Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оптимизация сопроводительной терапии при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы

На правахрукописи

МОЧАЛОВА Анастасия Сергеевна

ОПТИМИЗАЦИЯ СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 МАР 2015

Ростов-на-Дону - 2015

005560071

005560071

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Королева Ирина Альбертовна

Официальные оппоненты: Манзюк Людмила Валентиновна - доктор

медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина», руководитель отделения изучения новых противоопухолевых лекарств

Константинова Мария Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт хирургии имени A.B. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заместитель директора по лечебной работе

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет»

Защита диссертации состоится «Л?» ^^ 2015 г. в^ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, ул.14-я Линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.rnioi.ru ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан О^ 2015 г.

Ученый секретарь совета по защите . ____

докторских и кандидатских диссертаций, .

доктор медицинских наук, профессор _-- Позднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы. Рак молочной железы является актуальной проблемой здравоохранения. В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения рак молочной железы занимает первое место. В мире ежегодно регистрируется более 1 миллиона новых случаев этого заболевания и погибает более 400 ООО женщин. В Российской Федерации рак молочной железы занимает первое место в структуре новообразований (20,0%) (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010; Elhabbash M., Alwindi A.A., 2005; Altekruse S.F. et al., 2010; Autier P. et al., 2010). Смертность от рака молочной железы неуклонно растет. Высокая заболеваемость и смертность от рака молочной железы диктуют необходимость поиска более эффективных режимов профилактики и лечения данной патологии. В настоящее время заметно улучшился прогноз при операбельных формах РМЖ за счет скрининг-программ и усовершенствования режимов профилактической химиотерапии. В ряде больших рандомизированных исследований и в нескольких мета-анализах было продемонстрировано увеличение выживаемости при проведении адъювантной химиотерапии на основе доцетаксела. Результаты данных исследований свидетельствуют о том, что добавление таксанов в схемы адьювантной химиотерапии является предпочтительным (Jones S, с соавт. 2007; Martin M. с соавт., 2006; Hayes D с соавт., 2007; Roche H. с соавт., 2007), однако увеличивает частоту развития гематологической токсичности по сравнению со стандартным режимом FAC. Нейтропения, вызванная химиотерапией является главным фактором риска развития инфекционных осложнений и также является дозолимитирующей токсичностью в лечении злокачественных опухолей (Aapro MS. с соавт., 2011). При проведении адъювантной химиотерапии важным условием является четкое соблюдение интервалов между циклами и интенсивность дозы цитостатиков (Piccart-Gebhart M., 2003; Skipper НЕ, 1971). Длительная нейтропения не позволяет проводить химиотерапию в запланированные сроки, может приводить к редукции доз цитостатиков, что в свою очередь снижает

эффективность противоопухолевого лечения (Жукова Л.Г. с соавт., 2009). Для сохранения эффективной интенсивности дозового режима необходимо использование всего арсенала средств сопроводительной терапии. В связи с этим поиск и разработка новых препаратов, снижающих токсичность цитостатиков на систему крови, является актуальной задачей.

Таким образом, усовершенствование химиотерапии, внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов и улучшение отдаленных результатов лечения сопровождается необходимостью оптимизации сопроводительной терапии с целью снижения токсичности химиопрепаратов и улучшения качества жизни пациентов, получающих химиотерапию.

Цель работы: изучить влияние гематопротектора имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты на частоту развития гематологической токсичности и иммунный статус у больных раком молочной железы, при проведении адъювантной химиотерапии с доцетакселом.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод сопроводительной терапии на основе имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты при проведении адъювантной химиотерапии с таксанами

2. Оценить влияние сопроводительной терапии с имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты на частоту развития гематологической токсичности, в том числе дозолимитирующей, по сравнению со стандартным лечением при проведении химиотерапии на основе доцетаксела

3. Провести сравнительный анализ необходимости использования колониестимулирующих факторов при применении таксан-содержащей химиотерапии на фоне сопроводительной терапии имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты и без него;

4. Изучить влияние сопроводительной терапии с имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты на интенсивность дозового режима химиотерапии с доцетакселом

5. Изучить динамику иммунологических показателей у больных, получающих адъювантную химиотерапию и сопроводительное лечение на основе имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые:

разработан метод сопроводительной терапии на основе имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты при проведении адъювантной химиотерапии с таксанами;

- оценено влияние сопроводительной терапии с имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты на частоту развития нейтропении и лейкопении 3-4 степени по сравнению со стандартным лечением при проведении химиотерапии на основе доцетаксела;

- проведен сравнительный анализ необходимости использования колониестимулирующих факторов при применении таксан-содержащей химиотерапии на фоне сопроводительной терапии имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты и без него;

- изучено влияние сопроводительной терапии с имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты на интенсивность дозового режима химиотерапии с доцетакселом;

- изучены иммунологические показатели больных, получающих адъювантную химиотерапию и сопроводительное лечение на основе имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты.

Практическая значимость работы. Разработан новый метод ' профилактики гематологической токсичности при проведении миелосупрессивной химиотерапии на основе таксанов с использованием имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты. Изучено влияние имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты на частоту развития гематологической токсичности у больных раком молочной железы, находящимися в процессе адъювантной химиотерапии таксанами. Предложенный метод позволяет проводить полноценный цикл химиотерапии при раке молочной железы без редукции доз химопрепаратов и отсрочки курса,

снизить частоту использования колониестимулирующих факторов. На основании проведенного исследования получены оригинальные научные данные о влиянии имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты на иммунологические показатели больных раком молочной железы, получающих адъювантную химиотерапии таксан-содержащими режимами. Снижение гематологической токсичности у больных, получающих химиотерапию таксанами, при применении имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты имеет практическое значение в плане рекомендаций для использования его в качестве препарата сопровождения противоопухолевой химиотерапии на основе таксансодержащих режимов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сопроводительная терапия на основе имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты уменьшает продолжительность и выраженность лейкопении и нейтропении при проведении химиотерапии на основе таксанов у больных раком молочной железы.

2. Применение гематопротектора имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты при проведении режима адъювантного лечения с включением таксанов позволило уменьшить количество использования КСФ с лечебной целью, снизить частоту эпизодов редукции доз противоопухолевых препаратов, отсрочки лечения по причине гематологической токсичности, способствует повышению интенсивности доз химиопрепаратов.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре онкологии Самарского государственного медицинского университета. Разработанные в диссертации рекомендации внедрены в работу химиотерапевтических отделений Самарского областного клинического онкологического диспансера, Онкологического диспансера №5 г.Москвы.

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на конгрессах и конференциях, в том числе на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической онкологии», посвященной 65-

летию Санкт-Петербургского Государственного учреждения здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер» (Санкт-Петербург, 2011); Научной конференции с международным участием, III Евразийском семинаре по поддерживающей терапии у онкологических больных (Самара, 2011); Ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии" (Самара, 2011).

Апробация диссертации состоялась 26 июня 2014 г. на заседании кафедр онкологии, урологии, медицинской реабилитации, спортивной медицины, физиотерапии и курортологии, НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, управления координации научных исследований СамГМУ государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Основные научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12- «онкология». Результаты работы соответствуют пункту 6 паспорта научной специальности (Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 24 печатные работы, из них 4 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 в зарубежных изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 37 таблицами, 10 рисунками, 2 диаграммами. Библиографический указатель содержит 195 наименований, в том числе 105 - зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

В диссертационное исследование были включены 192 пациентки, с диагнозом рак молочной железы I - ШС ст. (по 6 изданию ТИМ), проходивших

лечение на отделении химиотерапии СОКОД в период с 2009 по 2013 г. На первом этапе комплексного лечения всем больным выполнялось оперативное вмешательство в объеме радиальной мастэктомии или радикальной резекции, либо хирургическому лечению предшествовала неоадъювантная химиотерапия (4 цикла по схеме АС). После получения планового морфологического заключения и данных иммуногистохимического анализа, пациентки распределялись на 4 основных молекулярных подтипа и в сроки от 3 до 6 недель начиналось проведение адъювантной химиотерапии. Основным объектом сравнительного исследования явились гемопротективные свойства препарата имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты, применяемого как препарат сопровождения при проведении полихимиотерапии рака молочной железы.

Перед началом химиотерапии пациентки были рандомизированны на 2 группы:

Контрольная группа - 96 пациенток, получали адъюваньную химиотерапию по схеме БАС (доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2).

Исследуемая группа - 96 пациенток, получали адъювантную химиотерапию по схеме БАС (доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2) на фоне сопроводительной терапии имидазолилэтанамидом пентадионовой кислоты («Дикарбамин» 100 мг (1 таблетка) в день перорально, начиная за 5 дней до первого курса химиотерапии и далее в той же дозе ежедневно в течение всего периода проведения химиотерапии). Циклы химиотерапии повторяли с интервалом 21 день, если не было объективных причин для отсрочки лечения. После завершения АХТ пациенткам из обеих групп при наличии соответствующих показаний проводилась лучевая терапия, гормонотерапия или таргетная терапия. Далее пациентки находились под динамическим наблюдением с периодичностью 1 раз в 3 месяца в течение первого года, в последующем - 1 раз в 6 месяцев.

Для распределения больных по группам был выбран фиксированный простой метод рандомизации, осуществлявшийся открытым способом. Пациентки распределялись в ту или иную группу на основании случайных чисел, сгенерированных с помощью компьютерной программы БТАПБПСА, версия 7.0.

Основные клинико-морфологические характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице 1, на основании которой можно сделать вывод о том, что обе группы были хорошо сбалансированы и сопоставимы по всем основным показателям.

Таблица 1

Основные характеристики пациенток

Оцениваемые показатели Контрольная группа, п=96 Исследуемая группа (с дикарбамином), п=96

абс. % абс. %

Возраст (лет)

20-29 2 2,1 0 0

30-39 14 14,6 24 25,0

40-49 36 37,5 38 39,6

50-59 34 35,4 32 33,3

60-69 10 10,4 2 2,1

Оценка соматического статуса по шкале ЕСОС

0 64 66,7 66 68,7

1 32 33,3 30 31,3

2 - - - -

Стадия рака молочной железы по ТТ<М

1 стадия 4 4,2 4 4,2

2 стадия 46 47,9 54 56,2

3 стадия 46 47,9 38 39,6

Характер предшествующего противоопухолевого лечения

НАХТ + хирургическое лечение 22 22,9 24 25

Только хирургическое лечение 74 77,1 72 75

Вид хирургического лечения

Радикальная мастэктомия 82 85,4 84 87,5

Радикальная резекция молочной железы 14 14,6 12 12,5

Гистологический тип опухоли

Инфильтративный протоковый рак 64 66,6 70 72,9

Дольковый рак 28 29,2 24 25,0

Рак Педжета 4 4,2 2 2,1

Биологические подтипы рака молочной железы

Люминальный тип А 14 14,6 12 12,5

Люминальный тип В 34 35,4 38 39,6

HER2 положительный 20 20,8 16 16,7

Тройной негативный 28 29,2 30 31,2

Сравнительный анализ результатов химиотерапии проводилась по следующим показателям:

1. Оценка гематологической токсичности:

• степень токсичности для каждого типа клеток периферической крови (в соответствии с критериями КГС1С - СТСАЕ, у.3.0,4.О.);

• расчетные средние величины количества каждого типа клеток в периферической крови;

• частота возникновения фебрильной нейтропении;

• количество эпизодов, требующих назначения КСФ, дополнительной сопроводительной терапии антибактериальными и противогрибковыми препаратами

• число курсов, отложенных по причине гематологической токсичности,

• длительность нейтропении и лейкопении 3-4 степени.

• частота эпизодов редукции доз противоопухолевых препаратов по причине гематологической токсичности.

2. Оценка негематологических осложнений. Выраженность осложнений оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ и с критериями ЖЛС -СТСАЕ, у.З.О, 4.0.

3. Оценка иммунологического статуса у группы больных и влияние на него сопроводительной терапии. Забор крови осуществлялся накануне цикла химиотерапии и на 8 день цикла. Иммунологические методы исследования включали определение субпопуляций лимфоцитов по уровню экспрессии мембранных антигенов лимфоцитов СБЗ+, С04+, СБ8+, СБ16+, СБ25+с использованием набора моноклональных антител для определения дифференцировочных антигенов лейкоцитов человека методом иммунофлюоресценции. Иммунофлюоресценцию клеток оценивали на проточном лазерном цитометре при предварительно отработанных параметрах прибора. Построение и анализ гистограмм распределения соответствующих субпопуляций лимфоцитов по интенсивности флюоресценции производились

автоматически в режиме лимфогейта в области цитограммы, которая соответствовала лимфоцитам.

4. Оценка лечебного эффекта. Изучение данного параметра не входило в основные задачи исследования, в связи с тем, что в исследование были включены и пациенты, получающие адъювантную химиотерапию. Учитывали также количество проведенных циклов химиотерапии, частоту отсрочек лечения, редукцию доз и интенсивность доз химиопрепаратов, поскольку эти показатели косвенно характеризует переносимость и эффективность проводимого лекарственного лечения.

Для статистической обработки полученных результатов применялись как методы непараметрической, так и параметрической статистики. Обработка данных осуществлялась при помощи статистических программ «Statistica 7.0» и «SPSS 13.0».

Результаты проведенных исследований

1. Изменения степени выраженности гематологических осложнений.

На всем протяжении лечения пациенткам обеих групп клинический анализ крови выполнялся еженедельно. Данные рисунков 2-5 позволяют проследить картину нарастания проявлений токсичности химиотерапии на протяжении лечения, которая была более выражена для клеток миелоцитарного ряда.

Контрольная группа Контрольная группа -Исследуемая группа -Исследуемая группа

Рисунок 2. Динамика уровня лейкоцитов в процессе лечения

1 цикл

6 цикл

5

о 1-1

О

1»

0

& 2 >5

<и

г 1

ш

1 о

3,77 4,2

К /О 3,4

3,2 Ч /

1,08

1 день

8 день

21 день

1 день

' Контрольная группа ■ Исследуемая группа

вдень

■ Контрольная группа

■ Исследуемая группа

21 день

Рисунок 3. Динамика уровня нейтрофилов в процессе J

1 цикл

6 цикл

125,2

119,3 121

— 118,5 120,2

/ 112.7

1 день

8 день

21 день

1 день

8 день

21 день

■ Контрольная группа

■ Исследуемая группа

■ Контрольная группа

■ Исследуемая группа

Рисунок 4. Динамика уровня гемоглобина в процессе J

1 цикл

6 цикл

1 день

8 день

21 день

1 день

8 день

21 день

■ Контрольная группа

■ Исследуемая группа

■ Контрольная группа • Исследуемая группа

Рисунок 5. Динамика уровня тромбоцитов в процессе J

Выраженность гематологической токсичности нарастала на протяжении лечения в двух группах больных. Токсические осложнения максимальной степени тяжести в двух группах чаще всего регистрировались на 8 день цикла, восстановление показателей, в большинстве случаев, наблюдалось к 21 дню.

В исследуемой группе снижение содержания лейкоцитов и нейтрофилов было менее выраженным. Разница между двумя группами по тяжести проявлений миелотоксичности, более выраженная для нейтрофилов, нарастала с каждым последующим циклом. Данную тенденцию можно объяснить кумулятивным токсическим действием противоопухолевых препаратов и проявлением гематопротекторных свойств имидазолэтанамида пентадионовой кислоты. У пациенток исследуемой группы применение Дикарбамина в качестве терапии сопровождения в период проведения химиотерапии способствовало снижению выраженности токсического повреждения клеток лейкоцитарного ростка.

Оценивая динамику изменения уровней эритроцитов и гемоглобина в периферической крови пациенток в обеих группах, значимых различий выявлено не было. Средний уровень содержания гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов у пациенток из обеих группы на всем протяжении лечения, оставался в пределах нормальных значений.

2. Оценка гематологической токсичности химиотерапии.

Данные о проявлениях гематологической токсичности по числу проведенных циклов лечения и по числу больных представлены в таблице 2. Степень тяжести гематологических осложнений за цикл лечения оценивали по наиболее выраженному снижению отдельного показателя, выявленному 8, 15 или 21 день каждого цикла.

Таблица 2

Структура гематологической токсичности по числу курсов химиотерапии

Вид токсичности Группа Число курсов, п Степень токсичности по ВОЗ

0 1 2 3 4

Лейкопения контрольная 454 102 (22,47%) 68 (14,98%) 106 (23,35%) 154 (33,92%) 24 (5,29%)

исследуемая 510 154 (30,19%) 116 (22,74%) 142 (27,84%) 90 (17,64%) 8 (1,56%)

Р р < 0,05 р < 0,05

Нейтропения контрольная 454 116 (25,55%) 38 (8,37%) 70 (15,42%) 112 (24,67%) 118 (25,99%)

исследуемая 510 158 (30,98%) 100 (19,61%) 94(18,43%) 100 (19,61%) 58 (11,37%)

Р р < 0,05 р < 0,05

Анемия контрольная 454 416 (91,63%) 36 (7,93%) 2 (0,44%) - -

исследуемая 510 442 (86,67%) 60 (11,76%) 6(1,18%) 2 (0,39%) -

Р

Тромбо-цитопения контрольная 454 450 (99,12%) 2 (0,44%) - - 2 (0,44%)

исследуемая 510 504 (98,82%) 6 (1,18%) - - -

Р

Из таблицы 2 видно, что основным видом гематологической токсичности при проведении химиотерапии по схеме БАС были нейтропения и лейкопения, что соответствует данным литературы. В исследуемой группе 1 степень токсичности по уровню лейкоцитов регистрировалась достоверно чаще, чем в группе контроля. Тогда как, лейкопения 3 степени достоверно чаще регистрировалась в контрольной группе как по числу циклов химиотерапии, так и по числу больных (р <0,05). В контрольной группе лейкопения 3 степени была зарегистрирована в 154 (33,92%) циклах химиотерапии и у 68 (70,8%) больных, тогда как в исследуемой группе - в 90 (17,64%) циклах, у 42 (43,75%) больных (р <0,05).

Анализ данных, представленных в таблице 2 выявил статистически значимую разницу в частоте возникновения общей и глубокой нейтропении в пользу исследуемой группы. У пациенток, получавших в процессе проведения ХТ сопроводительную терапию, достоверно реже развивалась глубокая

нейтропения (р<0,05). Развитие нейтропении 4 степени в исследуемой группе наблюдалось в 58 (11,37%) циклах лечения, в контрольной группе в 118 (25,99%) циклах (р<0,05). По числу больных различия в частоте возникновения нейтропении 4 степени между группами также были достоверными. У 30 (31,25%) пациенток из исследуемой группы развивалась нейтропения 4 степени в процессе химиотерапевтического лечения. В контрольной группе нейтропения 4 степени была зарегистрирована у 56 (58,33%) больных (р<0,05).

Существенных различий в частоте выявления анемии и тромбоцитопении в обеих группах не было, но при этом в контрольной группе было зафиксировано два случая тромбоцитопении 4 степени тяжести, что соответствовало 0,44 % от суммарного количества циклов ХТ. В исследуемой группе были зарегистрированы 2 случая анемии 3 степени, составившие 0,4% от всех циклов ХТ.

Данные о суммарной частоте развития осложнений, вызванных гематологической токсичностью лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4

Суммарная частота развития осложнений, обусловленных гематологической токсичностью в сравниваемых группах

Вид токсичности Степень токсичности Контрольная группа (454 цикла) Исследуемая группа (510 циклов) Р

Лейкопения в целом (1-Г\/ст.) 352(77,5%) 356(69,8%)

глубокая (Ш-ГУст.) 178(39,2%) 98(19,2%) р<0,05

Нейтропения в целом (ЫУст.) 338(74,4%) 352(69%)

глубокая (Ш-Р/ст.) 230(50,7%) 158(30,9%) р<0,05

Тромбоцитопения в целом (ЫУст.) 4(0,9%) 6(1,2%)

глубокая (Ш-ГУст.) 2(0,4%) -

Анемия в целом (1-П/ст.) 38(8,4%) 68(13,3%) р<0,05

глубокая (ПЫУст.) - 2(0,4%)

При оценке данных, представленных в таблице 3 выявлена статистически значимая разница в возникновении глубокой лейкопении в пользу исследуемой группы (р<0,05). Развитие дозолимитирующей лейкопении наблюдалось на 20% реже в исследуемой группе. У пациенток из исследуемой группы также достоверно (р<0,05) реже развивалась глубокая нейтропения - на 19,8% реже (30,9% против 50,7%), что является клинически значимым эффектом. Анализ данных таблицы 3 обнаруживает статистически значимое различие (р<0,05) в частоте развития анемии в целом (НУст.), которая в исследуемой группе составила 13,3 %, а в группе контроля 8,4 %. Существенных различий в частоте выявления тромбоцитопении в обеих группах не было, но при этом в контрольной группе зафиксировано два случая глубокой тромбоцитопении, что соответствовало 0,4 % от суммарного количества циклов ХТ. Случаев глубокой тромбоцитопении в группе с применением сопроводительной терапии не отмечалось.

Таким образом, изучение динамики изменений средних показателей клинического анализа крови у пациенток из исследуемой и контрольной групп позволяет сделать вывод о том, что применение сопроводительной терапии на основе имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты в период проведения химиотерапии позволило в большинстве случаев предотвратить развитие тяжелых гематологических осложнений лекарственной терапии.

3.Частота назначения колониестимулирующих факторов во время проведения адъювантного лечения.

По условиям протокола в процессе химиотерапии допускалось использование колониестимулирующих факторов в обеих группах с лечебной целью (в случае развития фебрильной нейтропении и при развитии нейтропении 3-4 степени без лихорадки), профилактическое использование Г-КСФ допускалось, но не являлось обязательным (при риске развития ФН >20%, с учетом индивидуальных факторов риска). Число больных, которым потребовалось назначение стимуляторов кроветворения приведено в таблице 5.

Таблица 5

Применение Г- КСФ по числу больных

Контрольная группа, (п=96) Исследуемая группа, (п=96)

Без КСФ 4(4,17%) 22 (22,92%)*

Лечебная цель 70 (72,92%) 40(41,67%)*

Первичная профилактика 42 (43,75%) 48 (50,00%)

Вторичная профилактика 24 (25,00%) 22 (22,92%)

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р <0,05)

Из таблицы 5 видно, что в исследуемой группе число пациентов, которым не потребовалось введение КСФ на всем протяжении лечения было достоверно выше чем в группе контрольной (22,92% против 4,17%, р <0,05). В связи тем, что частота нейтропении в контрольной группе при проведении химиотерапии оказалась выше, потребность назначения Г-КСФ с лечебной целью была выше по сравнению с исследуемой группой. В контрольной группе введение КСФ с лечебной целью было необходимо 70 (72,92%) больным, а в исследуемой 40 (41,67%) больным (р <0,05).

Таким образом, пациентки, получавшие в период проведения ХТ сопроводительную терапию на основе имидазолэтанамида пентадионовой кислоты нуждались в применении КСФ значительно реже, чем больные контрольной группы, по причине более редкого количества угрожающих жизни гематологических осложнений.

4. Оценка частоты отсрочки и прекращения химиотерапевтического лечения.

Обязательным условием и залогом успеха в проведении адъювантной химиотерапии является соблюдение сроков лечения и введение адекватных доз противоопухолевых препаратов. Своевременное начало очередного цикла химиотерапии, особенно в адъювантном режиме, существенно влияет на эффективность противоопухолевого лечения. В связи с этим, нами был проведен анализ частоты эпизодов отсрочки лечения в двух группах больных (таблица 6).

Таблица 6

Отсрочка лечения_

Контрольная группа Исследуемая группа

п отсрочка лечения п отсрочка лечения

Число больных 96 28 (29,17%) 96 16(16,67%)

Количество циклов 454 46 (10,13%) 510 16 (3,14%)*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой ( р <0,05)

Из таблицы 6 видно, что отсрочка лечения была произведена в контрольной группе в 46 циклах (10,13 %) химиотерапии, тогда как в исследуемой группе в 16 (3,14%)циклах лечения (р <0,05).

Данные о частоте отсрочки и прерывании химиотерапии представлены в таблице 7.

Таблица 7

Частота отсрочки и прерывания противоопухолевого лечения

Контрольная Группа Исследуемая группа

абс. | % абс. | %

1 цикл п = 96 п = 96

Своевременно прошли цикл 96 100 96 100

Начало цикла отложено - - - -

Химиотерапия прекращена - - - -

2 цикл п = 96 п = 96

Своевременно прошли цикл 86 89,6 92 95,8

Начало цикла отложено 10 10,4 4 4,2

Химиотерапия прекращена - - - -

3 цикл п = 96 п = 96

Своевременно прошли цикл 78 81,3 90* 93,8

Начало цикла отложено 18 18,8 6* 6,3

Химиотерапия прекращена 8 8,3 2 * 2,1

4 цикл п = 88 п = 94

Своевременно прошли цикл 80 90,9 94 * 100

Начало цикла отложено 8 9,1 0*

Химиотерапия прекращена 46 52,3 24* 25,5

5 цикл п = 42 п = 70

Своевременно прошли цикл 40 95,2 70 100

Начало цикла отложено 2 4,8 0

Химиотерапия прекращена 6 14,3 12 17,1

6 цикл п = 36 п = 58

Своевременно прошли цикл 28 77,8 52 89,7

Начало цикла отложено 8 22,3 6 10,3

Химиотерапия прекращена (человек) 36 100 58 100

Примечание: *-различия достоверны по сравнению с контрольной труппой (р <0,05).

Только 36 больных из контрольной группы прошли все 6 запланированных цикла, тогда как в исследуемой группе 58 пациенткам проведены полноценные 6 циклов лечения.

В данном исследовании было показано, что наиболее частой причиной отсрочки и/или прекращения химиотерапевтического лечения в двух группах становились гематологическая токсичность, в частности лейкопения и нейтропения. Реже причиной являлась гастроинтестинальная токсичность.

Поэтому применение сопроводительной терапии на основе имидазолэтанамида пентадионовой кислоты позволило проводить химиотерапию строго в срок, без задержек в лечении по причине гематологической токсичности, поддерживать дозовую интенсивность вводимых химиопрепаратов на должном уровне и не приводит к необоснованной отсрочке лечения.

5. Редукция доз противоопухолевых препаратов.

Редукция доз химиотерапевтичесюгх препаратов ведет к снижению вероятности адекватного ответа на терапию (Hassett M.J. et al., 2006; Quiñones Ribas С. et al, 2007; Sohl S.J. et al., 2009). Поэтому нами был проведен анализ частоты редукции доз противоопухолевых препаратов в двух группах. Частота редукции доз противоопухолевых препаратов представлена в таблице 8.

Таблица 8

Редукция доз химиотерапевтических препаратов

Снижение доз на 25%, по причине гематологической токсичности Контрольная группа Исследуемая группа

п п (снижение доз) п п (снижение доз)

Число пациентов 96 46 (47,92%) 96 20(20,83%)*

Количество циклов 454 116(25,55%) 510 42 (8,24%) *

Примечание: *- различия достоверны по сравнению с контрольной группой (р <0,05)

В контрольной группе снижение доз химиопрепаратов на 25% было произведено у 46 (47,92%) больных при проведении 116(25,55%) курсов

лечения, в группе, исследуемой - у 20 (20,83%) больных в 42 (8,24%) курсах (р <0,05).

Следствием отсрочки циклов химиотерапии и редукции доз противоопухолевых препаратов явилось снижение интенсивности доз химиопрепаратов в контрольной группе (таблица 9).

Таблица 9

Средние значения доз химиопрепаратов (мг/м2/ нед)

Доцетаксел 1 цикл 2 цикл 3 цикл 4 цикл 5 цикл 6 цикл

Контрольная группа 24,8±0,03 23,4±0,43 21,8±0,56 21,7±0,53 22,5±0,45 21,1±0,59 **

Исследуемая группа 24,8±0,03 24,4±0,21 * 24,1±0,29* 24,3±0,26* 23,7±0,36* 23,1±0,40* **

Доксорубицин

Контрольная группа 16,7±0,00 15,7±0,29 14,6±0,38 14,4±0,36 14,9±0,31 13,9±0,40 **

Исследуемая группа 16,7±0,00 16,4±0,15* 16,2±0,19* 16,3±0,17* 15,9±0,24* 15,5±0,26* **

Циклофосфан

Контрольная группа 166,7±0,00 157,5±2,89 146,0±3,80 144,2±3,60 148,6±3,10 138,7±3,96 **

Исследуемая группа 166,7±0,00 163,8±1,50* 161,8±1,93* 163,0±1,75* 159,2±2,41* 155,1±2,65*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой **- различия достоверны по сравнению с 1 циклом (р <0,05)

Тенденция к сохранению интенсивности режимов профилактической химиотерапии отмечена среди больных исследуемой группы, в связи со снижением частоты дозолимитирующей гематологической токсичности, а также за счет сохранения временных интервалов между циклами. На основании этих данных мы предположили, что преимущество сопроводительной терапии на основе имидазолэтанамида пентадионовой кислоты может быть реализовано у больных получающих адьювантную химиотерапию, сопровождающуюся высокой вероятностью гематологических осложнений.

6. Оценка иммунологического статуса и влияния на него сопроводительной терапии.

При анализе результатов иммунологического обследования больных раком молочной железы в процессе химиотерапии изменения в Т-клеточном звене были более выражены в контрольной группе и носили более стойкий характер по сравнению с исследуемой группой. Такая динамика отмечена для субпопуляций СБЗ+, СБ4+клеток. В процессе противоопухолевого лечения иммунологические показатели в контрольной группе продолжали снижаться, в то время, как в исследуемой группе на фоне сопроводительной терапии субпопуляционный состав лимфоцитов нормализовался, и наблюдалась положительная динамика, которая проявлялась увеличением субпопуляций СБЗ+, С04+клеток.

На рисунке 3 приведены результаты оценки иммунологического статуса пациенток двух групп в период прохождения химиотерапии.

Контрольная группа, Исследуемая группа, п=16

П=16 50

«Долечения ь Окончание лечения «Долечения ь Окончание лечения

Рисунок 3. Оценка иммунологического статуса пациенток двух групп в период прохождения химиотерапевтического лечения.

В контрольной группе отмечалось снижение уровня СБЗ+-лимфоцитов к концу противоопухолевого лечения, в исследуемой было отмечено их повышение. По сравнению с исследуемой группой, в которой больные получили сопроводительную терапию на основе имидазолэтанамида

пентадионовой кислоты, в контрольной уровень СБЗ+ - лимфоцитов в конце лечения достоверно различался. Аналогичные изменения были отмечены для СБ4+ субпопуляции лимфоцитов. Содержание Т-цитотоксических (СБЗ+ СБ8+) лимфоцитов в исследуемой группе в процессе лечения снизилось с 29,5±2,40% до 23,5±2,02%, в то время как в контрольной группе этот показатель повысился с 30,8±1,63% до 39,8±3,60% (р <0,05). В исследуемой группе отмечено (в отличие от контрольной) нарастание % Т-клеток с маркером ранней активации (СБЗ+ СБ25+) при снижении экспрессии на них маркера поздней активации (НЬА-БЯ+) (р <0,05). При изучении динамики иммунорегуляторного индекса СБ4+/С08+ выявлена тенденция к его повышению в процессе противоопухолевого лечения в исследуемой группе, тогда как в группе контроля ИРИ понижался. Различия между группами в конце лечения были достоверными (р <0,05). Динамика фагоцитарного показателя в исследуемой группе более благоприятная, несмотря на волнообразные изменения в процессе химиотерапии.

В результате проведённого нами исследования было показано, что в иммунной системе у больных раком молочной железы в процессе химиотерапии формируется дефицит по Т-клеточному типу. Наиболее характерные нарушения выявлены в субпопуляционном составе лимфоцитов, а именно снижение СБЗ+-Т-лимфоцитов, СВ4+-клеток. На фоне приема сопроводительной терапии данные изменения не только нормализуются в процессе химиотерапии, но и отмечается их увеличение. После проведённого противоопухолевого лечения в контрольной группе отклонения со стороны изучаемых параметров иммунитета были характерными и стойкими, а признаки иммунодепрессии нарастали. Тогда как в исследуемой группе, на фоне терапии имидазолэтанамида пентадионовой кислоты отмечалась тенденция к восстановлению субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и увеличению ИРИ, что свидетельствует об иммуностимулирующем влиянии сопроводительной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый метод сопроводительной терапии с использованием имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты, который позволяет снизить гематотоксичность, уменьшить использование колоние-стимулирующих факторов при сохранении интенсивности доз противоопухолевых режимов при проведении миелосупрессивной химиотерапии на основе таксанов.

2. Применение сопроводительной терапии на основе имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты позволяет влиять на показатели гематологической токсичности по показателям дозолимитирующей лейкопении, уменьшая ее с 39,2 % в контрольной группе до 19,2 % в исследуемой группе и по показателям дозолимитирующей нейтропении, снижая ее с 50,7% до 30,9% соответственно (р<0,05).

3. Применение сопроводительной терапии имидазолилэтанамидом пентадионовой кислотой позволяет уменьшить количество использования КСФ с лечебной целью с 72,9% в контрольной группе до 41,67% в исследуемой группе(р<0,05).

4. Применение гематопротектора имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты позволило уменьшить число циклов, в которых потребовалась редукция доз противоопухолевых препаратов с 25,5% циклов в контрольной группе до 8,24% циклов в исследуемой группе (р<0,05), снизить отсрочку лечения по причине гематологической токсичности с 10,13% циклов в контрольной группе до 3,14% в исследуемой группе (р<0,05) и повысить интенсивность доз химиопрепаратов: доцетаксела с 21,1 до 23,1 мг/м2/нед, доксорубицина с 13,9 до 15,5 мг/м2/нед, циклофосфана с 138,7 до 155,1 мг/м2/нед, после 6 цикла химиотерапии (р<0,05).

5. Использование гематопротектора имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты позволяет влиять на показатели Т-клеточного звена иммунитета, повышая число СВЗ+-Т-лимфоцитов с 68,4 % в контрольной группе до 84,5 % в исследуемой группе, СБ4+-клеток с 35,2 % до 61,5% соответственно (р<0,05) и

снижая содержание Т-цитотоксических (CD3+ CD8+) лимфоцитов с 39,8% в контрольной группе до 23,5%, в исследуемой группе (р <0,05). На фоне приема имидазолилэтанамида пентадионовой кислоты отмечено в отличии от контроля нарастание относительного количества Т-клеток с маркером ранней активации (CD3+ CD25+), при снижении экспрессии на них маркера поздней активации (CD3+HLA-DR+) и в процессе противоопухолевого лечения было достоверное повышение иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ с 0,9 в контрольной группе до 2,7 в исследуемой группе (р <0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении химиотерапии, сопровождающейся высоким риском развития нейтропении на основе таксанов, с целью снижения выраженности гематологической токсичности у пациенток во время лечения, рекомендуем в качестве препарата сопровождения применять гематопротектор дикарбамин в дозировке 100 мг per os за 5 дней до начала химиотерапии и на протяжении всего лечения.

2. Препарат дикарбамин целесообразно использовать при проведении химиотерапии на основе таксанов у больных раком молочной железы с целью уменьшения использования колоние-стимулирующих факторов при сохранении интенсивности доз противоопухолевых режимов и соблюдению сроков лечения по следующей схеме: 100 мг per os за 5 дней до начала химиотерапии и на протяжении всего лечения.

3. Целесообразно использовать сопроводительную терапию дикарбамином у больных раком молочной железы при необходимости проведения многокурсовой химиотерапии с применением таксанов, вызывающей иммуносупрессию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Родионова, В .А. Суточное мониторирование ЭКГ в диагностике кардиотоксического влияния адъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы / В.А.Родионова, И.А.Королева, Т.В.Никитина, Е.М.Липатова, А.С.Денисова // Материалы 4-й конференции «Дни Российского онкологического научного центра в Самарской области». - Самара 2008 - С 118-119. '

2. Королева, И.А. Влияние дикабамина на гематологическую токсичность у больных получающих химиотерапию на основе таксансодержащих схем / И.А. Королева, A.C. Мочалова // «Тюменский медицинский журнал». - Тюмень, 2010. - С. 87-89.

3. Королева, И.А. Опыт применения дикарбамина у больных получающих химиотерапию на основе таксансодержащих схем / И.А.Королева, А.С.Мочалова, Е.М.Липаева, М.В.Копп, А.С.Николаева // Сборник тезисов «Реалии, проблемы и перспективы деятельности онкологической службы самарской области», посвящены 70-летию самарского областного клинического онкологического диспансера. - Самара, 2010. - С. 131.

4. Королева, И.А. Адъювантная терапия рака молочной железы таксотером / И.А. Королева, A.C. Мочалова // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии» -Самара, 2011.-С. 127-128.

5. Королева, И.А. Клиническая эффективность и безопасность отечественного гематопротектора дикарбамина / И.А. Королева, A.C. Мочалова, Е.М. Липаева // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии». - Самара 2011 -С. 131-132.

6. Козлов, С.В. Нежелательные явления при использовании платиносодержащих схем в химиотерапии рака легкого / С.В.Козлов, И.А.Королева, М.Е.Попова, А.С.Мочалова // Онкология сегодня: пациент' государство, медицинское сообщество. Материалы VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодежи «Модниковские чтения». - Ульяновск: УлГУ, 2011. - С. 141-143.

7. Королева, И.А. Новый метод профилактики нейтропении при проведении химиотерапии таксанами / И.А. Королева, А.С.Мочалова, М.Е.Попова // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2012. - С. 111-112.

8. Королева, И.А. Новый метод профилактики нейтропении при проведении химиотерапии таксанами / И.А.Королева, A.C. Мочалова, М.Е.Попова // Онкология сегодня: пациент, государство, медицинское сообщество. Материалы VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодежи «Модниковские чтения». -Ульяновск: УлГУ, 2011.-С. 159-161.

9. Королева, И.А. Оптимизация профилактики и лечения химиотерапевтических осложнений у больных раком легких / И.А.Королева,

М.Е.Попова, А.С.Мочалова // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2011. -С. 135-128.

10. Королева, И.А. Оценка эффективности профилактического назначения колониестимулирующих факторов на интенсивность системной химиотерапии / И.А.Королева, А.С.Мочалова, А.А.Архипова // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2011. - С. 129-130.

П.Королева, И.А. Поддержка гематологического гомеостаза при проведении химиотерапии на основе таксанов / И.А.Королева, А.С.Мочалова // Вопросы онкологии. - 2011. Т.57, №6. - С.784-788.

12. Архипова, A.A. Применение гепатопротекторов с профилактической целью припротивоопухолевой химиотерапии / А.А.Архипова, М.В.Копп, А.С.Мочалова // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2011. - С. 17-18.

13.Мочалова, A.C. Применение дикарбамина с целью профилактики нейтропении при химиотерапии таксанами / А.С.Мочалова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции на тему: «Актуальные вопросы клинической онкологии». - Санкт-Петербург, 2011. - С. 203 -204.

14. Королева, И.А. Применение препарата дикарбамин у больных получающих химиотерапию на основе таксансодержащих схем / И.А.Королева, А.С.Мочалова // Вопросы онкологии. - 2011. Т.57, №2. - С. 250-254.

15. Королева, И.А. Проблема гематологической токсичности химиотерапии таксанами / И.А.Королева, А.С.Мочалова, М.Е.Попова // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2011. - С. 133-134.

16. Мочалова, A.C. Профилактика нейтропении при проведении адьювантной терапии рака молочной железы таксотером / А.С.Мочалова, И.А.Королева // Вопросы онкологии. - 2012. Т.58, №6. - С.813-816.

17.Козлов, C.B. Нежелательные явления при использовании платиносодержащих схем в химиотерапии рака легкого / С.В.Козлов, И.А.Королева, М.Е.Попова, А.С.Мочалова // Материалы ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии». — Самара, 2012. -С. 83-84.

18. Мочалова, A.C. Влияние дикарбамина на показатели иммунного статуса у больных раком молочной железы / А.С.Мочалова, Т.Г.Золотарева, И.А.Королева // Сборник материалов ежегодной научно-практической конференции: «Новые технологии в онкологии». - Самара, 2013. - С. 130-131.

19. Мочалова, A.C. Клинико-экономический анализ целесообразности использования дикарбамина для профилактики токсических проявлений противоопухолевой химиотерапии / А.С.Мочалова, И.А.Королева // Вопросы онкологии. - 2013. Т.59, №5. -С.637-641.

20. Мочалова, А.С. Оценка иммунного статуса у больных раком молочной железы / А.С. Мочалова, Т.Г. Золотарева, И.А. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции на тему: «Актуальные вопросы клинической онкологии». - Ижевск, 2013. - C.77.

21. Королева, И.А. Применение препарата дикарбамин у больных получающих химиотерапию на основе таксансодержащих схем / И.А.Королева, А.С.Мочалова Н Дикарбамин - новый гематопротектор при противоопухолевой химиотерапии. - М.: Практическая медицина, 2013. - С. 173-180.

22. Королева, И.А. Профилактика нейтропении при проведении адьювантной терапии рака молочной железы таксотером / И.А. Королева, А.С.Мочалова // Дикарбамин - новый гематопротектор при противоопухолевой химиотерапии. - М.: Практическая медицина, 2013. - С. 193-200.

23. Корр, M.V. Dicarbamin for prophylaxis of neutropenia during taxan-based chemotherapy / M.V.Kopp, I.A.Koroleva, A.S.Mochalova // 22nd International Congress on Anti-cancer Treatment 2011 (1st- 4th February 2011). - Paris. - France. -P.354-355.(47).- Abstract (Poster) #IC/AB1226.

24. Kopp, M.V. Safety and efficacy of dicarbamin in patients with early breast cancer receving DAC (docetaxel, doxo-rubicin, cyclophosphamide) chemotherapy in adju-vant setting / M.V.Kopp, I.A. Koroleva, L.V. Shaplygin, A.S. Mochalova // ASCO Annual Meeting, 2013. - Abstract #112505.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АХТ - адъювантная химиотерапия

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

Г-КСФ - гранулоцитарный КСФ

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

КСФ - колониестимулирующий фактор

пхт - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

СОКОД - Самарский областной клинический онкологический диспансер

ФН - фебрильная нейтропения

хт - химиотерапия

АС - доксорубицин+ циклофосфамид

ВАС - доцетаксел+доксорубицин+ циклофосфамид

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 3739. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88