангиопатиях.

2. Развитие сахарного диабета 1 типа у детей сопровождается нарушением обмена липидов, характеризующимся разнонаправленными сдвигами уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, а также дисфункцией эндотелия в виде уменьшения концентрации метаболитов оксида азота, роста содержания десквамированных эндотелиоцитов и АДМА. Выявленные изменения зависят от наличия диабетических микроангиопатий и длительности заболевания.

3. Применение препаратов а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) в составе комплексной терапии является патогенетически обоснованным и способствует восстановлению функции эндотелия (уменьшению содержания АДМА) при сахарном диабете 1 типа у детей.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, используются в программах обучения студентов педиатрического, лечебного и стоматологического факультетов, ординаторов, интернов на кафедрах педиатрического профиля ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, лечебном процессе поликлинического и эндокринологического отделений ГУЗ КДКБ, деятельности врачей педиатров и эндокринологов детских городских поликлиник № 2, 3, 5, диагностической поликлиники ЧГМА.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на 44-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и клинической практике» (Шарджа (ОАЭ), 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (СПб., 2011); научно-практической конференции с международным участием «Естественные науки: достижения нового века» (Шарджа (ОАЭ), 2011); региональном обществе педиатров Забайкальского края (Чита, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача общей практики» (Омск, 2012), научно-практической конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века» (Коста Брава (Испания), 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для освещения результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах, иллюстрирована 22 таблицами, 3 рисунками и состоит из введения,

ВЫВОДЫ

1. По мере увеличения длительности сахарного диабета 1 типа у детей отмечается прогрессивный рост числа микрососудистых осложнений и суточной потребности в инсулине, наиболее выраженной в случаях развития диабетической микроангиопатии; указанные изменения не зависят от пола больного и наличия у него признаков пубертата.

2. При сахарном диабете 1 типа происходит нарушение метаболизма липидов, представленное увеличением уровня общего холестерина; указанные сдвиги сопровождаются повышением холестерина липопротеидов низкой плотности и снижением содержания триглицеридов у детей с длительностью заболевания от 1 до 5 лет. У мальчиков с сахарным диабетом 1 типа уровень холестерина липопротеидов высокой плотности выше, а коэффициент атерогенности ниже, чем у девочек, независимо от возраста.

3. У детей с сахарным диабетом 1 типа установлено снижение нитроксидпродуцирующей функции эндотелия, наиболее выраженной при повышении гликемии и уровня НЬА1с, а также в случаях возникновения диабетических микроангиопатий. Наряду с указанными изменениями возрастает концентрация асимметричного диметиларгинина у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа более 5 лет. Содержание эндотелина-1 не зависит от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического контроля, наличия микрососудистых осложнений.

4. Выявлено увеличение уровня десквамированных эндотелиоцитов уже на ранних стадиях сахарного диабета 1 типа, которое сохраняется независимо от длительности болезни, возраста и пола ребенка и наиболее выражено при развитии диабетических микроангиопатий.

5. Применение в комплексной терапии сахарного диабета 1 типа препарата а-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) патогенетически обосновано и оказывает нормализующее действие на уровень асимметричного диметиларгинина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования развития диабетических микроангиопатий у детей с сахарным диабетом 1 типа при проведении профилактических осмотров (2 раза в год) наряду с общепринятыми методиками лабораторного обследования целесообразно определять липидный спектр сыворотки крови (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, КА) и уровень десквамированных эндотелиоцитов независимо от длительности заболевания.

2. На основании полученных результатов необходимо рассчитать возможное число микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у данного больного по формуле: количество осложнений» = 3,07 - 0,14хВозраст больного + 0,22хДлительность заболевания + 0,066хсредний уровень гликемии -0,29хуровень ОХС - 0,14хуровень ХС ЛПВП - 2,27хуровень ТГ + 0,2хКА + 0,15хНЬА1с + 0,11хДЭЦ + 0,001хПол.

Если пол мужской, то вместо предиктора «Пол» в уравнение пишем (+1), если пол женский, то - (-1).

Если в результате расчета получено число >1, то необходимо обязательное проведение скрининга микрососудистых осложнений заболевания у пациента.

3. Детям с сахарным диабетом 1 типа патогенетически обосновано включение препарата Берлитион® (Берлин-Хеми) в дозе 300-600 ЕД в сутки (курс 10 инъекций внутривенно) в состав комплексной терапии и профилактики диабетических микроангиопатий.