Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Роль андрогенов, их рецепторов в патогенезе ACNE VULGARIS и лечение роаккутаном

РГ6 од

1 з пня

На правах рукописи

АДЖМАЛ Мохаммад Хан

РОЛЬ АНДРОГЕНОВ, ИХ РЕЦЕПТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ACNE VULGARIS и ЛЕЧЕНИЕ РОАККУТАНОМ

(14.00.11.— Кожные и венерические болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996 г.

АД Ж М А Л МОХЛММАД X л н

на правах рукоппсм

Роль андрогенов, их рецепторов в патогенезе acne vulgaris и лечение роаккутаном

(14.00.11. - Кожные и венерические болезни)

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москпа - 1996г.

Работа выполнена и Центральном цаучпо-исследоьател!

сожновенерологическом институте Министерства здровоохранения России.

Начные руководители:

Доктор медицинских наук С.А.Масюкова

Доктор медицинских наук, профессор Н.Е.Куиыинекии Официальные шшопешы:

Доктор медицинских паук, профессор В.А.Самсонов

Доктор медицинских наук, профессор Н.Т.Старкова

Ведущая организация - Российский Университет Дружбы Народои.

Защита состоится "15" января 1997г. в 12 часов на заседании диссертацпон совета Д-074.10.01 Центрального научно-исследовательского кожно-венерологичес института М"! России (107076, Москва, ул. Короленко, 3)

С диссертаций можно ознакомиться и библиотеке Ц11И К В И МЗ России.

Автореферат разослан " 20 " декабря 1996г.'

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Н.К. Иванова

Актуальность проблемы

Acne vulgaris - полиморфное мультпфакториальное заболевание, которое le'iatTCM более, чем у 80-85% подростков п лиц молодого возраста.

В патогенезе acne vulgaris важное значение придается себорее, фолликулярному ерксратозу, нарушению процессов кератннизации, дисбалансу липидов, возрастанию згеииости propionbacterium acne и активности сальных желез, генетической ¡¡расположенности и нарушению обмена некоторых половых стероидных гормонов Ф. Королев, 1972; Т.В. Маяцкая; И.В. Корнеева, 1991; И.В. Саламопа, 1994; A.M. Lilian, G. Plevig, 199.3; I .Strauss, 1996). По мнению большинства исследователей, одним из предрасполагающих факторов в «пни acne vulgaris считается повышение в крови тестостерона (Те), либо изменении :тш цельности клеток мишеней (волосяных фолликулов, сальных желез) к рогенам. Не исключено и сочетание этих двух факторов, как важного компонента в штпп этого дерматоза (Г.В. Сергеев и соавт., 1987; В.Г. Дегтярь, 1992; Н.Е. идппскии и соавт., 1994; J.V. Sclnnit et J. Spona, 1983; О. Fyrand et al., 1992; R. King, ft). ■

Вопрос о роли стероидных гормонов и, в частности, андрогенов в патогенезе acne aris обсуждается довольно широко. Однако не существует единой точки зрения о апнзме действия андрогенов - Те и его активного метаболита 5а шротесотостерон (5а-ДГТ) при данном дерматозе. Недостаточно изучена роль кнортных белков крови при различных клинических формах заболевания и имеются иичные сообщения по изучению рецепторов андрогенов (РА) в коже утих больных I.Фарта и Н.Е. Кушлмнскии, I9S6; И.В. Саламова. 1995; M.Y.Wheeler et al., 1995; .Farns wort Ii et al., 1996).

Сложные патогенетические механизмы развития acne vulgaris и различные нические формы заболевания диктуют необходимость индивидуального выбора и ионального использования методов его лечения. На современном этапе в лечении : vulgaris основными задачами- считаются: уменьшение влияния андрогенов на >иые железы; снижение образования кожного сала; уменьшение воспаления и числа )ionhacterium acne; снижение митотнческоп активности эпителиоцитов кожи кальнымп препаратами, воздействующими на многие звенья патогенеза дерматоза потея ретиноиды и, в частности, роаккутан (А.Л.Машкилеисон и соавт., 19S9; С.А чоковл п соавт., 1992; В.А. Самсонов и соавт., 1993; IO.K. Скрипкин, A.A. Кубанова •авт., 1994; R. Stadler et al., 1987; G.J. Fisher et al., 1991; W.J. Cunliile, 1994).

В связи с вышеизложенным представлялось целесообразным изучение р ндрогенов и их рецепторов в патогенезе acne vulgaris, поиск и . совершепствова ффективных методов их uaioreueni чсского лечения.

Цель работу. Совершенствование патогенетического метода лечения acne vulf) оаккутаном на основании изучения секреции, транспорта белками крови и связыва ецепгоримн в коже андрогенов при различных клинических формах acne vulgaris.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести сравнительное исследование концентрации общего тестостерона Те, свободной и связанной фракций с альбумином и половые стероиды связывакш глобулином ПССГ' у больных acne vulgaris и в группе контроля.

2. Изучить взаимосвязь ПССГ п индекса свободных андрогенов ИСА при разлши клинических формах заболевания.

3. Изучить частоту выявления и уровни специфического связывания 5а - ДГ1 белками-рецепторами в коже больных acne vulgaris и у практически здоровых лни

4. Изучить эффективность роаккутана при различных клинических формах а vulgaris п обосновать методику применения препарата с учетом даш исследовании эндокринологического статуса больных.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые на большом чи клинических наблюдений проведено сравнительное исследование транспортных Скчи сыворотки крови - альбумина и ПССГ, а также фракции свободного и связанной /гимн белками Те у лиц мужского пола, больных acne vulgaris и практически здоро! лиц одного возраста, с учетом основных антропометрических данных. Цынилеина: настоящем исследовании гиперапдрогенемия при acne vulgaris не является резулыа! повышенной функции половых желез у лиц мужского пола в различные возрасти периоды, л зависит, вероятно, от нарушения ^связывания Те с транспортными белка крови. Скрытая гиперапдрогенемия четко подтверждается повышением свобод! фракции Тс и снижением ПССГ, что может быть использовано в практическом рабе Даны теоретические обоснования и усовершенствован метод лечения роаккутаном н кошлобатных угрях, индуратпвных и лапуло-пустулезных формах заболевай Предложены практические рекомендации по дифференцированному его применении учетом клинической формы заболевания и данных эндокринологического стар больных. Показано, что метаболизм и механизм действии Те играют важную рол! развитии и формировании клинической картины acne vulgaris улиц мужского пола. У 84% больных обнаружено специфическое связывание 5а - ДГГ с рецепторам» в участк;

аженной дерматозом кожи, но уровни их были достоверно ниже, чем в коже у ¡юных лиц. Лечение роаккутпном приводило к повышению концентрации ПССГ и жению относительной свободной фракции Те и ИСА в сыворотке крови больных е vulgaris.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в ИКВИ МЗ РФ, ГКБ №14 им В.Г. Короленко, используются в учебном процессе на >елре кожных и венерических болезнен РМАПО МЗ РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном чно-ирактической конференции ЦНИКВИ МЗ РФ и Онкологического научного ггра РАМН 28 октября 1996г.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 4 чные работы и представлено 2 доклада.

Структура и обьем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (I ва), собственных исследовании (II глава), исследования эндокринологического туса больных (III глава), клинической эффективности роаккутана (IV глава), лючения и обсуждения результатов исследования (V глава), выводов и списка ературы. Работа изложена на I2S страницах машинописи, содержит 23 таблицы, 18 :ункоп. Список цитируемой литературы содержит 17S источников, из них 68 чественных и 110 зарубежных авторов.

Содержание работы

|териалы и методы исследования. Комплексное обследование и лечение пациентов уволилось в амбулаторных условиях на базе НКДО ЦНИКВИ МЗ России и в ¡оратории клинической биохимии ОНЦ РАМН за период 1994-!996гг.

Под наблюдением находилось 95 больных acne vulgaris мужского пола в возрасте

14 до 29 лет, среди которых наибольшее число пациентов было в возрастной группе

15 до 21 гола (66,3%). Длительность заболевания составляла от нескольких месяцев до лет. Все пациенты были разделены на две группы: I - группа (основная) 60 больных чучили роаккутан; II - группа (сравнения) 35 больных лечили антибиотиками, лтратами специфической и неспецифической иммунотерапии, витаминами i' гетанпи с наружным лечением (рис.1).

Основную группу составили пациенты конглобатными угрями - 62 (65,27%) пуло-пустулезная форма дерматоза была у 15 (15,8%), индурлтивная - у 12 (12,6%) :цедирующая и флегмонозная - у 6 (6,3%) пациентов.

l'uc.l. СХЕМА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

Локализации очагов поражении в основном соответствовала клинической фо| иболевашш. Высыпания л<жалш0в;1лись, как нраинло, на лине, спине и ipyni процесс носил распространенный характер у большинства больных (87%). Ср обследованных пациентов преобладали тяжелые формы acne vulgaris, и осиовн конглобагная форма заболевания, а кожным процесс характеризовался упорн течением и торпидностыо к проводимой терапии.

Комплексное обследование пациентов заключалось в сборе анамнеза заболевай определении топического диагноза в зависимости от локализации il тяжести процес оценке функцношшьного состояния печени. Болным проводились биохимичеа исследования до и ежемесячно в процессе лечения роаккутаном. По показам! больных обследовали эндокринолог и'гастроэнтеролог.

Методы исследования Биохимические исследования были проведены 60 больным до и после лечи! роаккутаном и включали изучение показателен, характеризующих функционалы состояние печени: активность мембрапосвязанних и цптоплазматичеекпх фермен аспартат - и аланпиампнотрансфераз (ACT и АЛТ), ЛДГ', ЩФ, общих лиинд холестерина и триглнцеридов.

Hcc.itvioHaaiic гормонального профили. Объектом исследования слуа периферическая кровь 95 больных acne vulgaris до и после лечения. В качестве конц

голь зопались данные лаборатории клинической биохимии Онкологического научного ггра РАМН.

Метод определения белков-рецепторов андрогенов в цитозолыюй фракции бноптатов

«и. Объектом изучения послужили 94 биоптата здоровой кожи, непораженных участков <и и кожи пораженной acne vulgaris. Белки-рецепторы к 5а - ДГТ в цптозольнон \кнпи биопгатов кожи определяли методом M.Lippnian и К.Huff (1979), основанном на жленип гормон-рецепторного комплекса ггротамина-сульфатом и выражали п помолях связанного с рецептором стероида на 1,0 мг общего белка в пробе пито золя, ок определяли по методу Лоури.

Методы определения общею Те и ПССГ в сыворотке крови. Концентрацию общего осУерона и ПССГ в сыворотке крови больных определяли прямым иоиммунологическим методом с помощью наборов реактивов фирмы "Farmos anoslica" (Финляндия).

Метод определения концентрации альбумина в сыворотке крови. Концентрацию Сумина в сыворотке крови определяли микрометодом па автоматическом токан.ин.ном анализаторе "хнтачн 911".

Метод определения свободных и связанных с транспортными белками крови фракции Свободные и епязаные фракции Те с альбумином н ПССГ рассчитывали по метод\ sell W. (I9SO).

Пычисление ИСЛ проводилось для изучении к оценки клинически скрытых форм ?рандрогенемни организма rio G.Carter и соавт. (1983).

Математический анализ результатов исследования. Проводился с помощь«1 -рамм статистической обработки данных медицинского исследования.

Собственные исследования и обсуждение полученных результатов

Для выявления гиперандрогенемии проведено изучение обшей концентрации итого апдрогена - Те в сыворотке крови у 95 лиц мужского пола, больных acni iris, в различные возрастные периоды. Больные были объеденены в 5 групп с учетов только их возраста, но и степени физического развития, согласно метод\ Скородок и О.Н.Савченко (I9S4). Каждой группе больных была подобран;; ветствующая контрольная группа.

На основании полученных результатов по определению концентрации общего Ге i ротке крови больных acne vulgaris с учетом их возраста нами не выявленс дверных различии в концентрации андрогена между больными и соответствующим! мми контроля.

Поданным И.В. Саламовой (1995) более чувствительным и информативным мето/ г -'ifUH.yi'^f " {1-

нцептрации Г1ССГ.

Определение концентрации ПССГ в образцах сыворотки крови больных acne vnlg в контроле выявило незначительные пределы его колебания. При атом концентра; ССГ у преобладающего большинства больных (в 67-73%) была ниже, чем ютветствующем контроле (рис.2), рис.2. Содержание ПССГ в сыворотке крови больных acne vulgaris

и контроле

14-15 16 17 18-20 21-28

Возрастные группы (годы)

В контрольных группах у подростков во втором десятилетии отмечена тенденция постепенному снижению уровня ПССГ с возрастом и его повышение в прегь |ееятилетии жизни. Эту закономерность подтверждают данные большннсч исследователей, которые изучали секрецию ПССГ в разные возрастные периоды жизш щороиыхлиц.

Так, у больных I, 11 п V групп уровень Г1ССГ в сыворотке крови был достове (Р<0,05) ниже, чем в соответствующих контрольных группах. Не обнару* достоверных различий в уровне ПССГ между больными acne vulgaris и контролем в I IV группах (рис.2), хотя тенденция к снижению ПССГ в крови больных acne vnlgari: сравнению с контролем имела место. Отсутствие достоверных различий между болы л и контролем в показателях ПССГ у подростков в группах среднего пубертата, вероя

• - ■ УН»«"

.9

еии. так же как и становление секреции половых стероидных гормонов у подростков гом этапе. Это в определенной степени может подтверждать важную роль андрогенов <анизмах регуляции синтеза ПССГ клетками печени.

Известно, что гиперапдрогенемия сопровождается снижением уровня ПССГ в ротке крови, причем это снижение было отмечено у больных с высокой степенью женности клинических признаков гпперандрогении (Л.Я.Фарта и Н.Е.Кушлинский,

Однако в большинстве наблюдений, особенно при менее выраженном клинически роме гпперандрогении, не отмечено зависимости между концентрацией ПССГ и IM Тс в сыворотке крови этих пациентов. Это послужило одним из важных leiiTOB, который стимулировал исследователей дли определения не только общей ентрации Те, но и относительной свободной фракции андрогена в сыворотке крови |ых, чтобы попытаться доказать этим методом наличие у больных мндрогенемии. При этом выявилась обратная зависимость между уровнем ПССГ и ¡ателямп относительной свободной фракции основного андрогена - Те. Следует гпть, что вышеуказанная корреляционная зависимость между этими показателями пена не всеми авторами.

И настоящем исследовании при сравнительном анализе свободной фракции Те у 1ЫХ acne vulgaris и в контроле обнаружено ее повышение у большинства пациентов ех этапах пубертата, а также в третьем десятилетии жизни (рис.3).

рис.3. Уровень относительной свободной фракции Те в сыворотке крови больных acne vulgaris и в контроле

Возрастные группы (голы)

Кроме анализа вышеуказанных показателей, проводился рассчет ИСА в.г|: больных аспе vulgaris н в контроле. Следует отметить, что показатели ИСА и гр сольных и контроля имели широкие пределы колебаний. Вместе с тем, обнар генденция к повышению ИСА у больных acne vulgaris по сравнению с контролем. I в одной возрастной группе отмечено достоверное различие в уровне ИСА i больными и контролем. Это больные второго десятилетия жизни в постпуберт периоде

Таким образом, на основании сравнительного анализа полученных нами резуш исследования с учетом возраста больных аспе vulgaris не обнаружено различий i пациентами и здоровыми лицами в концентрации общего Те в сыворотке крови. О выявлено достоверное повышение концентрации Г1ССГ н относительной cuofv фракции Те в крови у преобладающего большинства больных аспе vulgaris. В тоже i ИСА у большинства пациентов с аспе vulgaris не отличался от такового показа! практически здоровых лиц.

Не выявлено также отличий во фракциях Те, связанного с альбуминои и I I между больными аспе vulgaris и здоровыми лицами. Таким образом, анализ получег данных эндокринологических показателей у больных аспе vulgaris с учетом их во»р свидетельствует о повышении концентрации ПССГ, фракции свободного Те в сывор< крови у большинства больных (68%), тем самым подтверждает наличие у большей ч больных гпперандрогенемии.

Интерес представлял анализ данных эндокринологического обследования 6oj аспе vulgaris с учетом клинической формы дерматоза. Определение концентрации о! Те, его свободной и связанной с транспортными белками крови фракций, уровня ПС ИСА определяли п анализировали в 3 группах больных с различными клиннчес формами аспе vulgaris: I. папуло-пусгулезнои; II. конглобагной; III. индуратпвной (та

Таб

Распределение больных с учетом клинической формы acne vulgaris

Возраст Клинические формы Количество больны:

1 27

Второе десятилетие жизни II 24

III 12

1 14

Третье десятилетие жизни II 10

III Я

Не обнаружено зависимости между уровнем общею Те в сыворотке кро клинической формой аспе vulgaris. Концентрация общего Те в контроле (13,8±2.5 п^

шчалась or его уровня в сыворотке крови пациентов при папуло-пустулезной (13.0.'1.8 1), конглобатной (14.2±1.2 нМ) и иидуративной (12.0±0.9 нМ) формах acne vulgaris.

У преобладающею большинства больных (68%) acne vulgaris в возрасте второго :я)нлетпя жизни отмечено снижение концентрации ПССГ относительно контроля, иако, следует отметить, что наиболее низкие показатели ПССГ выявлены в крови чростков при папуло-пустулезной (20.1ll.6 iiM) и конглобатной (2|.3±|.8 мМ) формах ie vulgaris но сравнению с контролем (30.1*2.1 нМ) (Р<0.05). Наиболее широкие ;делы колебания ПССГ выявлены в сыворотке крови больных индуратпвпой формой ie vulgaris, в среднем равнялись 23,4±5,4нМ н не отличались от больных иидуративной ,4±5.4 нМ) формой acne vulgaris и or контроля (30.1+2.1 нМ).

Обнаружено также достоверное (Р<0.05) повышение относительной свободной лкпии Те в сыворотке крови больных пануло-иустулезной (3.06±0.10%) и нлобатной фрмами (3.2*0.10%) acne vulgaris но сравнению е контролем (2.72±0.12 юсительпая фракция свободного Те при иидуративной форме аспе vulgaris колебалась ипроких пределах, в среднем равнялась 3.(Н0.2% и lie отличалась от таковой в ггроле. Стало быть, из всех клинических форм acne vulgaris обращает на себя 1мание шщуративпая (|юрма дерматоза, при которой отмечены значительные 1ебания уровня исследуемых эндокринологических показателей. Вероятно, это связано только с особенностями метаболизма андрогенов при данной клинической форме матоза, но и с индивидуальными особенностями самих пациентов, а именно, их ным возрастом (в группах обьеденены лииа мужского пола на разных лапах ертата, когда еще происходит становление гонадостата у подростков).

Так, при папуло-пустулезной форме заболевания уровень ПССГ в сыворотке крови I также достоверно ниже (27.1 ± 5.2 нМ), чем в контроле (.37.4 ± 3.2 нМ) (|'<0.05). юбная закономерность была выявлена при конглобатной и пндурагивной формах аспе ;aris, при которых уровень ПССГ был равен 28.2+1.7 нМ и 22.2+2.5 нМ, гветегкеино, а в контро.к иптешрация ПССГ была равна 37.4+3.2 нМ (рис. 2).

Кроме того, обнаружено достоверное повышение свободной фракции Те в крови ьиых папуло-пустулезнон (3.0±0.1%) и конглобатной (2.9±0.1%) формами acne vulgaris .'равнении с контрольной группой (2.36±0.1%) (рис. 3). Не выявлено связи общего Те с пической формой acne vulgaris.

У больных аспе vulgaris в третьем десятилетии жизни обнаружены практически ишчиые закономерности, как' и у подростков в возрасте второго десятилетия (рис. 4).

)

|шс,4. Показатели ПССГ в сыворотке крови больных acne vulgaris с

различными клиническими формами дерматоза в третьем десятилетии

11

С С

40 35 30 25 20 15 10 5 О

Г(нМ)

Формы заболевания

здрровые

Стало быть,-у больных acne vulgaris в возрасте третьего десятилетия выявлены те закономерности, что и у пациентов более молодого возраста (второе десятилетие жи':и В обеих возрастных группах больных сохраняется возрастная особенность синтеза ПС1 что н у здоровых, и характеризуется она тем, что с увеличением возраста отмечае постепенный рост концентрации ПССГ в сыворотке крови как у больных acne vulg;; так п у практически здоровых лиц. Вместе с тем, несмотря на это, отмечаю достоверные различия в уровнях, ПССГ и свободной фракции Тс между больны папуло-иустулезмой и конглобагиой формами acne vulgaris от контроля, ' свидетельствует об имеющей место гиперандрогенемии у больных этим видом дерматоз:

; - . Таблица

Эндокринологические показатели в сыворотке крови больных acne vulgaris до'

N Исследуемые показатели До лечения После лечени

1. Общий тестостерон (нМ) 14.5 ± 3.50 12.4 ±"2.8

2, ПССГ(нМ) 25.4 ± 2.9 36.1 ± 2.9

: з. Свободный Те (%) 2.9S ± 0.30 2.40 ± 0.40

; 4,- Те, связанный с ПССГ (%) 42.4 ± 4.6 45.0 ± 4.0

5. Те, связанный с альбумином (%) 55.2 ± 6.9 54.4 ± 5.2

6. Индекс свободных андрогенов (G. Carter,1983) 50.2 ± 4.1 40.4 ± 4.0

u

11редсгавляло большой интерес щучить используемые в нас гояшей работе крипологические показатели в динамическом наблюдении за больными до п после ¡еденного лечения. С эгой целью изучали эндокринологические показатели у больных vulgaris до и после терапии роаккутаном. Данные этого раздела представлены в rafvj.2.

Анализ полученных результатов клинических и лабораторных жрипологических исследований позволил выявить следующие факты. Во-первых, после проведенного лечения отмечено повышение коннеитраии IICC1 и енцня к снижению фракции свободного Те. Во-вторых, выявлено достоверное понижение ИСЛ.

Рецепторы 5а-дигидротестостерона в бпоптатах кожи больных acne vulgaris.

Для опенки чувствительности тканей-мишеней к анлрогенам было исследовано 25 патов кожи спины с очагов поражения и 16 биоптатов с участков видимо здоровея! и спины в отдалении or очагов поражения до проведении лечения.

У 53 практически здоровых лиц мужского иола и возрасте от 15 до 28 лет ¡едено изучение уровня специфического связывания 5а - ДГГ с белками-шторами У! бпоптатах кожи спины, что позволило выявить РА в 37-52% нодений. При этом, уровень исследуемых РА был достаточно высоким для ткапей-1еней, и колеб;и1ся в широких пределах от 22 до 175 фмоль/мг белка.

РА выявлены в 85% бпоптатах с очагов поражения у И пациентов пануло-гулезной формой и в 80% - I I больных копглобапкш формой заболевания. При лом lyer отметить, что средние уровни РА в бпоптатах кожи больных acne vulgaris -■бались'от 10 до 5S фмоль/мг белка (габл. 3).

Таблица 3

Рецепторы к 5а-дигидротестостеропу в виюзолыюй фракции биоптатов кожи больных acne vulgaris и у здоровых лиц

оптаты кожи (слипы) Число Пределы колеб.РА Частота Средние

наблюден. фмоль/мг C.IK4 выявления РА % уровни РА

фм<1.1!./м| Ги'.жц

С очагов поражения

ipn acne vulgaris:,

i.v.'n >-nyci \лс шлл форма 14 10 - 56 85 48.7.1.10.0

плиблтлл форма 11 12 - 32 80 18.518.2

Нормальная кожа .от

>рикых лиц:

«а и области спины 16 15 - 60 40 31.218.4

ка верхней трет и плеча 12 40-90 45 75.4t 12.1

с a isepxneii трети бедра 10 52-120 37 85.1 1 1 7.6

ка » области лобка 15 84-260 52 138.4.(28.4

. Непораженная кожа 16 4i0 - 210 44 1 15.0125.(1

Средние значении РА были наиболее «высокими в цитозольной фракции биог кожи больных асие vulgaris иапуло-пустулезноп формой (48.7. ± 10.0 фмоль/мг f по сравнению с конглобатиой (18.5 ± S.2 фмоль/мг белка) (Р < 0.05). Уровен достоверно отличался в коже очагов поражения у больных при acne vulgaris по сравн с контролем: специфическое связывание 5а - ДГТ было достоверно выше в биог непораженной кожи больных (М5,0 ± 25,0 фмоль/мг белка), чем в очагах поражени асие vulgaris. При этом, более низкий уровень РА в коже при конглобатиой форме ' vulgaris, вероятно, может быть, связан с тем. что преобладающее число свободных специфического 'связывания занято эндогенным андрогеном, уровень которою данной форме дерматоза может быть повышен. Эти предположения могут бь определенной мере подтверждены результатами исследования свободных фракций сыворотке крови больных с конглобатиой формой acne vulgaris, которые значит повышены у этих пациентов. Не исключено также, что усиленный метаболит дшпдрогестостерона в За- и Зр-диолы в коже этих пациентов может привод! снижению синтеза рецепторного белка в клетках тканей-мишеней для анлро (М..I.Caballero, 1994).

При сравнении средних уровней РА в нитозоле биоптатов кожи в области си с очагов поражения у больных аспе vulgaris и практически здоровых лиц одинако1 возраста и нола нами отмечено следующее. Средний уровень связывания 5а - ДГ специфическими белками рецепторами к андрогенам был выше в биоптатах кожи си у практически здоровых лиц мужского нола в возрасте 15-28 лет но сравнени больными аспе vulgaris. Обнаруженный факт может быть связан с тем, что у боль аспе vulgaris имеет место гниерандрогепемин (снижение концентрации [1CCI повышение фракции свободных андрогенов и сыворотке крови) в отличие практически здоровых^ лиц соответствующего позраста и пола. Поскольку toj свободные андрогены способны проникать в клетки-мишени для стероидов, их высо уровень в крови может приводить к усиленному транспорту андрогена через мемб| клетки, вероятно, согласно положительному градиенту концентрации гормона. Д; тестостерон активно метаболизирует в коже больных аспе vulgaris в 5а - ДГТ, подтверждается данными ряда исследователей. Образовавшийся в цитоплазме клез> высоких концентрациях 5а - ДГТ, вероятно, связывает преобладающее большши свободных мест рецепторного белка и уровень последних при данном ме-определения может быть значительно ниже у пациентов с аспе vulgaris, по сравнени таковым показателем в коже практически здоровых лиц. Представленные дан

югся косвенным показателем гииерандрогепни у пациентов, страдающих аспе iris.

Для оценки чувствительности тклней-мпшенеп к 5н - ДП после лечения кутаном в течение 6 месяцев было исследовано 20 биопгатов кожи сипим с очагов .женим. Отмечена тенденция к повышению уровня РЛ в коже больных.

Результаты лечения

Основными критериями назначения препарата для больных послужили: зраст; 2. тяжелая форма дерматоза; 3. отсутствие аффекта от траднцнонон терапии; цидпвпрующие acne vulgaris.

I! группе наблюдаемых (I группа) больных в возрасте от К) до 19 было 49 (SI.7'»), 0 до 25 - 7 (11,7%) и до .10 лег - 4 (6,6%) пациентов. По степени тяжесш бла.'млп пациенты (47 человек), имеющие III н IV степени распространенности юн) процесса (78.3%). Отсуствие эффекта or традиционной терапии наблюдаюсь у шей половины больных - 44 человека (73,4%), рецидивирующие acne vulgaris были у 7%) и у 12 пациентов (20%) использовали другие традиционные методы лечения.

Сопустиующие заболевания выявлены у 38 больных (63,3%). Наиболее часто лились очаги фокальной инфекпип (хронически!] тонзилит, фарингит, хронический >пт, дисбактерпоз). Из анамнеза усгапавлено, чго у 49 больных (81,6%) родители и клинические проявления acne vulgaris.

IVI I руину не были включены пациенты, имеющие функциональные нарушения ороны моче-выделителыюй системы, печени, гииерхолестерпнемию, беременность, рвнтаминоз, тиреотоксикоз.

II группа (сравнения) согояла из 35 больных в возрасте от 14 до 19 - 19 (54,29%); ) до 25 - II (31,43%) и до 29 лет - 5 (14,29%), которые получа/ш. традиционное ше, включающее антибиотики, препараты специфической и неспепнфпческой /погерапии, витамины, УФО и наружное лечение.

Основными факторами, способствующие репидивированию заболевания были; фектишюсть предыдущего лечения (у 12 пациентов); сезонность отмечали (10); шшждения п частые инфекции верхних дыхательных путей (ринит, тонзилит, хит) - (9); нарушения режима питания - (4). Сопутствующие заболевания шческии гастрит, дисбактерпоз) отмечены у большей половины пациентов (72,1%); нческип гон шлиI - 12,4%.

По клинической картине заболевания .процесс носил распространенный характер v 1,43%), офаниченный - у 10 (28,57%) нацистов.

Схема лечения. Больным I группы (основной группы) назначался роакк согласно рекомендациям фирмы 0,5 - 1,0 мг на 1 кг веса. Суточную дозу роакку пациенты принимали из расчета I мг/кг веса первые 1 - 2 месяца, а затем более ни дозы 0,1 - 0,5 мг/кг. Курс лечения составлял 4-6 месяцев.

При конглобатных угрях. Препарат получали по 40 - 60 мг в зависимост тяжести и распространенности процесса в течение 1-2 месяце, а затем по 20 мг -месяца. При тяжелых и распространенных формах - по 20 мг до 6 месяцев

При абсцедирующих и флегмонозных формах заболевания. Пациенты в течешн месяцев принимали роаккутан по 20-40мг в зависимости от тяжесп распространенности дарматоза, а 3 и 4 месяцы - 10 мг.

При индуративных и'папуло-пустулезных фрмах. 1-2 месяца - по 20 мг; 3-4 ме<

- по 10 мг. Роаккутан пациенты принимали только в осенне-зимний ^период, так препарат обладает фоточувствительным эффектом. Лечение больных /асме vulga первые 4-6 недель следует начинать с максимальных доз препарата.

За время наблюдения в сроки от I до 4 месяцев контроль лечения "'ежемесячным. Лечение роаккутаном сопровождалось положительной динам изменения ряда биохимических показателей: снизилось число больных с выс активностью АЛТ до 4,8% и высоким уровнем триглицеридов до 24%. У всех бол нормализовался уровень холестерина. Вместе с этим, возросло число больных с выс< уровнем ACT до 14,2% и остался прежним процент больных с высоким уровнем oi липпдов (16,7%). Это послужило основанием для снижения дозы роаккугана пациентов и отмены препарата у 5 человек. В дальнейшем эти больные были вклю' во II группу и получали комплексное лечение.

В процессе лечения у 53 больных (88,4%) отмечено обострение процесса в пе 2-3 недели приема препарата, о чем больные были предупреждены до начала тер роаккутаном. Из побочных эффектов следует отнести: сухость и трещины слизг полости рта, которые отмечались у 52 (86,6%); носовые кровотечения - у 3 (5 сухость н шелушение кожи - у 46 (76,6%); эритема - у 7(11,7%); ретиноидный дери

- у 11 (18,3%). Эти явления прикращались по^ле снижения дозы препарата, либо пр: временной отмене.

Оценка эффективности лечения проводилась по общепринятым крете|: клиническое выздоровление - регресс элементов после лечения; значительное улучш

- разрешение очагов поражения более, чем на 75%; улучшение - регресс элем(

се, чем на 50%; без эффекта - отсутствие динамики кожного процесса к концу курса :пш| и возникновение рецидива.

Анализ ближайших результатов лечения показал, что клиническое выздоровление умило у 51 больного: 38 - конглобагной формой; 6 - индуратнвнон, 2 -(едирукмцей и флегмонознои формой, и у всех пациентов с папуло-пустулезной мои заболевания. Значительное улучшение отмечено у 6 больных; улучшение - у ,)го пациента, без эффекта было двое больных с конглобатнымп угрями (табл.4)

Таблица 4

Ближайшие результаты лечения больных роаккутаном__

шческан форма Кол. бол-х Клиническое Значительное Улучшение 1»ез зффекта

выздоролеп. улучшение

ло-иусгулезная 5 5 = =

фативнан 7 6 [ = =

ед.+ флегмон. 2 2 =

лооатная 46 38 5 1 2

Всего: 60 51 6 1 2

Таким образом, эффективность лечения больных I опытной грунт,! составила . В группе больных, у которых достигнуто значительное улучшение и улучшение в сп через 3-6 месяцев был назначен повторны/) курс лечения роаккутаном. После тчапия лечения у всех пациентов (7 человек) отмечаюсь разрешение кожного песса и наступило клиническое выздоровление.

Анализ ближайших результатов лечения II группы показал, что клиническое тороачепие наступило у 7 больных папуло-пустулезной, у I индуратпвной и у 3 глоблтной формой заболевания, данные о которых представлены в табл. 5.

Таблица 5

Плижашпие результаты лечения больных II группы

шческая форма Кол. оол-х Клиническое Значительн. Улучшение 1>ез аффекта

вы щороление улучшение

^ло-пустулезная 10 7 2 1 -

1'рагшшая 5 1 2 . 2 -

ед.+ флегмон. 4 - 2 2 -

лооатная 16 3 5 2 6

о: 35 II 11 7 6

Из представленных данных следует, что эффективность лечения по ближайшим 'льтагам лечения у больных I группы составила 45%; II (группы сравнения) - 62,Х5"<.

Диализ отдаленных результатов лечения I группы показал, что "из 40 пациен находившихся под наблюдением в сроки от 6 месяцев до 2,5 лет, рецидив заболева наступил у 4 пациентов до 6 месяцев (10,0%), у двух - до года (5,0%). Им был назнз повторный курс лечения роаккутаном по указанным выше методикам (табл. 6).

Табли!

Отдаленные результаты лечения больных_ ■

результаты лечения Группы больных

1 группа (основная) Роаккутан II группа (сравнения)

абс. % абс. Г %

1'ецндпм до 6 месяцев 4 10,0% 4 22,0%

Рецидив до гола 2 5,0% • 5 27,7%

I'emmim до 2,5 лет - - 7 28.8%

Анализ отдаленных результатов лечения II группы (группа сравнения) проведен у 18 человек. В сроки от 6 месяцев рецидив наступил у 4 больных, составило 22,0%, от гола до 2,5 лет - у 27,7% и 28,8%, соответственно. По дат ближайших н отдаленных результатов лечения наибольшая его эффективность отмеч в I группе больных, получивших лечение роаккутаном. Клинический опыт примене роаккугана показал его высокую терапевтическую эффективность, целесообразное перспективность использования при различных формах acne vulgaris, что iio3Boj рекомендовать его для более широкого применения в дерматологической практике.

В результате проведенных исследований установлена роль андрогенов патогенетических механизмах развития acne vulgaris. Выявлена ci эндокринологических показателей с клиническими формами заболевания до i процессе лечения роаккутаном. При этом наблюдалась тенденция к повышению уро РА в процессе лечения роаккутаном в коже, а в сыворотке крови обнаруж повышение ПССГ и снижение фракции свободного Те.

При acne vulgaris имеется связь ретиноидов с обменом половых стероид] гормонов и, в частности, с андрогенами - тестостероном и 5,э - ДГТ (S. Nuyer el 1994: W.E. Famswortli, 1996). Ретинол-связывающие белки сыворотки кр транспортируют ретиноилы от печени к клеткам-мишеням, затем они локализуйте цитоплазме и отвечают за внутриклеточную транспортировку витамина. В цитопла клеток-мишеней для андрогенов также обнаружены белки-рецепторы, специфиче связывающие наиболее активный метаболит основного андрогена в организме взросл человека тестостерона - 5а - ДГТ. Поскольку в цитоплазме клетки имеются два в

1У

ков-рецепторов - один к ретиноидам, а другом - к 5а - ДГГ, то возможно, что ншексм рецеиторныи белок-ретиноид (роаккутан) блокируют нитозольные белкп-еиторы для аидрогенов и изменяют синтез рецепторного белка, уменьшая его щентраипю. Кроме того, не исключено опосредованное влияние комплекса енторныи белок-ретинонд на активность фермента 5а - редуктазы в цитоплазме гок-мишепеи, что приводит к снижению актшшостп последней, а следовательно и 1женн1<) метаболизма тестостерона к форму - 5.< - ДГГ.

Дальнейшее изучение метаболизма аидрогенов при acne vulgaris позволит дать омепдацни по повышению эффективности лечения больных.

Выводы

У преобладающего большинства (6S%) больных (лица мужского пола) acne vulgaris >бнаружена гиперандрогенсмия, которая характеризовалась снижением концентрации ICCT, повышением биологически активной свободной фракции Те. ПСА |езавнсимо от возрос:л пациентов и клинической формы дерматоза. Концентрация >бщего Те в сывороже крови не может считаться информативным тестом в оценке крытых форм i нперандрогенемии у больных acne vulgaris.

При acne vulgaris у лиц мужского пола обнаружены l'A в лппелиоци rax кожи у «0Í?. юльных м их специфическое связывание е 5а - ДГГ.

Ii китозолыюй фракции бномтатон из пораженных участком кожи спины мужчин, юльных acne vulgaris, уровни l'A были ниже (32.5J7.6 фмоль/мг белка), чем в lopaiuax нормальной кожи спины (115.0+25.0 фмоль/мг белка), кожи в области ¡epxiieii трети плеча (75.4112.1 фмоль/мг белка), верхней трети бедра ' (85. Ill 7.6 |>моль/мг белка) п лобка (I3X.4±2S.4 фмоль/мг белка) от здоровых лиц того же ¡озраста м пола.,н которых рецептор!,! аидрогенов выявлялис!. почти в 2 раза реже.

Монотерания роаккутаном при строгом соблюдении показаний и ipoiнвоноказаннп к нашаченшо препарата, ежемесячном биохимическом контроле ipeiiocxonni по эффективности традиционные методы лечения (антибиотики, и очетании со специфическими и неспецифпческими иммунными препаратами). 1ечебиая тактика зависит от клинической формы, тяжести и распространенности ермаюза. При конглобатных акие оправдано назначение высоких доз роаккутана (по ,0 мг/кг массы тела первые 1,5-2 месяца). При пндуративнои и иануло-пустулезнои юрмах лечение роаккутаном первые 1,5-2 месяца прополите» более низкими дозами -ю 0,5-0,S мг/кг массы тела.

.20 . Список опубликованных работ

I. Биохимический контроль лечения роаккутаном больных a.v. //тез. докл. VII Poi С1.С1Д лерматол. н пенерол.- Казань, 1996.-4.П.-с.42// (соавт.: Масюкова С. Полянская Н.Г1; Саламова И.В.) ¡

2. Сравнительное изучение гормонального профиля при обыкновенных угри. //т докл. *VII Росс, съезд дермлтол. и векерол,- Казань, 1996.-Ч.1.-С. 142// (соан Масюкова С.Л; Кушлинскии Н.Э; Саламова И.В.)

3. Роаккутан в лечение акне. // сипм. " применение рётиноидов в дерматологии' Казань, 1996,- с.13-14// (соавт.: Кубанова A.A.; Масюкова-С.Л; Саламова И.В.)

4. Глобулин, связывающий половые стероиды, свободный тестостерон в сыворот крови и рецепторы андрогенов в коже при папуло-пустулезной и конглобатн формах, acne vulgaris. // БЭБМ, 1997, №. . с. // (Кушлинскии Н.Е; Саламова И. Масюкова С.А; Самсонов В.А; Дегтярь В.Г.)