Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Режимы химиотерапии с модификацией доз и интервалов введения при тройном негативном раке молочной железы

На правах рукописи

005045267

СКРЫПНИКОВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ С МОДИФИКАЦИЕЙ ДОЗ И ИНТЕРВАЛОВ ВВЕДЕНИЯ ПРИ ТРОЙНОМ НЕГАТИВНОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О І г • • ~ ^ 1 Олі

Москва-2012

005045267

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванови

Научный руководитель

доктор медицинских наук Стенина Марина Борисовы

Официальные оппоненты

Борисов Василий Иванович доктор медицинских наук, профессо{

Онкологический клинически диспансер Ж заместитель главного врач по химиотерапии опухоле Департамента здравоохранени г. Москвь

Летягин Виктор Павлович доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМ1 главный научный сотрудни хирургического отделени опухолей молочны желе

Ведущая организация

ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт ш П.А. Герцена» Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится » 2012 г. в « » часов на

заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

Автореферат разослан » 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета у^

д.м.н., профессор ¡^^{^ Барсуков Юрий Андреевич

ь

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) является первым но частоте злокачественным новообразованием среди женщин: количество вновь диагностированных случаев РМЖ в России в 2008 г. составило 52469; 37,2% случаев приходится на III-IV стадии заболевания, что обуславливает высокие показатели смертности - 22946 случаев летальных исходов, связанных с прогрессированием РМЖ, в 2008 г.

РМЖ с тройным негативным фенотипом составляет 10-24% всех случаев РМЖ, характеризуется отсутствием в опухоли рецепторов к эстрогенам (РЭ), прогестерону (РП) и HER-2/neu и отличается сравнительно высокой чувствительностью к химиотерапии (частота объективных эффектов, по данным литературы, может достигать 86%), однако, высокие темпы пролиферации определяют в целом агрессивное течение с быстрой диссеминацией процесса, приводящей к летальному исходу (медиана продолжительности жизни после метастазирования болезни не превышает 13 мес., в то время как у больных других подгрупп составляет 22 мес.).

Отсутствие в опухоли РЭ, РП и HER-2/neu сужает терапевтические возможности, которые сегодня ограничены химиотерапией, однако, пока для лечения тройного негативного варианта не определен какой-либо предпочтительный химиотерапевтический режим. С учетом высоких темпов роста опухоли наиболее перспективными направлениями научного поиска при данном варианте РМЖ представляются изучение различных интенсифицированных режимов химиотерапии, а также таргетных подходов (антиангиогенные препараты, ингибиторы PARP). Кроме того, выявленные на молекулярном уровне сходства с BRCA1-ассоциированным РМЖ поддерживают интерес к производным платины.

В целом современный этап изучения тройных негативных опухолей молочной железы можно охарактеризовать как период накопления

информации, касающейся эффективности различных

химиотерапевтических режимов, а также получение дополнительных данных о клинико-морфологических особенностях опухолей. По этой причине планируемое исследование представляется актуальным.

Цель исследования

Целью данной работы является улучшение результатов лечения больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи.

1. Изучение клинико-морфологических особенностей больных РМЖ с тройным негативным фенотипом (ретроспективная и проспективная группы больных, получавших лечение в 2003-2010 гг. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии).

2. Оценка эффективности и токсичности режима «доксорубицин 25 мг/м2 еженедельно + эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 1500мг/сут. ежедневно» в I линии терапии местно-распространенного и метастатического РМЖ с тройным негативным фенотипом (проспективная группа).

3. Оценка эффективности и токсичности режима «паклитаксел 60 мг/м2 еженедельно + карбоплатин АиС2 еженедельно» в І-ІІ линиях терапии метастатического РМЖ с тройным негативным фенотипом (проспективная группа).

4. Оценка эффективности дозоинтенсивного режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» (проспективная группа) в I линии химиотерапии у больных метастатическим и местно-распространенным тройным негативным РМЖ, и сопоставление с эффективностью стандартных антрациклин-содержащих режимов (ретроспективная группа)

5. Оценка эффективности дозоинтенсивного режима «паклитаксел + карбоплатин» (проспективная группа) в I-II линиях химиотерапии у больных метастатическим и местно-распространенным тройным негативным РМЖ, и сопоставление с эффективностью стандартных таксан-содержащих режимов (ретроспективная группа).

Научная новизна

Проведена клинико-морфологическая оценка группы больных с тройным негативным фенотипом РМЖ, получавших лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в отделении клинической фармакологии и химиотерапии с 2003-2010 гг.

Разработан новый высокоэффективный дозоинтенсивный химиотерапевтический режим «доксорубицин 25 мг/м2 еженедельно + эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 1500 мг/сут. ежедневно», оценена его эффективность и токсичность, в том числе в качестве режима предоперационной химиотерапии.

Оценена эффективность и токсичность режима с еженедельными введениями паклитаксела 60 мг/м2 и карбоплатина AUC2 в I-II линиях химиотерапии тройного негативного РМЖ.

Проведена сравнительная оценка эффективности дозоинтенсивных режимов со стандартными антрациклин- и таксан-содержащими комбинациями, проводимыми 1 раз в 3 нед.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Использование изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов может улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы с тройным негативным фенотипом.

Внедрение результатов исследования

Изученные режимы внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 25 октября 2011 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, хирургического отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения сосудистой и реконструктивной хирургии, отделения радиохирургии.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 печатных работы (одна из которых - в зарубежной печати), в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Результаты диссертационной работы доложены на ежегодной конференции ASCO в 2011 г. (постерный доклад).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 94 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 7 рисунками. Перечень литературы включает 124 источника, среди которых 12 отечественных и 112 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В общей сложности в работе проанализированы данные о 189 больных тройным негативным РМЖ, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в

период с 2003 по 2010 гг. Проспективную группу составили 78 больных, ретроспективную группу - 111 больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ.

В работе проведена клинико-морфологическая оценка больных тройным негативным РМЖ (п=189), а также проанализирована эффективность и токсичность двух химиотерапевтических режимов, ~ модифицированных по дозам и интервалам введения цитостатиков (п=78 больных).

Первый режим (п=41):

• доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно еженедельно

• капецитабин 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

• эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно

Лечение продолжалось до достижения суммарной дозы доксорубицина 475 мг/м2 (предполагаемая продолжительность этого периода составляла 19 нед.), после чего больные с диссеминированным процессом продолжали лечение в поддерживающем режиме (эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно, капецитабин 1500 мг/сут. ежедневно) до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. Больным с местно-распространенной болезнью при достижении операбельного состояния проводилось оперативное лечение.

Второй режим (11=37):

• паклитаксел 60 мг/м2 внутривенно еженедельно

• карбоплатин А11С 2 внутривенно еженедельно

Планируемый объем лечения составлял 24 нед., но при нарастании эффекта и удовлетворительной переносимости мог быть увеличен до 32 нед.

В обеих группах была предусмотрена коррекция терапии (увеличение интервалов между введениями или отмена одного из препаратов, входящих в схему лечения) в связи с токсичностью.

Полученные результаты сопоставлены с эффективностью стандартных антрациклин- и таксан-содержащих комбинаций с введением препаратов 1 раз в 3 нед.

В исследовании приняли участие больные, имевшие морфологическое подтверждение диагноза, тройной негативный фенотип (отрицательные РЭ, РП, Her-2/neu), измеряемые/оцениваемые проявления болезни, общее удовлетворительное состояние (по шкале ECOG 0-2), нормальную функцию внутренних органов и костного мозга [билирубин <25 мкмоль/л, AJIT, ACT <2,5 значений верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печени и <5 ВГН при метастазах в печени; креатинин 60-115 мкмоль/л, абсолютное число нейтрофилов (палочкоядерных и сегментоядерных) >1,5х109/л, тромбоциты >100х109/л; фракция выброса левого желудочка >50%]. Больные, имевшие серьезную сопутствующую патологию, выраженное нарушение функции внутренних органов, метастатическое поражение головного мозга, вторые опухоли со сроком ремиссии после первичного лечения <5 лет, не включались в исследование. Все больные проспективной группы были ознакомлены с планом лечебно-диагностических мероприятий и дали согласие на участие в исследовании.

У всех больных было выполнено морфологическое исследование опухолевого материала с определением гистологического варианта опухоли и степени злокачественности, которая оценивалась по модифицированной схеме Bloom-Richardson. РЭ, РП и HER-2/neu определялись с помощью иммуногистохимического (ИГХ) метода. Для оценки результатов ИГХ реакций на РЭ и РП применялась система Allred, которая предусматривает как количественную характеристику числа положительно окрашенных ядер, так и интенсивность окраски. При сомнительном результате ИГХ реакции определения HER-2/neu (2+) выполнялась реакция флуоресцентной in situ гибридизации (FISH реакция). У части_ больных (п=25) был проведен генетический анализ с целью выявления генетически обусловленного РМЖ.

До начала лечения проводилось полное клинико-лабораторное обследование, целью которого было уточнение степени распространения болезни и измерение контрольных очагов, а также оценка функциональных

показателей жизненно-важных органов. Для этого после общего осмотра и физикального обследования выполнялись ультразвуковая (УЗИ) и/или компыотерная/магнитнорезонансная томография (КТ/МРТ) органов брюшной полости (по показаниям), рентгенография органов грудной клетки, маммография, сцинтиграфия костей, а при наличии в них очагов повышенного накопления радиофармпрепарата - рентгенография этих участков скелета. Кроме того, в план обследования включались общий и биохимический анализы крови, электро- и эхокардиография.

Эффект химиотерапии оценивался по критериям ВОЗ, согласно которым под объективным лечебным эффектом подразумевались полная или частичная регрессия опухоли при наличии измеряемых опухолевых очагов по данным KT, MPT или УЗИ.

Полная регрессия ГПР) предполагает исчезновение всех известных опухолевых очагов при отсутствии появления новых на срок не менее 4х недель.

Частичная регрессия СЧР1 означает уменьшение на 50% и более произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров на срок не менее 4 нед. при отсутствии появления новых очагов.

Стабилизация ССТ1 подразумевает уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров.

Прогрессирование предполагает увеличение более чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров или появление нового очага.

Оценивались .следующие основные клинические показатели эффективности лечения:

- частота объективных эффектов рассчитывалась как процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных с измеряемыми проявлениями болезни в данной группе;

- время до прогрессирования рассчитывалось от начала исследуемой химиотерапии до прогрессирования болезни;

- продолжительность жизни рассчитывалась от начала исследуемой химиотерапии до смерти больной.

Оценка лечебного эффекта проводилась каждые 8 недель лечения с использованием диагностических методов, применявшихся на этапе скрининга. Кроме того, для оценки токсичности еженедельно (перед каждым внутривенным введением доксорубицина или паклитаксела/карбоплатина) выполнялся общий анализ крови, а каждые 4 недели - биохимический анализ. Оценка сократительной способности миокарда производилась каждые 8 недель.

Оценка степени лечебного патоморфоза в подгруппе оперированных больных проводилась с использованием методики Chevallier, согласно которой 1 классу соответствовало отсутствие как макро-, так и микроскопически определяемой опухоли (Chi); 2 классу - наличие карциномы in situ (без инвазивной опухоли) только в молочной железе и опухолевых клеток в лимфатических узлах (Ch2); 3 классу - наличие инвазивной карциномы со стромальными изменениями, такими как фиброз и склероз (Ch3); 4 классу - отсутствие или минимальные изменения структуры опухоли. Сочетание морфологических признаков лечебного патоморфоза 1 и 2 классов расценивалось как полный лечебный патоморфоз.

Оценка токсичности проводилась в соответствии с критериями NCI СТС v.3.

В рамках статистического анализа проведено вычисление медиан исследуемых признаков, построение кривых дожития по методу Каплана-Майера, а также сравнительный анализ качественных признаков, в частности частоты объективных эффектов и параметров токсичности с использованием критерия у.2 или точного критерия Фишера для малых выборок. Количественные признаки, в частности кумулятивные дозы доксорубицина, сравнивались по критерию Манна-Уитни. Сравнительный анализ отдаленных

результатов лечения проводился согласно лог-ранговому критерию. Различия между группами по каждому признаку считались статистически значимыми при значении р<0,05. Статистический анализ данных проводился с использованием программ MicrosoftExcel, Statisticasoftwarerelease 8.0 (StatSoftlnc), SPSS softwarerelease 17.0 (SPSS Inc).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-морфологическая характеристика больных тройным негативным раком молочной железы

Всего проанализированы 189 больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом. Медиана возраста составила 51 (29-81) год. Преимущественно встречался инфильтративный протоковый вариант (84,1% больных). Степень злокачественности была определена у 87 из 189 больных и практически все из них (97,7%) имели опухоли 2-3 степени злокачественности. Подавляющее большинство больных (78,8%) на момент включения в исследование имели отдаленные метастазы, в том числе у 56,4% имелось поражение висцеральных органов: частота поражения печени составила 35,6%, легких - 22,8%. Индекс пролиферации (Ki67) был определен у 44 из 189 больных, и у 93,3% составил >14%. Мутация гена BRCA1 была выявлена у 2 из 22 (9,1%) больных, у которых данный показатель определялся.

Таким образом, больные, включенные в наше исследование характеризовались совокупностью признаков неблагоприятного прогноза: более чем у половины имелись висцеральные метастазы, в том числе у трети - было диагностировано поражение печени; в подавляющем большинстве случаев (93,3%) опухоли характеризовались высоким индексом пролиферации и 2-3 степенью злокачественности (97,7%).

Клинико-морфологическая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-морфологическая характеристика больных тройным негативным РМЖ, проанализированных в работе

Количество больных, п (%) 189(100%)

Медиана возраста, п (мин. - макс.) 51 (29-81)

Гистологический тип • инфильтративный протоковый • инфильтративный дольковый • инфильтративный протоковый + дольковый • другие типы 159/189 (84,1%) 21/189(11,1%) 6/189 (3,2%) 3/189(1,6%)

Степень злокачественности (определена у 87 больных) • 1 • 2 • 3 2/87 (2,3%) 38/87 (43,7%) 47/87 (54,0%)

Отдаленные метастазы: • нет • есть: о печень о легкие о другие органы о только кости + мягкие ткани (без висцеральных метастазов) 40/189 (21,2%) 149/189 (78,8%) 53/149 (35,6%) 34/149 (22,8%) 5/149 (3,3 %) 65/149 (43,6%)

Кл67 (определен у 44 больных): <14% >14% 3/44 (6,8%) 41/44 (93,2%)

ВЯСА1 (проанализирован у 22 больных): • мутация • отсутствие мутации 2/22 (9,1%) 20/22 (90,9%)

Эффективность и токсичность комбинации доксорубицина, эндоксана и капецитабина у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ

Эффективность и токсичность комбинации доксорубицина, эндоксана и капецитабина в качестве I линии химиотерапии была оценена у 41 больной местно-распространенным (21 чел.) и метастатическим (20 чел.) РМЖ с

тройным негативным фенотипом. Особенностью данной уплотненный график введения препаратов (еженедельные введения доксорубицина, ежедневный прием эндоксана и капецитабина) в сравнительно высоких дозах, за счет чего данная комбинация приобретает черты дозоинтенсивного режима с метрономными свойствами. При проведении стандартного режима РАС (500/50/500 мг/м2) с периодичностью 1 раз в 3 нед. еженедельно больные получают 16,7 мг/м2доксорубицина, 166,7 мг/м2циклофосфана и 166,7 мг/м2 5-фторурацила. При использовании нашего режима планируемая еженедельная доза доксорубицина составила 25 мг/м2, эндоксана -350 мг/нед., капецитабина- 10,5 г/нед. Результаты лечения были сопоставлены с таковыми в группе исторического контроля (16 больных), в которой больные тройным негативным РМЖ получали стандартные антрациклинсодержащие режимы с периодичностью введения 1 раз в 3 нед.

На момент анализа результатов лечение по схеме доксорубицин, эндоксан, капецитабин завершили все больные (41 чел.), 4/41 (9,7%) больных продолжали прием эндоксана и капецитабина в поддерживающем режиме. Запланированный объем лечения (19 введений доксорубицина с достижением суммарной дозы 475 мг/м2) во всей группе получили 9/41 (21,9%) больных. Причинами досрочного окончания терапии среди остальных 32 больных были:

• ладонно-подошевенный с-м Зет., возникший после 10 недель лечения (1 больная);

• кардиотоксичность (снижение ФВЛЖ больше чем на 10% от исходного уровня) (1 больная), суммарная доза доксорубицина у этой пациентки составила 300мг/м2;

• стоматит 3 ст. после 8 недель лечения (1 больная);

• прогрессирование болезни (13 больных);

• достижение операбельного состояния (15 пациенток); необходимо отметить, что у больных, которые достигли операбельного состояния, но в связи с осложнениями (стоматит 3 ст., нейтропения

3-4 ст.) не могли продолжать химиотерапию, принималось решение о проведении оперативного лечения из-за опасений прогрессирования болезни.

• отказ от продолжения введения доксорубицина (1 больная); суммарная доза доксорубицина на этот момент составила 425 мг/м".

Для удобства статистической обработки 4-недельный период лечения был принят за 1 курс, общее количество проанализированных курсов для

всех больных составило 179.

Токсичность. У всех больных (100%) на протяжении периода лечения отмечались различные побочные эффекты 3-4 ст., которые были причиной коррекции терапии. Основными видами токсичности были ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), мукозиты и гематологическая токсичность.

ЛПС 1-3 ст. развился у 30/41 (73,2%) больных, в том числе 3 ст. - у 16/41 (39%) больных, чаще возникал на 12-15 неделях лечения и был причиной отмены лечения у 1 больной, а у остальных больных требовал отсрочки очередных введений доксорубицина и приостановления приема эндоксана и кселоды до стихания симптомов.

Мукозиты отмечены в общей сложности у 35/41 (85,4%) больных, у 13 (31,7%) из которых они достигли 3 ст. и являлись причиной приостановления лечения до уменьшения симптомов токсичности.

Гематологическая токсичность была отмечена у всех пациенток (100%). Частота нейтропении 3-4 ст. составила 25,1%. Был зафиксирован только 1 случай фебрильной нейтропении. Ни у одной больной лечение не было прекращено только по причине длительно существующей глубокой нейтропении. Другие гематологические осложнения встречались гораздо реже (<10%) и не достигали значительной степени выраженности. Так, частота тромбоцитопении 1 ст. составила 0,6%, анемия 1-2 ст. - была у 3/41 (7,3%) больных, в том числе анемия 3 ст., потребовавшая трансфузии эритроцитарной массы, - у 1 больной. Данные о токсичности 3-4 ст. представлены в табл. 2.

Таблица 2

Токсичность 3-4 ст. комбинации «доксорубицин + эндоксан + капецитабин»

у больных РМЖ

Виды токсичности Частота, абс. (%)

Нейтропения1 45/179 (25,1%)

Фебрильная нейтропения' 1/179(0,6%)

Анемия2 1/41 (2,4%)

Стоматит' 32/179(17,9%)

Ладонно-подошвенный синдром2 • 3 ст2 16/41 (39%)

в % от числа проведенных курсов химиотерапии (1 курс = 4 недели; п=179) *в % от числа больных (п=41)

В общей сложности коррекция режима потребовалась всем больным, в результате чего медиана реальной дозовой интенсивности для доксорубицина составила 22,4 мг/м2/нед. (89,5% от запланированной), медиана кумулятивной дозы доксорубицина во всей группе составила 425 (100-475) мг/м2. Дозовая интенсивность для эндоксана составила 308,8 мг/нед. (88,2% от запланированной), для капецитабина- 9,1 г/нед. (86,7% от запланированной).

Медиана длительности лечения для режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» (без учета поддерживающей фазы) составила 17,3 нед. (планировалось 19 нед.). После завершения введения доксорубицина медиана продолжительности лечения (с учетом продолжения приема эндоксана и капецитабина в поддерживающем режиме) составила 18 нед. (3-60+ нед.).

Необходимо отметить, что лечение проводилось амбулаторно и ни в одном случае не было причиной развития жизнеопасных осложнений, потребовавших экстренной госпитализации.

Эффективность. Частота ОЭ во всей группе составила 26/41 (63,4%): полных регрессий - 11/41 (26,8%), частичных регрессий - 15/41 (36,6)%, стабилизации-9/41 (22%), прогрессировать - 6/41 (14,6%).

Среди больных местно-распространенным РМЖ в результате химиотерапии операбельное состояние было достигнуто у 20/21 (95,2%) больных, которым было проведено хирургическое лечение: у 16/20 (80%) -радикальная мастэктомия, у 4/20 (20%) - радикальная резекция; у 1 больной зафиксировано прогрессирование болезни через 3 недели от начала лечения, в связи с чем схема лечения была изменена на паклитаксел 60 мг/м2 и карбоплатин АІІС2 в еженедельном режиме; после 8 недель лечения у этой больной зарегистрировано дальнейшее прогрессирование болезни, в связи с чем было принято решение о выполнении санационной мастэктомии.

Среди 20 оперированных больных у 7 (35%) был достигнут полный лечебный патоморфоз в опухоли и исследованных лимфатических узлах (СЫ+СЬ2). Медиана кумулятивной дозы доксорубицина у больных с полным лечебным патоморфозом составила 420 мг/м2, в то время как у больных, не достигших полного патоморфоза, медиана кумулятивной дозы составила 300 мг/м2 (р<0.046). В группе больных местно-распространенным РМЖ при медиане времени наблюдения 13,7 (3-20,9+) мес. прогрессирование болезни отмечено у 7/21 (33,3%) больных, в том числе у 2 - за счет поражения головного мозга; медиана времени до прогрессирования не достигнута. На момент анализа живы 17/21 больных, в т.ч. 14 больных - без признаков прогрессирования, 1-годичная выживаемость без прогрессирования в этой подгруппе составила 73%.

В группе больных метастатическим РМЖ при медиане времени наблюдения 13,1 (1-23+) мес. у 13/20 (65%) больных зафиксировано прогрессирование болезни, медиана времени до прогрессирования в этой подгруппе составила 9,4 (1,4-23+) мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость - 40%. На момент анализа результатов умерли 12/20 больных, медиана продолжительности жизни составила 15,1 (1-25,2+) мес. Данные о непосредственной эффективности комбинации доксорубицина, эндоксана и капецитабина представлены в табл. 3.

Таблица 3

Эффективность комбинации «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ

с тройным негативным фенотипом

Показатели эффективности п (%)

Частота ОЭ во всей группе (п=41) • ПР • 4P Стабилизация Прогрессирование 26/41 (63,4%) 11/41 (26,8%) 15/41 (36,6%) 9/41 (22%) 6/41 (14,6%)

Местно-распространенный РМЖ (п=21): • достигли операбельного состояния • не достигли операбельного состояния 20/21 (95,2%) 1/21 (4,8%)

Лечебный патоморфоз у больных местно-распространенным РМЖ, получивших хирургическое лечение • Chi • Ch2 • Chl+Ch2 (полный лечебный патоморфоз) 6/20 (30%) 1/20 (5%) 7/20 (35%)

Медиана времени до прогрессирования: о местно-распространенный РМЖ о метастатический РМЖ Медиана продолжительности жизни: о местно-распространенный РМЖ о метастатический РМЖ Не достигнута 9,4(1,2-23+) мес. Не достигнута 15,1 (1-25,2+) мес.

Таким образом, несмотря на относительно высокую токсичность, комбинация доксорубицина, эндоксана и капецитабина обладала относительно высокой эффективностью. Данный режим позволил добиться объективных эффектов в 63,4% случаев, в том числе полных регрессий - у 26,8% больных, частичных регрессий - у 36,6% больных. Среди 21 больной местно-распространенным РМЖ 20 человек в результате химиотерапии достигли операбельного состояния и были оперированы. Среди оперированных больных у 7/20 (35%) была достигнута пПР (Chi + Ch2). Медиана кумулятивной дозы доксорубицина у больных с полным лечебным патоморфозом была статистически значимо выше (420 и 300 мг/м2 в группах с полным и не полным патоморфозом; р<0.046). Медиана времени до

прогрессирования достигнута только срсди больных с метастатическим РМЖ и составила 9,4 мес.

Несмотря на кажущуюся высокую токсичность режима (те или иные симптомы токсичности отмечались у всех больных, в т.ч. 3-4 ст. - у 63,4% больных), все пациенты получали режим амбулаторно, явления токсичности купировались с помощью средств симптоматической терапии и в ряде случаев требовали коррекции терапии. Госпитализация по поводу осложнений (фебрильная нейтропения) понадобилась лишь в одном случае в связи с необходимостью в/в введения антибактериальных препаратов. Реальная дозовая интенсивность для использованных препаратов составила 88,2-89,5% от запланированной.

Сравнение с историческим контролем. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения больных метастатическим тройным негативным РМЖ с использованием режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» с группой исторического контроля, в которую вошли 16 больных метастатическим тройным негативным РМЖ, получавших стандартные антрациклин-содержащие режимы с периодичностью введений 1 раз в 3 нед.

Сравниваемые группы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим признакам (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная характеристика групп больных метастатическим РМЖ,

получавших модифицированные и стандартные режимы химиотерапии.

Модифицированный режим* (проспективная группа) п=20 Стандартный режим** (ретроспективная группа) п=16

1 2 3

Медиана возраста, п (мин - макс) 59,5 (35-73) 54 (35-77)

Общее состояние по ЕСОв, п (%): 0-1 балл 20(100%) 16(100%)

1 2 3

Метастатический РМЖ, п(%): 20 16

• висцеральные метастазы 11/20 (55%) 9/16(56,3%)

• печень 6/20 (30%) 6/16(37,5%)

• легкие 5/20 (25%) 5/16(31,3%)

• другие органы 2/20(10%) 3/16(18,8%)

• только кости + мягкие ткани (без висцеральных метастазов) 9/20 (45%) 7/16 (43,8%)

Гистологический тип, п(%)

• инфильтративный протоковый • инфильтративный дольковый 17/20 (85%) 1/20 (5%) 14/16(87,5%) 0

• инфильтративный протоковый + дольковый 2/20 (10%) 2/16 (12,5%)

*доксорубицин + эндоксан + капецитабин

**антрациклиновыережимы 1 раз в 3 нед.

Архивные документы позволили нам проанализировать в ретроспективной группе только отдаленные результаты. Медиана времени до прогрессировать составила 9,4 (1,24-23+) и 5,7 (1,4-26) мес. (р=0,02), медиана продолжительности жизни 15,1 (1-25,2+) и 8,1 (3,6-30,7+) мес. (р=0,11) в группе «доксорубицин+ эндоксан+ капецитабин» и группе исторического контроля соответственно (рис. 1 и 2). Таким образом, изученный еженедельный режим обеспечивал более продолжительную ремиссию в сравнении с ретроспективной группой, в которой больные получали лечение в объеме 4-6 курсов с интервалом 3 нед. Возможно, это связано с пролонгированным (до прогрессирования болезни) приемом эндоксана и капецитабина после окончания введения доксорубицина. Различия в продолжительности жизни не достигли статистической значимости, хотя имелась тенденция к более высоким показателям в группе еженедельной химиотерапии.

Сотрем Сотгсеб

Сити1а1|«е ^'огопюп Зиглупд |Ка#Ж)-Мс«>) Сс-"р1е* С*"®*«

к

Р=0,11

Р=0.02

0.3

0.5

20

2Б

30

А)

Б)

Рис. 1. Время до прогрессировать (А) и продолжительность жизни (Б) больных метастатическим РМЖ [пунктирная кривая - больные, получавшие комбинацию «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» (п=20), сплошная кривая - больные, получавшие стандартные антрациклинсодержашие режимы (п=16)].

Таким образом, соотношение эффективности и токсичности изученного нами режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» позволяет расценивать его как высокоэффективный и умеренно токсичный. С учетом высокой частоты достижения пПР данный режим следует в первую очередь рекомендовать при местно-распространенном РМЖ в качестве первичной (предоперационной) системной терапии.

Эффективность и токсичность комбинации паклитаксела и карбоплатина в еженедельном режиме у больных метастатическим РМЖ

В общей сложности в исследование было включено 37 больных метастатическим РМЖ, получавших лечение паклитакселом 60 мг/м2 и карбоплатином А11С2 еженедельно: 28 больных получили лечение в качестве 1 линии и 9 больных - в качестве 2 линии химиотерапии. Планируемый объем лечения составлял 24 введения, но при нарастании эффекта лечение могло быть продолжено еще в течение 8 недель.

Все больные ранее получали химиотерапию с включением антрациклинов в неоадъювантном/адъювантном режиме или в качестве 1 линии. Мутация гена ВИ.СА была выявлена у 1 из 22 больных, у которых проводилось генетическое исследование.

Запланированный объем лечения (24 введения) во всей группе получили 15/37 (40,5%) больных, у 2 из которых в связи с нарастанием эффекта и хорошей переносимостью было проведено еще 8 введений, так что продолжительность лечения у них составила 32 нед. Практически у половины больных (48,6%) были пропуски введений в связи с гематологической токсичностью (нейтропенией 3-4 ст). У 4/37 (10,8%) больных карбоплатин был отменен в связи с гематологической токсичностью (нейтропения, тромбоцитопения), лечение продолжено с использованием паклитаксела в монорежиме. Медиана продолжительности лечения во всей группе составила 16 (4-30) нед. Данные об эффективности комбинации паклитаксела и карбоплатина представлены в табл. 5.

Таблица 5

Эффективность режима «паклитаксел + карбоплатин» еженедельно

у больных метастатическим РМЖ

Показатели эффективности Абс. (%)

Вся группа (п=37) 1 линия (п=28) 2 линия (п=9)

ОЭ • ПР • ЧР Стабилизация Прогрессирование 11/37 (29,7%) 5/37(13,5%) 6/37 (16,2%) 17/37 (45,9%) 9/37 (24,4%) 9/28 (32,1%) 5/28 (17,8%) 4/28 (14,3%) 12/28 (42,9%) 7/28 (25%) 2/9 (22,2%) 0 2/9 (22,2%) 5/9 (55,6%) 2/9 (22,2%)

Медиана времени до прогрессирования 6,5 (1,4-23+) мес. 2,8(1,6-6,4) мес.

Медиана продолжительности жизни 15,1 (0,9-22,9+) мес. 6,4 (2,4-9,7) мес.

Частота ОЭ во всей группе составила 29,7%, в том числе полных регрессий - 13,5%, частичных регрессий - 16,2%. У 45,9% больных отмечена стабилизация болезни, прогрессирование зарегистрировано в 24,3% случаев. При медиане времени наблюдения 16 (1-30+) мес. у 29/37 (78,4%) больных зафиксировано прогрессирование болезни: у 20 человек в группе 1 линии и у всех больных в группе второй линии. Медиана времени до прогрессирования в подгруппе больных, получавших данный режим в качестве 1 линии, составила 6,5 (1,4-23+) мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость в этой

21

подгруппе составила 26%. Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших комбинацию «паклитаксел + карбоплатин» в качестве

1 линии, составила 15,1 (0,9-22,9+) мес., 1-летняя общая выживаемость - 56% [на момент анализа умерли 14/28 (50%) пациенток]. У единственной больной с мутацией гена ВЯСА1 была достигнута полная регрессия после 6 курсов химиотерапии, пациентка наблюдается без признаков прогрессирования болезни до настоящего времени (23+мес.).

Медиана времени до прогрессирования в подгруппе больных, получавших лечение паклитакселом и карбоплатином в качестве 2 линии, составила 2,8 (1,6-6,4) мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость - 26% в сравнении с 6,5 мес. в подгруппе больных, получавших то же лечение в качестве 1 линии (р=0,01) (рис. 3). Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших режим «паклитаксел + карбоплатин» в качестве

2 линии, составила 6,4 (2,4-9,7) мес. в сравнении с 15,1 (0,9-22,9+) мес. у больных, получавших данный режим в качестве 1 линии (р=0,01), 1-летняя выживаемость составила 11 и 56% соответственно (рис. 2).

Р=0,01

Р=0,01

А) Б)

Рис. 2. Время до прогрессирования (А) и продолжительность жизни (Б) у больных метастатическим РМЖ, получавших паклитаксел и карбоплатин в первой (сплошная кривая, п=28) и второй (пунктирная кривая, п=9) линиях химиотерапии.

Токсичность. Для удобства статистической обработки 4-недельный интервал лечения был принят за 1 курс, общее количество курсов для всех больных составило 74.

У всех больных в процессе лечения развились те или иные осложнения различной степени выраженности. У 40,5% больных побочные эффекты 3-4 ст. были причиной коррекции режима лечения, а у 8,1% - причиной досрочного окончания химиотерапии. Основными видами токсичности были гематологическая токсичность и нейротоксичность 1-2 ст.

Частота нейтропении 3-4 ст. составила 37,8%. Было зафиксировано 3 случая фебрильной нейтропении. Тромбоцитопения 3-4 ст. без геморрагического синдрома составила 4,0%. Анемия, потребовавшая трансфузии эритроцитарной массы, развилась у 1 пациентки.

Из негематологической токсичности следует отметить периферическую нейропатию 1-2 ст., которая отмечена у 29,7% больных и преимущественно развивалась после 12-18 введений паклитаксела. Подробные данные о токсичности изученного режима представлены в табл. 6.

Таблица 6

Токсичность 3-4 ст. при лечении паклитакселом и карбоплатином еженедельно

Виды токсичности Частота, абс. (%)

Нейтропения1 28/74 (37,8%)

Фебрильная нейтропения1 3/74 (0,6%)

Тромбоцитопения' 3/74 (4,0%)

Анемия2 1/37 (2,7%)

Стоматит' 3/74 (4,0%)

Диарея' 1/74(1,4%)

в % от числа проведенных курсов химиотерапии (1курс= 4 недели; п=74) в % от числа больных (п=37)

Сравнение с историческим контролем. Для сравнения эффективности изученного режима со стандартными проведен ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения больных тройным негативным РМЖ, получавших 1 линию химиотерапии с использованием таксановых режимов, проводившихся с интервалом 1 раз в 3 нед.

В анализ ретроспективной группы вошли 22 больные. Все больные получали 1 линию химиотерапии с включением таксанов в монорежиме или в комбинации с другими препаратами (капецитабин, доксорубицин). Группы

больных проспективной и ретроспективной групп в целом были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим данным (возраст, характер метастазирования, гистологический тип).

В группе стандартных режимов химиотерапии медиана времени до прогрессирования составила 4,2 (0,7-16,4) мсс. при медиане длительности наблюдения 10,5 мес. Продолжительность жизни в этой группе равнялась 9,1 (1,5-26,3) мес.

При сравнительном анализе отдаленных результатов лечения медиана времени до прогрессирования не различалась и составила 6,5 и 4,2 мес. соответственно в исследуемой группе и группе исторического контроля (р=0,14), а медиана продолжительности жизни была статистически значимо выше в группе больных, получавших еженедельный режим (15,1 и 9,1 мес., р=0,01) (рис. 3).

1.0 се а ОЛ

| <и

О 2 0.1

9 »0 15 20 25 30 "'"0 } 10 15 20 25 30

Тмтх Т«п»

А) Б)

Рис. 3. Время до прогрессирования (А) и продолжительность жизни (Б) больных метастатическим РМЖ, получавших паклитаксел и карбоплатин еженедельно (пунктирная кривая, п=28) в сравнении со стандартными таксановыми режимами (сплошная кривая, п= 22).

Таким образом, изученная комбинация паклитаксела и карбоплатина в еженедельном режиме является эффективным вариантом химиотерапии I линии, позволившим достичь объективных ответов у трети (32,1%) больных и обеспечить медиану времени до прогрессирования 6,5 мес. при умеренных токсических эффектах. Эффективность данного режима во II линии была меньше и составила 22,2% с медианой времени до прогрессирования 2,8 мес.

выводы

1. Больные тройным негативным РМЖ характеризовались совокупностью признаков неблагоприятного прогноза [высокий индекс пролиферации (Ю67>14%) - у 93,2% больных, 2-3 ст. злокачественности - у 97,7% больных] и преобладанием инфильтративного протокового варианта (у 84,1% больных).

2. Комбинация доксорубицина (25 мг/м2 еженедельно), эндоксана (50 мг/сут. ежедневно) и капецитабина (1,5 г/сут. ежедневно) в качестве 1 линии терапии позволила получить объективные эффекты у 63,4% больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом.

3. В подгруппе больных местно-распространенным РМЖ 20 из 21 больной (95,2%) достигли в результате химиотерапии доксорубицином, эндоксаном и капецитабином операбельного состояния. Среди 20 оперированных больных полный лечебный патоморфоз был достигнут в 35% (7/20) случаев. Медиана кумулятивной дозы доксорубицина у больных с полным лечебным патоморфозом была статистически значимо выше по сравнению с больными, не достигшими полного патоморфоза (420 и 300 мг/м2 соответственно, р<0.046).

4. Медиана времени до прогрессирования в группе больных, получавших в качестве 1 линии доксорубицин, эндоксан и капецитабин, была статистически значимо выше, чем в группе больных, получавших стандартные антрациклин-содержащие режимы (9,4 и 5,4 мес. соответственно, р=0,02).

5. Основными видами токсичности комбинации доксорубицина, эндоксана и капецитабина были ладонно-подошвенный синдром (3 ст. - у 39% больных), мукозиты (3 ст. - у 31,7% больных) и гематологическая токсичность (нейтропении 3-4 ст. - у 39% больных).

6. Комбинация паклитаксела (60 мг/м2 еженедельно) и карбоплатина (А1ЛС2 еженедельно) у больных метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом позволила достичь объективных ответов у 32,1% больных в I

линии и у 22,2% больных во II линии лечения и обеспечила медиану времени до прогрессирования 6,5 мес. и 2,8 мес. соответственно. 7. Основными видами токсичности комбинации паклитаксела и карбоплатина была гематологическая (нейтропения 3-4 ст. - у 40,5% больных, тромбоцитопения 3 ст. - у 8,1% больных) и нейротоксичность 12 ст. у 29,7% больных.

Практические рекомендации

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Использование изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов позволят улучшить результаты лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы с тройным негативным фенотипом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Скрыпникова, М.А. Комбинация доксорубицина, кселоды и эндоксана в I линии химиотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом /М.А. Скрыпникова, М.Б. Стенина, М.А. Фролова, И.А. Покатаев, А.Д. Петрова, С.А. Жарков, С.А. Тюляндин // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, №4. — С. 78—86.

2. Стенина, М.Б. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы / М.Б. Стенина, М.А. Фролова, М.А. Скрыпникова, С.А. Тюляндин // Врач. - 2010. - № 3. - С. 24-28.

3. Стенина, М.Б. Таргетная терапия рака молочной железы / М.Б. Стенина, М.А. Скрыпникова // Фармакотерапия. - 2011. - №4. - С.42-45.

4. Skrypnikova М. Primary systemic therapy with metronomic doxorubicin, cyclophosphamide and capecitabine in locally advanced and metastatic triple-negative breast cancer. / M. Skrypnikova, M. Frolova, E. Ignatova, I. Pokataev, M. Stenina, S. Tjulandin. // ProcAmSocClinOncol. - 2011. (suppl;abstr. 1110).

Подписано в печать 24.04.12 Формат60x84/16. Бумага офисная «БуеЮСору». Тираж 100 экз. Заказ № 457 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24