Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль артериальной эмболизации при раке шейки матки, осложненном кровотечением

На правах рукописи

ШЕХТЕР Марина Семеновна

РОЛЬ АРТЕРИАЛЬНОМ ЭМБОЛИЗАЦИИ ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ, ОСЛОЖНЁННОМ КРОВОТЕЧЕНИЕМ

14.00.01-Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

IIIIIIIII I11IIIIIIIIIIIIIIII

□03453200

Волгоград - 2008

003453200

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор Салов Игорь Аркадьевич

Официальные оппоненты: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Серов Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор Вдовин Сергей Васильевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы

народов»

О JJ

« » декабря 2008 г. в > '

Защита состоится « --У » декабря 2008 г. в ' часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

«5»ноябрд,

Автореферат разослан « ^ » п <~ 'уШ'^тг 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета л?

доктор медицинских наук, доцент

М.С. Селихова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак шейки матки (PLLIM) относится к наиболее распространенным опухолям в структуре женской онкологической заболеваемости [Баринов В.В., 2007; Бохман Я.В., 1976, 2007; Давыдов И.И., 2002; Прилепская В.Н., 1999]. Лечение данной патологии зависит от стадии процесса и общего состояния пациентов. В последние годы в результате определённых недочетов в диспансеризации населения отмечается тенденция к увеличению числа больных с запущенными формами онкологического процесса. Основным клиническим проявлением ракового поражения внутренних гениталий является маточное кровотечение, которое препятствует проведению патогенетически обоснованной лучевой и химиотерапии [Кулаков В.И. и др., 2001; Максимов С.Я., 2004; Моисеенко В.М., 2004; Andersen Р. Е.. et al., 2001].

Трудности остановки онкологических маточных кровотечений вызваны особенностями органного кровоснабжения, а также развитой сетью коллатеральных анастомозов между ветвями внутренних подвздошных артерий (ВПА) [Жураховская Т.А. 1966, Стрижаков А.Н., 2004; Broder M.S. et al., 2000]. Консервативные мероприятия для остановки маточных кровотечений при данной патологии малоэффективны, так как сосуды опухоли нечувствительны к действию сосудосуживающих препаратов [Гричихина Л.Е., 1991; Полякова В.А. 2001].

В то же время хирургические вмешательства, когда имеется анемия, массивная опухоль, тяжёлая сопутствующая патология, связаны с большим риском и, как правило, невыполнимы. Лапаротомное лигирование подвздошных сосудов травматично и далеко не всегда приводит к остановке кровотечения, так как при этом методе не прерывается кровоток по богатой сети анастомозов между ветвями подвздошных артерий [Common A. A. et al. 2001.].

Бурное развитие ангиографии в 80-е годы XX столетия создало возможность осуществлять остановку кровотечения из распадающихся опухолей гениталий с помощью рентгеноэндоваскулярной окклюзии (РЭО) ветвей ВПА [Салов И.А., и др., 1985; Oliver J.A., et al., 1979; Ravina J. H. et al., 1995]. Однако на сегодняшний день остаются открытыми многие вопросы использования вышеназванного метода маточного гемостаза у больных с запущенными формами PLLIM.

Цель исследования

Улучшить результаты комплексного лечения больных с запущенными формами рака шейки матки (Нб - IV ст.), используя гемостатическое действие рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий.

Л'

Задачи исследования

1. Оценить онкоэпидемиологическую ситуацию по запущенным формам рака шейки матки в Саратовской области.

2. Определить особенности гемостазиологических и иммунологических нарушений при распространенном онкологическом процессе шейки матки.

3. Изучить влияние рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий на гемостазиологические свойства крови у больных с запущенными формами рака шейки матки.

4. Проанализировать влияние рентгеноэндоваскулярной окклюзии на цитокиновый профиль больных с запущенными формами рака шейки матки.

5. Выяснить характер корреляционной связи между уровнем цитокинов и изменением характера маточного кровотока по данным цветового допплеровского картирование.

6. Оценить эффективность применения рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий у больных с запущенными формами рака шейки матки в качестве самостоятельного компонента комплексного лечения.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале проведена оценка факторов риска и причин запущенности рака шейки матки в Саратовском регионе.

Изучены особенности гемостазиологических параметров, включая определение О-димеров, при распространенном онкологическом процессе шейки матки, подтверждающие формирование хронической формы ДВС-синдрома, с развитием гиперкоагуляции, одновременным угнетением фибринолиза и повышением продуктов паракоагуляции при данной патологии.

Выявлены значительные нарушения иммунного статуса при запущенных формах РШМ, проявляющиеся редукцией функции ТЫ- и ТМ-лимфоцитов, значительным угнетением апоптоза, что способствует распространению онкологического процесса и прогрессированию заболевания.

Впервые установлены достоверные отрицательные корреляционные связи между максимальной скоростью кровотока в маточных артериях и содержанием ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, у-ИНФ и БаБ-Ь при запущенных формах РШМ. Выявленный характер корреляционных связей между исследуемыми параметрами у женщин с распространенным онкологическим процессом шейки матки позволяет предположить о прогрессировании дисфункции иммунной системы при данной патологии, причем в наибольшей степени повреждаются ТЫ- лимфоциты, которые определяют активность клеточного иммунного ответа.

Доказана эффективность использования РЭО в лечении геморрагического синдрома при запущенных формах рака гениталий. Высказано предположение о том, что эмболизация маточных сосудов при данной патологии опосредованно оказывает влияние на иммунную систему, активизируя программированную гибель раковых клеток (апоптоз), и способствует уменьшению размеров опухоли.

Практическая значимость

Результаты ретроспективного анализа позволили выделить факторы риска и причины запущенности PLUM у женщин Саратовского региона, что позволит по-новому подойти к решению данной проблемы.

Определены характерные ультразвуковые, гемостазиологические и иммунологические изменения до и после РЭО маточных сосудов при распространенном онкологическом процессе шейки матки в сочетании с геморрагическим синдромом.

Установлена корреляционная связь цитокинов и скорости линейного кровотока у больных с запущенными формами РШМ. Результаты проведенного корреляционного анализа позволяют предположить, что прекращение кровоснабжения опухоли в результате окклюзии маточных сосудов и развитие очага некроза в поврежденном органе по типу обратной связи может активизировать иммунную систему на клеточном уровне, стимулируя апоптоз и способствуя тем самым уменьшению клеточной массы образования, снижению темпов пролиферации, уменьшению объемов или замедлению темпов роста опухоли.

Использование РЭО маточных сосудов при купировании геморрагического синдрома у больных с распространенным РШМ является более эффективным и безопасным способом по сравнению с хирургической перевязкой ВПА. Важными характеристиками эмболизации маточных сосудов является малая инвазивность и травматичность, щадящее воздействие на организм женщины, отсутствие осложнений, что позволит сократить сроки пребывания больных в стационаре и ускорить начало проведения специфической терапии РШМ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При запущенных формах РШМ в сочетании с геморрагическим синдромом превалирует гиперваскулярный тип опухоли с усилением максимальной скорости кровотока и индекса периферического сопротивления в маточных артериях.

2. Определение показателей гемограммы свидетельствует о наличии анемии и хронической формы ДВС-синдрома у больных с распространенным РШМ, что усугубляет течение заболевания.

3. Состояние иммунной системы у больных с запущенными стадиями РШМ характеризуется развитием выраженной иммунодепрессии, редукцией преимущественно Thl-лимфоцитов по сравнению с ТЬ2-клетками, подавлением активности клеточного иммунного ответа и угнетением апоптоза.

4. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия маточных сосудов является эффективным и малотравматичным методом остановки кровотечения из опухоли шейки матки, резистентного к консервативной гемостатической терапии, и является предпочтительной альтернативой хирургическому лигированию ВПА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

IX Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007.);

XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, апрель 2008.);

II Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, апрель 2008);

XII Поволжской научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов (Волгоград, июнь-июль 2008).

Результаты диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в центральной и местной печати.

Внедрение результатов работы

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на лекциях и практических занятиях на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет». Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №1 имени Ю.Я. Гордеева» г. Саратова и ГМУ «Саратовская областная клиническая больница». Практические рекомендации вошли в учебно-методические пособия «Фоновая, предраковая патология шейки матки. Рак шейки матки» и «Рак эндометрия» (издательство СГМУ, Саратов, 2008).

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждение результатов собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 24 таблицами и 39 рисунками. Библиография содержит 242 источников (111 отечественных и 131 зарубежных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВОЛЬНЫХ С ЗАПУЩЕННЫМИ ФОР: (N=88)

РИМ

запущенные формы РНШ с геморрагическим синдромом,

запушенные формы РШМ с геморрагическим

синдромом, ^о ру р ги ч е с кое лиг нронание ВП\

Для решения поставленных задач исследование выполнялось в несколько этапов (рис. 1):

ИСТОРИЙ БОЛЁЗНИ ВОЛЬНЫХ С ДИАГНОЗОМ РШМ

лт

ГРУППА СРАВНЕНИЯ (N=20) запушенные формы РШМ без клиники маточного кровотечения

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА (N=17) Й женщины бет тяжелой сопуто в>мщей патолошя '■У

Ш ЭТАП: ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕНТГЕНОЭНДОВАСКУЛЯ1Ч ЮЙ ОКК. ПО ШИ МАТОЧНЫХ СОСУДОВ л

Рис. 1. Дизайн исследования

На I этапе исследовательской работы проведен ретроспективный анализ 495 историй болезней пациенток с диагнозом РШМ, которые находились на лечении в МУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Саратова с 1985 по 2007 годы ьллплшельпи (кУ1- "рифсииир К.А. Салон) с целью выявления факторов риска развития и причин запущенности данной патологии. Сюда же вошли женщины, которым проводилось комплексное обследование и лечение в период выполнения диссертационной работы.

Общий массив клинических данных был разделен на три группы:

Основную группу составили 68 больных с диагнозом рак шейки матки Пб - IV ст. с выраженным геморрагическим синдромом. В зависимости от способа остановки кровотечения пациентки основной группы были разделены на две основные подгруппы. В 1-й основной подгруппе (п=37) с целью гемостаза была выполнена эмболизация ВПА.

Пациенткам 2-й основной подгруппы (п=31) для остановки кровотечения выполняли перевязку ВПА по стандартной методике, используя внебрюшинный доступ (Карелин М.И., 1992). Эта подгруппа была использована для оценки эффективности артериальной эмболизации и хирургического лигирования ВПА.

Группа сравнения (п=20) состояла из больных с запущенными формами РШМ без клиники маточного кровотечения.

Кроме того, в обследование были включены женщины без тяжелой сопутствующей патологии, которые составили контрольную группу (n~ 17).

Комплексное обследование пациенток с запущенными формами РШМ проводилось по специально разработанной карте и включало прежде всего тщательный сбор анамнеза, результаты объективного и специального исследований, в том числе ультразвуковое исследование (УЗИ) с допплерометрией, определение параметров гемостазиограммы и уровней цитокинов в сыворотке крови.

На II этапе проводилась комплексная оценка данных ультразвуковой диагностики с допплерометрией и методикой цветового допплеровского картирования (ЦДК), гемостазиологических параметров и показателей цитокинового профиля (ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, а-ФНО, у-ИНФ, Fas-L) в группах обследованных женщин.

УЗИ исследования выполнялись на аппарате HITACHI - 5500 с применением широкополосных, сверхвысокоплотных конвексных датчиков 3,5- 5,0 МГц и полостных датчиков 5,0 - 7,5 МГц.

Определение вязкости крови проводилось на анализаторе крови реологическом АКР-2 (Добровольский И.А., Лопухин Ю.М., Панфёров A.C. и др., 1997.). Гематокритное число в сыворотке крови определяли общепринятым в клинике методом: центрифугирования в капилляре стабилизированной цитратом натрия крови.

Исследование системы гемостаза проводили пробирочным методом, а также с помощью планшетных наборов для экспресс-диагностики. Забор крови осуществляли до введения антикоагулянтов, антиагрегантов и антиоксидантов.

Анализ тромбоцитарного звена системы гемостаза основывался на оценке количества и агрегационной способности тромбоцитов. Данные показатели определялись при помощи 2-канального лазерного анализатора агрегации

тромбоцитов «Biola»-LA 230 (Россия), сопряженного через интерфейс с IBM-совместимым компьютером. Для индукции агрегации использовали АДФ фирмы «Технология-Стандарт» в концентрации 2,5 ммоль/л. Протромбиновый индекс (ПТИ), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) в модификации З.С. Баркагана [1980] определяли с помощью наборов, поставляемых МНПЦ «Технология» (г. Барнаул) на турбидиметрическом гемокоагулометре С GL 2110 (Беларусь). Содержание в плазме фибриногена определяли кинетическим методом [Clauss А., 1957]. Количественным экспресс-методом определяли уровень маркеров тромбообразования - Д-димеров с использованием портативного прибора Cardiac Reader. Фибринолиз оценивали путем изучения показателей фибринолитической активности клеток крови по времени лизиса сгустков эуглобулиновой фракции [Г.Ф. Еремин, А.Г. Архипов, 1979].

Исследование цитокинов проводили методом твердофазного иммуноанализа. Для определения ИЛ-Iß, ИЛ-4, у-ИНФ, ИЛ-6, ФНО-а использовали наборы реактивов Вектор-БЕСТ, г. Новосибирск. Для определения ИЛ-2 использовали набор реактивов фирмы Biosource USA. Для определения Fas-L использовали набор реактивов фирмы Medsystems, Австрия.

На Ш этапе проведено изучение эффективности РЭО маточных сосудов у пациенток 1-й основной подгруппы в сравнении с пациентками 2-й основной подгруппы, которым для остановки кровотечения выполняли перевязку ВПА.

Артериальные диагностические и лечебные вмешательства выполняли в условиях рентгеноперационной на ангиографическом комплексе «Chiradur», (Чехия), оснащенной необходимым оборудованием и медикаментами для оказания анестезиологической и реанимационной помощи с использованием катетеров фирмы «Cook» (Дания) и «Cordis» (США). Для эмболизации использовали спирали фирмы «Cook» (Дания) с диаметром витка от 4 до 10 мм.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием пакета прикладных программ (ППП) Statgraphics (Statistical Graphics System), разработанного фирмой "STSC Inc.", с выведением М+ш, процентов, логарифмических средних (х) с 95% доверительным интервалом и достоверностью различий (Р) по критерию Стьюдента-Фишера. Для выявления зависимости между отдельными показателями применялся корреляционный анализ (ЛакинГ. Ф., 1990).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По данным Министерства здравоохранения Саратовской области за 2007 год за последние 10 лет среди женщин Саратовской области отмечено снижение заболеваемости раком шейки матки в 1,7 раза. В 2007 году уровень заболеваемости составил 14,3%- Однако в некоторых районах области отмечается превышение среднестатистического показателя и процент выявления онкопатологии шейки матки находится в пределах от 27,0 до 33,6%. Вместе с тем, довольно высоким остается процент запущенных форм данной патологии: по Саратовской области -24,8%, а по Саратовскому району - 50%.

Ретроспективный анализ 495 историй болезни женщин, находившихся на лечении в гинекологических отделениях МУЗ «Городская клиническая больница №1» за период с 1985 по 2007 годы с диагнозом РШМ, позволил выделить следующие факторы риска развития данной патологии: возраст от 30 до 49 лет - 61,5%; профессиональная незанятость женщин - 70,5%; проживание в центральных районах города - 56%; отягощенный акушерско-гинекологический анамнез - 100% (рис. 2); отсутствие наблюдения и осмотра гинеколога - 86%.

Результаты ультразвуковой диагностики, включающей двухмерную эхографию, внутриполостную и цветную эходопплерографию, позволили выделить два типа опухолей шейки матки, в зависимости от особенностей кровоснабжения. У больных с запущенными формами РШМ в сочетании с геморрагическим синдромом превалировал гиперваскулярный тип опухоли: в 1-й основной подгруппе характерные признаки допплерографии диагностированы в 30 случаях (81,1%), во 2-й основной подгруппе - в 26 (83,9%).

Миома матаи Г 3 Я'^0

Эрозия шейки матки Аборты и воспалительные процессы 1.......

1 47,9%

.1 ........................._................ ,................................

7

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рис. 2. Особенности акушерско-гинекологического анамнеза больных РШМ

Гиповаскулярный тип опухолей в основной группе наблюдался значительно реже: в 1-й и 2-й основной подгруппах частота встречаемости составила 7 (18,9%) и 5 (16,1%) соответственно. У пациенток с РШМ без клиники маточных кровотечений гиперваскулярный тип опухоли констатирован в 4-х наблюдениях (20%), а гиповаскулярный тип образований - в 16-и случаях (80%).

Кроме того, при распространенном злокачественном процессе шейки матки во всех наблюдениях отмечалось достоверное усиление максимальной скорости кровотока в маточных артериях (Р<0,05) и индекса периферического сопротивления (ИПС) (Р<0,05) по сравнению с контрольными показателями (табл. 1).

Таблица 1

Показатели маточной гемодинамики у больных с запущенными формами рака шейки матки

Показатель

Группы линейная скорость кровотока индекс

больных V шах, V гшп, периферического

см/сек см/сек сопротивления

Контрольная группа (п=17) 45,05 ± 1,48 20,27 ±0,62 0,55+0,01

1 основная подгруппа 66,16 ± 1,94 6,87 ±0,19 0,89 ±0,01

(п=37)

2 основная подгруппа 65,64 + 2,06 6,65 ± 0,25 0,89 ±0,01

(п=31)

Группа сравнения (п=20) 64,65 ±2,61 6,56 ± 0,27 0,89 ±0,01

Уровень достоверности - Р Р 1-к <0,05 Р 1-к <0,05 Р 1-к <0,05

Р 2-к <0,05 Р 2-к <0,05 Р 2-к <0,05

Р 1-2 >0,05 Р 1-2 >0,05 Р 1-2 >0,05

Р 1-е >0,05 Р 1-е >0,05 Р 1-е >0,05

Р 2-е > 0,05 Р 2-е > 0,05 Р 2-е > 0,05

Р с-к < 0,05 Р с-к < 0,05 Р с-к < 0,05

Аналогичные данные представлены в работах многих исследователей [Митьков В.В., и др., 1997; Фёдорова Е.В. и др., 2002; Кицак А., е1 а1. 1991,1992,1993]. При анализе результатов комплексного ультразвукового исследования в динамике (на 2-е, 5-е и 14-е сутки после хирургической и рентгеноэндоваскулярной окклюзии ВПА) нами констатировано отсутствие кровотока по маточным артериям в обеих подгруппах, что свидетельствовало об эффективности проведенного вмешательства.

В то же время в 1-й основной подгруппе уже на 2-е сутки после эмболизации отмечалось снижение внутритканевого кровотока в образовании. Во 2-й подгруппе частота встречаемости данного показателя увеличивалась соответственно времени послеоперационного периода (на 5-е сутки снижение внутритканевого кровотока диагностировалось в 83,9%, а на 14-е сутки - в 93,5% случаев). Уменьшение размеров опухолевидного образования на 1-1,5 см зафиксировано у 14-и больных (37,8%) на 5-е сутки после эмболизации маточных сосудов, а уменьшение объемов инфильтрата параметральной клетчатки - у 4 (10,8%).

К 14-м суткам количество пациенток, у которых отмечено уменьшение размеров опухоли и инфильтрации параметральной клетчатки, составило в 1-й основной подгруппе соответственно 56,7% и 48,6%. У больных 2-й основной подгруппы только в 2-х наблюдениях (6,4%) на 14-е сутки после операции выявлено уменьшение размеров опухоли. По нашему мнению, отсутствие выраженной положительной динамики по уменьшению размеров опухолевидного образования и объемов инфильтрации параметральной клетчатки у пациенток 2-й основной подгруппы связано, в первую очередь, с травматичностью самой операции (перевязки ВПА) и особенностями течения послеоперационного периода.

Определение параметров гемограммы при поступлении показало достоверное снижение показателей гемоглобина и гематокрита у пациенток основных подгрупп (Рк<0,05), что связано, по всей видимости, как с имеющимся геморрагическим синдромом, так и с явлениями интоксикации на фоне основного заболевания.

При определении НЬ и К в динамике после купирования геморрагического синдрома в результате РЭО и хирургической перевязки ВПА отмечено увеличение уровня исследуемых показателей (Р<0,05) в обеих подгруппах. В то же время содержание НЬ было достоверно выше у больных 1-й основной подгруппы (Р1-2<0,05), но оставалось более низким, чем у пациенток с запущенным онкологическим процессом шейки матки и без геморрагического синдрома.

Необходимо отметить, что всем женщинам с низкими показателями НЬ и Ш при поступлении и в послеоперационном периоде, по показаниям, проводились гемо- и плазмотрансфузии. Более низкие значения НЬ во 2-й основной подгруппе мы связываем с рецидивом маточного кровотечения у 3-х больных на 3-й сутки послеоперационного периода и отсутствием стойкого эффекта от гемостатической терапии.

Изучение вязкости крови в группах обследуемых женщин до и после хирургических вмешательств не выявило каких-либо достоверно значимых различий в показателях (Р>0,05). Незначительное увеличение вязкости крови было отмечено в группе сравнения (3,00 ± 0,09 мПа) по сравнению с контрольными данными (2,84 ± 0,04 мПа), однако достоверной разницы показателей не выявлено.

Анализ исследования параметров гемостазиограммы позволил констатировать развитие хронической формы ДВС-синдрома у всех женщин с запущенными формами рака шейки матки. Полученные результаты согласуются с мнением большинства авторов [Балуда В.П и др., 1995; Баркаган З.С. и др., 1999; Макацария А.Д. и др., 2002; ЫпЬаБЫ М.Ио N. е1 а1„ 1994; Иу1аН: О.В. а а1„ 1983]. При исследовании показателей прокоагулянтного звена системы гемостаза в группах обследуемых было обнаружено незначительное колебание концентрации фибриногена от 2,4 до 4,0 г/л, средняя величина этого показателя не отличалась от нормы (Р>0,05). Однако по коагуляционным тестам, характеризующим суммарную активность факторов внутреннего прокоагулянтного звена системы гемостаза, таких как АПТВ, наблюдалось достоверное его укорочение при запущенных формах рака шейки матки по сравнению с параметром в контрольной группе (Рк<0,05). Вместе с тем, отмечено увеличение протромбинового индекса у пациенток основных подгрупп и группы сравнения по сравнению с контрольной группой (Рк<0,05).

При исследовании тромбоцитарного звена системы гемостаза количество тромбоцитов у больных основных подгрупп существенно не изменялось (Рк>0,05). В то же время у больных с геморрагическим синдромом отмечено снижение агрегационной способности тромбоцитов при стимуляции АДФ 1x10"3 М (Рк<0,05). Выраженное увеличение количества тромбоцитов констатировано у пациентов без клиники маточного кровотечения по сравнению с показателями 1-й и 2-й основных подгрупп и контролем (Р<0,05), при этом интенсивность агрегации при стимуляции АДФ 1x103 М в группе сравнения достоверно не менялась по сравнению с контрольными показателями (Рк-с>0,05).

Во всех случаях распространенного онкологического процесса гениталий констатировано ослабление фибринолиза в сравнении с показателем в контрольной группе. В основных подгруппах наблюдалось удлинение времени фибринолитической активности в 1,8 раза (Рк<0,05).

Кроме того, у всех больных с запущенными формами рака шейки матки зафиксировано значительное повышение (в 4,0 раза) содержания в крови растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) (Рк<0,05).

При изучении одного из специфических маркеров хронического ДВС-синдрома - Б-димера нами не было обнаружено достоверных различий его усредненных значений в группах обследуемых женщин (Рк>0,05). Низкие концентрации Б-димера - 0,44 ± 0,01 мкг/мл (не превышающие нормативные показатели), по нашему мнению, связаны со снижением фибринолитической активности у больных с запущенными формами рака шейки матки.

Таким образом, комплексное изучение системы гемостаза показало развитие гиперкоагуляции с одновременным угнетением фибринолиза и повышением продуктов паракоагуляции у всех больных с распространенным онкологическим процессом шейки матки. В то же время при отсутствии геморрагического синдрома у больных с раком шейки матки достоверно чаще были диагностированы тромбоцитоз и тромбоцитопатия.

Оценка гемостазиологических параметров в динамике на 2-е и 3-й сутки после РЭО и хирургической перевязки ВПА не показала существенной разницы по многим показателям. Отмечено некоторое повышение концентрации фибриногена, АПТВ, ПИ в послеоперационном периоде в обеих основных подгруппах, однако разницы данных показателей до и после хирургического вмешательства, а также разницы показателей в 1-й и 2-й основных подгруппах и в группе сравнения мы не выявили (Р>0,05).

Количество тромбоцитов также несколько возрастало после оперативных вмешательств (Р>0,05), но оставалось достоверно ниже, чем в группе сравнения (Р 1-с<0,05, Р 2-с<0,05). Агрегационная способность тромбоцитов после рентгеноэндоваскулярной окклюзии сосудов имела тенденцию к снижению (Р>0,05), а после хирургического лигирования ВПА намечалось ее возрастание (Р>0,05), при этом была получена достоверная разница показателей после купирования геморрагического синдрома в обеих подгруппах (Р 1-2<0,05).

В послеоперационном периоде наблюдалось прогрессирующее угнетение фибринолиза, однако достоверной разницы показателей в 1-й основной подгруппе не отмечено (Р>0,05). Более значительное ослабление фибринолитической активности констатировано у больных 2-й основной подгруппы (Р<0,05).

В то же время во всех случаях значительно возрастала (в 1,5 раза) концентрация РКМФ после хирургических вмешательств (Р<0,05). Можно предположить, что увеличение РКМФ после эмболизации или перевязки сосудов свидетельствует о вторичном фибринолизе, возникающем при значительной активизации внутрисосудистой коагуляции (рис. 3).

Исследование в динамике Д-димеров не показало существенной разницы показателей в группах обследуемых женщин (Р>0,05).

Все вышеизложенное свидетельствует об отсутствии негативного влияния РЭО сосудов на систему гемостаза, в то же время незначительные изменения основных показателей гемостазиограммы в динамике можно объяснить адекватной антианемической, противотромботической терапией, проводимой в послеоперационном периоде у пациенток обеих основных подгрупп.

□ до операции И после операции

РКМФ X 102 г/л

1 основная подгруппа 2 основная подгруппа

Рис. 3. Динамика концентрации РКМФ в группах больных с запущенными формами

РШМ

Общепризнано, что развитие и генерализация опухолевого процесса приводит к угнетению иммунной системы [Галактионов В. Г., 2004; Ройт А. и др., 2000; Хаитов P.M. и др., 2002; Bermudez L. Е„ et al„ 1991; Kracker S„ et al„ 2004]. Регуляторами иммунных реакций организма являются цитокины, которые отвечают за балансировку всех этапов и звеньев иммунологического процесса. Одними из наиболее важных и чаще всего повреждаемых клеток иммунной системы считают хелперные Т-лимфоциты [Галактионов В. Г. , 2004; Неутап В., et al., 2003; Klein J. et al, 2000; Moore B.B. et al., 2000]. При изучении цитокинового профиля у больных с запущенными формами РШМ отмечено достоверное снижение концентрации ИЛ-Iß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а и у-ИНФ по сравнению с контрольными показателями (Р<0,05). Необходимо отметить, что концентрация ФНО-а и у-ИНФ в основных подгруппах была достоверно ниже, чем в группе сравнения у больных без клиники маточного кровотечения (Р<0,05). Соотношение у-ИНФ/ ИЛ-4 у пациенток с III и IV стадией РШМ снижалось по сравнению с контрольными показателями (с 3,6 до 2,4). Более выраженное снижение (до 1,3) данного параметра установлено у больных с геморрагическим синдромом (рис. 4).

Анализ результатов взаимоотношений между концентрацией цитокинов и максимальной скоростью кровотока в маточных артериях у пациенток обследованных групп выявил многочисленные корреляционные связи. Проведенный корреляционный анализ показал <?уш.ргтпг,няннр ппгтгтепной обпатной связи между изучаемым параметром ЦДК и содержанием ИЛ-Iß (в 1-й основной подгруппе г = -0,517, Р<0,05; во 2-й основной подгруппе г = -0,489, Р<0,05; в группе сравнения г = -0,492, Р<0,05). Аналогичные взаимоотношения отмечены между V max и концентрациями ИЛ-2, а также ИЛ-6 в сыворотке крови (Р<0,05).

ИЛ -1(5

ИЛ ■ 2

ИЛ-6 ФНО-а

у-ИНФ ра5-1-

3- 1-я основная подгруппа; Щ- группа сравнения;

Я - 2-я основная подгруппа; □ - контрольная группа

Рис.4 Показатели цитокинового профиля больных с запущенными формами рака

шейки матки

Прослежены тесные корреляционные взаимоотношения V шах и ФНО-а (в 1-й основной подгруппе: г = -0,636, Р<0,01; во 2-й основной подгруппе: г = -0,611, Р<0,01, в группе сравнения: г = -0,511, Р<0,02). Также констатировано усиление связи V max и у-ИНФ в 1-й и 2-й основных подгруппах соответственно г = -0,771, Р<0,001 и г = -0,712, PcO.OOl, в группе сравнения г = -0,526, Р<0,05. У больных с клиникой геморрагического синдрома связь между этими параметрами более выраженная, что свидетельствует о значительном угнетении клеточного иммунитета при распространенном злокачественном процессе, сопровождающемся массивными маточными кровотечениями. Между V max и уровнем ИЛ-4 у пациенток всех сравниваемых групп прослеживалась слабая отрицательная корреляция: в 1-й и 2-й основных подгруппах соответственно г = -0,246, Р>0,2; г = -0,259, Р>0,5; в группе сравнения г = -0,272, Р>0,5. Это, в свою очередь, свидетельствует об отсутствии прямого влияния усиления маточного кровотока при злокачественном поражении шейки матки на гуморальное звено иммунной системы.

Известно, что при распространенных онкологических процессах важную роль играют фактор иммунодепрессии и неспособность клеток подвергаться апоптозу, что ведет к генерализации процесса [Cuende Е. et al„ 1993; Hale A.J. et al„ 1996; Klein J. et al„ 2000; Li Q„ et al., 2006].

К маркерам апоптоза в клеточной популяции относят Fas-L [Rey А. et al, 2006]. При изучении данного показателя в группах обследуемых женщин мы констатировали уменьшение уровня Fas-L в 2,0 и более раза по сравнению с контрольной группой (Р<0,05). Кроме того, была выявлена достоверная отрицательная корреляционная зависимость между V шах и концентрацией Fas-L в сыворотке крови больных с запущенными формами рака шейки матки (в 1-й основной подгруппе г = -0,642, Р<0,01; во 2-й г = -0,696, Р<0,001; в группе сравнения г = -0,657, Р<0,01).

Таким образом, полученные результаты исследования цитокинового профиля у больных с запущенными стадиями PLLIM свидетельствуют о выраженных нарушениях иммунного статуса, редукции функции Thl- и ТЬ2-лимфоцитов и, как следствие, значительном угнетении апоптоза при данной патологии, что способствует распространению онкологического процесса и прогрессированию заболевания. Выявленный характер корреляционных связей между исследуемыми параметрами у женшин с распространенным онкологическим процессом шейки матки свидетельствует о прогрессировании дисфункции иммунной системы при данной патологии, причем в наибольшей степени повреждаются Thl-лимфоциты, которые определяют активность клеточного иммунного ответа. Наиболее

выраженные изменения получены при сочетании запущенных форм РШМ с геморрагическим синдромом.

Анализ результатов исследования цитокинового профиля в динамике показал достоверное увеличение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных после хирургических вмешательств. Концентрация ИЛ-1Р возросла по сравнению с исходными данными в 1,4 раза после эмболизации маточных сосудов (Р<0,05) и в 1,3 раза после хирургической окклюзии ВПА (Р<0,05). Аналогичная ситуация прослежена с изменением содержания ИЛ-2 в группах обследуемых женщин в послеоперационном периоде. Отмечен рост данного показателя в 1,5 раза в 1 -й и 2-й основных подгруппах (Р<0,05). При этом уровни ИЛ-10 и ИЛ-2 в основных подгруппах после хирургических вмешательств были достоверно выше, чем в группе сравнения (Р1-с<0,05; Р2-с<0,05). Изучение секреции ИЛ-4 в динамике не показало существенных различий в показателях до и после проведения оперативных пособий (Р>0,05). Содержание ИЛ-6 увеличилось по сравнению с исходными данными в 1,3 раза в обеих основных подгруппах (Р<0,05).

Более значительные изменения концентраций цитокинов в динамике мы наблюдали при определении ФНО-а, у-ИНФ и Ра5-Ь. У всех больных с запущенными формами рака шейки матки после хирургического вмешательства уровень ФНО-а возрастал в 2,0 раза (Р<0,05). В то же время содержание у-ИНФ в сыворотке крови больных после рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных сосудов было выше исходных показателей в 2,4 раза (Р<0,05) и достоверно превышало содержание у-ИНФ после хирургической перевязки ВПА (Р1-2<0.05). Соотношение у-ИНФ/ ИЛ-4 у пациенток 1-й основной подгруппы в динамике повышалось с 1,3 до 2,9. Необходимо отметить, что во 2-й основной подгруппе установлено менее выраженное повышение данного показателя с 1,3 до 2,4. Это, в свою очередь, свидетельствует о более значительной стимуляции клеточного иммунного ответа у больных с запущенными формами РШМ, перенесших эмболизацию маточных артерий.

При анализе результатов определения Рая-Ь в сыворотке крови больных после хирургических вмешательств нами также было отмечено возрастание исследуемого показателя по сравнению с исходными данными, причем более значимое (в 2,8 раза) в 1-й основной подгруппе (Р<0,05).

Комплексное изучение цитокинового профиля в динамике у больных с запущенными формами РШМ позволяет предположить, что окклюзия маточных сосудов и снижение кровоснабжения опухоли приводит к запуску компенсаторную воспалительную реакцию, стимулируя тем самым ТЫ-клеточный иммунный ответ. Значительное возрастание концентрации у-ИНФ влечет за собой повышение других

провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 р, ИЛ-2, ИЛ-6), а также маркера апоптоза Рак-Ь, что предотвращает пролиферацию раковых клеток и способствует ограничению онкологического процесса. По нашему мнению, предложенный способ купирования геморрагического синдрома у больных с запущенными формами рака шейки матки позволяет опосредованно воздействовать на отдельные звенья иммунной системы, индуцируя апоптоз, т.е. программированную гибель раковых клеток, что дает ему определенные преимущества перед хирургическим лигированием ВПА.

Для оценки клинического эффекта РЭО маточных сосудов и хирургического лигирования ВПА мы использовали следующие критерии: купирование геморрагического синдрома, исчезновение или уменьшение болевого синдрома, изменение размеров опухоли, выраженность признаков постэмболизационного синдрома и осложнений.

Анализ клинического течения послеоперационного периода показал, что в течение 1-х суток геморрагический синдром был купирован у всех больных независимо от способа окклюзии сосудов, питающих опухоль. На 3-й сутки отмечено возникновение рецидива маточного кровотечения у 3-х пациенток (9,7%), которым выполнялась хирургическая перевязка ВПА (2-я основная подгруппа), что потребовало дополнительных лечебных манипуляций и назначения гемостатических препаратов.

Появление болей в низу живота в течение первых суток после РЭО у 23-х больных 1-й основной подгруппы (62,2%), в поясничных и ягодичных областях у 3-х больных (8,1%) нами было расценено как проявление постэмболизационного синдрома. Также был отмечен подъем температуры тела до 38°С в 17-и наблюдениях (45,9%) на 1-е сутки после эмболизации ВПА. Однако все эти симптомы не требовали специальной терапии у пациенток 1-й основной подгруппы и купировались самостоятельно в течение 2-7 дней.

Во 2-й основной подгруппе болевой синдром сохранялся на протяжении длительного времени. У всех больных на протяжении 5-7 дней отмечались боли в области послеоперационной раны с иррадиацией в паховые области и поясницу, дизурические расстройства, слабость. В 100% случаев констатирована гипертермия в течение 3-х дней после хирургической окклюзии ВПА, на 5-е сутки повышение трмпрпятупы тепа зафиксировано у 24-х больных (77,4%). Кроме того, у 2-х пациенток 2-й основной подгруппы (6,5%) наблюдалась гиперемия кожи в ягодичных областях, а также выраженные ишемические боли в области заднего прохода и ягодиц. В 1-м наблюдении (3,2%) диагностирован лимфостаз на 3-й сутки послеоперационного периода, который характеризовался появлением отеков

нижних конечностей, сопровождавшихся болевым синдромом. Данную ситуацию мы расценили как осложнение хирургической окклюзии ВПА.

Осложнений эндоваскулярных процедур, а также аллергических реакций на контрастное вещество нами не отмечено.

Необходимо отметить, что у 4-х больных 1-й основной подгруппы (10,8%) констатировано уменьшение размеров опухолевидного инфильтрата уже на 5-е сутки после эмболизации маточных сосудов, а на 14-е сутки - у 18-и пациенток (48,6%). За короткий период у этих женщин отмечена регрессия опухоли на 20-30%.

После выписки из стационара всем больным 1-й основной подгруппы (100%) проводилась сочетанная лучевая терапия. В 4-х наблюдениях (10,8%), спустя 3 месяца после РЭО маточных сосудов, была выполнена расширенная экстирпация матки с придатками в связи с уменьшением размеров опухоли и появлением условий для выполнения радикального объема хирургического лечения.

Во 2-й основной подгруппе возможность для проведения лучевой терапии имелась лишь у 23-х женщин (74,2%). В остальных случаях (25,8%) противопоказанием для сочетанной лучевой терапии явились рецидивирующие маточные кровотечения, в связи с чем пациентки неоднократно госпитализировались в гинекологические отделения МУЗ «Городская клиническая больница №1».

В конце первого года динамического наблюдения погибла 1 женщина (2,7%), которой была выполнена эмболизация маточных сосудов. Летальность за такой же временной интервал во 2-й основной подгруппе составила 16,1% (5 больных).

Все вышеизложенное позволяет подтвердить безопасность и эффективность предложенного способа купирования геморрагического синдрома у больных с запущенными формами рака шейки матки, тем самым сократив сроки пребывания в стационаре и ускорив начало проведения специфической терапии. В то же время опосредованное влияние РЭО на иммунную систему активизирует программированную гибель раковых клеток (апоптоз) и способствует уменьшению размеров опухоли. Все это позволяет рекомендовать РЭО в качестве дополнительного метода в комплексном лечении больных с РШМ.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска развития рака шейки матки у женщин Саратовского региона являются: возраст от 30 до 49 лет, профессиональная незанятость, проживание в центральных районах города, отягощенный акушерско-

го

гинекологический анамнез абортами и воспалительными заболеваниями половых органов в 100% случаев. Причинами запущенности онкологического процесса послужили в 86% - отсутствие осмотра гинеколога и в 14% - рецидивирующие маточные кровотечения.

2. При запущенных формах рака шейки матки в сочетании с геморрагическим синдромом нарушаются внутрисосудистые условия гемостаза, что выражается развитием гиперкоагуляции с достоверным укорочением активированного парциального тромбопластинового времени (Рк<0,05), увеличением протромбинового индекса (Рк<0,05), снижением агрегационной способности тромбоцитов в 1,9 раза (Рк<0,05), удлинением времени фибринолитической активности в 1,8 раза (Рк<0,05) и повышением в 4,0 раза содержания растворимых комплексов мономеров фибрина (Рк<0,05).

3. Изучение цитокинового профиля у больных с запущенными формами рака шейки матки показало достоверное снижение концентрации ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, у-ИНФ и РаБ-Ь по сравнению с контрольными показателями (Р<0,05). Более выраженное снижение ФНО-а (в 3,0 раза), у-ИНФ (в 4,3 раза) и БаБЬ (в 2,0 раза) отмечено при сочетании рака шейки матки с геморрагическим синдромом.

4. Использование рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных сосудов для купирования геморрагического синдрома у больных с распространенным раком шейки матки не оказывает существенного влияния на параметры гемостазиограммы.

5. Применение артериальной эмболизации способствует увеличению провоспалительных цитокинов в сыворотке крови: ИЛ-1Р - в 1,4 раза (Р<0,05), ИЛ-2 - в 1,5 раза (Р<0,05), ИЛ-6 - в 1,3 раза (Р<0,05), ФНО-а - в 2,0 раза (Р<0,05), у-ИНФ -в 2,4 раза (Р<0,05). Соотношение у-ИНФ/ ИЛ-4 после пользования рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных сосудов повышается с 1,3 до 2,9, что свидетельствует о более значительной стимуляции клеточного иммунного ответа.

6. Купирование геморрагического синдрома в результате окклюзии внутренних подвздошных артерий у больных с запущенными формами рака шейки матки сопровождается достоверным увеличением концентрации маркера апоптоза РаБ-Ь, причем более значимым (в 2,8 раза) после артериальной эмболизации (Р<0,05).

7. Установлены достоверные отрицательные корреляционные связи между максимальной скоростью кровотока в маточных артериях и содержанием ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, у-ИНФ и БаБ-Ь при запущенных формах рака шейки матки.

8. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия маточных сосудов является эффективным и малотравматичным методом купирования геморрагического

синдрома у больных с запущенными формами рака шейки матки: гемостаз достигается у 100% больных, в 10,8% наблюдений отмечается уменьшение размеров опухолевидного инфильтрата уже на 5-е сутки после эмболизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска диспансерного наблюдения по развитию РШМ необходимо включить женщин в возрасте от 30 до 49 лет, социально незащищённых, проживающих в центральных районах города Саратова и имеющих отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (абортами и хроническими воспалительными процессами гениталий).

2. Обследование пациенток с РШМ должно предусматривать комплексную ультразвуковую диагностику, включающую двухмерную эхографию, внутриполостную, цветную эходопплерографию, которая позволяет не только диагностировать и определять распространенность опухолевого процесса, но и обеспечивать правильный выбор лечебной тактики.

3. Исследование показателей гемостазиограммы при запущенных формах РШМ позволит своевременно диагностировать имеющиеся нарушения внутрисосудистых условий гемостаза и провести необходимую коррекцию.

4. С целью купирования геморрагического синдрома у больных с распространенным онкологическим процессом шейки матки целесообразно использовать РЭО маточных сосудов, предварительно выполняя артериальную ангиографию.

5. Артериальные диагностические и лечебные вмешательства необходимо проводить в условиях рентгеноперационной. Все виды интервенционных процедур следует начинать через 30 - 50 мин после премедикации и осуществлять под местной инфильтрационной анестезией 0,5% - 1,0% раствором новокаина или лидокаина. В качестве контрастного вещества можно использовать 60% и 76% урографин, омнипак. Артериографию выполняют путем катетеризации одной или обеих бедренных артерий по Сельдингеру. Для эмболизации сосудов при запущенных формах РШМ предпочтительно использование спиралей фирмы «Cook», Дания (с диаметром витка от 4 до 10 мм).

6. Оценку эффективности рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий можно проводить с помощью УЗИ с допплерометрией.

7. В качестве маркера эффективности артериальной эмболизации и оценки прогноза дальнейшего течения заболевания целесообразно определение маркера

апоптоза - Fas-L, уровень которого должен превышать исходные данные не менее чем в 2,8 раза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шехтер М.С. Современные подходы к лечению гинекологических заболеваний / И.А. Салов, В.А. Зиганшина, A.B. Сладков, H.A. Чунихина, Ю.М. Коссович // Саратовский научно-медицинский журнал - Саратов, 2008. - Том 3 - С. 42 - 43.

2. Шехтер М.С. Особенности цитокинового профиля у женщин с раком шейки матки Ш-ГУстадии / И.А. Салов, И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Аллергология и иммунология - Москва, 2008. - Том 9, №1. - С. 77.

3. Шехтер М.С. Современный подход к ведению беременных с мёртвым плодом / И.А. Салов, И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина, Ю.В. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - Москва, 2007. - №4 - С. 17 - 24.

4. Шехтер М.С. Особенности цитокинового профиля при синдроме мёртвого плода / И.А. Салов, Ю.В. Михайлова, И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Аллергология и иммунология - Москва, 2008. - Том 9, №3. - С. 307.

5. Шехтер М.С. Эффективность использования эмболизации маточных сосудов в комплексном лечении больных с запущенными формами рака шейки матки / И.А. Салов, И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина Н Мать и дитя: Материалы IX Всероссийского форума - Москва, 2007. - С. 503 - 504.

6. Шехтер М.С. Новые технологии в лечении геморрагического синдрома при запущенных формах рака шейки матки / И.А. Салов, И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Материалы 12-й Поволжской научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов 30 июня - 1 июля 2008г. -Волгоград, 2008. - С. 193.

7. Шехтер М.С. Значение иммунологических нарушений у больных с запущенными формами рака шейки матки / И.А. Салов, И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Материалы 12-й Поволжской научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов 30 июня - 1 июля 2008г. -Волгоград, 2008.-С. 185.

8. Шехтер М.С. Эмболизация маточных сосудов в гинекологической практике / И.А. Салов. Г.Л. Аккерман. И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Материалы П регионального научного форума «Мать и дитя» - Сочи, 2008. - С. 202 - 203.

9. Шехтер М.С. Оценка цитокинового профиля у больных с запущенными формами рака шейки матки, перенесших эмболизацию маточных артерий / И.А. Салов, И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Материалы II регионального научного форума «Мать и дитя» - Сочи, 2008. - С. 206 - 207.

Ю.Шехтер М.С. Фоновая, предраковая патология шейки матки. Рак шейки матки / И.А. Салов, Т.И. Турлупова, В.В. Курникова // Методическое пособие. Саратовский государственный медицинский университет - Саратов, 2008. - 21с.

11.Шехтер М.С. Фоновая, предраковая патология шейки матки. Рак шейки матки / И.А. Салов, Т.И. Турлупова, В.В. Курникова // Учебное пособие. Саратовский государственный медицинский университет-Саратов, 2008. - 18с.

12.Шехтер М.С. Рак эндометрия / И.А. Салов, Т.И. Турлупова, В.В. Курникова // Методическое пособие. Саратовский государственный медицинский университет - Саратов, 2008. - 21с.

13.Шехтер М.С. Рак эндометрия / И.А. Сапов, Т.И. Турлупова, В.В. Курникова// Учебное пособие. Саратовский государственный медицинский университет -Саратов, 2008.- 17с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

ВПА - внутренняя подвздошная артерия

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

ИПС - индекс периферического сопротивления

ППП - пакет прикладных программ

ПТИ - протромбиновый индекс

РКМФ - растворимый комплекс мономеров фибрина

РОМА - рентгеноэндоваскулярная окклюзия маточных артерий

РШМ - рак шейки матки

РЭО - рентгеноэндоваскулярная окклюзия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

Рав-Ь - Раь-лиганд

ТИ-1-клетки - Т-хелперы первого порядка

ТЬ-2-клетки - Т-хелперы второго порядка

Подписано в печать 23.10.2008 г. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная №1. Гарнитура Тайме. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 217

____ _________ „ 1 .,. _ _ г,П1-1Г\'1.

Ч_/111СЧа1сШО в шпшрсирш! ^иниууи.

410037, г. Саратов, пр-т 50 лет Октября, 5.

Актуальность проблемы

Рак шейки матки (РШМ) относится к наиболее распространенным опухолям в структуре женской онкологической заболеваемости [7,11,12,31,68]. Лечение данной патологии зависит от стадии процесса и общего состояния пациентов. В последние годы в результате определённых недочетов в диспансеризации населения отмечается тенденция к увеличению числа больных с запущенными формами онкологического процесса. Основным клиническим проявлением ракового поражения внутренних гениталий является маточное кровотечение, которое препятствует проведению патогенетически обоснованной лучевой и химиотерапии [49,53,57,144].

Трудности остановки онкологических маточных кровотечений вызваны особенностями органного кровоснабжения, а также развитой сетью коллатеральных анастомозов между ветвями внутренних подвздошных артерий [36,85,124]. Консервативные мероприятия для остановки маточных кровотечений при данной патологии малоэффективны, так как сосуды опухоли не чувствительны к действию сосудосуживающих препаратов [30,67]. В то же время хирургические вмешательства, когда имеются анемия, массивная опухоль, тяжёлая сопутствующая патология, связаны с большим риском и, как правило, не выполнимы. Лапаротомное лигирование подвздошных сосудов травматично и далеко не всегда приводит к остановке кровотечения, так как при этом методе не прерывается кровоток по богатой сети анастомозов между ветвями подвздошных артерий [136].

Бурное развитие ангиографии в 80-е годы XX столетия создало возможность осуществлять остановку кровотечения из распадающихся опухолей гениталий с помощью рентгеноэндоваскулярной окклюзии (РЭО) ветвей внутренних подвздошных артерий (ВПА) [79,202,215]. Однако на сегодняшний день остаются открытыми многие вопросы использования вышеназванного метода маточного гемостаза у больных с запущенными формами рака шейки матки.

Цель исследования

Улучшить результаты комплексного лечения больных с запущенными формами рака шейки матки (II В - IV ст.), используя гемостатическое действие рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий (РОМА).

Задачи исследования

1. Оценить онкоэпидемиологическую ситуацию по запущенным формам рака шейки матки в Саратовской области.

2. Определить особенности гемостазиологических и иммунологических нарушений при распространенном онкологическом процессе шейки матки.

3. Изучить влияние рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий на гемостазиологические свойства крови у больных с запущенными формами рака шейки матки.

4. Проанализировать влияние рентгеноэндоваскулярной окклюзии на цитокиновый профиль больных с запущенными формами рака шейки матки.

5. Выяснить характер корреляционной связи между уровнем цитокинов и изменением характера маточного кровотока по данным цветового доплеровского картирование.

6. Оценить эффективность применения рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий у больных с запущенными формами рака шейки матки в качестве самостоятельного компонента комплексного лечения.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале проведена оценка факторов риска и причин запущенности рака шейки матки в Саратовском регионе.

Изучены особенности гемостазиологических параметров, включая определение D-димеров, при распространенном онкологическом процессе шейки матки, подтверждающие формирование хронической формы ДВС-синдрома с развитием гиперкоагуляции, одновременным угнетением фибринолиза и повышением продуктов паракоагуляции при данной патологии.

Выявлены значительные нарушения иммунного статуса при запущенных формах рака шейки матки, проявляющиеся редукцией функции Thl- и ТЪ2-лимфоцитов, значительным угнетением апоптоза, что способствует распространению онкологического процесса и прогрессированию заболевания.

Впервые установлены достоверные отрицательные корреляционные связи между максимальной скоростью кровотока в маточных артериях и содержанием ИЛ-lp, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, у-ИНФ и FasL при запущенных формах рака шейки матки. Выявленный характер корреляционных связей между исследуемыми параметрами у женщин с распространенным онкологическим процессом шейки матки позволяет предположить о прогрессировании дисфункции иммунной системы при данной патологии, причем в наибольшей степени повреждаются Thl-лимфоциты, которые определяют активность клеточного иммунного ответа.

Доказана эффективность использования РЭО в лечении геморрагического синдрома при запущенных формах рака гениталий. Высказано предположение о том, что эмболизация маточных сосудов при данной патологии опосредованно оказывает влияние на иммунную систему, активизируя программированную гибель раковых клеток (апоптоз), и способствует уменьшению размеров опухоли.

Практическая значимость

Результаты ретроспективного анализа способствовали выявлению факторов риска и причин запущенности рака шейки матки у женщин Саратовского региона, что позволило по-новому подойти к решению данной проблемы.

Определены характерные ультразвуковые, гемостазиологические и иммунологические изменения до и после РЭО маточных сосудов при распространенном онкологическом процессе шейки матки в сочетании с геморрагическим синдромом.

Установлена корреляционная связь цитокинов и скорости линейного кровотока у больных с запущенными формами рака шейки матки. Результаты проведенного корреляционного анализа позволяют предположить, что прекращение кровоснабжения опухоли в результате окклюзии маточных сосудов и развитие очага некроза в поврежденном органе по типу обратной связи может активизировать иммунную систему на клеточном уровне, стимулируя апоптоз и способствуя тем самым уменьшению клеточной массы образования, снижению темпов пролиферации, уменьшению объемов или замедлению темпов роста опухоли.

Использование РЭО маточных сосудов при купировании геморрагического синдрома у больных с распространенным раком шейки матки является более эффективным и безопасным способом по сравнению с хирургической перевязкой внутренних подвздошных артерий. Важными характеристиками эмболизации маточных сосудов является малая инвазивность и травматичность, щадящее воздействие на организм женщины, отсутствие осложнений, что позволит сократить сроки пребывания больных в стационаре и ускорить начало проведения специфической терапии рака шейки матки.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При запущенных формах рака шейки матки в сочетании с геморрагическим синдромом превалирует гиперваскулярный тип опухоли с усилением максимальной скорости кровотока и индекса периферического сопротивления в маточных артериях.

2. Определение показателей гемограммы свидетельствует о наличии анемии и хронической формы ДВС-синдрома у больных с распространенным раком шейки матки, что усугубляет течение заболевания.

3. Состояние иммунной системы у больных с запущенными стадиями рака шейки матки характеризуется развитием выраженной иммунодепрессии, редукцией преимущественно Thl-лимфоцитов по сравнению с ТЬ2-клетками, подавлением активности клеточного иммунного ответа и угнетением апоптоза.

4. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия маточных сосудов является эффективным и малотравматичным методом остановки кровотечения из опухоли шейки матки, резистентного к консервативной гемостатической терапии, и является предпочтительной альтернативой хирургическому лигированию ВПА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

IX Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007);

XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, апрель 2008);

II Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, апрель 2008);

XII Поволжской научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов (Волгоград, июнь-июль 2008);

Результаты диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в центральной и местной печати.

Внедрение результатов работы

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на лекциях и практических занятиях на кафедре акушерства и гинекологии Саратовского государственного медицинского университета. Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №1 имени Ю.Я. Гордеева» г. Саратова и ГМУ «Саратовская областная клиническая больница». Практические рекомендации вошли в учебно-методические пособия «Фоновая, предраковая патология шейки матки. Рак шейки матки» и «Рак эндометрия» (издательство СГМУ, Саратов, 2008).

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 24 таблицами и 39 рисунками. Библиография содержит 242 источника (111 отечественных и 131 зарубежный).

выводы

1. Факторами риска развития рака шейки матки у женщин Саратовского региона являются: возраст от 30 до 49 лет, профессиональная незанятость, проживание в центральных районах города, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез абортами и воспалительными заболеваниями половых органов в 100% случаев. Причинами запущенности онкологического процесса послужили в 86% - отсутствие осмотра гинеколога и в 14% - рецидивирующие маточные кровотечения.

2. При запущенных формах рака шейки матки в сочетании с геморрагическим синдромом нарушаются внутрисосудистые условия гемостаза, что выражается развитием гиперкоагуляции с достоверным укорочением активированного парциального тромбопластинового времени (Рк<0,05), увеличением протромбинового индекса (Рк<0,05), снижением агрегационной способности тромбоцитов в 1,9 раза (Рк<0,05), удлинением времени фибринолитической активности в 1,8 раза (Рк<0,05) и повышением в 4,0 раза содержания растворимых комплексов мономеров фибрина (Рк<0,05).

3. Изучение цитокинового профиля у больных с запущенными формами рака шейки матки показало достоверное снижение концентрации ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, у-ИНФ и FasL по сравнению с контрольными показателями (Р<0,05). Более выраженное снижение ФНО-а (в 3,0 раза), у-ИНФ (в 4,3 раза) и FasL (в 2,0 раза) отмечено при сочетании рака шейки матки с геморрагическим синдромом.

4. Использование рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных сосудов для купирования геморрагического синдрома у больных с распространенным раком шейки матки не оказывает существенного влияния на параметры гемостазиограммы.

5. Применение артериальной эмболизации способствует увеличению провоспалительных цитокинов в сыворотке крови: ИЛ-1р - в 1,4 раза (Р<0,05), ИЛ-2 - в 1,5 раза (Р<0,05), ИЛ-6 - в 1,3 раза (Р<0,05), ФНО-а - в 2,0 раза (Р<0,05), у-ИНФ -в 2,4 раза (Р<0,05). Соотношение у-ИНФ/ ИЛ-4 после пользования рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных сосудов повышалось с 1,3 до 2,9, что свидетельствует о более значительной стимуляции клеточного иммунного ответа.

6. Купирование геморрагического синдрома в результате окклюзии внутренних подвздошных артерий у больных с запущенными формами рака шейки матки сопровождается достоверным увеличением концентрации маркера апоптоза Fas-L, причем более значимым (в 2,8 раза) после артериальной эмболизации (Р<0,05).

7. Установлены достоверные отрицательные корреляционные связи между максимальной скоростью кровотока в маточных артериях и содержанием ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, у-ИНФ и FasL при запущенных формах рака шейки матки.

8. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия маточных сосудов является эффективным и малотравматичным методом купирования геморрагического синдрома у больных с запущенными формами рака шейки матки: гемостаз достигается у 100% больных, в 10,8% наблюдений отмечается уменьшение размеров опухолевидного инфильтрата уже на 5 сутки после эмболизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска диспансерного наблюдения по развитию рака шейки матки необходимо включить женщин в возрасте от 30 до 49 лет, социально не защищённых, проживающих в центральных районах города Саратова и имеющих отягощённый акушерско-гинекологический анамнез.

2. Обследование пациенток с раком шейки матки должно предусматривать комплексную ультразвуковую диагностику, включающую двухмерную эхографию, внутриполостную, цветную эходопплерографию, которая позволяет не только диагностировать и определять распространенность опухолевого процесса, но и обеспечивать правильный выбор лечебной тактики.

3. Исследование показателей гемостазиограммы при запущенных формах рака шейки матки позволит своевременно диагностировать имеющиеся нарушения внутрисосудистых условий гемостаза и провести необходимую коррекцию.

4. С целью купирования геморрагического синдрома у больных с распространенным онкологическим процессом шейки матки целесообразно использовать рентгеноэндоваскулярную окклюзию маточных сосудов, предварительно выполняя артериальную ангиографию.

5. Артериальные диагностические и лечебные вмешательства необходимо проводить в условиях рентгенооперационной. Все виды интервенционных процедур следует начинать через 30 - 50 мин после премедикации и осуществлять под местной инфильтрационной анестезией 0,5% - 1,0% раствором новокаина или лидокаина. В качестве контрастного вещества можно использовать 60% и 76% урографин, омнипак. Артериографию выполняют путем катетеризации одной или обеих бедренных артерий по Сельдингеру. Для эмболизации сосудов при запущенных формах рака шейки матки предпочтительно использование спиралей фирмы «Соок», Дания (с диаметром витка от 4 до 10 мм).

6. Оценку эффективности рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий можно проводить с помощью ультразвукового исследования с допплерометрией.

7. В качестве маркера эффективности артериальной эмболизации и оценки прогноза дальнейшего течения заболевания целесообразно определение маркера апоптоза - Fas-L, уровень которого должен превышать исходные данные не менее чем в 2,8 раза.