Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль антител к инсулину и инсулиновым рецепторам в формировании патологии фетоплацентарного комплекса при сахарном диабете I типа

На правах рукописи

ВОЛКОВА

Наталия Владимировна

РОЛЬ АНТИТЕЛ К ИНСУЛИНУ И ИНСУЛИНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ В ФОРМИРОВАНИИ ПАТОЛОГИИ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА

14. 00. 01 — акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Московском областном НИИ акушерства и гинекологии Минздрава Московской области.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Василий Алексеевич Петрухин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Раиса Ивановна Шалина доктор медицинских наук, профессор Наталья Михайловна Подзолкова

Ведущее учреждение - Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. в_часов

на заседании диссертационного совета (Д 208.048.01) при Московском областном НИИ акушерства и гинекологии МЗ Московской области (101000, Москва, ул. Покровка, д.22 а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ. Автореферат разослан «_»_2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

О. Ф. Серова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) в популяции и наметившаяся тенденция к его «омоложению» привели к увеличению числа женщин детородного возраста, страдающих данной эндокринной патологией. Благодаря введению интенсифицированной инсулинотерапии, улучшению методов самоконтроля, совершенствованию диагностики и методик лечения поздних осложнений заболевания, расширились показания к сохранению беременности в этой группе больных. Однако, несмотря на очевидные достижения во всех областях изучения СД 1 типа и их практическую реализацию, до сих пор высоким и стабильным остаётся уровень материнской и перинатальной патологии у данного контингента беременных. По мнению большинства авторов, течение гестационного процесса на фоне сахарного диабета сопровождается не только значительным ростом (до 75-90%) акушерских осложнений, но и возникновением выраженных нарушений внутриутробного развития плода (встречающихся практически в 100% случаев). В конечном итоге это приводит к высокой перинатальной смертности, в ряде регионов России достигающей 40%. К тому же, на сегодняшний момент большую озабоченность вызывает заболеваемость новорожденных и детей первых лет жизни, а также проблема их последующего развития. Все вышеизложенное диктует необходимость поиска новых диагностических критериев, дающих возможность не только раннего выявления патологии со стороны матери и плода, но и позволяющих своевременно прогнозировать её возникновение (Н.Г. Кошелева, 1999; М.В. Федорова с соавт., 2001).

Принимая во внимание ведущую роль иммунологических (в частности, аутоиммунных) механизмов в развитии как самого СД (Vaughn V. et. all., 1989), так и многочисленных его осложнений (М.И. Балаболкин, 1994), несомненно актуальной представляется проблема определения значимости различных аномалий аутоиммунного статуса в возникновении материнской и перинатальной патологии при СД 1 типа. Закономерности, выявленные в работе Т.С. Будыкиной (1998), позволили говорить о трансплацентарно переносимых аутоантителах к инсулину (АТ-1) и инсулиновым рецепторам (АТ-2) при СД как о повреждающих факторах, влияющих на развитие всех функциональных систем плода, в первую очередь нервной, что обусловливает тяжесть состояния новорожденного не только в раннем неонатальном и постнатальном периодах, но и в более старшем возрасте. В этой связи не вызывает сомнений целесообразность проведения исследований, касающихся изучения взаимосвязи указанных специфических нарушений аутоиммунитета с развитием акушерских и диабетических осложнений, определения их роли и значимости в генезе фето-плацентарной недостаточности (ФПН) у данного контингента больных, что должно способствовать разработке своевременных лечебно-профилактических мероприятий и тем самым повлиять на

исход беременности при СД 1 типа. Однако, несмотря на значительный интерес к этому вопросу, до настоящего времени в литературе имеются немногочисленные и достаточно противоречивые сообщения об оценке влияния АТ-1 на течение СД (из них лишь единичные публикации посвящены особенностям развития плода в этих условиях), и практически совсем неясной остается роль АТ-2 в сложном симптомокомплексе, возникающем при сочетании данной эндокринной патологии с осложнениями гестационного процесса.

Цель исследования: снижение акушерских и перинатальных осложнений при СД 1 типа у матери путем разработки патогенетически обоснованных подходов к коррекции патологического уровня антиинсулиновых и антирецепторных антител в процессе изучения их влияния на формирование фетоплацентарного комплекса.

Для решения проблемы были поставлены следующие задачи:

1) Изучить содержание АТ-1 и АТ-2 в сыворотке крови беременных с СД 1 типа.

2) Установить зависимость между уровнем антиинсулиновых и антирецепторных антител и особенностями течения основного заболевания, а также развитием акушерских осложнений в разные сроки гестации.

3) Оценить влияние АТ-1 и АТ-2 на гормональную функцию фето-плацентарного комплекса с учетом различных вариантов аномальной иммунореактивности.

4) Определить особенности кровотока в магистральных сосудах плода и маточно-плацентарного кровообращения в зависимости от характера патологической продукции антиинсулиновых и антирецепторных антител.

5) Разработать патогенетически обоснованный подход к коррекции изучаемых специфических аутоиммунных нарушений у беременных с СД 1 типа.

Научная новизна исследования.

Впервые в акушерской практике проведено динамическое изучение сывороточного содержания антител к инсулину и инсулиновым рецепторам на протяжении гестационного процесса, что позволило выделить четыре основных варианта патологической продукции данных аутоантител.

Впервые изучена роль АТ-1 и АТ-2 в генезе нарушения функций фетоплацентарного комплекса (ФПК) при СД 1 типа у матери и разработан патогенетически обоснованный подход к коррекции их патологического уровня.

Практическая значимость работы.

1. Своевременная диагностика специфических нарушений иммунного гомеостаза матери позволяет прогнозировать развитие осложнений как гестационного процесса, так и особенностей течения основного заболевания при определенном типе аномальной иммунореактивности (ИР) АТ-1 и АТ-2, что дает возможность оптимизировать тактику ведения пациентки во время беременности.

2. Разработанные иммунокоррегирующие мероприятия позволяют предотвратить и существенно ослабить клиническую выраженность патологии со стороны матери

и плода, что дает возможность улучшить перинатальный исход у женщин с СД 1 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В 100% наблюдений у беременных с СД 1 типа имеет место патологический уровень АТ-1 и АТ-2, при этом наибольшее отрицательное влияние на развитие акушерских и диабетических осложнений оказывает повышенное содержание антирецепторных антител.

2. Аномальная гиперпродукция АТ-2 является одним из патогенетических звеньев в развитии гормональной дисфункции ФШС и нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод».

3. Патологическое содержание изучаемых антител является обратимым, ингаляции гепарина и системная энзимотерапия (Вобэнзим) служат патогенетически обоснованными и эффективными методами неспецифической коррекции аномального уровня АТ-1 и АТ-2.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000г.); на 1-м Московском международном симпозиуме «Иммунология и иммунопатология системы «Мать-Плод-Новорожденный». Научные и практические аспекты» (Москва, 2001г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (из них 1- методические рекомендации МЗ РФ №2001/36): 6- в российской и 2- в зарубежной печати. Структура и объем диссертации. Работа изложена на 155 страницах

машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методической части, 3-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Материалы диссертации иллюстрированы 9 таблицами и 31 рисунком. Список литературы включает 145 отечественных источников и 81 зарубежную работу.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследование, лечение и родоразрешение беременных с СД 1 типа проводилось на базе Московского областного НИИ акушерства и гинекологии МЗ Московской области.

Объем наблюдений. В процессе выполнения работы было обследовано 158 беременных, страдающих СД 1 типа и их новорожденные, из них у 38 пациенток в комплексную терапию были включены методы неспецифической коррекции изучаемых аутоиммунных нарушений.

Исходя из цели исследования, 120 пациенток ретроспективно в зависимости от характера сывороточной реактивности АТ-1 и АТ-2 были разделены на 4 группы.

1 группу составили 45 женщин, состояние аутоиммунитета которых отличалось повышенным (по сравнению с популяционной нормой) содержанием как антиинсулиновых, так и антирецепторных антител.

Во 2 группу вошли 30 беременных, характеризующиеся изолированной гиперпродукцией АТ-1.

В 3 группу мы включили 18 пациенток с патологически высоким уровнем только АТ-2.

4 группу составили 27 женщин с аномально сниженным сывороточным содержанием обоих аутоантител.

В контрольную группу вошли 30 соматически здоровых беременных, гестационный процесс у которых не сопровождался развитием акушерских осложнений и ранний неонатальный период новорожденных протекал без особенностей.

Выделенные нами четыре основных варианта аномальной продукции данных аутоантител отличаются от литературных сведений, согласно которым нарушения аутоиммунного гомеостаза (в отношении изучаемых показателей) у беременных с СД 1 типа проявляются в виде патологической активации синтеза АТ-1 и АТ-2, причем, в подавляющем большинстве случаев, речь идет об изолированной гиперпродукции АТ-1. Частота подобных изменений варьирует от 75% (Е.В. Исламова, 1991) до 92% (И.И. Евсюкова, 1996). Выявленные специфические нарушения аутоиммунного статуса (несмотря на индивидуальную вариабельность изучаемых показателей), сохраняют свои характеристики на протяжении всего гестационного периода, что свидетельствует об отсутствии влияния беременности на продукцию АТ-1 и АТ-2. Аналогичного мнения в отношении АТ-1 придерживается и Т.В. Себко (1991).

Методы исследования. Наблюдение за беременными проводилось, начиная с первых недель гестации и до родоразрешения. Состояние новорожденных оценивалось на протяжении раннего неонатального периода. В комплекс обследования, помимо стандартных клинических, биохимических, функциональных методов, был включен и ряд дополнительных (лабораторных и инструментальных).

Иммунологические исследования для выявления специфических аутоиммунных нарушений у матери проводили в клинико-диагностической лаборатории МОНИИАГ (руководитель - к.м.н. Т.С. Будыкина) с помощью набора «ЭЛИ-Диа-Тест» (регистрационный номер 29/25050504/6349-04) на основе метода иммуноферментного анализа (ИФА), начиная с 1 триместра, от 3 до 7 раз за беременность. Всего было выполнено 487 исследований. Забор крови у новорожденных осуществлялся из вены пуповины.

На женщинах контрольной группы нами были разработаны оценочные критерии типа ИР АТ-1 и АТ-2. Пациенток относили к группе нормореактивных, если

интенсивность реакции изучаемых AT в их сыворотке (с данными антигенами) находилась в пределах от -20 до - 40 усл.ед.

Ультразвуковые и гормональные методы исследования фетоплацентарного комплекса выполнялись в отделении перинатальной диагностики МОНИИАГ (руководитель — д.м.н., профессор Л.И. Титченко). С целью оценки гормональной функции ФПК на протяжении всей беременности (с интервалами 2-3 недели) определяли уровень плацентарных, фетальных гормонов и а-фетопротеина в материнских сыворотках крови методами радиоиммунологического и иммуноферментного анализа с применением наборов следующих фирм: «Алкор Био» (Санкт-Петербург), «DRJ» (США), IMMUNOTECH (Чехия). Индивидуальное количество наблюдений колебалось от 3 до 15, общее их число составило 1293. С целью изучения особенностей маточно-плацентарно-плодового кровообращения, начиная с 20 недель гестации, проводился ультразвуковой мониторинг в сочетании с допплерометрическим исследованием на аппаратах «ACUSON - 128ХР10», «ACUSON - SEQUOIA-512» фирмы «Акусон корпорейшен» (США).

Для объективной оценки роста и развития плода, гормональной функции ФПК использовалась перцентильная оценка полученных показателей, разработанная в отделении перинатальной диагностики МОНИИАГ. Обработка материала осуществлялась на персональном компьютере с помощью непараметрических критериев статистики (Уилкоксона-Манна-Уитни, Смирнова, Фишера, Хи-квадрат).

Клиническая характеристика больных. Возрастной состав беременных во всех исследуемых группах являлся практически однородным (от 18 до 35 лет), из них более 50% пациенток находились в возрасте 20-25 лет. Высокая частота экстрагенитальной патологии имела место у беременных всех групп, причем в большинстве случаев она являлась сочетанной. Достоверных отличий по этому , параметру выявить не удалось. Однако, только во 2 исследуемой группе встречалась сопутствующая аутоиммунная патология: в 3 (2,5%) наблюдениях -хронический аутоиммунный тиреоидит, в 1 случае (0,8%) - ревматическое поражение суставов. Ряд исследователей (Scherbaum W. et all., 1986) отмечают в первые несколько лет от начала развития симптомов СД частое сочетание его с прочими аутоиммунными заболеваниями, или наличие у «диабетических» больных AT к другим эндокринным железам (н-р, при синдроме Шмидта). По данным литературы, именно в этот период имеет место наибольшая активность аутоиммунных процессов у больных СД (И.И. Дедов, 1998).

Данная беременность была первой у 40 (33,3%) пациенток, остальные 66,7%-составляли повторнобеременные. 6 (13,3%) женщин 1-ой группы, 17 (56,7%)-2-ой, 9 (50%)-3-ей группы и 8 (29,6%)-4-ой являлись первородящими. Чаще всего привычным невынашиванием страдали пациентки 3 группы - в 27,8% случаев. Нарушения менструальной функции имели место в 51,8 % и 33,3% наблюдений

(р<0,05), в 1-ой и 3-ей группах соответственно. Самый высокий процент перинатальных потерь в предыдущие беременности (37,5%) отмечался в 4 исследуемой группе.

Особенности течения СД до наступления беременности. На основании

диабетического анамнеза нами была выявлена взаимосвязь между характером сывороточной иммунореактивности АТ-1 и АТ-2 и особенностями течения основного заболевания до настоящей беременности. Так, давность СД у 36 (80%) пациенток 1 группы составляла от 10 до 19 лет, что было достоверно выше, чем во 2-ой группе (р=0,0004). Аналогичная продолжительность заболевания у беременных 3-ей группы имела место в И (61,1%) случаях, что также превышало (р=0,03) данный показатель у пациенток 2 группы. Таким образом, при большей длительности диабета состояние ИР женщин характеризуется сочетанной гиперпродукцией АТ-1 и АТ-2, либо - только повышенным содержанием последних. Среди больных с указанными нарушениями преобладала (в 88,9% и 83,3% случаев соответственно) тяжелая форма данной эндокринной патологии (р<0,003), сопровождающаяся лабильным течением (р<0,002). Напротив, у большинства (66,7%) пациенток 2 группы продолжительность заболевания составила от 1 до 5 лет (р=0,0003), причем, достоверно (р<0,05) чаще (в 70% наблюдений) было отмечено наличие СД средней степени тяжести. Аналогичная картина течения диабета преобладала (р<0,05) среди женщин 4-ой группы (только 8 (29,6%) из которых страдали тяжелой формой данной эндокринной патологии), хотя стаж заболевания в 77,8% случаев (р=0,008) превышал таковой показатель у пациенток 2 группы и колебался в пределах от 7 до 12 лет.

Анализ корреляций характера нарушений аутоиммунного гомеостаза и особенностей диабетического анамнеза в определенной степени отражает патогенетическую последовательность событий с точки зрения аутоиммунной природы развития СД 1 типа. По данным Colman P.G. et all. (1998), патологический уровень AT к инсулину (наряду с AT к другим антигенам поджелудочной железы), нередко выявляется за месяцы и годы до манифестации болезни. Ряд исследователей (Л.Л. Вахрушева с соавт., 1991) рассматривают АТ-1 в качестве возможного индикатора доклинических стадий диабета. Важным последствием гиперпродукции антиинсулиновых антител служит их способность к индукции синтеза антирецепторных антител (А.Б. Полетаев и др., 1998). Последние, достигая патологического уровня, за счет своего цитотоксического действия приводят к наиболее тяжелой клинической картине основного заболевания. В наших исследованиях самый «маленький» стаж диабета был зарегистрирован во 2 группе, а наибольшая продолжительность болезни, сопровождающаяся тяжелым течением -у пациенток 1 и 3 групп.

Согласно мнению большинства исследователей, ведущая роль иммунологических

(в частности, аутоиммунных) механизмов в развитии осложнений СД не вызывает сомнений (И.И. Евсюкова, Н.Г. Кошелева, 1996, и др.). По нашим данным у 94 (78,3%) женщин до наступления беременности были выявлены осложнения основного заболевания, наиболее частым из которых являлась диабетическая ретинопатия (таб.1). Наиболее выраженные ее проявления имели место в 3-ей группе, где у каждой третьей больной была диагностирована ретинопатия 3 ст.; большинству (83,3%) из них в предгравидарный период проводилась лазерная фотокоагуляция сосудов сетчатки по поводу отслойки (от 1 до 6 сеансов).

Таблица 1

Поздние осложнения СД на момент наступления данной беременности

Поздние осложнения СД 1 группа, п=45 2 группа п = 30 3 группа п=18 4 группа п=27

Диаб. ретинопатия 40*(88,9 %)* 12 (40,0%) 15 (83,3%) 22(81,5%)

Диаб. полинейропатия 34 (75,6 %) 16(53,3%) 10(55,6%) 20 (74,0%)

Диаб. нефропатия 27(51,1%) 2(6,7%) 10 (55,6%) 4(14,8%)

п* (%)*- кол-во больных в абсолютных значениях (выраженное в процентах).

Диабетическая нефропатия достоверно чаще (р<0,01) осложняла течение основного заболевания в 1 и 3 группах (в 51,1% и 55,6 % случаев соответственно). Диабетической полинейропатией страдало более половины (от 55,3% до 75,6 %) пациенток каждой группы. Несмотря на отсутствие в этом случае статистически достоверных различий, только у пациенток 2-ой группы данная патология являлась доминирующей. Возможно, это связано с аутоиммунными механизмами в патогенезе диабетических нейропатий. Установлено, что АТ-1 имеют перекрестную реакцию к важнейшему нейротрофину (А.Б. Полетаев, 1998) - фактору роста нервов (ФРН), нейтрализация которого антиинсулиновыми антителами, возможно, и служит дополнительной причиной тяжести и быстрого прогрессировать диабетической полинейропатии при ИЗСД (М.И. Балаболкин, 1998).

При анализе данных гликемии (таб.2), на фоне которых наступила беременность, было выявлено, что относительная идентичность ее уровня наблюдалась в 1 и 3 группах. Среди пациенток 2 группы медиана данного показателя была несколько меньше и составляла 7 (5,5-9,0) ммоль/л.

Таблица 2

Суточная доза инсулина и гликемия на момент наступления данной __беременности___

Показатели 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

Мин.гликемия (ммоль/л) 9,0(7,0-10,0)* 6,5 (5,0-8,0) 9,5 (7,0-10,5) 7,5 (6,5-9,5)

Макс.гликемия (ммоль/л) 11,5(10,0-14,0) 9,0 (7,0-10,0) 12,0(11,014,5) 9,0(7,5-10,0)

Доза инсулина (ЕД/сут) 50 (40-57) 34 (14-42) 52 (46-60) 40 (34-48)

* - здесь и далее: медиана (нижний квартиль, верхний квартиль) Следует отметить, что у подавляющего большинства пациенток (за исключением 2 группы) не была достигнута удовлетворительная компенсация СД, несмотря на

высокие дозы вводимого инсулина.

Особенности течения СД во время данной беременности. Анализ полученных данных позволил выделить отличительные признаки картины СД в зависимости от характера ИР антиинсулиновых и антирецепторных антител.

При изолированном повышении АТ-1 мы выявили следующие характерные особенности основного заболевания:

- компенсированное (либо субкомпенсированное) его течение на протяжении практически всего срока гестации, во 2 и 3 триместре р<0,01;

-развитие легких гипогликемических состояний (купирующихся приемом углеводов) в первом (р<0,05) и третьем триместрах беременности;

-более высокая (р<0,008) частота прогрессирования диабетической полинейропатии (у 10 пациенток 2 группы в период гестации данная патология была выявлена впервые, р<0,03).

При изолированной гиперпродукции АТ-2 картина основного заболевания характеризовалась:

- самым высоким уровнем гликемии на протяжении практически всей беременности (р=0,002);

- значительным (в среднем на 96-105% от исходного уровня) ростом инсулинопотребности, начиная с 15-16 нед. гестации и максимумом в 28-30 нед. (р<0,004);

- развитием тяжелых гипогликемических состояний во 2 и начале 3 триместра беременности (р<0,05).

При наличии сочетанной гиперпродукции изучаемых антител характерными признаками СД являются:

- субкомпенсированное течение заболевания, начиная с 6-8 нед. и на протяжении 2 и 3 триместров беременности, с периодическими эпизодами декомпенсации (в 2024 нед. и 30-35 нед.);

-частые (р<0,05) и выраженные эпизоды гипогликемии в 1-ом (у 72,2% пациенток) и в конце 3-го (35-36 нед.) триместра гестации (в 77,8%), клинические проявления которых чаще отмечались на фоне нормального уровня сахара крови (56 ммоль/л);

- менее выраженное (по сравнению с 3-ей группой) возрастание инсулинопотребности (примерно на 50%), начиная с 20-21 нед. гестации и максимумом в 31-32 нед.

У беременных со сниженной ИР как АТ-1. так и АТ-2 отличительной особенностью являлось практически полное отсутствие динамики в изменении инсулинопотребности на протяжении всего гестационного процесса (р=0,002).

Таким образом, наиболее прогностически благоприятный вариант течения основного заболевания имеет место при изолированном повышении содержания

АТ-1 (2 группа). Полученные нами данные о развитии легких гипогликемии у этих больных согласуются с аналогичными результатами Л.Л. Вахрушевой с соавт. (1991). Напротив, самая тяжелая «картина» СД была зарегистрирована у беременных с гиперпродукцией только АТ-2 (3 группа). Ряд исследователей подтверждают роль АТ-2 в развитии инсулинорезистентности (М.И. Балаболкин, 1998) и гипергликемии (Morita S. et all., 1994); возникновение гипогликемии при высоком уровне АТ-2 отмечает Rochet N. (1989).

Особенности течения беременности у больных с СД 1 типа при различном характере иммунореактивности АТ-1 и АТ-2. Несмотря на высокую частоту (92,5%) акушерских осложнений (являющихся во всех случаях сочетанными) в общей когорте беременных, нами была выявлена корреляция между типом сывороточной ИР АТ-1 и АТ-2 и особенностями течения гестационного процесса на всем его протяжении.

Самая высокая частота и тяжесть акушерских осложнений наблюдалась при изолированном повышении антирецепторных антител (таб.3). Именно у пациенток 3 группы развивается наиболее тяжелая патология беременности - поздний гестоз, причем достоверно чаще - тяжелые (р=0,00003) или средне-тяжелые (р<0,0001) его формы. Обращает на себя внимание раннее появление (24-26 нед.) признаков указанного осложнения, быстрое прогрессирование и стойкость симптомов, среди которых преобладала гипертензия (р=0,0005) и протеинурия (только у пациенток 3 группы мы отмечали протеинурию свыше 1 г/сутки). Вероятно, именно АТ-2 наиболее активно участвуют в патологических процессах, приводящих к изменениям в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, прежде всего -дисфункции эндотелия. Лишь среди больных этой группы гестоз развился в 100% случаев.

Таблица 3

Осложнения течения настоящей беременности

Осложнения беременности 1 группа п=45 2 группа п=30 3 группа п=18 4 группа п=27 Всего п=120

Ранний токсикоз 14(31,1%) 12 (40%) 1 (5,6 %) 2 (7,4 %) 29 (24,2%)

Угроза прерывания 32J71,1%) 5 (16,7%) 14(77,8%) 4 (14,8%) 55 (45,8%)

Угроза прежд. родов 13(28,9%) 19(63,3%) 4 (22,2%) 4 (14,8%) 40 (33,3%)

Легкий гестоз 4 (8,9%) 19(63,3%) 1 (5,6 %) 22(81,5%) 46 (38,3%)

Гестоз средней степени 30 (66,7%) 5 (16,7%) 9 (50 %) 44 (36,7%)

Тяжелый гестоз 5(11,1%) 8 (44,4%) 13 (10,8%)

Безгестоза 7 (13,3%) 6 (20 %) 5(18,5%) 18(15%)

Многоводие 32(71,1%) 13 (43,3%) 16(88,9%) 17 (63%) 78 (65 %)

Гнойно-воспал. ослож. 13 (28,9%) 8 (26,7 %) 5 (33,3 %) 23(85,2%) 49 (40,8 %)

Многоводие, как самое частое осложнение гестационного процесса при СД, у пациенток, гиперреактивных по АТ-2, также носило более выраженный характер,

имело место раннее его присоединение и самый высокий (88,9%) процент встречаемости. Единой патогенетической концепции развития данного осложнения до настоящего времени не существует, в ряде научных исследований последних лет приводятся данные, позволяющие думать о возможном участии иммунных систем плода и матери в возникновении многоводия (И.И. Евсюкова, 1996).

По мнению ряда исследователей, в развитии угрозы прерывания беременности играют роль глубокие нарушения иммунологического статуса, которые имеются у больных СД (Е.В. Исламова, 1991). Более высокая частота (р<0,002) угрозы выкидыша в 3-ей исследуемой группе коррелирует с анамнестическими данными, так как практически треть пациенток с изолированно повышенным содержанием АТ-2 в анамнезе страдала привычным невынашиванием. Относительно благоприятная картина течения гестационного процесса отмечалась нами у женщин с повышенным уровнем только АТ-1, что выражалось в самой низкой (по сравнению с другими группами) частоте наиболее тяжелых акушерских осложнений (гестоза, многоводия). Так, во 2-ой исследуемой группе преобладало (р<0,04) присоединение легких форм гестоза, лишь в 16,7% наблюдений имел место гестоз средней степени тяжести, совсем отсутствовали тяжелые его формы, а у каждой пятой пациентки беременность протекала без указанного осложнения.

Самой главной проблемой беременных 4-ой группы являлось присоединение гнойно-воспалительных осложнений (инфекции мочевыводящих путей, кольпиты, бессимптомная бактериурия, гестационный пиелонефрит, обострение хронического пиелонефрита), р<0,05. У них же была отмечена высокая частота присоединения вирусно-бактериальных генитальных инфекций. Все случаи постнатальных потерь в данной группе были связаны с проявлениями внутриутробного инфицирования, причем в одном из них инфекция носила генерализованный характер.

Таким образом, полученные данные позволяют использовать результаты изучения иммунологической реактивности для прогноза осложнений беременности у женщин с СД 1 типа.

У 108 (90%) из 120 пациенток процесс гестации завершился родоразрешением. В 12 (10%) случаях беременность была прервана до 22 недель гестации, из них у 7 женщин - в связи с наличием выраженных микро- и макрососудистых осложнений; у 4 - по поводу декомпенсации основного заболевания и обострения хронического пиелонефрита; у 1 пациентки - в связи с неразвивающейся беременностью. Кесарево сечение было произведено 37 (34,3%) женщинам, через естественные родовые пути родоразрешена 71 (65,7%). Самопроизвольные роды достоверно (р<0,05) чаще отмечались во 2 группе больных (в 75% случаев). Относительно компенсированное течение основного заболевания, меньший процент его поздних сосудистых осложнений (по сравнению с другими группами), а также достаточно стабильное состояние плода, позволили родоразрешить 20 (71,5 %) беременных 2

группы при доношенном сроке гестации (несмотря на высокий процент угрозы преждевременных родов в этой категории больных), р<0,05. В 1-ой и 4-ой группах данный показатель составил 42,1% и 53,8% соответственно. У 14 (87,5%) из 16 родоразрешенных пациенток 3 группы (р<0,01) было произведено досрочное родоразрешение, в 8 случаях показанием к нему послужил тяжелый гестоз, на фоне которого отмечалось прогрессирующее ухудшение внутриутробного страдания плода.

Перинатальный исход беременности у пациенток с различным уровнем иммунореактивности АТ-1 и АТ-2. Из 108 родоразрешенных пациенток в 105 (97,2%) случаях имело место рождение живого ребенка. Антенатальная гибель плода произошла у 3 (2,8%) беременных. Асфиксия различной степени тяжести отмечалась в 75,2% случаев (у 79 детей), при этом во 2 группе достоверно чаще (р<0,002) имело место рождение детей в состоянии асфиксии средней степени тяжести (в 71,4%). Тяжелая асфиксия преобладала в 3 группе (в 62,5% случаев), р<0,05; восемь (7,4%) новорожденных погибли в постнатальном периоде.

Для обнаружения тонких различий в массе тела новорожденных мы использовали специально разработанную перцентильную (диабетическую) шкалу (М.В. Федорова и соавт., 2001).

Достоверные данные были получены в двух случаях:

- в 3-ей группе у 12 новорожденных имел место СЗРП разной степени выраженности (р<0,0008). По данным ряда исследователей (Н.П. Микаэлян, 1994), блокирование инсулиновых рецепторов в разных органах и тканях плода избытком материнских АТ-2 приводит к резкому снижению потребления глюкозы клетками плода и соответственно нарушениям белкового, углеводного и энергетического обмена, к ингибированию многих синтетических процессов и нарушениям общего гомеостаза плода и новорожденного.

- во 2-ой группе чаще (р<0,01) наблюдалось рождение детей с нормальной и крупной массой тела.

Признаки диабетической фетопатии (ДФ) различной степени встречались у 95 (88%) новорожденных, из них выраженные ее проявления мы наблюдали у 43 (45,3%) детей. При этом чаще всего тяжелые формы диабетической фетопатии имели место во 2 и 3 группах (несмотря на то, что в каждом четвертом случае у пациенток 3 группы беременность закончилась рождением ребенка с массой тела <25 перцентильного уровня), однако достоверных отличий по данному признаку выявить не удалось. Недостаток массы тела у новорожденного с ДФ является неблагоприятным фактором и свидетельствует о срыве компенсаторных механизмов к условиям постнатального существования (М.В. Федорова, 2000). Напротив, избыточную массу тела у детей с ДФ можно рассматривать как механизм

адаптации к иммунной агрессии со стороны организма матери (Т. С. Будыкина, 2000).

Самый высокий процент перинатальных потерь был отмечен среди пациенток 3-ей (25%) и 4-ой (19,2%) групп. В первом случае в значительной степени это обусловлено тяжелыми генерализованными метаболическими нарушениями под действием материнских АТ-2, а во втором - инфекционными осложнениями. В 4-ой группе все четыре случая постнатальных потерь были связаны с проявлениями внутриутробного инфицирования, причем в одном из них инфекция носила генерализованный характер. Данные причины в структуре перинатальной смертности имели место только у пациенток, состояние специфического аутоиммунитета которых характеризовалось низким сывороточным уровнем исследуемых антител.

Перинатальных потерь во 2 группе не наблюдалось. Это коррелирует с данными Т.С. Будыкиной (1998), согласно которым уровень АТ-1 в сыворотке крови ребенка является важным адаптивным параметром в раннем неонатальном периоде. Однако, именно в данном случае наиболее вероятна «реализация» повреждающего действия антиинсулиновых антител за счет перекрестной реактивности последних с ФРН.

Таким образом, наличие патологического уровня АТ-1 и/или АТ-2 всегда оказывает отрицательное влияние на перинатальный исход у беременных с СД 1 типа.

Особенности состояния фетоплацентарной системы при различном характере иммунореактивности АТ-1 и АТ-2. В своих исследованиях мы предприняли попытку определить степень нарушения функции ФПК по особенностям кровотока в системе «мать-плацента-плод» в зависимости от варианта аномальной ИР АТ-1 и АТ-2, а также оценить влияние изучаемых антител на его гормональную функцию.

Определение систоло-диастолического (С/Д) соотношения в артерии пуповины показало, что в каждой группе имели место свои особенности. Достоверно (р<0,05) самые ранние изменения пуповинного кровотока были зарегистрированы в 1-ой и 3-ей группах, с 28-29 нед. и с 26-27 нед. соответственно, что выражалось в численном возрастании указанного показателя (на 2,9%) по сравнению с контрольной группой, а также со 2-ой и 4-ой группами и свидетельствовало о повышении периферического сосудистого сопротивления в сосудах плаценты. Прогрессирование описываемых изменений с увеличением гестационного срока привело к наиболее тяжелым изменениям гемодинамики у пациенток 3 группы. К 33-34 нед. беременности значения С/Д соотношения в артерии пуповины у них превышали аналогичные показатели во 2-ой (р<0,005) и 4-ой (р<0,05) группах, а разница индексов сосудистого сопротивления в данном сосуде в 3-ей группе по сравнению с группой контроля к этому же сроку достигла 42,9% (р=0,0007), что

говорило о наличии значительных нарушений в системе «мать-плацента-плод». Числовые значения этого индекса возрастали благодаря снижению диастолического кровотока, который при тяжелых формах фетоплацентарной недостаточности у 14 (11,7%) пациенток достигал «О» или становился отрицательным. По мнению М.В. Федоровой (2001), достоверное и довольно раннее увеличение С/Д в артерии пуповины является неблагоприятным признаком, указывающим на повышение риска антенатального поражения плода. Это коррелирует с нашими наблюдениями, т.к. именно в 3-ей группе достоверно (р<0,0008) более часто имел место СЗРП и самый высокий (25%) процент перинатальных потерь. Только у пациенток 2-ой группы на протяжении 2 и 3 триместров гестации медиана значений С/Д соотношения в артерии пуповины равнялась аналогичному показателю у беременных контрольной группы, при этом в 3 триместре лишь у беременных 2 группы (в отличие от других больных СД 1 типа) имела место тенденция к уменьшению значений сосудистого сопротивления в указанном сосуде, характерная для физиологического течения беременности.

Гемодинамические изменения в артерии пуповины сочетались с патологическими показателями аортального кровотока. В 3-ей группе было выявлено (р<0,02) более раннее (начиная со 2 триместра гестации) увеличение индекса сосудистой резистентности, с последующим (с 28-29 нед.) стойким возрастанием степени нарушения гемодинамики (р<0,003), что свидетельствовало о нарастании признаков внутриутробного повреждения плода на фоне плацентарной недостаточности. При этом во 2-ой группе исследуемый показатель достоверно (р<0,01) превышал аналогичный в контрольной группе только с 34 нед. гестации (оставаясь при этом самым низким среди всех пациенток с СД 1 типа). К тому же, у беременных с высокой ИР АТ-1 совсем отсутствовали случаи нулевого или отрицательного диастолического компонента кровотока в артерии пуповины и аорте плода, которые регистрировались среди пациенток всех остальных групп (достоверных различий по данному параметру выявить не удалось). Во всех случаях критические показатели плодово-плацентарного кровотока сочетались с клиническими признаками ФПН; у 81,3% этих пациенток имело место рождение детей с массой тела <25 перцентильного уровня (р=0,0007); перинатальный исход беременности примерно у 53,8% женщин был неблагоприятным (3 случая анте- и 4- постнатальной гибели). Полученные результаты при указанных критических нарушениях кровотока коррелируют с данными других авторов (Т.С. Коваленко, 2000).

При исследовании С/Д соотношения в средней мозговой артерии плода нами были выявлены разнонаправленные изменения индексов сосудистого сопротивления у беременных, имеющих разный тип иммунореактивности. Достоверное (р<0,03) увеличение данного показателя во 2-ой и 4-ой группах, начиная с 33-34 нед. гестации, мы расценивали как проявление гипоксии головного

мозга. Напротив, в 1-ой и 3-ей группах с высокой степенью достоверности (р<0,0002) было отмечено снижение С/Д соотношения в средней мозговой артерии плода в 3 триместре (с 33 нед. - в первой, с 31-32 нед. - в 3-ей группе). Такое изменение индекса сосудистого сопротивления служит проявлением компенсаторной централизации кровообращения в условиях сниженной плацентарной перфузии для достижения оптимальной оксигенации при прогрессировании внутриутробной гипоксии (М.В. Федорова, 2001). Данные нарушения в 92% сопровождались СЗРП 2-3 степени, чаще ассиметричной формы, или тяжелой ДФ, причем в 3 группе в 4 случаях имело место сочетание СЗРП 2 ст. с выраженными проявлениями диабетической фетопатии.

Нарушение плацентарного кровотока может быть обусловлено патологическими изменениями в сосудистой системе матки (А.П. Милованов, 1996). Мы оценивали состояние спиральных артерий у пациенток исследуемых групп. На протяжении 2 триместра С/Д соотношение в этих сосудах колебалось в пределах нормативных значений (от 2,2 до 2,5) у всех беременных, независимо от характера ИР АТ-1 и АТ-2. Однако, в 3 триместре гестации только среди женщин 2 группы индекс сосудистого сопротивления имел устойчивую тенденцию к снижению, аналогичную таковой у пациенток с физиологической беременностью. В остальных группах наблюдалось повышение резистентности в указанных сосудах. Достоверно (р<0,0001) более высоким данный показатель являлся в 3-ей группе, причем такое изменение кровотока было отмечено (у каждой четвертой пациентки), начиная с 3031 недели беременности. Вероятно, именно патологический уровень АТ-2 играет определенную роль в недостаточной инвазии спиральных артерий (коррелирующей с достоверно (р<0,002) более частой угрозой выкидыша в 3-ей исследуемой группе), что приводило к уменьшению объема маточно-плацентарного кровотока, способствуя развитию тяжелых форм плацентарной недостаточности.

Таким образом, самые тяжелые гемодинамические нарушения имели место при изолированном повышении антирецепторных антител, а наиболее благоприятная картина изменений кровотока в системе мать-плацента-плод наблюдалась у беременных, состояние аутоиммунитета которых характеризовалось гиперпродукцией АТ-1.

Работ, посвященных изучению влияния рассматриваемых специфических аутоиммунных нарушений на гормональную дисфункцию плаценты, в доступной литературе мы не встретили. Проведенные нами исследования позволили выявить определенные закономерности в динамике изменения параметров плацентарных и плодовых показателей в зависимости от характера иммунореактивности антиинсулиновых и антирецепторных антител.

При изолированном повышении АТ-1 (2 группа) гормональный профиль плацентарных гормонов характеризуется тенденцией к возрастанию их

концентрации на протяжении всего гестационного срока, при этом уровень плацентарного лактогена (ПЛ) достигал самых высоких значений (78-90П) среди всех обследованных беременных (р<0,008) после 28 нед. В данном случае имела место прямо пропорциональная зависимость между повышением продукции ПЛ и массой тела ребенка: достоверно чаще (р<0,01) отмечалось рождение «нормальных» (25-75П) и «крупных» (>75П) детей с выраженными признаками ДФ. Концентрация прогестерона (ПГ) уже с 18-19 нед. достоверно (р<0,01) превышала аналогичные показатели у пациенток других групп, достигая максимума (70-90П) в сроке 28-32 недель.

Напротив, при изолированной гиперпродукции АТ-2 (3 группа) характерным признаком нарушений в плацентарном компоненте ФПК является сниженная (не превышающая 50П уровня) продукция данных гормонов на протяжении всей беременности. Уровень ПЛ имел наиболее низкие значения (18-ЗОП) после 26 нед. гестации (р<0,01), что сочеталось в 75% случаев с синдромом задержки внутриутробного развития плода (р<0,007). На фоне низкой (<40П) продукции ПГ в течение всей гестации (р<О,ОЗ) (что свидетельствовало о формировании первичной ФПН) наиболее выраженный спад уровня гормона (ниже 20П) имел место в сроках 14-18 нед. и после 30 нед. беременности. У пациенток именно данной группы чаще (р<0,05) в анамнезе встречалось привычное невынашивание и различные нарушения менструальной функции, а также симптомы угрозы прерывания на ранних сроках гестации. Характер изменения плацентарных показателей в 1-ой (с сочетанной гиперреактивностью) группе приближен к динамике аналогичных параметров 2-ой группы.

Динамика уровня эстриола на протяжении беременности во всех исследуемых группах имела сходный характер: умеренное снижение в 1 триместре, падение концентрации (за исключением 4 группы) в начале второго, последующая тенденция к нарастанию во 2-ой половине гестации. Наибольшая стабильность и высота значений гормона после 20-22 недель наблюдались во 2 исследуемой группе (р<0,03), тогда как эпизод снижения концентрации эстриола (в начале 2 триместра) самым ранним, выраженным и продолжительным (р<0,02) был у пациенток 3 группы, что свидетельствовало о неблагоприятных условиях, в которых происходило формирование и развитие ФПК. К тому же в 3-ей, 4-ой и, в меньшей степени, в 1-ой исследуемых группах имело место падение уровня эстриола ближе к доношенному сроку беременности, что говорило о выраженном снижении компенсаторных возможностей плода. Данный факт коррелирует с самым высоким процентом перинатальных потерь у пациенток 3 и 4 групп (25% и 19,2% соответственно).

«Стрессовый» плодовый показатель - кортизол - в первой половине гестации во всех исследуемых группах значительно повышен, а в дальнейшем существенное

падение концентрации гормона наблюдалось у пациенток 3-ей и 4-ой групп, причем в последнем случае изменения носили достоверный характер (р<0,01). Это может свидетельствовать о срыве компенсаторных механизмов в организме плода, что приводит к нарушению его адаптации к условиям постнатального существования (62,5% случаев постнатальной гибели в общей когорте беременных приходится на долю пациенток 4-ой группы).

Уровень а-фетопротеина у пациенток первых трех групп имел тенденцию к возрастанию (>65П), начиная со 2 половины гестации. В гиперреактивной по АТ-1 группе указанные изменения являлись более стойкими и выраженными (70-90П), р<0,05. Именно у этих женщин достоверно чаще (р<0,01) беременность завершалась рождением детей с нормальной и крупной массой тела с выраженными признаками макросомии и недостаточной функциональной зрелостью для данного гестационного возраста. Напротив, только у беременных, гипореактивных к обоим антигенам (4 группа), концентрация а - фетопротеина находилась на достоверно (р<0,03) более низком уровне в течение всего процесса гестации, принимая при этом наиболее низкие (<40 П) значения после 30 недель. Также относительное (по сравнению с 1 и 2 группами) снижение а-ФП (60-65П) в этом сроке отмечалось в 3-ей группе, что коррелировало с массой тела новорожденных (достоверно чаще имел место СЗРП, р<0,0008).

Таким образом, наибольшую стабильность «плодовых» показателей демонстрируют пациентки с изолированно высоким сывороточным содержанием АТ-1, тогда как значительно более низкий уровень гормонов плода характерен для 3-ей и 4-ой исследуемых групп. Суммируя полученные нами данные, можно сказать, что, в зависимости от варианта аномальной продукции изучаемых антител, мы вправе прогнозировать определенные особенности гормональной функции ФПК.

Принимая во внимание выявленную взаимосвязь между патологическим уровнем антител к инсулину и инсулиновым рецепторам и развитием осложнений как самого гестационного процесса, так и основного заболевания, приводящих соответственно к ухудшению перинатального исхода, вопросы профилактики и коррекции имеющихся нарушений аутоиммунитета (на основе данных динамического контроля за сывороточным содержанием АТ-1 и АТ-2) являются безусловно актуальными.

По мнению ряда авторов (МВ. Федоровой с соавт., 2001, и др.), одним из основных условий профилактики образования патологического уровня АТ-1 и АТ-2 (как на этапе планирования беременности, так и в течение гестационного процесса) у пациенток с СД 1 типа является применение рекомбинантных человеческих инсулинов, полученных генно-инженерным способом, что обусловлено значительной иммуногенностью препаратов животного происхождения.

Противоположного мнения придерживается О.Е. Ланцева (1999), по данным которой развивающаяся у беременных с СД 1 типа инсулинорезистентность не зависит от вида используемого гормона. Результаты наших исследований позволяют утверждать, что самый высокий уровень АТ-1 и АТ-2 в сыворотке крови отмечался у пациенток, получавших препараты свиного инсулина (соответствующие показатели более, чем на 100% превышали норму реакции, характерную для беременных с сахарным диабетом, р<0,05); это влекло за собой появление инсулинорезистентности и необходимости увеличения дозы экзогенно вводимого гормона.

Лечебные мероприятия, используемые в нашей работе, включали в себя методы неспецифической коррекции выявленных аутоиммунных нарушений.

В качестве неспецифической терапии у 15 пациенток применялись ингаляции гепарина, учитывая наличие у данного препарата иммуномодулирующего эффекта. На фоне гепаринотерапии было отмечено снижение патологического (повышенного) уровня АТ-1 (таб.4), в то время как содержание АТ-2 оставалось практически неизменным. К 21 дню проводимого лечения эффект выражался в снижении аномальной ИР АТ-1 на 53-55% от исходной, а к 28-му - на 74-78%, т.е. практически до цифр, не превышающих 21% от нормы. По данным Т.С. Будыкиной (1998), подобный уровень АТ-1 позволяет прогнозировать рождение ребенка в удовлетворительном состоянии.

Продолжительность полученного эффекта составляла от до 3 до 3,5 недель. Нами была применена следующая схема терапии: суточная доза гепарина составляла 500700 ЕД/кг, продолжительность курса - не менее 21-28 дней, количество курсов-1-2, интервалы между ними - 3-4 недели.

Таблица 4

Динамика содержания АТ-1 и АТ-2 в сыворотке крови на фоне ингаляционной гепаринотерапии

Длительность проводимой терапии Конт-

роль

Исходный 5-6 день 10-11 день 14 день 20-21день 27-28день

уровень

АТ-1 +35* +27 +37 +35 + 16 +7 -32

(+31 +37) (+25 +30) (+34 +39) (+32 +37) (+13 +18) (+3 +9) (-20 -40)

АТ-2 +32* +33 +27 +33 +30 +29 -31

(+28 +35) (+27 +35) (+26 +31) (+27 +35) (+28 +34) (+26 +34) (-20 -40)

При использовании указанного вида неспецифической десенсибилизации удалось эффективно снизить уровень АТ-1 в 86,7% случаев, в результате чего: отмечалось постепенное сокращение дозы экзогенно вводимого инсулина (на 10-12% от исходной); в 2,5 раза снизилось количество новорожденных с выраженной макросомией; имело место снижение частоты прогрессирования диабетической полинейропатии почти в 2 раза; уменьшилось количество случаев развития гестоза

средней степени с 66,7% до 40%; с 25,7% до 52,1% возросло число новорожденна, состояние которых в раннем неонатальном периоде расценивалось как удовлетворительное или средне-тяжелое.

Несмотря на относительно благополучный исход беременности в изучаемой нами группе пациенток с аналогичной реактивностью организма, необходимость коррекции аномального содержания АТ-1 у них не вызывает сомнений, так как именно в данном случае за счет перекрестной реакции с АТ-1 наиболее вероятно развитие дефицита ФРН, что приводит к нарушению созревания и дифференцировки центральных и периферических нейронов, а в конечном итоге, к патологии нервной системы различной степени выраженности. Следовательно, своевременное применение неспецифической иммунокоррекции позволит, во-первых, улучшить состояние детей в раннем неонатальном периоде (что подтверждено нашими исследованиями), а, во-вторых, изменить прогноз их последующего неврологического развития. К тому же, необходимость воздействия на патологически высокий уровень АТ-1 аргументируется фактом наличия у детей, рожденных от матерей со стойкими аномалиями в продукции АТ-1, аналогичных характеристик специфического аутоиммунитета, что, по данным ряда авторов (Roll U., 1996), позволяет относить их к группе высокого риска по развитию в последующем СД 1 типа.

Другим вариантом неспецифической десенсибилизации явилась системная энзгшотерапия (у 15 пациенток), в частности, использование препарата Вобэнзима (учитывая данные литературы об успешном его применении при различных аутоиммунных заболеваниях). Интересный эффект был получен при использовании Вобэнзима у 7 (46,7%) беременных со сниженной ИР АТ-1 и АТ-2, который выражался в постепенном возрастании уровня исследуемых антител (практически параллельно друг другу), начиная с 10-11 дня терапии (таб.5), к исходу 3-ей недели достигшего значений, равных или близких к нормореактивным.

Таблица 5

Динамика содержания А Т-1 и АТ-2 в сыворотке кровина фонеприема вобэнзима

Длительность проводимой терапии Контроль

Исходный 10-11 день 20-21 день 28-30 день 3,5-4 нед. после

уровень терапии

АТ-1 -56* -58 -43 -16 -21 -32

(-59 -55) (-60 -55) (-44 -41) (-18 -15) (-24 -20) (-20 -40)

АТ-2 -64* -69 -34 -29 -35 -31

(-66 -61) (-70 -63) (-37 -33) (-32 -27) (-38 -34) (-20 -40)

В дальнейшем, несмотря на индивидуальную вариабельность, показатели сывороточного содержания АТ оставались в указанных пределах, либо превышали норму не более, чем на 21%. Вобэнзим назначали по следующей схеме: 5 таблеток 3

раза в день в течение 10 дней, затем 3 таблетки 3 раза в день на протяжении 20 дней. Необходимость использования достаточно большой дозы препарата диктуется особенностями фармакокинетики всех энзимов (низкой резорбцией последних в кишечнике).

Проведенный через 3,5-4 недели, контроль позволил говорить о достаточно продолжительном эффекте, так как уровни ИР и АТ-1 и АТ-2 сохранялись в том же (нормальном) диапазоне значений. Возможно, полученные результаты можно объяснить иммунокоррегирующим эффектом Вобэнзима (что и обеспечивает именно ту степень иммунного ответа, которая является необходимой, но не ниже и не выше требуемого уровня).

Наиболее оптимальным нам представляется вариант комбинированного использования ингаляционной гепаринотерапии и системной энзимотерапии (вобэнзима). Предлагаемая тактика лечения (по указанным выше схемам) была применена у 8 пациенток, страдающих СД 1 типа, осложнений не отмечалось. В 6 (75%) случаях удалось эффективно снизить сывороточные уровни как АТ-1, так и АТ-2, динамика изменения которых была достаточно плавной; к 3,5-4-ем неделям проводимой терапии отмечалось уменьшение сывороточного содержания антител к инсулину и его рецепторам на 22-28% и 10-15% соответственно от исходных показателей (таб.6).

Таблица 6

Динамика содержанияАТ-1 и АТ-2 в сыворотке крови на фоне комбинированнойтерапии (ингаляций гепарина и вобэнзима)_

Длительность терапии После завершения терапии Контроль

Исх.уровень 3,5-4 нед. через 1,5 нед. через 3,5-4 нед. через 7,5-9 нед.

АТ-1 +54* +31 +11 -14 -13 -32

(+50* +56*) (+28 +33) (+10 +13) (-16 12) (-14 -11) (-20 -40)

АТ-2 +52* +40 +22 -2 -1 -31

(+50 +54) (+36 +42) (+20 +25) (-4 +1,5) (-3 +1,5) (-20 -40)

На протяжении последующих полутора недель (несмотря на завершение лечения) уровень исследуемых антител снижался еще примерно на 20%, через 3,5-4 недели достигая значений, близких к физиологической концентрации, характерной для беременных, не страдающих СД, либо превышающих норму не более, чем на 20%. В течение следующих 4-5 недель установившийся уровень аутоантител не претерпевал повторного повышения либо выраженного снижения в сторону гипореактивности, изменяясь лишь в указанных пределах.

Таким образом, длительность лечения не должна составлять менее 4 недель, с интервалом 9-10 недель (в среднем 3-4 курса за беременность). В результате проведения терапии по указанной методике были получены следующие данные: частота эпизодов декомпенсации основного заболевания уменьшилась почти в 6 раз (с 27,9% до 4,7%); отмечалось постепенное сокращение дозы экзогенно вводимого

инсулина (на 15-18% от исходной); на 36,4% снизилась частота тяжелых форм ДФ; в 1,7 раза уменьшилась частоты случаев рождения детей в тяжелом состоянии; с 6,3% до 2,4% снизилась перинатальная смертность.

Исходя из вышеизложенного видно, что в зависимости от характера ИР АТ-1 и АТ-2 целесообразно использовать различный, патогенетически обоснованный подход к неспецифической коррекции их патологического уровня.

ВЫВОДЫ

1. Патологическое содержание антиинсулиновых и/или антирецепторных антител имеет место у всех беременных с СД 1 типа: в 37,5% наблюдений отмечается повышенный уровень как АТ-1, так и АТ-2, в 40% случаев выявлена изолированная гиперпродукция АТ-1, в 15% - высокий титр только АТ-2, а у 22,5% больных определяется аномальное снижение сывороточного содержания обоих антител. Указанные специфические нарушения аутоиммунного статуса (несмотря на индивидуальную вариабельность изучаемых показателей), сохраняют свои характеристики на протяжении всего гестационного периода, что свидетельствует об отсутствии влияния беременности на продукцию АТ-1 и АТ-2.

2. Изолированное повышение уровня АТ-1 является прогностически благоприятным признаком течения как основного заболевания (компенсированное либо субкомпенсированное его течение на протяжении всей беременности, р<0,01), так и самого гестационного процесса (отсутствие тяжелых форм гестоза, самая низкая (43,3%) частота многоводия). Напротив, аномально высокое содержание только АТ-2 приводит к декомпенсации основного заболевания (в 77,8% наблюдений), тяжелым гипогликемическим состояниям (у 72,2% пациенток), а также к высокой частоте акушерских осложнений: развитию гестоза в 100% случаев с преобладанием тяжелых (44,4%) и средне-тяжелых (50%) его форм, многоводия -у 88,9% пациенток, угрозы прерывания беременности - в 77,8% наблюдений.

3. Наличие патологического уровня АТ-1 и/или АТ-2 всегда оказывает отрицательное влияние на перинатальный исход у беременных с СД 1 типа. Прогностически неблагоприятным признаком перинатальных потерь является изолированное повышение уровня АТ-2, либо - сочетанное снижение сывороточного содержания обоих антител.

4. Аномально повышенный титр АТ-2 приводит к выраженным нарушениям гемодинамики плода и маточно-плацентарного кровообращения, развивающимся с 26-27 недель гестации. Напротив, высокая иммунореактивность АТ-1 сопряжена с умеренно выраженными изменениями кровотока в системе «мать-плацента-плод» с отсутствием критических показателей плодово-плацентарного кровообращения.

5. Динамика изменения гормонального профиля ФПК при изолированной гиперпродукции АТ-1 характеризуется тенденцией к возрастанию плацентарных гормонов и наибольшей стабильностью «плодовых» показателей на протяжении

всей беременности. У пациенток с высокой иммунореактивностью АТ-2 в 77,8% случаев выявляется «истощение» гормональной функции ФПК. 6. Использование патогенетически обоснованных методов неспецифической коррекции патологического уровня АТ-1 и АТ-2 (ингаляций гепарина и Вобэнзима) способствует значительному снижению акушерских (гестоза средней степени тяжести - с 66,7% до 40%), диабетических (частоты эпизодов декомпенсации основного заболевания - с 27,9% до 4,7%) и перинатальных осложнений (тяжелых форм диабетической фетопатии - на 36,4%, перинатальной смертности - с 6,3% до 2,4%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Для снижения степени тяжести и частоты акушерских и перинатальных осложнений в комплекс обследования беременных с СД 1 типа необходимо включать исследование сывороточного содержания АТ-1 и АТ-2, начиная с 1 триместра беременности и не реже одного раза в месяц.

2) Патологический уровень АТ-1 и АТ-2 является показанием к углубленному обследованию ФПК с включением динамического гормонального и ультразвукового мониторинга.

3) С целью нормализации патологического уровня АТ-1 и АТ-2 целесообразно использовать:

- при изолированно высокой иммунореактивности АТ-1 - ингаляции гепарина (суточная доза - 500 - 700 ЕД/кг, продолжительность терапии- не менее 28 дней, с интервалом 3-4 недели);

- при сниженном содержании АТ-1 и АТ-2 - Вобэнзим (5 таблеток 3 раза в день в течение 10 дней, затем 3 таблетки 3 раза в день на протяжении 20 дней);

- при изолированно высокой иммунореактивности АТ-2 и/или сочетанной гиперпродукции АТ-1 и АТ-2 - комбинированную (ингаляционная гепаринотерапия + Вобэнзим) неспецифическую иммунокоррекцию (длительность лечения не менее 4 недель, с интервалом 9-10 недель, в среднем 3-4 курса за беременность).

4) При выявлении аномально низкого сывороточного содержания АТ-1 и АТ-2 обязательным является обследование пациентки на наличие инфекционных осложнений и/или своевременная коррекция выявленных нарушений как у беременных, так и у их новорожденных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1. ВА. Петрухин, Ф.Ф. Бурумкулова, Т.С. Будыкина, В.М. Гурьева, Т.С. Коваленко, Н.В. Волкова «Предгравидарная подготовка женщин с инсулинзависимым сахарным диабетом». // Материалы республиканской научно-практической конференции «Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогнозирование. Современные аспекты перинатальной медицины, гинекологии,

анестезиологии и педиатрии», Екатеринбург, 20-22 ноября, 2000 г.; Екатеринбург, 2000, стр.63-65.

2. В.А Петрухин, М.В. Федорова, Т.С. Будыкина, Ф.Ф. Бурумкулова, Н.В. Волкова «Новые технологии перинатальной охраны плода при беременности, осложненной сахарным диабетом». // Тезисы Всероссийского пленума Ассоциации акушеров и гинекологов «Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности», Новосибирск, 19-21 апреля, 2000 г.; М., «МЕДпресс», 2000, стр.166.

3. В.А. Петрухин, Ф.Ф. Бурумкулова, Т.С. Будыкина, В.М. Гурьева, Н.В. Волкова «Предгравидарная подготовка женщин с инсулинзависимым сахарным диабетом». // Тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 10-14 апреля, 2000 г.; М., 2000, стр.336.

4. Т.С. Будыкина, В.А. Петрухин, Н.В. Волкова «Роль нарушений аутоиммунитета в патологии плода и новорожденного при сахарном диабете у матери». // Сборник трудов 1-го Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы «Мать-Плод-Новорожденный». Научные и практические аспекты», Москва, 24-26 сентября, 2001 г.; М., 2001, стр.26-30.

5. В.А. Петрухин, В.И. Краснопольский, Т.С. Будыкина, Н.В. Волкова, А.Б. Полетаев «Новые подходы к коррекции аутоиммунных нарушений у беременных, страдающих сахарным диабетом». // Сборник трудов 1-го Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы «Мать-Плод-Новорожденный». Научные и практические аспекты», Москва, 24-26 сентября, 2001 г.; М., 2001, стр.86-89.

6. В.И. Краснопольский, А.Б. Полетаев, М.В. Федорова, Л.С. Логутова, В.А Петрухин, Л.И. Титченко, Т.С. Будыкина, СВ. Новикова, А.Н. Аксенов, Ф.Ф. Бурумкулова, Ю.Б. Котов, В.М. Гурьева, М.В. Троицкая, Н.В. Волкова «Технология ранней диагностики аутоиммунных нарушений у беременных с сахарным диабетом». // Методические рекомендации №2001/36, Москва, 2001 г.; 16 стр.

7. VPetrukhin, T.Budikina, F.Burumkulova, N.Volkova «Correction of specific autoimmune disorders for pregnant women with diabetes mellitus». // Book ofAbstracts, XVIFIGO World Congress, September 3-8,2000; International Journal of Gynecology & Obstetrics, Vol.70, Supp.№l, P.48.

8. VPetrukhin, F.Burumkulova, TJBudikina, N.Volkova «Preconceptual care for women with insulindependent diabetes mellitus». // Book of Abstracts, XVI FIGO World Congress, September 3-8, 2000; International Journal of Gynecology & Obstetrics, Vol.70, Supp.№l,P.7O.

Подписано в печать 23.05.2005 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 297

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. 264-30-73 ^^ш.ЫоЮ 1 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

M MOJI 2Ш5

Актуальность проблемы. Рост заболеваемости сахарным диабетом в популяции и наметившаяся тенденция к его «омоложению» привели к увеличению числа женщин детородного возраста, страдающих данной эндокринной патологией [4, 15, 39, 167]. Благодаря введению интенсифицированной инсулинотерапии, улучшению методов самоконтроля, совершенствованию диагностики и методик лечения поздних осложнений сахарного диабета, расширились показания к сохранению беременности в этой группе больных [18, 43]. Среди всех беременных от 3 до 12 % приходится на долю пациенток с сахарным диабетом [71, 135].

Однако, несмотря на очевидные достижения во всех областях изучения СД 1 типа и их практическую реализацию, до сих пор высоким и стабильным остаётся уровень материнской и перинатальной патологии у данного контингента беременных [29, 31, 42, 124, 148]. По мнению большинства авторов, течение гестационного процесса на фоне сахарного диабета сопровождается не только значительным ростом (до 75-90 %) акушерских осложнений [22, 28, 65, 90], но и возникновением выраженных нарушений внутриутробного развития плода (встречающихся практически в 100 % случаев) [70, 71, 151]. В конечном итоге это приводит к высокой перинатальной смертности, в ряде регионов России достигающей 40 % [3, 38, 107]. К тому же, на сегодняшний момент большую озабоченность вызывает заболеваемость новорожденных и детей первых лет жизни, а также проблема их последующего развития.

Все вышеизложенное диктует необходимость поиска новых диагностических критериев, дающих возможность не только раннего выявления патологии со стороны матери и плода [83, 85], но и позволяющих своевременно прогнозировать её возникновение.

Принимая во внимание ведущую роль иммунологических [79, 149, 182] (в частности, аутоиммунных) механизмов в развитии как самого СД [154, 160, 161, 218, 223], так и многочисленных его осложнений [10, 159, 201], несомненно актуальной представляется проблема изучения роли различных нарушений аутоиммунного статуса в возникновении материнской и перинатальной патологии при СД 1 типа. Как показывает анализ литературных данных, наличие аутоиммунных нарушений ведет к нетипичному течению заболевания и, как правило, утяжеляет его [25, 58, 171, 199]. Закономерности, выявленные в работе Т.С. Будыкиной (1998) [17], позволили говорить о трансплацентарно переносимых аутоантителах к инсулину (АТ-1) и инсулиновым рецепторам (АТ-2) при ИЗСД как о повреждающих факторах, влияющих на развитие всех функциональных систем плода, в первую очередь нервной, что обусловливает тяжесть состояния новорожденного не только в раннем неонатальном и постнатальном периодах, но и в более старшем возрасте. В этой связи не вызывает сомнений целесообразность проведения исследований, касающихся изучения взаимосвязи указанных специфических нарушений аутоиммунитета с развитием акушерских и диабетических осложнений, определения их роли и значимости в генезе фето-плацентарной недостаточности (ФПН) у данного контингента больных, что должно способствовать разработке своевременных лечебно-профилактических мероприятий и тем самым повлиять на исход беременности при СД 1 типа. Однако, несмотря на значительный интерес к этому вопросу, до настоящего времени в литературе имеются немногочисленные и достаточно противоречивые сообщения об оценке влияния АТ-1 на течение сахарного диабета (из них лишь единичные публикации посвящены особенностям развития плода в этих условиях), и практически совсем неясной остается роль АТ-2 в сложном симптомокомплексе, возникающем при сочетании данной эндокринной патологии с осложнениями гестационного процесса.

Цель исследования. Снижение акушерских и перинатальных осложнений при сахарном диабете (СД) 1 типа у матери путем разработки патогенетически обоснованных подходов к коррекции патологического уровня антиинсулиновых и антирецепторных антител в процессе изучения их влияния на формирование фетоплацентарного комплекса.

Для решения проблемы были поставлены следующие задачи:

1) Изучить содержание АТ-1 и АТ-2 в сыворотке крови беременных с СД 1 типа.

2) Установить зависимость между уровнем антиинсулиновых и антирецепторных антител и особенностями течения основного заболевания, а также развитием акушерских осложнений в разные сроки гестации.

3) Оценить влияние АТ-1 и АТ-2 на гормональную функцию фетоплацентарного комплекса (ФПК) с учетом различных вариантов аномальной иммунореактивности.

4) Определить особенности кровотока в магистральных сосудах плода и маточно-плацентарного кровообращения в зависимости от характера патологической продукции изучаемых антител.

5) Разработать патогенетически обоснованный подход к коррекции изучаемых специфических аутоиммунных нарушений у беременных с СД 1 типа.

Научная новизна исследования.

Впервые в акушерской практике проведено динамическое изучение сывороточного содержания антител к инсулину и инсулиновым рецепторам на протяжении гестационного процесса, что позволило выделить четыре основных варианта патологической продукции данных аутоантител.

Впервые изучена роль АТ-1 и АТ-2 в генезе нарушения функций ФПК при сахарном диабете 1 типа у матери и разработан патогенетически обоснованный подход к коррекции их патологического уровня.

Практическая значимость работы.

1. Своевременная диагностика специфических нарушений иммунного гомеостаза матери позволяет прогнозировать развитие осложнений как гестационного процесса, так и особенностей течения основного заболевания при определенном типе аномальной иммунореактивности (PEP) АТ-1 и АТ-2, что дает возможность оптимизировать тактику ведения пациентки во время беременности.

2. Разработанные иммунокоррегирующие мероприятия позволяют предотвратить и существенно ослабить клиническую выраженность патологии со стороны матери и плода, что дает возможность улучшить перинатальный исход у женщин с сахарным диабетом 1типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В 100% наблюдений у беременных с СД 1 типа имеет место патологический уровень АТ-1 и АТ-2, при этом наибольшее отрицательное влияние на развитие акушерских и диабетических осложнений оказывает повышенное содержание антирецепторных антител.

2. Аномальная гиперпродукция АТ-2 является одним из патогенетических звеньев в развитии гормональной дисфункции ФПК и нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод».

3. Патологическое содержание изучаемых антител является обратимым, ингаляции гепарина и системная энзимотерапия (Вобэнзим) служат патогенетически обоснованными и эффективными методами неспецифической коррекции аномального уровня АТ-1 и АТ-2.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2000г.); на 1-м Московском международном симпозиуме «Иммунология и иммунопатология системы «Мать-Плод-Новорожденный». Научные и практические аспекты» (Москва, 2001г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (из них 1-методические рекомендации МЗ РФ №2001/36): 6 - в российской и 2 - в зарубежной печати.

ВЫВОДЫ

1. Патологическое содержание антиинсулиновых и/или антирецепторных антител имеет место у всех беременных с СД 1 типа: в 37,5% наблюдений отмечается повышенный уровень как АТ-1, так и АТ-2, в 40% случаев выявлена изолированная гиперпродукция АТ-1, в 15% - высокий титр только АТ-2, а у 22,5% больных определяется аномальное снижение сывороточного содержания обоих антител. Указанные специфические нарушения аутоиммунного статуса (несмотря на индивидуальную вариабельность изучаемых показателей), сохраняют свои характеристики на протяжении всего гестационного периода, что свидетельствует об отсутствии влияния беременности на продукцию АТ-1 и АТ-2.

2. Изолированное повышение уровня АТ-1 является прогностически благоприятным признаком течения как основного заболевания (компенсированное либо субкомпенсированное его течение на протяжении всей беременности), так и самого гестационного процесса (отсутствие тяжелых форм гестоза, самая низкая (43,3%) частота многоводия). Напротив, аномально высокое содержание только АТ-2 приводит к декомпенсация основного заболевания, тяжелым гипогликемическим состояниям, а также к высокой частоте акушерских осложнений: развитию гестоза в 100% случаев с преобладанием тяжелых (44,4%) и средне-тяжелых (50%) его форм, многоводия - в 88,9% наблюдений, угрозы прерывания беременности - у 77,8% пациенток.

3. Наличие патологического уровня АТ-1 и/или АТ-2 всегда оказывает отрицательное влияние на перинатальный исход у беременных с СД 1 типа. Прогностически неблагоприятным признаком перинатальных потерь является изолированное повышение уровня АТ-2, либо - сочетанное снижение сывороточного содержания обоих антител.

4. Аномально повышенный титр АТ-2 приводит к выраженным нарушениям гемодинамики плода и маточно-плацентарного кровообращения, развивающимся с 26-27 недель гестации. Напротив, высокая ИР АТ-1 сопряжена с умеренно выраженными изменениями кровотока в системе «мать-плацента-плод» с отсутствием критических показателей плодово-плацентарного кровообращения.

5. Динамика изменения гормонального профиля ФПК при изолированной гиперпродукции АТ-1 характеризуется тенденцией к возрастанию плацентарных гормонов и наибольшей стабильностью «плодовых» показателей на протяжении всей беременности. У пациенток с высокой иммунореактивностью АТ-2 в 77,8% случаев выявляется «истощение» гормональной функции ФПК.

6. Использование патогенетически обоснованных методов неспецифической коррекции патологического уровня АТ-1 и АТ-2 (ингаляций гепарина и Вобэнзима) способствует значительному снижению акушерских (гестоза средней степени тяжести - с 66,7% до 40%), диабетических (частоты эпизодов декомпенсации основного заболевания -с 27,9% до 4,7%) и перинатальных осложнений (тяжелых форм ДФ - на 36,4%, перинатальной смертности - с 6,3% до 2,4%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для снижения степени тяжести и частоты акушерских и перинатальных осложнений в комплекс обследования беременных с СД 1 типа необходимо включать исследование сывороточного содержания АТ-1 и АТ-2, начиная с 1 триместра беременности и не реже одного раза в месяц.

2) Патологический уровень АТ-1 и АТ-2 является показанием к углубленному обследованию ФПК с включением динамического гормонального и ультразвукового мониторинга.

3) С целью нормализации патологического уровня АТ-1 и АТ-2 целесообразно использовать:

- при изолированно высокой иммунореактивности АТ-1 - ингаляции гепарина (суточная доза - 500 - 700 ЕД/кг, продолжительность терапии- не менее 28 дней, с интервалом 3-4 недели);

- при сниженном содержании АТ-1 и АТ-2 - Вобэнзим (5 таблеток 3 раза в день в течение 10 дней, затем 3 таблетки 3 раза в день на протяжении 20 дней);

- при изолированно высокой иммунореактивности АТ-2 и/или сочетанной гиперпродукции АТ-1 и АТ-2 - комбинированную (ингаляционная гепаринотерапия + Вобэнзим) неспецифическую иммунокоррекцию(длительность лечения не менее 4 недель, с интервалом 9-10 недель, в среднем 3-4 курса за беременность).

4) При выявлении аномально низкого сывороточного содержания АТ-1 и АТ-2 обязательным является обследование пациентки на наличие инфекционных осложнений и/или своевременная коррекция выявленных нарушений как у беременных, так и у их новорожденных.