Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Результаты операции ТМЛР в сочетании с введением ангионенных факторов у больных ИБС с поражением дистального русла
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.44
Автореферат диссертации по медицине на тему Результаты операции ТМЛР в сочетании с введением ангионенных факторов у больных ИБС с поражением дистального русла
На правах рукописи
□□3453568
САРДЖВЕЛАДЗЕ ЭДУАРД ГОДЕРДЗИЕВИЧ
Результаты операции ТМЛР в сочетании с введением ангиогенных факторов у больных ИБС с поражением дистального русла
(14.00.44 - сердечно - сосудистая хирургия)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2008 г.
003453568
Диссертационная работа выполнена в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН.
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Академик РАМН,
профессор, доктор медицинских наук
Л. А. Бокерия
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Гуреев Сергей Владимирович. - д.м.н., профессор, старший научный сотрудник отделения Коронарной хирургии и трансплантации сердца Научно-исследовательского института трансплантолопии и искусственных органов
Попов Вадим Анатольевич - д.м.н., главный научный сотрудник отделения хирургии сосудов и ишемической болезни сердца Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Государственное Учреждение Российский Научный Центр Хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН
Защита диссертации состоится «_»_2008 года в «_»
часов на заседании диссертационного совета Д 001.015.01 при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (117931, Москва, Рублевское шоссе 135).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.
Автореферат разослан «_»
2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
Д. Ш. Газизова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Еще 10-12 лет назад при необходимости хирургического вмешательства при ИБС в арсенале кардиохирурга имелась практически только одна хирургическая процедура - аортокоронарное шунтирование. Однако, в последние годы в клиническую практику стали широко входить новые методы альтернативные методы непрямой реваскуляризации миокарда, рассчитанных на индуцирование ангиогенеза. К таким методам относится трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (ТМЛР), терапевтический ангиогенез и методы клеточной терапии. Из этих методов, клиническое развитие, на сегодняшний день, получила только процедура ТМЛР. В поисках прочих альтернативных путей лечения пациентов с диффузным поражением коронарных артерий с учетом достижении молекулярной биологии внимание медиков было направлено на использование факторов роста (Л.А. Бокерия и соавт., 2004 г., У. 8ака1аЬага и соавт., 2003). Формирование и рост новых сосудов (ангиогенез) включает в себя упорядоченную миграцию, пролиферацию и дифференциацию сосудистых клеток. Установлено, что гуморальные агенты, появившиеся вследствие ишемического повреждения ткани, стимулируют высвобождение ангиогенных факторов. Известно также, что при уменьшении кровотока, вследствие стеноза сосудов любого органа, этот орган приобретает способность создавать неососудов. Но на это уходит много времени, а компенсация достигается только в том случае, если повреждение сосудов не происходит слишком быстро.. Однако, патофизиологический ответ часто недостаточно адекватен для предотвращения и устранения ишемии. Реваскуляризация, достигаемая локальной стимуляцией ангиогенеза в ишемизированной ткани или в пограничной зоне, обещает уменьшить тяжесть ишемии. Интересен тот факт, что факторами, располагающими к
максимальному индуцированию ангиогенеза с помощью \TiGF и БОБ является гипоксия, ишемия и воспаление. Поэтому, неудивительно, что у исследователей возник интерес сочетанного применения указанных ангиогешшх факторов (АФ) и ТМЛР для адекватности провоцирования ангиогенеза. В эксперименте, подобные данные (как с использованием ТМЛР в сочетании с УЕОР, так и в сочетании с БОБ) представлены О.Ьи«ег и соавт. (2002), С.НеШтап и соавт. (2003,2006), Т.АШпапп и соавт. (2004). В нашем Центре материалы применения ТМЛР в сочетании с использованием фактора \ZEGF опубликованы Л.А. Бокерия и соавт. (2004, 2005, 2006) и М.А. Лукашкиным (2005). Несмотря на то, что подобные исследования начали проводиться в различных клиниках, в том числе и в нашем Центре, результаты проведенных исследований не дают окончательного ответа на вопрос насколько эффективно применение подобной комбинации в лечении больных ИБС, какой фактор предпочтительнее использовать и в каком сочетании. Неудовлетворенность существующими представлениями о сочетанном использовании ТМЛР с введением различных факторов роста побудила нас провести собственное исследование по применению ТМЛР в сочетании с ангиогеняым фактором с альфа-ЕСОР. В связи с этим целью' нашего исследования является - изучить результаты операций ТМЛР в сочетании с введением ангиогенного фактора альфа-ЕСОР, выполненных в качестве изолированной процедуры и в сочетании с прямыми методами реваскуляризации миокарда у больных ИБС с поражением дистального русла. Задачами исследования явились:
1. Проанализировать непосредственные результаты операций ТМЛР в сочетании с введением АФ альфа-ЕСОР.
2. Оценить отдаленные результаты (в сроки до 1 года) операций ТМЛР в сочетании с введением АФ альфа-ЕСОР.
3. Изучить окончательные результаты в ipynnax Placebo.
4. Провести сопоставления результатов, полученных в группе с АФ альфа-ECGF и в группах Placebo.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
В данной работе впервые в мире изучена и проанализирована клиническая эффективность применения операций TMJIP в сочетании с введением ангаюгенного фактора альфа-ECGF, выполненных в качестве изолированной процедуры и в сочетании с прямыми методами реваскуляризации миокарда у больных ИБС с поражением дистального русла, а результат сопоставлен с результатами placebo.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
Результаты исследования дают возможность разработать оптимальный хирургический подход к больным ИБС с рефрактерной стенокардией и поражением дистального русла коронарных артерий при невозможности выполнения традиционных методов реваскуляризации у этой категории пациентов.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Использование альфа-ECGF в качестве одного болюса с целью индукции ангиогенеза у больных с хронической ИБС в длительные сроки не эффективно. Ангиогенный фактор a-ECGF в течение первого месяца вызывает выраженный ангиогенез, достоверно определяющийся по показателям перфузии во всех группах. Длительность улучшения перфузии под воздействием АФ не превышает 1 месяц. Для закрепления ангиогенного эффекта a-ECGF необходимо длительное (многократное) введение препарата. Комбинированное использование a-ECGF с ТМЛР позволяет улучшить перфузию миокарда в сроки, когда эффект собственно ТМЛР еще
не проявляется. Поэтому такое комбинированное лечение эффективно в критические для ТМЛР сроки.
СТРУКТУРА РАБОТЫ.
Диссертация изложена на 150 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 30 рисунками и 8 таблицами. Список использованной литературы содержит 279 наименования, из них: 23 работы отечественных авторов и 256 иностранных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
За период с 2004 года по 2007 год оперировано 80 больных ИБС с конечной стадией поражешм коронарных артерий. Все больные имели Ш-IV ФК стенокардии (CCS). 20-ти больным выполнена ТМЛР в сочетании с введением ангиогенного фактора a-ECGF, 20-ти больным выполнена ТМЛР в сочетании с placebo и 40 больным ТМЛР (рис. 1).
Результаты вмешательства проанализированы в зависимости от объема и типа реваскуляризации миокарда - ТМЛР, ТМЛР+АКШ, ТМЛР+МИРМ. В каждой из групп результаты сопоставляли в трех подгруппах. В каждой группе: 1-ая подгруппа - больные с ангиогенными факторами (с ТМЛР - 4 больных; с ТМЛР+АКШ - 8 больных; ТМЛР+МИРМ - 8 больных); 2 -ая подгруппа - больные в сочетании с placebo (с ТМЛР - 4 больных; с ТМЛР+АКШ - 8 больных; ТМЛР+МИРМ - 8 больных); 3-я подгруппа -изолированная ТМЛР (только с ТМЛР - 8 больных; с ТМЛР+АКШ - 16 больных; ТМЛР+МИРМ - 16 больных). Рандомизация проведена между группами в соотношении 1:1:2 (Рис. 1).
с
ч
"•J ''ми' ...... " *""*
I I,,. >aiMW««~?ii'иы лч" ——......
Рис.1
Всех больных обследовали в сроки до 1 года: через 1, 3, 6, и 12 месяцев после операции. Изучали общеклинические показатели, ФК стенокардии, ОФВ ЛЖ, порог толерантности, потребность в нитроглицерине, перфузию миокарда (по данным синхро-ОФЭКТ с 99тТс-технетрилом), общую выживаемость в течение 1 года, также проводили оценку качества жизни (физическое и психо-эмоциональное состояние по данным анкет SF-36). Сведения о препарате - a-ECGF. Использованный в работе ангиогенный фактор был предоставлен сотрудниками Фрайбургского университета после проведения тестов на ангиогенный эффект, апирогенность и фармакологическую безопасность. Человеческий фактор роста эндотелии-альных клеток (a-ECGF) получен методом генной инженерии из апатогенного штамма Е. Coli и представляет собой ангиогенный пептид из семейства FGF, гомологичный FGF1, отличающийся от него укороченной нуклеотидной цепочкой (на 6 нуклеотидов). Материал, переданный нам на исследование был любезно предоставлен группе во Фрайбурге профессором Томасом Мациаком (Laboratory of molecular biology, American Red Cross). АФ a-ECGF вводился инфекционно в миокард в области лазерного воздействия в 5-ти разведениях по 0,2мл (в общем 300 мкг АФ). Placebo, представляющий собой эноксипарин, вводили в той же дозе и тех же зонах. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистических npoi-рамм STAT1STICA фирмы StatSoft, Тле (США).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Первым этапом результаты проанализированы в двух группах: 1 группа -больные с ангиогенным фактором a-ECGF (20 больных); 2 группа - больные в сочетании с placebo (20 больных). 20-ти больным выполнена ТМЛР (в изолированном виде, в сочетании с АКШ в условиях ИК или МИРМ) в сочетании с введением ангиогенного фактора a-ECGF и 20-ти больным выполнена ТМЛР (в изолированном виде, в сочетании с АКШ в условиях ИК или МИРМ) в сочетании с placebo. В данном разделе работы изучали годичные результаты исследования. В обеих группах мы не имели летальных исходов ни на госпитальном этапе, ни в отдалённые сроки. За анализируемый период в обеих группах случаев повторных инфарктов миокарда, возвратов стенокардии и регоспитализаций не наблюдали.
В 1 группе ФК стенокардии достоверно снизился с 3,4 (3,4±0,5) в среднем до 0,3 (0,3±0,5), во 2 группе - с 3,4 (3,4±0,5) до 0,35 (0,35±0,5). Достоверности различия по группам не выявлено. В 1 группе потребность в нитроглицерине достоверно снизилась с 4,1 (4,1±2,3) в среднем до 0,3 (0,3±0.2), во 2 группе - с 6,75 (6,75±2,8) в среднем до 0,2 (0,2±0,1). Достоверного различия выявлено не было. В 1 ipynne ОФВ достоверно выросла (с 48,1% до 60,9%) только на нагрузке. В группе Placebo ОФВ ЛЖ как на нагрузке (с 45,7% до 51,0%), так и в покое (с 50% до 57,9%) выросла не достоверно. Параллельно с увеличением ОФВ отмечалось повышение порога толерантности (ПТ) к физической нагрузке. ПТ к физической нагрузке достоверно увеличился и в группе Verum (с 56.5Вт до 106,6 Вт), и в группе Placebo (с 67,1 Вт до 109,2 Вт). При оценке данных перфузии миокарда в обеих группах выявлено уменьшение дефектов перфузии (обратимых и частично обратимых) как на нагрузке, так и в покое, а также разницы между площадью дефекта перфузии на нагрузке и площадью
дефекта перфузии в покое. Снижение ФК стенокардии, уменьшение потребности в нитроглицерине и повышение порога толерантности свидетельствуют об улучшении качества жизни. Это подтверждается улучшением физического и психо-эмоционального состояния больных, рассчитанных по анкетам качества жизни SF-36. В обеих группах улучшились как физическое [с 31,2(31,2±4,4;) до 47,7(47,7±6,9) в группе с АФ, и с 33,7(33,7±6,0;) до 47,4(47,4±6,8) в группе Placebo)] так и психоэмоциональное [с 37.1(37,1±7,9) до 44,1(44,1±7,8) в группе с АФ, и с 44,2(44,2±8,2;) до 4б,4(46,4±5,7) в группе Placebo] состояние больных, однако во 2-ой группе психо-эмоциональное состояние улучшилось не достоверно. Как свидетельствуют представленные данные в обеих группах (TMJIP в сочетании АФ a-ECGF и в сочетании с Placebo), отмечается снижение ФК стенокардии, улучшение перфузии и сократимости миокарда. В обеих группах выявлено улучшение качество жизни. Но при анализе годичных результатов статистически достоверного различия в группах не получено. Это позволяет заключить, что использование альфа ECGF в качестве одного болюса с целью индукции ангаогенеза у больных с хронической ИБС в длительные сроки не эффективно. Как следует из экспериментальных работ использование TMJIP и локальное введение АФ (FGF-2 и VEGF125) вызывает синергичный положительный эффект.
В 2002 и 2003 гг. были опубликованы материалы экспериментов, проведенных группами исследователей Фрайбургского университета Авторы показали преимущество сочетанного применения TMJIP и АФ (FGF-2 и VEGF) для индукции ангиогенеза в эксперименте. Иными словами, внутримиокардиалыюе введение АФ в сочетании с TMJIP, выполненной СО2 лазером в эксперименте с ишемизированным миокардом улучшает региональный кровоток в состоянии покоя и региональную сократимость
миокарда при нагрузке. Но все это были экспериментальные исследования. Мы впервые проанализированы результаты клинического сочетания ТМЛР с альфа-ECGF. В нашем исследовании (а это первое клиническое плацебо контролируемое исследование) мы получили улучшение перфузии миокарда при сочетании ТМЛР (с применением С02 лазера) и АФ (a ECGF). В отличие от других исследований, где результаты оценивались через 3 или в лучшем случае - через 6 месяцев, мы изучали результаты через 1,3,6 и 12 месяцев. Однако, при сопоставлении результатов с группой плацебо, разницы в результатах мы не выявили.
Эти данные свидетельствуют о том, что снижение ФК стенокардии, улучшение перфузии и сократимости миокарда, и улучшение качества жизни в наших исследованиях связаны с ТМЛР, но никак не с введением проангиогенных факторов. При ТМЛР имеются воспаление, гипоксия и ишемия тканей т.е. имеются все условия для инициации ангиогенеза с помощью проангиогенных факторов. Тем не менее проведенное исследование не дает основания утверждать, что одноразовое интрамиокардиальное введение ФР способствует длительному (годичному) усилению ангиогенеза. Ограничениями этой части исследования были использование эноксипарина в качестве placebo, отсутствие отдельного анализа внутри групп (АФ, placebo) по типам операций (ТМЛР, ТМЛР+АКШ, ШЛР+МИРМ) и отсутствие анализа по срокам (через 1,3, 6 и 12 месяцев). Поэтому, следующим этапом мы провели оценку данных в 3-х группах и в различные сроки после операции. На этом этапе мы проанализировали результаты в зависимости от объема и типа реваскуляризации миокарда - ТМЛР, ТМЛР+АКШ, ТМЛР+МИРМ. В каждой из групп результаты сопоставляли в трех подгруппах. В каждой группе: 1-ая подгруппа - больные с ангиогенными факторами (с ТМЛР - 4
больных; с ТМЛР+АКШ - 8 больных; ТМЛР+МИРМ - 8 больных); 2 -ая подгруппа - больные в сочетании с placebo (с TMJIP - 4 больных; с ТМЛР+АКШ - 8 больных; ТМЛР+МИРМ - 8 больных); 3-я подгруппа -изолированная ТМЛР (только с 'ГМЛР - 8 больных; с ТМЛР+АКШ - 16 больных; ТМЛР+МИРМ - 16 больных). Во всех группах отмечается улучшение ФК стенокардии, уменьшение потребности в нитроглицерине, увеличение толерантности к нагрузкам, улучшение перфузии и функции миокарда. Во всех группах улучшилось качество жизни. Достоверности различия по конечным результатам во всех подгруппах выявлено не было. 1-ая группа: ТМЛР. В подгруппе в сочетании с АФ ФК стенокардии с 3,5 достоверно снизился в среднем до 0,25; в подгруппе с Placebo с 3,3 достоверно уменьшился в среднем до 0,5 (0,5±0,5). В подгруппе с изолированной ТМЛР ФК стенокардии достоверно снизился с 3,85 до 0,93. Достоверности различия по группам не выявлено. Количество среднесуточного нитроглицерина снизилось во всех подгруппах. В подгруппе с АФ потребность в нитроглицерине с 4,5 достоверно снизилась в среднем до 1,0; в подгруппе с Placebo с 4,7 достоверно снизилась в среднем до 0,5. В подгруппе изолированной ТМЛР потребность в нитроглицерине с 14,6 достоверно снизилась в среднем до 1,66. Достоверности различия между группами по конечному результату не выявлено. Во всех подгруппах (ТМЛР+АФ, ТМЛР+Р1асеЬо, изол. ТМЛР) ОФВ ЛЖ увеличилось. Но это увеличение во всех подгруппах было недостоверным. Параллельно с увеличением ОФВ отмечалось повышение порога толерантности к физической нагрузке. Порог толерантности достоверно увеличился как в подгруппе с АФ с 56,2 Вт до 93,3 Вт, так и в подгруппе с Placebo с 93,7 Вт до 125, 4Вт. Также достоверно увеличился порог толерантности в подгруппе изолированной ТМЛР с 39,7Вт до 89,5 Вт. Достоверности различия между
группами по конечному результату не выявлено. При оценке общих данных перфузии миокарда во всех подгруппах выявлено уменьшение дефектов перфузии (обратимых и частично обратимых) как на нагрузке, так и в покое. В подгруппе с АФ дефект перфузии достоверно снизился только при нагрузке с 20,3 до 10,8. В покое уменьшение дефекта перфузии через 1 год после операции статистический недостоверное (с 10,8 до 7,5); в подгруппе с Placebo при нагрузке дефект перфузии достоверно снизился с 17,3 до 11,3, в покое разница между исходным и конечным результатами (с 10.3 до 6.1) была недостоверной. В подгруппе изолированной TMJIP дефект перфузии статистический достоверно уменьшился как при нагрузке с 25,1 до 7,1, так и в покое с 14,6 до 5,4. Достоверности различия между группами по конечному результату не выявлено ни при нагрузке, ни в покое. Показатели качества жизни улучшились как в подгруппе с АФ и в подгруппе с Placebo, так и в подгруппе изолированной TMJIP. Во всех подгруппах достоверно улучшились как физическое (с 30,6 до 65,5 - в подгруппе с АФ; с 39,1 до 64,8 - в подгруппе Placebo; с 25,6 до 67,5 - в подгруппе изолированной ТМЛР); так и психо-эмоциональвое состояние (с 28,6 до 65,3 - в подгруппе с АФ; с 48,2 до 69,2 - в подгруппе Placebo; с 37,1 до 76,5- в подгруппе с изолированной ТМЛР). Достоверности различия между группами по конечному результату (физическое и психо-эмоциональное состояния) не выявлено.
2-ая группа: АКШ+ТМЛР. Функциональный класс стенокардии улучшился во всех подгруппах. В подгруппе в сочетании с АФ ФК стенокардии с 3,4 достоверно снизился до 0,25; в подгруппе с Placebo с 3,4 до 0,4. В подгруппе ТМЛР+АКШ ФК достоверно снизился с 3,84 до 0,6. Достоверности различия по конечном}' результату между группами не выявлено. Количество среднесуточного нитроглицерина снизилось во всех
подгруппах. В подфуппе с АФ потребность в нитроглицерине с 4,1 достоверно снизилась до 0,5, в подгруппе с Placebo с 7,3 достоверно снизилась до 0,5. В подгруппе TMJIP+АКШ потребность в нитроглицерине достоверно снизилась с 8,6 до 0,43. Достоверности различия между группами по конечному результату не выявлено. Также отмечается недостоверное увеличение ОФВ JDK во всех подгруппах. Параллельно с увеличением ОФВ отмечалось повышение порога толерантности физической нагрузке. Порог толерантности достоверно увеличился в подгруппе с АФ с 53,1Вт до 114,2Вт; в подгруппе с Placebo с 75,2Вт до 103,4Вт; в подгруппе TMJIP+АКШ - с 56,5Вт до 101,6Вт. Достоверности различия между группами по конечному результату не выявлено. Оценивая, общие данные перфузии миокарда во всех подгруппах выявлено, уменьшение дефектов перфузии (обратимых и частично обратимых) как на нагрузке, так и в покое. В подгруппе с АФ дефект перфузии достоверно снизился только при нагрузке с 18,7до 7,5. В покое уменьшение дефекта перфузии через 1 год после операции было статистически недостоверным (с 6,6 до 6,0); в подфуппе с Placebo дефект перфузии с 14,2 до 9,2 достоверно снизился при нагрузке, в покое разница между исходным и конечным результатом (с 8,1 до 6,1) недостоверна. В подгруппе с изолированной ТМЛР дефект перфузии статистически достоверно уменьшился как при нагрузке с 26,3 до 8,2, так и в покое с 12,5 до 6,1. Достоверности различия между группами по конечному результату не выявлено ни в одном случае. Показатели качества жизни улучшились как в подгруппе с АФ и в подгруппе с Placebo, так и в подгруппе изолированной ТМЛР. Во всех подгруппах достоверно улучшилось физическое состояние с 31,7 до 71,6 - в подгруппе с АФ; с 33,1 до 66,7 - в подгруппе Placebo; с 49,5 до 72,0 - в подгруппе ТМЛР+АКШ. Также отмечалось достоверное улучшение психо-
эмоционального состояния: с 40,2 до 63,9 - в подгруппе с АФ; с 41,7до 64,7 -в подгруппе Placebo; с 47,0 до 75,0 - в подгруппе ТМЛР+АКШ. Достоверности различия между группами по конечному результату не выявлено.
3-ая группа: МИРМ+ТМЛР. Функциональный класс стенокардии улучшился во всех подгруппах. В подгруппе в сочетании с АФ ФК стенокардии с 3,4 достоверно снизился до 0,4, в подгруппе с Placebo с 3,5 достоверно снизился до 0,25. В подгруппе ТМЛР+МИРМ ФК достоверно снизился с 3,48 до 0,68. Достоверности различия по группам не выявлено. В подгруппе с АФ потребность в нитроглицерине с 3,9 достоверно снизилась в среднем до 0,25, в подгруппе с Placebo с 7,1 достоверно снизилась до 0,4. В подгруппе ТМЛР+МИРМ потребность в нитроглицерине снизилась достоверно с 6,2 до 0,35. Достоверного различия не выявлено. Во всех подгруппах ОФВ увеличилась, но недостоверно. Параллельно с увеличением ОФВ отмечалось повышение порога толерантности к физической нагрузке. Порог толерантности достоверно увеличился в подгруппе с АФ с 60,1 Вт до 110,7 Вт. В подгруппе с Placebo - с 50,2 Вт до 109,4 Вт. В подгруппе ТМЛР+МИРМ порог толерантности достоверно вырос с 56,8Вт до 85,3Вт. Выявлено достоверное различие между подгруппой ТМЛР+МИРМ и ТМЛР+МИРМ с АФ и ТМЛР+МИРМ и ТМЛР+МИРМ+placebo по конечному результату. Отмечалось недостоверное различие по конечному показателю между подгруппами ТМЛР+МИРМ с АФ и ТМЛР+МИРМ+ placebo. В подгруппе с АФ дефект перфузии достоверно снизился только при нагрузке с 11,8до 4,2, а в покое уменьшение дефекта перфузии через 1 год после операции было статистически недостоверным (с 4.7 до 3.7); в подгруппе с Placebo дефект перфузии с 23,8 до 15,1 достоверно снизился при нагрузке, в покое разница между конечным результатом с 14,5 до 12,3
недостоверна. В подгруппе с изолированной ТМЛР дефект перфузии статистически достоверно уменьшился при нагрузке с 20,1 до 4,8, а в покое снизился недостоверно с 6,9 до 4,0. Достоверное различие по конечному результату выявлено между подгруппами ТМЛР+МИРМ и TMJIP+PL+ МИРМ от ТМЛР+АФ+МИРМ и между подгруппами ТМЛР+МИРМ и ТМЛР+АФ+МИРМ от ТМЛР+РЬ+МИРМ и при нагрузке и в покое. Во всех подгруппах достоверно улучшилось физическое состояние с 31,1 до 72,4 - в подгруппе с АФ, с 31,5 до 69,7 - в подгруппе Placebo, и с 37,5 до 74,2 - в подгруппе ТМЛР+МИРМ. Психо-эмоциональное состояние также улучшилось достоверно с 38,1 до 68,2 - в подгруппе с АФ, с 44,5 до 66,6 - в подгруппе Placebo, и с 55,0 до 73,0. Достоверности различия по группам не выявлено. Однако, анализ данных перфузии выявил интересные на наш взгляд данные. Анализируя общие результаты динамики перфузии по подгруппам (VERUM, Плацебо и TMJIP) к 1 году после операции отмечалось улучшение перфузии, проявляющееся в уменьшении размеров гипоперфузируемой зоны. При этом, как следует из наших данных, наиболее выраженными эти изменения были выявлены на нагрузке, что свидетельствует об уменьшении стресс-индуцированной ишемии миокарда ЛЖ. При этом при сопоставлении результатов динамики размеров дефектов перфузии по группам в зависимости от объема выполненного хирургического вмешательства было выявлено, что наиболее выраженное улучшение перфузии, отмечалось в подгруппах больных, которым альтернативные технологии выполнялись в сочетании с прямыми методами реваскуляризации миокарда (Рис.2). В этих подгруппах площадь дефектов перфузии уменьшилась в среднем на 57% при нагрузке и на 27,5% в покое по сравнению с подгруппами группами больных, которым альтернативные методы реваскуляризации выполнялись изолированно.
Динамика величины дефектов перфузии исходно и в различные сроки после операции
2.1
2.2
2.3 Рис.
Б
В ТМЛР
* « •
! 8
115!
1 §
'^^^¡¿мяааим«
Динамика величины дефектов перфузии исходно и в различные, сроки после операции
„ •/'. ТМЛР АКШ
тД-
.ЕЖ
йййяйй
Динамика величины дефектов перфузии исходно и в различные сроки после операции
л Б
бдп, '/Тмлр + аф + мирм 5Д„, %тмлр + рг. + мирм
ТМЛР + МИРМ
Здесь размеры гипоперфузируемых участков в среднем уменьшились соответственно на 30% при нагрузке и 20% в покое. То есть, общая тенденция улучшения перфузии к году после реваскуляризацин прослеживалась во всех группах. Однако, как показал детальный анализ перфузии миокарда на различных сроках после операции характер выявленных изменений по группам был не одинаков. Так, в группе больных, где TMJIP сочеталась с шпрамиокардиальным введением АФ, во всех трех подгруппах наиболее выраженное улучшение перфузии было выявлено к 1 месяцу после операции, однако, уже к 3 месяцу после лечения отмечалось незначительное (хотя и достоверное) ухудшение перфузии в виде увеличения пшоперфузируемой зоны с последующим постепенным улучшением к 6 месяцу и к году после лечения. Совсем инзя картина была выявлена в группе больных, которым TMJIP была выполнена в сочетании с Placebo. В этой группе при изолированном подходе (TMJIP+Placebo) умеренное улучшение перфузии отмечалось к 6 месяцу и к году после лечения без какой-либо отрицательной или положительной динамики на промежуточных сроках (рис. 2.1). При сочетании указанных методов реваскуляризацин с АКШ (рис.2.2) или МИРМ (рис.2.3) значимое уменьшение размеров гипоперфузируемых участков отмечалось к 1 месяцу после операции без достоверного улучшения или ухудшения перфузии на последующих сроках. В контрольной группе при изолированной TMJIP наиболее выраженное улучшение перфузии было отмечено, начиная с 6 месяца после операции с умеренным нарастанием положительной динамики к году после лечения. Аналогичные изменения в плане постепенного улучшения перфузии на всех сроках отмечались и при сочетанных операциях, однако, в этих подгруппах больных достоверное и выраженное уменьшение пшоперфузируемой зоны отмечалось уже к месяцу после
операции, размеры которой продолжали (но уже недостоверно) уменьшаться и в последующие сроки (3, б и 12 мес.). Эти данные свидетельствуют о том, что во всех группах (различающихся по объему операций) при использовании ангиогенного фактора в месячный срок отмечается улучшение перфузии, которое, однако, затем постепенно нивелируется и к 12-ти месяцам не отличается от таковых в контрольных группах. Таким образом, АФ a-ECGF в течение первого месяца вызывает выраженный ангиогенез, достоверно определяющийся по показателям перфузии во всех группах. Длительность улучшения перфузии под воздействием АФ не превышает 1 месяц. Для закрепления ангиогенного эффекта a-ECGF необходимо длительное (многократное) введение препарата. Комбинированное использование a-ECGF с TMJIP позволяет улучшить перфузию миокарда в сроки, когда эффект собственно TMJTP еще не проявляется. Поэтому такое комбинированное лечение эффективно в критические для ТМЛР сроки. В конце 90-х, в начале нынешнего столетия практически одновременно появилось несколько клинических сообщении об успешной неоваскуляризации сердца с помощью разных ангиогенных факторов. Однако этот предварительный успех не был подтвержден последующими рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями. Как оказалось, эффект коллатерализации тканей был кратковременным и недостаточно эффективным. Для стабилизации и предотвращения их обратного регресса вновь образованные сосуды, как оказалось, нуждались в длительном применении АФ, в первую очередь для формирования их мышечного слоя. Последующие исследования показали, что другими возможными путями их стабилизации является синергичное воздействие несколькими АФ, либо использование «master switch» - генов, способствующих генерировать стабильное вновь сформированное
артериальное сплетение. С точки зрения синергичного воздействия на неоваскуляризацию возможность сочетания АФ с TMJIP вселила определенные надежды. В свете выше сказанного, по мнению G. Hughes и соавт., сочетание TMJIP с АФ вообще может оказаться идеальной стратегией лечения больных ИБС, по анатомическому состоянию коронарных артерий, не подлежащих традиционным методам лечения. В этом смысле вполне обнадеживающими выглядят и экспериментальные исследования, представленные в литературе. Поэтому мы провели клиническое исследование, в котором сочетали TMJIP с введением АФ a-ECGF. Однако, как оказалось проблема поддержания высоких локальных концентраций АФ во многом определяется уровнем экспрессии генов, который, как оказалось, трудно регулируется. Кроме того, при введении в пациента чужого генетического материала и вирусных векторов необходимо соблюдать крайнюю осторожность. Помимо этого появление антител и воспалительный ответ могут- значительно ограничите эффективность трансфекции и привести к инактивации генов. Поэтому сегодня в большинстве исследований преимущество отдано применению пептидов. В первой части исследования мы ограничились сравнениями только в группах verum и placebo, где в качестве placebo был использован эноксипарин. Однако, как показали наши данные, годичные различия между группами verum и placebo оказались не существенными. Несмотря на то, что в литературе нет консенсуиса относительно влияния гепаринов на ангиогенез, ряд авторов полагает, что эндогенный эноксипарин повышает плотность капилляров и улучшает перфузию миокарда. Каков механизм такого потенцированного эффекта ангиогенных факторов до настоящего времени точно неизвестно. А. Geist и соавт. полагают, что эноксипарин способен взаимодействовать как с эндогенным FGF и другими гепарин-связанными факторами роста, так и
экзогенным FGF, и потенцирует ангиогенный эффект FGF. Иными словами, эноксинарин кроме своей антикоагуллянтной активности обладает ещё и ангиогенным потенциалом, что может быть принято во внимание при лечении больных ИБС. Это с одной стороны. С другой стороны, эти данные при сопоставлении результатов операций с применением ангиогенных факторов не позволяют считать применение эноксипарина в качестве чистого placebo вполне корректным. В связи с этим, в данной части исследования мы проанализировали результаты сопоставления между группами verum ('ГМЛР + АФ), placebo (ТМЛР + placebo) и изолированной TMJTP. Вместе с тем, как свидетельствуют данные, представленные в настоящей работе, несмотря на то, что во всех случаях был продемонстрирован успешный результат (годичные данные), эти результаты существенно не отличались по подгруппам (verum, placebo и TMJIP) и в принципе соответствовали таковым, полученным после TMJIP (без дополнительного введения АФ). Эти данные свидетельствуют о том, что эффективность проведенных вмешательств в первую очередь определялась TMJIP. Сочетание ТМЛР с введением a-ECGF не приводило к сколько-нибудь значимому улучшению состояния больных в отдаленные сроки и не отражалось на годичных результатах. Эти материалы свидетельствуют о недостаточности однократного боллюсного введения АФ, пусть и в сочетании с ТМЛР, и о необходимости длительного применения АФ, что полностью совпадает с последними представлениями на этот счет по данным литературы. С другой стороны проведенный анализ данных во всех группах свидетельствует об однозначной успешности сочетанного подхода в течение первого месяца после операции. С учетом того, что в течение первого месяца после операции ТМЛР такой эффект, как правило, еще не проявляется, очевидно, такое сочетание стратегий, направленных на раннее
провоцирование ангиогиогенеза у больных ИБС, не подходящих под традиционные методы реваскуляризации мнокарда, следует признать весьма эффективным. Первые клинические результаты, опубликованные в литературе, отражали краткосрочный эффект боллюсного введения ангиогенных факторов. В годичных же рандомизированных исследованиях эффекта улучшения перфузии не выявлено, что следует объяснить обратной деградацией ангиоген-индуцированных коллатералей. В этом смысле, проведенное исследование позволяет объяснить различия в приведенных в литературе результатах и, на наш взгляд, может послужить стимулом для дальнейших исследований, направленных на обеспечение длительной и эффективной стимуляции ангаогенеза с последующим формированием неососудов, их стабилизацией и долгосрочного улучшения перфузии. Выводы.
1. АФ а-ЕССБ в течение первого месяца вызывает выраженный ангиогенез, достоверно определяющийся по показателям перфузии во • всех группах.
2. Длительность улучшения перфузии под воздействием АФ не превышает 1 месяц.
3. Для закрепления ангиогенного эффекта а-ЕСОР необходимо длительное (многократное) введение препарата.
4. Комбинированное использование а-ЕСОР с ТМЛР позволяет улучшить перфузию миокарда в сроки, когда эффект собственно ТМЛР еще не проявляется. Поэтому такое комбинированное лечение эффективно в критические для ТМЛР сроки.
5. Использование альфа ЕСОР в качестве одного болюса с целью индукции ангаогенеза у больных с хронической ИБС в длительные сроки неэффективно.
Практические рекомендации.
1. Поскольку сочетанное применение ангиогенного фактора альфа ECGF
с TMJIP позволяет улучшить перфузию миокарда в критические собственно для TMJIP сроки (1-3 месяца), возможно, такое сочетание может стать альтернативой лечению больных ИБС с поражением дистального русла только с помощью изолированной TMJIP.
2. Самостоятельное применение ангиогенного фактора в виде одного боллюса не эффективно и поэтому не может быть рекомендовано в качестве самостоятельной формы лечения больных ИБС с поражением дистального русла.
3. Поэтому необходим поиск методов, обеспечивающих продление эффективности ангиогенных факторов. Этот поиск надлежит продолжить в двух направлениях: а). Определение путей доставки ангиогенньтх факторов в сектора мишени; б). Использование их на биодеградирующей основе.
4. Возможно, эффективным окажется использование комбинации сочетания факторов риска.
5. Введение ангиогенных факторов в миокард, очевидно, целесообразно осуществлять не в виде одного болюса, в дробных порциях.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Бокерия JI.A., Беришвили И.И., Brend von Specht, Вахромеева М.Н., Сарджвеладзе ЭГ., Солнышков И.В., Вахрамеева А.Ю. Результаты трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации в сочетании с фактором роста эндотелиальных клеток (альфа-ECGF) у больных ИБС с конечной стадией поражения коронарных артерий: рандомизированное слепое плацебо-кошролируемое пилотное
исследование(сообщение 1). // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н, Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Клеточная терапия и TMJIP .-2008-Т.9 .-№3 .-С. 17-27.
2. Бокерия JI.A., Беришвили И.И., Brend von Specht, Вахромеева М.Н. Сарджвеладзе ЭГ., Солнышков И.В., Вахрамеева А.Ю. Сравнение результатов выполнения трансмиокардиалыюй лазерной реваскуляризации в сочетании с аниогенным фактором роста альфа-ECGF в группах больных с изолированной TMJIP, TMJIP плюс АКШ, TMJTP плюс МИРМ: клиническое рандомизированное слепое контролируемое исследование (сообщение 2). // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н, Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Клеточная терапия и ТМЛР.-2008-Т.9.-№3.-С.27-43.
3. Бокерия JI.A., Бершпвили И.И., Вахромеева М.Н., Солнышков И.В. Сарджвеладзе Э.Г., Вахрамеева А.Ю. Терапевтический ангиогенез -основы биологии и физиологии процесса (обзор литературы). // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н, Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Клеточная терапия и ТМЛР.-2008-Т.9.-№3.-С.43-52.
4. Бокерия JI.A., Беришвили И.И., Вахромеева М.Н., Сарджвеладзе Э.Г., Солнышков И.В., Вахрамеева А.Ю. Терапевтический ангиогенез в лечении больных шпемической болезнью сердца. Взгляд клинициста (обзор литературы). // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н, Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Клеточная терапия и ТМЛР.-2008-Т.9.-№3.-С.52-63.
5. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю., Асланиди И.П., Вахромеева Сарджвеладзе Э.Г., Солнышков И.В., Хвичия Л.Э. ТМЛР в сочетании с ангиогенными факторами. Предварительные результаты. // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Материалы
Одиннадцатого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.-2005-Т.6.-№ 5.-С.90.
6. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Brend von Specht, Сигаев И.Ю., Асланиди И.П., Вахромеева М.Н., Сарджвеладзе Э.Г., Солнышков И.В., Сахпекидис Н., Хвичия Л.Э. ТМЛР в сочетании с ангиогенными факторамигб месяцев после операции. •// Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Материалы Десятой Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых.-2006-Т.7.-№ 3.-С.44.
7. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю., Асланиди И.П., Вахромеева М.Н., Сарджвеладзе Э.Г., Солнышков И.В., Вахрамеева А.Ю. Годичные результаты операций ТМЛР в сочетании с введением ангиогенных факторов у больных ИБС с поражением дистального русла. // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Материалы Одиннадцатой Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых.-2007-Т.8.-№ 3.-С.34.
8. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Brend von Specht, Сигаев И.Ю., Асланиди И.П., Вахромеева М.Н., Сарджвеладзе Э.Г., Солнышков И.В., Вахрамеева А.Ю. Результаты ТМЛР в сочетании с человеческим рекомбинантным эндотелиальным клеточным фактором роста (а -ECGF) в лечении больных с конечной стадией поражения коронарных артерий. // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Материалы Тринадцатого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.-2007-Т.8.-№6.-С.296.
Оглавление диссертации Сарджвеладзе, Эдуард Годердзиевич :: 2008 :: Обнинск
Список сокращений Введение
Глава
I. Обзор литературы
1. Терапевтический ангиогенез
1.1. Общие сведения о терапевтическом ангиогенезе
1.2. История вопроса
1.3. Чего мы хотим достичь терапевтическим ангиогенезом
1.4. Стимулы и механизмы неоваскуляризации
1.5. Выбор терапевтического агента
1.6. Доставка ангиогенных агентов
1.7. Комбинация факторов роста и основные гены переключатели
1.8. Завершенные клинические исследования
2. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация
2.1. Исторические предпосылки
2.2. Лазеры для реваскуляризации миокарда
2.3. Современные представления о механизмах эффективности ТМЛР
3. Клинические результаты: симптоматика, перфузия, функция и выживаемость А. Рандомизированные и большие клинические исследования изолированной ТМЛР Б. Исследование результатов ТМЛР в сочетании с АКШ
Глава
II. Клинический материал и методы исследования
2.1. Общая клиническая характеристика больных
2.2. Методики исследования
2.2.1. Электрокардиографическое исследование
2.2.2. Холтеровское мониторирование
2.3. Эхокардиографическое исследование
2.2.4. Велоэргометрическое исследование
2.2.5. Стресс Эхокардиографическое исследование
2.2.6. Коронароангиография
2.2.7. Левая вентрикулография
2.2.8. Радионуклидные методы исследования
2.2.8.1 ЭКГ-синхронизированная томосцинтиграфия (Gated-SPECT) миокарда (синхро-ОФЭКТ)
2.2.8.2. Позитронно-эмиссионная томография миокарда (ПЭТ)
2.3. Оценка качество жизни
2.4. Лазерные установки
2.5. Сведения о препарате a-ECGF
2.5.1. Структура a-ECGF
2.5.2. Производство и очищение a-ECGF
2.5.3. Проба на хориоаллантоидной мембране
2.5.4. Исключение пирогенности a-ECGF
2.5.5. Подтверждение ангиогенного потенциала a-ECGF в экспериментах на животных
2.5.6. Фармакологическая безопасность
2.6. Статистическая обработка
Глава
III. Сравнение результатов в группах ТМЛР в сочетании с введением фактора роста эндотелиальных клеток (a-ECGF) и Placebo у больных ИБС с конечной стадией поражения коронарных артерий
3.1. Обсуждение результатов
Глава
IV. Сравнение результатов в группах с изолированной ТМЛР, ТМЛР+АКШ, ТМЛР+МИРМ
4.1. Перфузия: общие данные и динамика изменений по срокам обследования больных
4.2. Обсуждение результатов
Заключение
Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Сарджвеладзе, Эдуард Годердзиевич, автореферат
Сердечно-сосудистая хирургия —14.00.44
Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук Научный руководитель академик РАМН, проф. Л.А. Бокерия
Москва - 2008
ОГЛАВЛЕНИЕ.
Список сокращений 4
Введение 6
Заключение диссертационного исследования на тему "Результаты операции ТМЛР в сочетании с введением ангионенных факторов у больных ИБС с поражением дистального русла"
выводы.
1. Ангиогенные факторы a-ECGF в течение первого месяца вызывает выраженный ангиогенез, достоверно определяющийся по показателям перфузии во всех группах.
2. Длительность улучшения перфузии под воздействием АФ не превышает 1 месяц.
3. Для закрепления ангиогенного эффекта a-ECGF необходимо длительное (многократное) введение препарата.
4. Комбинированное использование a-ECGF с ТМЛР позволяет улучшить перфузию миокарда в сроки, когда эффект собственно ТМЛР еще не проявляется. Поэтому такое комбинированное лечение эффективно в критические для ТМЛР сроки.
5. Использование альфа ECGF в качестве одного болюса с целью индукции ангиогенеза у больных с хронической ИБС в длительные сроки не эффективно.
Практические рекомендации:
1. Поскольку сочетанное применение ангиогенного фактора альфа ECGF с TMJIP позволяет улучшить перфузию миокарда в критические собственно для ТМЛР сроки (1-3 месяца), возможно, такое сочетание может стать альтернативой лечению больных ИБС с поражением дистального русла только с помощью изолированной ТМЛР.
2. Самостоятельное применение ангиогенного фактора в виде одного боллюса не эффективно и поэтому не может быть рекомендовано в качестве самостоятельной формы лечения больных ИБС с поражением дистального русла.
3. Поэтому необходим поиск методов, обеспечивающих продление эффективности ангиогенных факторов.
4. Этот поиск надлежит продолжить в двух направлениях: а). Определение путей доставки ангиогенных факторов в сектора-мишени; б). Использование их на биодеградирующей основе.
5. Возможно, эффективным окажется использование комбинации сочетания факторов роста.
6. Введение ангиогенных факторов в миокард, очевидно, целесообразно осуществлять не в виде одного болюса, в дробных порциях.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Сарджвеладзе, Эдуард Годердзиевич
1. Беришвили И.И. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация миокарда. Информационный сборник «Сердечно-сосудистая хирургия». Серия Медицина, 2004, 1:15-23
2. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Асланиди И.П., Вахромеева М.Н. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация перфузия, функция и метаболизм. Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. Москва. 2004.
3. Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М.В. и др. Первый опыт клинического применения терапевтического ангиогенеза с использованием гена VEGF165 человека. Бюллетень НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН, 2004, том5 №4: с. 134-142.
4. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия -2000. Анналы хирургии, 2001, 6:5-33.
5. Вахромеева М.Н. "Отбор больных и оценка результатов трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации с помощью методов ядерной медицины". Москва, 2004. Докт. дисс.
6. Вахромеева М.Н. Отбор больных и оценка результатов трансмиокардиальнои лазерной реваскуляризации с помощью методов ядерной медицины. Дисс. докт., М, 2003.
7. Демидова О.А. "Комбинированное лечение хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов ангиогенеза" Москва, 2005. Канд. дисс.
8. Лукашкин М.А. "Экспериментальное обоснование и оценка первого опыта клинического применения терапевтического ангиогенеза с использованием генов VEGF и bFGF". Москва, 2005. Канд. дисс.
9. Старостин М.В. Непосредственные результаты сочетанных операций трансмиокардиальнои лазерной реваскуляризации и аортокоронарного шунтирования у больных ИБС. Дис. Канд. М. 2003.
10. Abramov D., Tamariz M.G., Freme S.E. et al.Trends in coronary artery bypass surgery results: a recent, 9-year study .Ann. Thorac. Surg., 2000,70:84-90
11. Actis-Dato G., Hakimpour M., Bacciega M. et al TMR and CABG: the best way to obtain a complete and more lasting revascularization? Ann. Thorac. Surg., 2000, 69: 1983-1985
12. Allen K.B., Dowling R.D., Angell W.W., et d.Transmyocardial Revascularization 5-year Follw-Up of a Prosepective, randomized multicenter Trial. Ann. Thorac. Surg., 2004, 77,4: 1228-1234
13. Allen K.B., Dowling R.D., DelRossi A J., et al. Transmyocardial laser revascularization combined with coronary artery bypass grafting a multicenter, blinded, prospective, randomized, controlled trial. J. Thorac. Cardiovsac. Surg. 2000;119:540-549
14. Allen KB, Dowling RD, Fudge TL, et al. Comparison of tranmyocardial revascularization with medical therapy inpatients with refractory angina. NEnglJMed 1999; 341: 1029-36.
15. Alon Т., Hemo I., Itin A., et al. Vascular endothelial growth factor acts assurvival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity. Nat Med 1995; 1: 1024-8.
16. Aoki M., Morishita R., Taniyama Y., et al. Angiogenesis induced by hepatocyte growth factor in non-infarcted myocardium: up-regulation of essential transcription factor for angiogenesis, ets. Gene Ther 2000; 7: 417-27.
17. Athanasiou Т., Al-Ruzzeh S., Kumar P.,et al. Off-pump Myocardial Revascularization is associated with less incidenceof stroke in Elolerly Patients. Ann.Thorac.Surg.,2004;77:745-753
18. Atluri P., Panlilio C.M., Liao G.P., et al. Transmyocardial revascularization to enhance myocardial vasculogenesis and hemodynamic function. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2008; vol.135; № 2: 283-290.
19. Auerbach R., Kabail L., Knighton D., Folkman J. A simple procedure for the long-term cultivation of chicken embryo. Dev. Boil., 1974, 41: 391-394
20. Autiero M., Waltenberger J., Communi D., et al. Role of PIGF in the intra- and intermolecular cross talk between the VEGF receptors Fltl and Flkl. Nat Med 2003;9:936-43.
21. Baffour R, Garb JL, Kaufman J, Berman J, Rhee SW, Norris MA et al. Angiogenic therapy for the chronically ischemic lower limb in a rabbit model. J Surg Res 2000;93:219-29.
22. Banai S, Jaklitsch MT, Casscells W, Shou M, Shrivastav S, Correa R et al. Effects of acidic fibroblast growth factor on normal and ischemic myocardium. CircRes 1991;69:76-85.
23. Banai S., Jakhtsch M.T., Shou M. Angioginic-induced inhancement of collateral blood flow to ischemic myocardium by vascular endothehal growth factor in dogs // Circulation.1994. Vol. 89. P. 2183-2189
24. Banai, S., Shweiki, D., Pinson, A., Chandra, M., Lazarovici, G., and
25. Keshet, E. Upregulation of vascular endothelial growth factor expression induced by myocardial ischaemia: implications for coronary angiogenesis. Cardiovasc. Res. 1994; 28: 1176-1179.
26. Battler A, Scheinowitz M, Bor A, Hasdai D, Vered Z, Di Segni E et al. Intracoronary injection of basic fibroblast growth factor enhances angiogenesis in infarcted swine myocardium. J Am Coll Cardiol 1993;22:2001-6.
27. Bauters, C., Asahara, Т., Zheng, L. P., Takeshita, S., Bunting, S., Ferrara, N., et al. Physiological assessment of augmented vascularity induced by VEGF in ischemic rabbit hindlimb. Am. J. Physiol. 1994; 267: H1263-H1271.
28. Beranec J. T. Apoptosis in transmyocardial and percutaneous myocardial revascularization. Mayo Clin Proc, 1999, 74, 11831184.
29. Bockeria L., Berishvili I. Transmyocardial laser revascularization: 10-year experience. Abstracts 56-th ESCVS Meeting Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2007, vol.6 (suppl.l):S53.
30. Bokeria L.A., Golukhova E.Z., Eremeeva M.V.and Berishvili I.I. Gene and Cell Therapy: Alternative Approach for Myocardial Revascularization. 6th International Congress on Coronary Artery Disease,2005: 383-386.
31. Bortone A.S., D'Agostino D., Schena S. H pp. Inflammatory response and angiogenesis after percutaneous Transmyocardial laser revascularization Ann. Thorac. Surg., 2000, 70: 1134-1136
32. Bridges C. R. Myocardial laser revascularization. The controversy and the data. Ann Thorac Surg, 2000, 69, 655-62
33. Bridges C.R., Horvath K.A., Nugent W.C., Shahian D.M., Haan C.K., Shemin R.J., Allen K.B., Edwards F.H. The Society of Thoracic Surgeons Practice guideline Series: Transmyocardial laser revascularization. Ann. Thorac. Surg., 2004, 77: 14941502
34. Burkhoff D., Kornowski R.An examination of potentialmechanisms underlying transmyocardialrevascularizationxhannels, angiogenesis and neuronaleffects.Semin. Intervent. Cardiol.2000,5: 71-74
35. Burkhoff D., Wesley M.N., Resar J.R., Lansing A.M. Factors correlating with risk of mortality after transmyocardial laser revascularization. J. Am. Coll. Cardiol., 1999, 34, 1: 55-61.
36. Burns S.M., Sharpies L.D., Tait S. et al. The transmyocardial laser revascularization international registry report // Eur. Heart
37. J. -1999. -Vol. 20. -No 1. -P. 31-37.
38. Cao G., O'Brien C., Zhou Z., et al. Involvement of human PECAM-1 inangiogenesis and in vitro endothelial cell migration. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 282: CI 181-1190.
39. Cao R, Brakenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E et al Angiogenic synergism, vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2. Nat Med 2003;9:604-13
40. Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat. Med. 2000; 6: 389-395.
41. Carmeliet, P., Ferreira, V., Breier, G., Pollefeyt, S., Kieckens, L., Gertsenstein, M., et al. Abnormal blood vessel development and lethality inembryos lacking a single VEGF allele. Nature 1996; 380: 435-439.
42. Carmeliet, P., Moons L., Luttun A., et al. Synergism between vascularendothelial growth factor and placental growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions. Nat Med 2001;7:575-83.
43. Celletti, F. L., Waugh, J. M., Amabile, P. G., Brendolan, A., Hilfiker, P. R., and Dake, M. D. Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression. Nat. Med. 2001; 7: 425-429.
44. Chiu VF, Giaid A, Kuang JQ, et al .Thoracic Surgery Directors Association Award Angiogenesis m transmyocardial revascularization comparison of laser versus mechanicalpunctures. Ann Thorac Surg 1999,68: 301-7
45. Chu V, Kuang J, McGinn A, Giaid A, Korkola S, Chiu RC Angiogenic response induced by mechanical transmyocardial revascularization. Thorac Cardiovasc Surg 1999,118:849-56
46. Conway E.M.,Collen D., Carmeliet P.Molecular mechanisms ofblond vessal growth.Cardiovasc. Res. 2001,49:509-521
47. Cuevas P, Carceller F, Lozano RM, Crespo A, Zazo M, Gimenez-Gallego
48. G. Protection of rat myocardium by mitogenic and non-mitogenic fibroblast growth factor during post-ischemic reperfusion. Growth Factor 1997; 15-40
49. Cuevas P, Reimers D, Carceller F, Martinez-Coso V, Redondo-Horcajo M, Saenz de Tejada I et al. Fibroblast growth factor-1 prevents myocardial apoptosis triggered by ischemia reperfusion injury. Eur J Med Res , 1997;2:465-8.
50. Darland D., D'Amore P. Blood vessel maturation: vascular development comes of age. J Clin Invest 1999; 103: 157-8.
51. De Muinck E., Simons M. Re-evaluating neovascularization. J Mol Cell Cardiol.2004;36:25-32.
52. De Muinck E., Simons M. Re-evaluating neovascularization. J Mol Cell Cardiol.2004;36:25-32.
53. Deroanne CF, Hajitou A, Calberg-Bacq CM, Nusgens BV, Lapiere CM. Angiogenesis by fibroblast growth factor 4 is mediated through an autocrine up-regulation of vascular endothelial growth factor expression. Cancer Res 1997;57:5590-7.
54. Devlin GP, Fort S, Yu E, Cusimano RJ, Wei K, Rakowski H et al. Effect of a single bolus of intracoronary basic fibroblast growth factor on perfusion in an ischemic porcine model. CanJCardiol 1999; 15:676-82.
55. Diegeler A., Schneider J., Lauer В., Mohr F.W., Kluge R. Transmyocardial laser revascularization using the Holmium-YAG laser for treatment of end stage coronary artery desease // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1998. -Vol.13. -P. 392-397.
56. Diendl E., Hoefer I., Fernandez В., et al. Involvement of the fibroblast growth factor systev in adaptive and chemokine-induced arteriogenesis. Circ Res 2003;92:561-568.
57. Domkowski P., Biswas S., Steenbergen C., et al. Histological evidence of angiogenesis 9 months after transmyocardial laser revascularization. Circulation, 2001;103:469-471.
58. Dor, Y., Djonov, V., Abramovitch, R., Itin, A., Pishman, G. I., Carmeliet,
59. P., et al. Conditional switching of VEGF provides new insights into adult neovascularizadon and pro-angiogenic therapy. EMBO J. 2002; 21: 1939-1947.
60. Dzau VJ, Mann MJ, Ehsan A, Gries DP. Gene therapy and genomic strategies for cardiovascular surgery: the emergine field of surgiomics. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121:206-16.
61. Elicieri B. Integrin and growth factor receptor crosstalk. Circ Res 2001; 89: 1104-1110.
62. Ferrara, N., Carver-Moore, K., Chen, H., Dowd, M., Lu, L., O'Shea, K. S., et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature 1996; 380: 439-442.
63. Ferrare N, Alitano K, Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nat Med 1999;5:1359-64.
64. FGF-4 gene therapy GENERX—Collateral Therapeutics. BioDrugs 2002; 16.75-6.
65. Fleischer KJ, Goldschmidt-Clermont PJ, Fonger JD, Hutchins GM, Hruban RH, Baumgartner WA One-month histologic response of transmyocardial laser channels with molecular intervention. Ann. Thorac. Surg.1996, vol. N2 4: 1051-1058
66. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. New Engl J1. Med 1971;285:1182-6.
67. Folkman J., Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science, 1987;235: 442-7.
68. Frazier O.H., March R.J., Horvath K.A. Transmyocardial revascularization with a carbon dioxide laser in patients with end-stage coronary artery disease. N.Engl. J. Med., 1999, 341: 1021-1028.
69. Frenkel-Denkberg G., Gershon D., Levy A. The function of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is impraired in senescent mice. FEBS Lett 1999; 462: 341-4.
70. Fuchs S, Vodovotz Y, Leon MB, Kornovski R. Laser myocardial revascularization enhances expression of angiogenic cytokines in a porcine model of chronic ischemia. J Thorac Coll Cardiol, 1999;33:342A
71. Gao Y, Lecker S, Post MJ, Hietaranta AJ, Li J, Volk R ef al. Inhibition of ubiquitin-proteasome pathway-ediated I kappa В alpha degradation by a naturaly occurring antibacterial peptide. J Clin Invest 2000; 106:439-48.
72. Gao, Y., Lecker, S., Post, M. J., Hietaranta, A. J., Li, J., Volk, R., et al. Inhibition of ubiquitin-proteasome pathway-mediated I kappa В alpha degradation by a naturally occurring antibacterial peptide. J. Clin. Invest. 2000; 106: 439-448.
73. Gassier N, Wintzer HO, Stubbe HM, Wullbrand A, Helm-chen U. Transmyocardial laser revascularization histologi-cal features in human nonresponder myocardium Circulation 1997,95:371-5
74. Gaudino M., Glieca F., Alessandrini F. et al.High Risk Coronary Artery Bypass Patient: incidence, surgical strategiesand Results.Ann. Thorac. Surg., 2004,77:574-580
75. Geist A., Marx J., Muller S., Lezen A., von Specht B.U., Haberstroch J,
76. Combination of enoxeparin and Fibroblast growth factor-1 in creases myocardial blood flogs and Capillary density after myocardial Infarction in Rebbits. Eur. Surg. Research. 2005, 37; 191-198
77. Gille, J., Khalik, M., Konig, V., and Kaufmann, R. Hepatocyte growthfactor/scatter factor (HGF/SF) induces vascular permeability factor (VPF/VEGF) expression by cultured keratinocytes. J. Invest Dermato. 1998; 111:1160-1165.
78. Giordano FJ, Ping P, McKirnan MD, Nozaki S, DeMaria AN, Dillmann WH et al. Intracoronary gene transfer of fibroblast growth factor-5 increases blood flow and contractile function in an ischemic region of the heart. Nat Med 1996;2:534-9.
79. Gospodarowicz D, Cheng J, Lui GM, Baird A, Esch F, Bohlen P. Corpus luteum angiogenic factor is related to fibroblast growth factor. Endocrinology 1985;117:2383-91
80. Gospoderowitz D., Cheng J. Heparin protects basic and seidic FGF from inactivation J. Cell Physiol. 1986, 128: 475- 484
81. Grines, C. L., Watkins, M. W., Helmer, G., Penny, W., Brinker, J., Marmur, J. D., et al. Angiogenic Gene Therapy (AGENT) trial in patients with stable angina pectoris. Circulation 2002; 105: 1291-1297.
82. Guleserian KJ, Maniar HS, Camillo CJ, Bailey MS, Damino Rj Jr, Moon MR. Quality of life and survival aftertransmyocardial laser revascularization with the holmium: YAG laser. Ann Thorac Surg. 2003 Jun;75(6):1842-7;discussion 1847-8.
83. Hamaway A., Lee L., Crystal R., et al. Cardiac angiogenesis and gene therapy: a strategy for myocardial revascularization. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 515-22.
84. Hammond, H. K. and McKiman, M. D. Angiogenic gene therapy for heart disease: A review of animal studies and clinical trials. Cardiovasc. Res. 2001; 49: 561-567.
85. Harada, K., Grossman, W., Friedman, M., Edelman, E. R., Prasad, P. V., Keighley, C. S., et al. Basic fibroblast growth factor improves myocardial function in chronically ischemic porcine hearts. J. din. Invest. 1994; 94: 623630.
86. Hata Y, Rook SL, Aiello LP. Basic fibroblast growth factory induces expression of VEGF receptor KDR through a protein kinase С and p44/p42 mitogen-activated protein kinase-dependent pathway. Diabetes 1999;48:1145-55.
87. Hattori K., Heissig В., Wu Y., et al. Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by recruiting VEGFR1(+) stem cells from bone-marrow microenvironment. Nat Med 2002;8:841-9.
88. Hellstrom, M., Gerhardt, H., Kalen, M., Li, X., Eriksson, U., Wolburg, H., et al. Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis. J. Cell Biol 2001; 153: 543-553.
89. Helmlinger G., Endo M., Ferrara N., et al. Formation of endothelial cell networks. Nature 2000;405:139-41.
90. Henry TD, Abraham JA. Review of preclinical and clinical results with vascular endothelial endothelial growth factors for therapeutic angiogenesis. Curr Intervent Cardiol Rep 2000;2;228-41.
91. Henry, Т., Annex, В., Azrin, M., McKendall, G., Willerson, J., Hendel, R., et al. Final results of the VIVA trial of rhVEGF human therapeutic angiogenesis. Circulation 1999; 100: 1-476.
92. Henry, Т., Annex, В., Azrin, M., McKendall, G., Willerson, J., Hendel, R., et al. Final results of the VIVA trial of rhVEGF human therapeutic angiogenesis. Circulation 2003; 107: 1359-1365.
93. Hood J., Bednarski M., Frausto R., et al. Tumor regression by targeted gene delivery to the neovasculature. Science 2002;296:2404-7.
94. Horowitz A, Simons M. Regulation of syndecan-4 phosphorylation in vivo. J Biol Chem 1998;273:10914-8.
95. Horowitz A., Tkachenko E., Simons M., et al. Fibroblast growth factor-specific modulation of cellular response by syndecan-4. J Cell Biol 2002;157:715-25.
96. Horvath K., Transmyocardial laser revascularization. Chapter 15 in Advanced Therapy in Cardiac Surgery ed by K.L.Franco, E.D.Verrier. ВС Decker inc., Hamilton, London, 2003,pp.131-137.
97. Horvath KA, Chiu E, Maun DC, et al Up-regulation of VEGF mRNA and angiogenesis after transmyocardial laser revas cularization Ann Thorac Surg 1999,68: 825-9
98. Horvath KA, Cohn LC, Cooley DA, et al Transmyocardial laser revascularization results of multi-center trial using TLR as soletherapy for end stage coronary artery disease J Thorac
99. Cardiovasc Surg 1997,113: 645-54
100. Huang Z, Chen K, Huang PL, Finklestein SP, Moskowitz MA. bFGFameliorates focal ischemic injury by blood flow-independent mechanisms in eNOS mutant mice. Am J Physiol 1997;272:H1401-5.
101. Hughes G.C., Kypson A.P., Louis J.D. et al. Induction of angiogenesis after TMR: a comparison of holmium: YAG, C02and eximer laser. Ann.Thorac. Surg., 2000;70:504-509
102. Hughes GC, Biswas SS,Yin B, Coleman RE et al. Therapeuthic
103. Angiogenesis in Chronically Ischemic Porcine Myocardium: Comparative Effects of bFGF and VEGF. Ann Thorac Surg 2004;77:812-8.
104. Hughes GC, Kypson AP, St.Luis JD, Annex BN,Yin B, Biswas SS, Coleman RE, de Grado TR, Donovan CL, Landolfo KP, Lowe JE. Induction of angiogenesis after TMR: a comparision of holmium:YAG, C02, and eximer laser. Ann Thorac Surg 2000;70:504-509.
105. Isner J. Angiogenesis for revascularization of ischaemic tissues. Eur Heart J 1997; 18: 1-2.
106. Jackson D. The unfolding tale of PECAM-1. FEBS Lett 2003;540: 7-14.
107. Jeevanandam V, Auten JS, Oz MC, Watkins J, Rose EA, Smith CR Myocardial revascularization by laser induced channels1. Surg Forum 1990,41: 225-7
108. Jiang ZS, Padua RR, Ju H, Doble ВW, Jin Y, HaoJ etal. Acute protection ofischemic heart by FGF-2: involvement of FGF-2 receptors and protein kinase C. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282.-H1071-80.
109. Johnston G. Goss J.R.,Malmgren J.A., Spertus J.A. Healf status and social risr correlates of extended lenght of Stay follou wing coronari artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2004,77:557562
110. Kantor B.,McKenna C.J., Caccitolo J.A. et al. Transmyocardial and Percutaneous Myocardial Revascularization: Current and
111. Futur Role in the Treament of Coronary Artery Disease.Mayo1. ClinProc. 1999;74:585-592
112. Kasahara H, Tanaka E, Fukuyama N, Sato E, Sakamoto H, Tabata Y et al.
113. Biodegradable gelatin hydrogel potentiates the angiogenic effect of fibroblast growth factor 4 plasmid in rabbit hindlimb ischemia. J Am Coll Cardiol 2003 ;41: 1056-62.
114. Kawasuji M., Nagamine., Ikeda M. et al. Therapeutic angiogenesis with intramyocardial administration of basic fibroblast growth factor. Ann. Thorac. Surg., 2000, 69: 1155-1161.
115. Khurana R, Simons M. Insights from Angiogenesis Trials Using Fibroblast Growth Factor for Advanced Arteriosclerotic Disease. Trends Cardiovasc Med 2003; 13:116-122.
116. Kleiman N.S., Niral C, Keith B.A., sSmons M, et al. Evoling Revascularization Approaches for Myocardial Ischemia. Am J.
117. Cardiol 2003;92(suppl):9N-17N
118. Klein S., Roghani M., Riftin D.B. Fibroblast growth Faktors asangiogenesis factors: a new insight into their mechanism of action Exs., 1997,79: 159-192.
119. Koerselman J., Van der Graaf Y., de Jaegere P.P. Th., Groblee D.E.Coronary Collaterals. An. Important and Underexposed. Aspect of Coronary Artery Disease. Circulation, 2003,107:2507-2511
120. Kohmoto T, DeRosa CM, Yamamoto N, et al Evidence of vascular growth associated with laser treatment of normalcanine myocardium Ann Thorac Surg 1998,65: 1360-7
121. Kojima Т., Takagi A., Maeda M., et al. Plasma levels of syndecan-4ryudocan) are elevated in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost 2001; 85: 793-799.
122. Kornowski, R., Fuchs, S., Leon, M. В., and Epstein, S. E. Delivery strategies to achieve therapeutic myocardial angiogenesis. Circulation 2000; 101:454-458.
123. Kraatz EG, Misfeld M, Jungbluth B, Sievers HH Survival after transmyocardial laser revascularization inrelation to nonlaseredperfused myocardial zones Ann Thorac Surg 2001,71: 532-6
124. Krabatsch T, Schaper F. Leder C, Tulsner J, Thallman U, Hetzer R,
125. Histological findings after transmyocardial laser revascularization. J Card Surg 1996
126. Laham RJ, Rezaee M, Post M, Novicki D, Sellke FW, Pearlman JD et al. Intrapericardial delivery of fibroblast growth factor-2 induces neovascularization in a porcine model of chronic myocardial ischemia. J Pharmacol Exp Ther 2000;292:795-802.
127. Laham, R. J., Rezaee, M., Post, M., Selike, F. W., Braeckman, R. A., Hung, D., et al. Intracoronary and intravenous administration of basic fibroblast growth factor: Myocardial and tissue distribution. Drug Metab. Dispos. 1999; 27: 821-826.
128. Lansing A. M. Transmyocardial laser revascularization. Ann
129. Thorac Surg, 2000, 70, 1763-64.
130. Lansing A.M. Transmyocardial laser revascularization. Ann Thorac Surg.2000;70:1763.
131. Lazarous DF, Scheinowitz M, Shou M, Hodge E, Rajanayagam S, Hunsberger S et al. Effects of chronic systemic administration of basic fibroblast growth factor on collateral development in the canine heart. Circulation 1995;91.145-53.
132. Lederman R., et al. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth 2 for intermittent claudication (the TRAFFIC study): a randomized trial. Lancet 2002; 359: 2053-2058.
133. Lee LY, O'Hara MF, Finin EB, et al Transmyocardial laser revascularization with excimer laser: clinical results at 1 vear
134. Ann Thorac Surg 2000,70: 498-503
135. Lee LY, Patel SR, Hackett NR, Mack CA, Poke DR, El-Sawy T et al Focalangiogen therapy using intramyo-cardial delivery of an adenovirus vector coding for vascular endothelial growth factor 121. Ann Thorac Surg 2000;69:14-23; discussion 23-4.
136. Lee S., Wolf P., Escudero R., et al. Early expression of angiogenesis factors in acute myocardial ischemia and infarction. New Engl J Med 2000; 342: 626-33.
137. Li J., Partovian C., Hampton Т., et al. Modulation of microvascular signaling by heparin sulfate matrix: studies in syndecan-4 transgenic mice. Microvasc Res 2002;64:38-46.
138. Li L., Couse Т., Deleon H., et al. Regulation of syndecan-4 expression with mechanical stress during the development of angioplasty-induced intimal thickening. J Vase Surg 2002;36:361-70.
139. Li, L., Post, M., Volk, R., Gao, Y., Li, M., Metais, C., et al. PR39, a peptide regulator of angiogenesis. Nat. Med. 2000; 6:49-55.
140. Lopez JJ, Edelman ER, Stamler A, Hibberd MG, Prasad P, Thomas KA etal. Angiogenic potential of perivascu-larly delivered aFGF in a porcine model of chronic myocardial ischemia. Am J Physiol 1998;274:H930-6.
141. Losordo D., Vale P., Isner J. Gene therapy for myocardial angiogenesis. Am Heart J. 1999; 138: S132-41.
142. Loubani M., Chin D., Lewrment J.N., Galinanes M. Mid-term results of combined transmyocardial laser revascularization and coronary artery bypass Ann. Thorac. Surg. 2003, 76: 1163-1166
143. Luo Z, Diaco M, Murohara T, Ferrara N, Isner JM, Symes JF. Vascular Endothelial Growth Factor Attenuates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury. Ann Thorac Surg 1997;64:993-8
144. Lutter G, Martin J,von Samson P, Heilmann C, Sarai K, Beyersdorf F. Microperfusion enhancement after TMLR in chronically ischemic porcine hearts. Cardiovasc Surg 2001;9:281-291.
145. Lutter G, Schwarzkopf J, Lutz C, Martin J, Beyersdorf F. Histologic findings of transmyocardial laser channels after 2 h. Ann Thorac Surg 1998;65:1437-1439.
146. Lutter G., Dern P., atman T. et alCombined use of TMLR with VEGE-CDNA in a model of chronic myocardial ischemia. Jn. :14-th Annual
147. Meeting of the E ACTS: AbstractsFrankfurt. 2000,p.430(N-pl67)
148. Luttun A., Tjwa M., Moons L., et al. Revascularization of ischemic tissuesby PIGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Fltl. Nat Med 2002;8: 831-40.
149. Mack C.A., Patel S.R., Rosengart Т.К. Myocardial angiogenesis as a possible mechanism for TMLR efficacy. J.Clin Laser Med Surg 1997;15:275-9
150. Malekan R, Reynolds C, Kelley ST, Suzuki Y, Bridges CR Angiogenesis in transmyocardial laser revascularization a non-specific response to injury Circulation 1998,98(Suppl 2) : II 62-5
151. March R.J. Transmyocardial laser revascularization with the C02 laser: one year results of a randomized, controlled trial. Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1999, 11: 12-18.(110)
152. March R.J., Aranki S., Boyce S., Cohn L.H., Cooley D.A., Crew J.R., Fontana G., Frazier O.H., Griffith B.P., Landolfo
153. Masseri A., Aranjo L., Finocchiaro M. Collateral circulation: heart, brain, kidney, limbs. In: Schaper W., Schaper J., editors. Collateral development and function in man. Boston, VA: Kluwer Academic Publ. 1993, p.381-402.
154. Milano A, Pratali S, Tartarmi G, Mariotti R, De Carlo M, Paterni G, Bom G, Bortolotti U Early results of transmy ocardial revascularization with a holmium laser Ann Thorac Surg 1998,65,(3): 700-704.
155. Mirhoseini M Shelgikar S, Cayton MM New concepts in revascularization of the myocardium. Ann Thorac Surg 1988,45:415-20
156. Mohrman D.E., Feigl E.O. Competition between sympathetic vasoconstriction and metabolic vasodilation in the eaninecoronary circulation. Circ.Res. 1978,42:79-86
157. Montesano R, Vassalli JD, Baird A, Guillemin R, Orci L. Basic fibroblastgrowth factor induces angiogenesis in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:7297-301.
158. Mueller ХМ, Tevaearai HT, Genton CY, Chaubert P, von Segesser LK, Are there vascular density gradients along myocardial laser channels? Ann Thorac Surg 1999;68:125-130.
159. Mueller XM, Tevaearai HT, Genton CY, Chaubert P, von Segesser LK, Are there vascular density gradients along myocardial laser channels? Ann Thorac Surg 1999;68:125-130.
160. Muhkerjee D., Bhatt D., Roe Т., et al. Direct myocardial revascularization and angiogenesis-how many patients might bealigible? Am J.Cardiol 1999;84:598-600
161. Murakami M., Horowitz A., Tang S., et al. Protein kinase С (PKC) deltaregulates PKCalpha activity in a Syndecan-4-dependent manner. J Biol Chem 2002; 277: 20367-71.
162. Ortega S, Schaeffer MT, Soderman D, DiSalvo J, Linemeyer DL, Gimenez-Gallego G etal. Conversion of cysteine to serine residues alters the activity, stability, and heparin dependence of acidic fibroblast growth fac-tor. J Biol Chem 1991;266:5842-6.
163. Osswald B.R., Blackston E.H., Tochtermann U., et al. Does the completeness of revascularization affect early survial after coronary artery bypass grafting in elderly patients? Eur,J.Cardiothorac. Surg.2001 ;20:120-125
164. Ozaki S., Meyns В., Verbeken E. Et al. Transmyocardial laser revascularization in a sheep model of ischemic cardiomyopathy // In: 13th Annual Meeting of the SATCS. Abstracts.
165. Glasgow, 1999. № 264. - P. 526.
166. Parsons-Wingerter, P., Elliott, К. E., dark, J. I. and Farr, A. G. Pibroblastgrowth factor-2 selectively stimulates angiogenesis of small vessels in arterial tree. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol 2000; 20: 1250-1256.
167. Pearlman, J. D., Hibberd, M. G., Chuang, M. L., Harada, K., Lopez, J. J., Gladstone, S. R., et al. Magnetic resonance mapping demonstrates benefits of VEGF-induced myocardial angiogenesis. Nat. Med. 1995; 1: 1085-1089.
168. Pecher P., Schumacher B. Angiogenesis in ischemic human myocardium: clinical results after 3 years. Ann Thorac Surg 2000; 69: 1414-9.
169. Pelletier M.P., Giaid A., Sivaraman S. et al. Angiogenesis and growth factor expression in model of transmyocardial revascularization. Ann. Thorac. Surg., 1998, 66, 1: 12-8.
170. Peterson ED, Kaul P, Kaczmarck RG, et al. From controlled trials to clinical practice: monitoring transmyocardial revascularization use and outcome. Am Coll Cardiol 2003,42: 1611-6.
171. Piali L., Hammel P., et al. CD31/ PECAM-1 is a ligand for alpha v beta 3 integrin involved in adhesion of leukocytes to endothelium. J Cell Biol 1995; 130:451-60.
172. Post M., Bao J., Sato K., et al. Adenoviral PR-39 improves perfusion and function in a pig model of chronic myocardial ischemia. Circulation 2002; 106: 11-275.
173. Post MJ, Simons M. The rational phase of therapeutic angiogenesis. Minerva Cardioangiol 2003;51:421-32.
174. Post, M. J., Laham, R., Selike, F. W., and Simons, M. Therapeutic angiogenesis in cardiology using protein formulations. Cardiovasc. Res. 2001; 49: 522-531.
175. Prchal JT. Delivery on demand a new era of gene therapy? New Engl J Med 2003;348:1282-3.
176. Pu, L. Q., Sniderman, A. D., Arekat, Z., Graham, A. M., Brassard, R., and Symes, J. F. Angiogenic growth factor and revascularization of the ischemic limb: Evaluation in a rabbit model. J. Surg. Res. 1993; 54: 575-583.
177. Pu, L. Q., Sniderman, A. D., Brassard, R., Lachapelle, K. J., Graham, A. M., Lisbona, R., et al. Enhanced revascularization of the ischemic limb by angiogenic therapy. Circulation 1993; 88: 208-215.
178. Puglisi V. Personal communication. 2004.
179. Rajanayagam MA, Shou M, Thirumurti V, Lazarous DF, Quyyumi AA, Goncalves L et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor enhances myocardial collateral perfusion in dogs. J Am Coll Cardiol 2000;35:519-26.
180. Rak J. Weitz J.J. Heparin and angiogenesis, size maters Arterioseler. Thromb. Vase. 2003, 23; 1954-1955.
181. Risau W., Flamme I. Vasculogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol 1995; 11:73-91.
182. Rissanen TT, Markkanen JE, Arve K, Rutanen J, Kettunen MI, Vajanto I et al. Fibroblast growth factor 4 induces vascular permeability, angiogenesis and arte-riogenesis in a rabbit hindlimb ischemia model. Faseb J 2003; 17:100-2.
183. Roethy W, Fiehn E, Suehiro K, Gu A, Yi G, Shimizu J et al. A growth factor mixture that significantly enhances angiogenesis in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2001;299:494-500.
184. Roham R.,m Fernandez A., Udagawa Т., et al. Genetic heterogeneity of angiogenesis in mice. FASEB J 2000; 14: 871-6.
185. Rosengart Т., Patel S., Crystal R. Therapeutic angiogenesis: protein and gene therapy delivery strategies. J Cardiovasc Risk 1999; 6: 29-40.
186. Rosengart TK, Budenbender KT, Duenas M, Mack CA, Zhang QX, Isom OW. Therapeutic angiogenesis: a comparative study of the angiogenic potential of acidic fibroblast growth factor and heparin. J Vase Surg 1997;26:302-12.
187. Ruel M., Laham R., Parker J., et al. Long-term effects of surgical angiogenic therapy with FGF-2 protein. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 28-34.
188. Safi J Jr., Gloe Т., Riccioni Т., et al. Gene therapy with angiogenic factors : a new potential approach to the treatment of ischemic disease. J Mol Cell Cardiol 1997; 29: 2311-25.
189. Sakakibara Y., Tambara K., Sakaguchi G., et al. Toward surgical angiogenesis using slow-released basic fibroblast growth factor. Eur J Cardio Thorac Surg. 2003;24; 105-112.
190. Sato K, Laham RJ, Perlman JD, Novicki D, Sellke FW, Simons M et al. Efficacy of intracoronary intravenous FGF-2 in a pig model of chronic myocardial ischemia. AnnThoracSurg2000;70:2113-8.
191. Sato K, Wu T, Laham RJ, Johnson RB, Douglas P, Li J et al Efficacy of intracoronary or intravenous VEGF 165 in a pig model of chronic myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 2001;37:616-23.
192. Sauter A., Lambert K., Rupf A., et al. Three-step purification method of large quantities of human recombinant alpha endothelial cellular growth factor for clinical use. Int J Mol Med. 2007; 19(1): 97-103.
193. Sayeed-Shah U, Mann MJ, Martin J, Grachev S, Reimold S, Lourence R et al. Complete reversal of ischemic wall motion abnormalities by combined use of gene therapy with trasmyocardial laser revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 116:763-9.
194. Schaper W, Sharma HS, Quinkler W, Market T, Wunsch M, Schaper J. Molecular biologic concepts of coronary anastomoses. J Amer Coll Cardiol 1990
195. Schaper W., Ito W. Molecular mechanisms of collateral vessel growth. CircRes 1996; 79:911-9.
196. Schlaudraff K, Schumacher B, von Specht BU, Seitelberger R, Schlosser V, Fasol R. Growth of "new" coronary vascular structures by angiogenetic growth factors. Eur J Cardiothorac Surgl993;7:637-43; discussion 643-4.
197. Schmeisser A., Graffy C., Daniel W., et al. Phenotipic overlap between monocytes and vascular endothelial cells. Adv Exp Med Biol 2003; 522: 59-74.
198. Schofield P.M., Sharpies L.D., Caine N., et al. Transmyocardial laser revascularization in patients with refractory angina: arandomized controlled trial. Lancet, 1999, 353: 519-524.
199. Scholz D., Ziegelhoeffer Т., Helisch A., et al. Contribution ofarteriogenesis and angiogenesis to postocclusive hindlimb perfusion in mice. J Mol Cell Cardiol 2002; 34: 775-87.
200. Schumacher В., Pecher P., von Specht В., et al. Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary heart disease. Circ. 1998; 97: 645-50.
201. Schunke M., Kruss С, Mecke H., Werner J.A. Characteristic features of wound healing in laser-induced incisions. Adv
202. Otorhinolaryngol. 1995 ;49 :8-14
203. Selke FW, Ruel M. Vascular Growth Factor and Angiogenesis in Cardiac
204. Surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75:S685-90.
205. Sellke F., Laham R., Edelman E., et al. Therapeutic angiogenesis with basic fibroblast growth factor: technique and early results. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1540-4.
206. Sellke F., Simons M. Angiogenesis in cardiovascular disease: current status and therapeutic potential. Drugs 1999; 58(3): 391-6.
207. Sellke F.W., Ruel M. Vascular growth factors and angiogenesis in cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75: S685-90.
208. Semenza, G. L. HIF-1 and human disease: One highly involved factor. Genes Dev. 2000; 14:1983-1991.
209. Semenza, G. L. HIF-l: Mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia. J. Appl. Physiol. 2000; 88: 1474-1480.
210. Semenza, G. L. Hypoxia-inducible factor 1: Master regulator of 02 homeostasis. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998; 8: 588-594.
211. Semenza, G. L. Signal transduction to hypoxia-inducible factor 1. Biochem Pharmacol. 2002; 64: 993-998.
212. Shou M., Thirumutri v., Rajanogagam S et ol. Effect of basic fibroblast growth factor on myocardial angiogenesis in dogs with mature collateral vessels. J. Amer. Coll. Cardiol.- 1997. Vol. 29:1102-1106.
213. Shumacher В., Pecher P von Specht B.-U., Stregman T. Induction of neo-angiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors: first clinical results of a new treatment of coronary disease. Circulation, 1998, 97,7 645-650
214. Shumacher В., von Specht B.-U., Heberstroh J., Pecher P. The stimulation of neo-angiogenesis in the ischemic heart by the human growth factors FGF. J. Cardiovasc. Surg., 1998, 39: 445-453.
215. Shyu KG, Chang H, Isner JM. Synergistic effect of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor on neoangiogenesis in hypercholesterolemic rabbit model with acute hindlimb ischemia. Life Sci 2003;73: 563-79.
216. Simons M. Angiogenesis therapies for coronary artery disease. Ch.20 In Cardiac Drug Development Guide. Ed. By: M.K. Pugsley, Humana Press Inc., Totowa, NJ 2002.
217. Simons M., Post M. Angiogenesis. In: Topol EJ, editor. Textbook of interventional cardiology. Philadelphia: saunders; 2003, p.757-759.
218. Simons M., Ware A. Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease. Nature Reviews| Drug Discovery 2003;V.2: 863-871.
219. Simons, M. Therapeutic coronary angiogenesis: A fronte praecipitium a tergo lupi? Am. J. Physiol. 2001; 280: H1923-H1927.
220. Simons, M., Laham, R. J., Post, M. J., and Selike, F. W. Therapeutic angiogenesis: Potential role of basic FGP in patients with severe ischemic heart disease. BioDrugs 2000; 14: 13-20.
221. Solowiej A., Biswas P., Graesser D., et al. Lack of platelet endothelial cell adhesion molecule-1 attenuates foreign body inflammation because of decreased angiogenesis. Am Jpathol 2003; 162: 953-62.
222. Sommer A., Brewer M., Thompson R., et al. Human basic fibroblast growth factors: nucleotide gequence, genomic organization and expression in mammalian cells. J Cold Spring. Harb. Qant. Biol. 1986; 51 (partl):657-668.
223. Spertus J, Jones PG, Coen M, et al. transmyocardial C02 laser revascularization improves symptoms, function, and quality of life: 12-month results from a randomized controlled trial. Am J Med2001 ;111:3418.
224. Springer M., Chen A., Kraft P., et al. VEGF gene delivery to muscle: potential role for vasculogenesis in adults. Moll Cell 1998;2:549-58.
225. Stamou SC, Boyce SW, Cooke RH, Carlos BD, Sweet LC, Corso PJ One year outcome after combined coronary artery bypass grafting and transmyocardial laser revasculanzation forrefractory angina pectoris. Am J Cardiol 2002,89: 1365-8
226. Stoica S.C., Sharpies L.D., Ahmed I. et al.And intraoperative events in cardiac Surgery. Eur. J.CardioThorac. Surg., 2002,21:41-46
227. Sullivan G., Sarembock I., Linden J. The role of inflammation in vascular diseases. J Leukoc Biol 2000; 67: 591-602.
228. Symes J., Losordo d., Vale P., et al. gene therapy with vascular endothelial growth factor for inoperable coronary artery disease. Ann Thorac Surg 1999; 68: 830-6 discussion, 836-7.
229. Tabata H, Silver M, Isner JM. Arterial gene transfer of acidic fibroblast growth factor for therapeutic angiogenesis in vivo-, critical role of secretion signal in use of naked DNA. Cardiovasc Res 1997;35:470-9. Erratum in Cardiovasc Res 1998;38:272.
230. Takeshita S, Zheng LP, Brogi E, et al. Therapeutic angiogenesis. A single intraarterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a rabbit ischemic hind limb model. J Clin Invest 1994;93:662-70
231. Taniyama Y., Morishita R., Hiraoka K., et al. Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat diabetic hind limb ischemia model: molecular mechanisms of delayed angiogenesis in diabetes. Circulation 2001; 104: 2344-50.
232. Thurston G., Suri C., Smith K., et al. Leakage-resistant blood vessels in mice transgenically overexpressing angiopoietin-1. Science 1999; 286: 2511-4.
233. Tjomsland O, Aaberge L, Almdahl S, et al.Perioperative cardiac function and predictors for adverse events after transmyocardilal laser treatment Ann Thorac Surg 2000,69: 1098-103
234. Tjomsland O., Grand F., Kanellopoulos G.H. et al. Transmyocardial laser induces coronary hyperemia and reduces ischemia related arrhythmias J.Cardivasc. Surg., 1999,40, 3:325-331
235. Tomita N., Morishita R., Taniyama Y., et al. Angiogenic property of hepatocyte growth factor is dependent on upregulation of essential transcription factor for angiogenesis, ets-1. Circulation 2003; 107: 1411-7.
236. Trehan N.Clinical experience with TMLR sole application and TMR combined with CABGIn T.Krabatsch R. Hetzer Transmyicardial lazer Revascularization G.J.Muller, H-P
237. Berlien (eds)Advanceas in Lazer Medicine 17, 1998
238. Tse H., et al. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardialautologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003 ;3 61:4749.
239. Unger EF, Banai S, Shou M, Jaklitsch M, Hodge E, Correa R et al. A model to assess interventions to improve collateral blood flow: continuous administration of agents into the left coronary artery in dogs. Cardiovasc Res 1993;27:785-91.
240. Unger EF, Shou M, Sheffield CD, Hodge E, Jaye M, Epstein SE. Extracardiac to coronary anastomoses support regional left ventricular function in dogs. Am J Physiol 1993 ;264:H1567-74.
241. Unger, E. P., Banai, S., Shou, M., Lazarous, D. P., Jaklitsch, M. Т., Scheinowitz, M., et al. Basic fibroblast growth factor enhances myocardial collateral flow in a canine model. Am. J. Physiol. 1994; 266: H1588-H1595.
242. Van Royen N, Piek JJ, Buschmann I, et al. Stimulation of arteriogenesis: a new concept for the treatment of arterialocclusive disease. Cardiovasc Res. 2001; 49: 543-553.
243. Vincent KA, Shyu KG, Luo Y, Magner M, Tio RA, Jiang С et al.
244. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb ischemia by naked DNAencoding an HIF-lalpha/VP16 hybrid transcription factor. Circulation 2000;102:2255-61.
245. Virmani R., Burke A., Farb A., Atkinson J. B. Cardiovascular Pathology. Major problem in pathology. Vol. 40, 2 ed., 2001., W. B. Saunders сотр., Philadelphia, P. 541.
246. Walterberger J., Modulation of growth factor action: implications for the treatment of cardiovascular diseases.
247. Circulation. 1997;96: 4083-4094
248. Ware, J. A. and Simons, M. Angiogenesis in ischemic heart disease. Nat.1. Med. 1997; 3, 158-164.
249. Weintraub W.S., Jones E.L. et al. Frequency of repeat coronary bypass or coronary angioplasty after coronary artery bypass surgery usingsaphenous venous grafts. Am. J. Cardiol. 1994 ;73:103-112
250. Wilting J., Christ В., Bokeloh M. A modified chorioallantoic membrane
251. CAM) assay for gualitative and guantitative study of growth factors Anat Embryol., 1991;183: 259-271.
252. Yamamoto N, Kohmoto T, Gu A, DeRosa C, Smith CR, Burkhoff D Angiogenesis is enhanced in ischemic canine myocardium by transmyocardial laser revascularization J Am
253. Coll Cardiol 1998,31: 1426-33
254. Yamamoto N, Kohmoto T, Roethy W, Gu A, De Rosa C, Rabbani LE,
255. Smith CR, Burkhoff D. Histologic evidence basic fibroblast growth factor enhances the angiogenic effects of transmyocardial laser revascularization. Basic Res Cardiol 2000;95(l):55-63.
256. Yamamoto N., Kohomoto Т., Gu A., De Rosa C., Smith C. R., Burkoff D. Angiogenesis is enhanced in ischemic canine myocardium by transmyocardial laser revascularization // JACC. 1998. - Vol.31, №6. - P. 1426-1433.
257. Yanagisawa-Miwa A, Uchida Y, Nakamura F, Tomaru T, Kido H, Kamijo T et al. Salvage of infarcted myocardium by angiogenic action of basic fibroblast growth factor. Science 1992;257:1401-3.
258. Yano OJ, Bielefeld MR, Jeevanandam V, et al Prevention of acute regional ischemia with endocardial laser channels Ann
259. Thorac Surg 1993,56 :46-53
260. Yee A., Rosengart T. Angiogenesis and gene therapy for the treatment ofcoronary artery disease Ch.16. Jn "Advanced therapy in cardiac. Surgary" Il-nd K.L.Franco and E.D. Verrier edc. В С Deaker Inc. London, 2003.
261. Yla-Herttuala, S., Martin, J. F. Cardiovascular gene therapy. Lancet 2000; 355,213-222.
262. Zhang Y., Li J., Partovian C., et al. Syndecan-4 modulates basic fibroblast growth factor 2 signaling in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H2078-2082. 1
263. Zlotnik A. Y., Ahmad R. M., Reul R. M. et al. Neovascularization occurs at the site of closed laser channels after transmyocardial laser revascularization. Surg. Forum., 1996, 47: 286-7.