Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза

На правах рукописи

ОПАРИН ИГОРЬ СЕРГЕЕВИЧ

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

(14.01.01 — Акушерство и гинекология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ОКГ 2013

МОСКВА 2013

005534663

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель —

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН,

доктор медицинских наук, профессор А.О. Духин

Официальные оппоненты:

главный научный сотрудник гинекологической клиники ГБУЗ МО МОНИИАГ

доктор медицинских наук, профессор H.A. Щукина

профессор кафедры семейной медицины ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России доктор медицинских наук, профессор

К.Г. Серебренникова

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава РФ

Защита диссертации состоится « »_20 г.

в _часов на заседании совета Д 212.203.01, созданном на базе

Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» по адресу 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке РУДН (117198, г. Москва, ул. Миклухо - Маклая, д.6).

Автореферат разослан «_» _2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.М. Ордиянц

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Эндометриоз является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Среди пациенток с бесплодием или хроническим рецидивирующим болевым синдромом в области малого таза частота эндометриоза превышает 60%, а среди клинически здоровых женщин репродуктивного возраста обнаруживается у 2-17% (Ищенко А.И. и соавт., 2008; Culley L. et al., 2013; Aden P., Velasco I., 2013).

Длительное и прогрессирующее течение заболевания, тяжесть клинических проявлений (упорный болевой синдром, нейроэндокринные расстройства), стойкое нарушение репродуктивной функции, снижение трудоспособности и качества жизни определяют как медицинское, так и социальное значение этого распространенного в настоящее время заболевания (Bokor A. et al., 2013).

В последние годы выявляемость эндометриоза значительно возросла, при этом рост заболеваемости сопровождается резким омоложением контингента больных, увеличением доли распространенных форм, выраженным влиянием на репродуктивное здоровье женщин, повышением частоты бесплодия (Радзинский В.Е., Духин А.О., 2004; Cosin R. et al., 2010; Адамян Л.В., 2012). Рост заболеваемости связывают с ухудшением экологической обстановки и резким повышением роли стрессорных факторов, которые в совокупности крайне неблагоприятно влияют на нервную, эндокринную и иммунную системы женского организма (Адамян JI.B. и соавт., 2013; Singh АК. et al., 2013).

Отдельного внимания заслуживает проблема восстановления репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом, которая до настоящего времени остается не решенной, в связи с этим дальнейший поиск эффективной терапии продолжает сохранять свою актуальность.

Положение по выбору рациональной тактики ведения пациенток с распространенными формами наружного генитального эндометриоза до настоящего времени является дискуссионным и требует выработки оптимального алгоритма лечения таких пациенток (Alkatout I., et al., 2013).

На сегодняшний день оптимальным считается комплексное лечение наружного генитального эндометриоза - сочетание хирургической и медикаментозной терапии (Адамян JI.B. и соавт., 2012; Zhong YJ., et al., 2013). Основным принципом хирургического лечения заболевания является максимальное удаление эндометриоидных очагов. В то же время при выборе объема хирургического лечения у женщин молодого возраста с нереализованной или нарушенной репродуктивной функцией оправданной является тактика выполнения органосохраняющих и реконструктивно-пластических вмешательств.

До сих пор остается дискутабельным вопрос о критериях выбора препарата в качестве адъювантной терапии наружного генитального эндометриоза

(Доброхотова Ю.Э., Шингарева Т.А., 2009; Bednarek Р.Н., Jensen J.T., 2010; Адамян JI.B. и соавт., 2012; Römer Т., 2012; Ааёп Р., Velasco I., 2013).

Среди наиболее спорных и нерешенных вопросов в гинекологии на современном этапе является оптимизация реабилитации репродуктивной функции после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Учитывая противоречивость данных об эффективности различных методик ведения пациенток с наружным генитальным эндометриозом, дальнейший поиск оптимальной тактики их ведения, направленной на восстановление репродуктивного здоровья сохраняет свою актуальность.

Цель исследования.

Улучшить репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Задачи:

1. Изучить состояние репродуктивного здоровья и оценить качество жизни женщин до и после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

2. Оценить эффективность различных подходов к реабилитации репродуктивного здоровья пациенток после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

3. Исследовать уровень экспрессии комплекса генов, участвующих в процессах пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировки и межклеточных взаимодействий в эктопическом и эутопическом эндометрии.

4. Разработать и внедрить дифференцированный подход к реабилитации репродуктивного здоровья у женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Научная новизна:

На основании комплексного изучения репродуктивного здоровья женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза с использованием клинико-статистического, ультразвукового, морфологического, эндоскопического, молекулярно-генетического методов расширены представления о патогенезе распространенных форм наружного генитального эндометриоза что позволило внедрить в практику оптимизированный с учетом этих данных алгоритм лечебно-диагностических мер.

Патогенетически обоснованы лечебно-диагностические мероприятия у пациенток с распространенными формами наружного генитального эндометриоза с учетом уровня экспрессии 18 генов в эктопическом эндометрии.

Практическая значимость.

Проанализированы и углублены представления об эффективности существующих методов комплексного лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Полученная характеристика репродуктивного здоровья женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза позволила предложить и внедрить в практику алгоритм лечебно-диагностических мер, способствующих сохранению и улучшению репродуктивного здоровья и качества жизни у этой сложной категории пациенток.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Тактика обследования и лечения пациенток распространенных форм наружного генитального эндометриоза внедрена в практику гинекологического отделения Центральной клинической больницы Российской академии наук.

Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.

Апробация работы.

Материалы исследования представлены и обсуждены на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН; 5-й международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Москва, 2011).

За выступление с докладом и интерактивной презентацией на научных чтениях, посвященных памяти академика В.И. Кулакова автор награжден дипломом победителя и памятной медалью им. академика В.И. Кулакова (Москва, 2011).

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованном ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Репродуктивное здоровье женщин с распространенными формами наружного генитального эндометриоза как до, так и после хирургического лечения, имеет общие черты (нарушения менструального цикла, бесплодие, снижение качества жизни), и напрямую зависит от адекватности послеоперационной адьювантной гормонотерапии.

2. Наихудшие репродуктивные показатели распространенных формах наружного генитального эндометриоза наблюдаются у пациенток с повышенной экспрессией в эктопическом эндометрии генов маркеров пролиферации МУС и ССМ), ингибитора пролиферации гена РТЕИ, ингибитора апоптоза ВСЬ2 и маркера активации макрофагов С068.

3. Разработанный и внедренный в практику патогенетически обоснованный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий позволяет улучшить состояние репродуктивного здоровья, повысить фертильность женщин, планирующих беременность, и добиться беременности у 44,3%, прошедших курс реабилитации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных наблюдений, представленных в четырех главах, обсуждения полученных результатов. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 29 таблицами. Указатель литературы включает 180 источников, из которых 54 на русском и 126 на иностранных языках.

Основное содержание работы.

Программа, материал и методы исследования.

Исследование проводилось в 2010-2013 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ГОУ ВПО Российского университета дружбы народов (заведующий кафедрой - заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Е. Радзинский).

Организационно-методический подход к изучению репродуктивного здоровья (РЗ) после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза заключался в создании определенного алгоритма ведения пациенток (рис.1) и носил проспективный характер. Было изучено РЗ у 155 пациенток, прооперированных лапароскопическим доступом по поводу распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Критериями включения в исследование являлись: репродуктивный возраст, наружный генитальный эндометриоз III-IV степени согласно классификации Американского Общества фертильности, 1996, подтвержденный интраоперационно и гистологически, оперативное лечение лапароскопическим доступом.

Критериями исключения из исследования были: оперативное пособие, исключающее в последующем возможность самостоятельной реализации репродуктивной функции, экстрагенитальный эндометриоз, отказ от послеоперационного наблюдения либо время послеоперационного наблюдения менее 1 года.

В соответствии с поставленной целью и задачами в исследование было включено 155 пациенток с подтвержденным диагнозом наружный генитальный эндометриоз (III - IV степени согласно классификации r-AFS 1996). Все пациентки находились в возрасте от 21 до 44 лет, который на момент оперативного вмешательства составил 30,39±5,54 лет.

Рандомизированное разделение пациенток позволило выделить три основные группы, которые в послеоперационном периоде получали различную адьювантную терапию. Из женщин, которые по каким-либо причинам отказались от адьювантной терапии, была сформирована группа контроля.

Клинико-лабораторное обследование (п=155) Оценка качества жизни (п=155)

-О-

Молекулярно-генетическое исследование

Планирование беременности

Контрацепция

Контроль + оценка результатов

Лейпрорели Диеногест ЛИГ дКонтрольная

н(п=41) (п=38) (п=39) Р (п=37)

Контроль + оценка качества жизни

Сопоставление с результатом генетического исследования

Рис. 1. Программа исследования

I группу составила 41 пациентка (26,45 % от общего числа больных) с наружным генитальным эндометриозом Ш-1У степени распространения, которые в послеоперационном периоде получали адьювантную терапию аГнРГ (6 в/м инъекций 3,75мг лейпрорелина ацетата с интервалом 28 дней). Возраст пациенток варьировал от 21 до 43 лет, составил в среднем 30,41±5,52 лет.

II группу составили 38 пациенток (24,52 % от общего числа больных) с наружным генитальным эндометриозом III-IV степени распространения, которые в послеоперационном периоде в качестве адьювантной терапии получали диеногест в составе КОК (30 мкг этинилэстрадиола + 2 мг диеногеста) в циклическом режиме. Возраст пациенток варьировал от 21 до 44 лет, составил в среднем 29,95±5,78 лет.

III группу составили 39 пациенток (25,16 % от общего числа больных) с наружным генитальным эндометриозом III-IV степени распространения, адьювантная терапия в послеоперационном периоде внутриматочной левоноргестрел-рилизинг-системой (ЛНГ) продолжительностью 6 мес. Возраст пациенток варьировал от 22 до 43 лет, составил в среднем 30,59±5,81 лет.

IV группу составили 37 пациенток (23,87 % от общего числа больных) с наружным генитальным эндометриозом III-IV степени распространения, отказавшиеся по каким-либо причинам от адьювантной терапии в послеоперационном периоде. Возраст пациенток варьировал от 21 до 45 лет, составил в среднем 30,62±5,63 лет.

Пациентки всех групп достоверно не отличались по возрасту, социальному статусу, паритету, гинекологической и соматической заболеваемости.

Программа обследования, предусматривала клинико-анамнестические и инструментальные методы диагностики (ультразвуковыое исследование органов малого таза, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, МРТ, цистоскопия); лабораторные (микробиологические, цитологические, гормональные) исследования. Всем пациенткам проводилось оперативное лечение лапароскопическим доступом с последующим морфологическим исследованием удаленных эндометриоидных гетеротопий. Помимо этого выполнено молекулярно-генетическое исследование 55 образцов эктопического и 36 образцов эутопического эндометрия.

В основе выбора генов для определения уровня экспресии мРНК лежала оценка их функциональной активности как в рамках контроля фундаментальных процессов пролиферации и апоптоза, так и в отношении более специфических механизмов, в частности, участие в эстроген- и прогестерон-опосредованных сигнальных каскадах.

В группу генов контроля пролиферации были включены 7 генов: KI67, CCNB1, STK15, CCND1, MYBL2, МУС и PTEN. Эти гены, за исключением PTEN, положительно контролируют пролиферативную активность клетки.

В кластер генов контроля апоптоза входит 6 генов: BIRC5, NDRG1, TERT, BCL2, BAG1, ВАХ. Анализ экспрессии генов BIRC5, NDRG1, BCL2, BAG1 и ВАХ позволяет определить активность как центрального (внешнего), так и альтернативного (внутреннего) путей апоптоза. Активация гена TERT не является непосредственным сигналом инактивации апоптоза, однако косвенно указывает на нарушение механизмов контроля клеточной гибели.

Кластер клеточных рецепторов составили гены, кодирующие рецептор эстрогена-a (ESR1) и прогестерона A (PGR).

В группу генов межклеточных взаимодействий включены гены, кодирующие матриксную металлопротеиназу (ММР11) и катепсин (CTSL2).

В качестве маркера присутствия макрофагов использовали анализ уровня экспрессии мРНК CD68.

Всего было исследовано 55 образцов эктопического эндометрия у женщин страдающих эндометриозом и включенных в данное исследование. Помимо этого было исследовано 36 образцов эутопического эндометрия практически здоровых женщин не применяющих гормональную контрацепцию. Забор материала производился непосредственно во время операции, выполняемой в пролиферативную фазу менструального цикла, и включался в исследование после предварительной экспертной морфологической оценки и гистологического подтверждения диагноза «эндометриоз». Материал эутопического эндометрия практически здоровых женщин был получен путем аспирации в пролиферативную фазу менструального цикла

Анализ уровня экспрессии генов осуществлялся на основании количественного измерения мРНК методом ПЦР с обратной транскрипцией на базе ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор -член-корреспондент РАМН, профессор В.А.Солодкий).

Для оценки качества жизни использовался общий опросник Nottingam Health Profile (NHP) и русскоязычная версия опросника SF-36.

Результаты.

Оценены показатели репродуктивного здоровья у 155 женщин, прооперированных лапароскопичесим доступом по поводу распространенных форм наружного генитального эндометриоза. Все пациентки после операции были разделены на четыре группы. Три основные группы, формирование которых производилось при помощи рандомизации, различались послеоперационной адьювантной терапией. Пациентки I группы (п=41) получали в послеоперационном периоде аГнРГ, пациентки II группы (п=38) -диеногест, пациентки III группы (п=39) - левоноргестрел. Из женщин, которые по каким-либо причинам отказались от адьювантной терапии была сформирована группа контроля (п=37).

Всем госпитализированным больным была выполнена резекция яичников, причем практически у половины больных (45,2%) - левосторонняя, более трети (37,4%) пациенткам - правосторонняя. Следует отметить, что у пятой части пациенток (17,4%) были выявлены двухсторонние эндометриоидные кисты, что явилось основанием для резекции яичников с обеих сторон. В то же время достоверных различий по объему и латерализации оперативного вмешательства между группами пациенток выявлено не было. У всех оперированных больных интраоперационно был диагностирован спаечный процесс II-IV ст.

Одной из задач настоящего исследования был сравнительный анализ экспрессии генов в образцах эутопического и эктопического эндометрия. При сравнении уровней экспрессии мРНК генов контроля пролиферации статистически значимые отличия были получены для CCND и МУС. Уровень экспрессии мРНК циклина D (CCND) был значительно и статистически значимо выше в образцах эктопического эндометрия (ЭкЭ) по сравнению с эутопическим контролем (355 относительных единиц (o.e.) в образцах ЭкЭ по сравнению с 1,44 o.e. в образцах эутопического эндометрия (ЭуЭ); р=0,0067). Аналогично, уровень экспрессии мРНК МУС был статистически значимо выше в образцах эктопического эндометрия по сравнению с эутопическим контролем (231 o.e. в образцах ЭкЭ по сравнению с 1, 8 o.e. в образцах ЭуЭ; р=0,0447). Уровень экспрессии мРНК гена ингибитора пролиферации PTEN был значимо выше в образцах эктопического эндометрия по сравнению с аналогичным показателем в образцах эутопического эндометрия (516,7 o.e. в образцах ЭкЭ по сравнению с 2,19 o.e. в образцах ЭуЭ; р=0,0187). Статистически значимых отличий уровней экспрессии других генов кластера контроля пролиферации получено не было.

При анализе экспрессии мРНК генов контроля апоптоза статистически значимо более высокий уровень экспрессии в эктопическом эндометрии был отмечен для ингибитора апоптоза BCL2 (624,4 o.e. в образцах ЭкЭ по сравнению с 2,2 o.e. в ЭуЭ; р=0,0067). Аналогичная тенденция в отношении более высокого уровня экспрессии в клетках эктопического эндометрия наблюдалась для ингибитора апоптоза BAG1 (272,6 o.e. в образцах ЭкЭ по сравнению с 5,03 o.e. в ЭуЭ; р=0,0887).

Сравнительный анализ уровней экспрессии генов в образцах эктопического эндометрия (ЭкЭ) и эутопического эндометрия (ЭуЭ) представлен в табл.1.

В кластере генов рецепторного аппарата для мРНК рецепторов эстрогена-а (ESR1), прогестерона (PGR), гена С-егЬВ2, кодирующего рецептор эпидермального фактора роста Her2/neu, а также GRB7, участвующего Her2/neu опосредованных в молекулярных каскадах, статистически значимых отличий получено не было. Отсутствие статистически значимых отличий наблюдалось в отношении уровней экспрессии гена кластера межклеточных взаимодействий, матриксной металлопротеиназы ММР11. Одновременно отмечается тенденция в отношении более высокого уровня экспрессии мРНК катепсина CTSL2 в образцах эктопического эндометрия (2699,2 o.e. в образцах ЭкЭ по сравнению с 72,3 o.e. в ЭуЭ; р=0,0736).

В образцах эктопического эндометрия наблюдалась статистически значимая повышенная экспрессия маркера активации макрофагов CD68 по сравнению с эутопическим эндометрием (496,2 o.e. по сравнению с 1,17 o.e.; р=0,0337).

Табл. 1.

Результаты молекулярно-генетического исследования.

Ген Эутопический эндометрий, о.е. Стандартное отклонение (5), эутопический эндометрий о.е. Эктопический эндометрий, о.е. Стандартное отклонение (8), эктопический эндометрий, о.е. а.

KI67 15,90 8,80 224,70 431,70 р > 0.10

STK15 92,70 44,10 22122,00 35697,10 р> 0.10

CCNB1 14,47 2,61 5721,40 15449,40 р> 0.10

PTEN 2,20 0,64 516,70 828,70 р < 0.025*

CCND 1,45 0,18 355,00 456,10 р < 0.05*

MYC 1,79 0,87 231,90 297,40 р < 0.025*

MYBL2 8,29 0,38 1926,60 3407,50 р> 0.10

BIRC5 179,34 19,73 5048,00 14492,00 р> 0.10

NDRG1 3,12 1,22 100802,00 284848,20 р> 0.10

BCL2 2,20 1,18 624,40 1288,20 р < 0.025*

ВАХ 5,67 0,42 19,30 25,80 р> 0.10

BAG1 5,04 0,37 272,60 664,60 р < 0.10

TERT 1,11 1,29 1,98 2,43 р > 0.10

ESR 4,17 2,30 578,80 1270,50 р > 0.10

PGR 8,97 5,85 67,30 118,20 р>0.10

ММР11 5052,30 5132,60 8,72 9,20 р>0.10

CTSL2 72,30 51,88 2699,20 6413,90 р < 0.10

CD 68 1,17 0,17 496,20 1312,70 р < 0.05*

Примечание: * - статистически достоверные различия выявлены (р<0,05)

Таким образом, при сравнительном анализе экспрессии генов в образцах эктопического эдометрия и в образцах эутопического эндометрия статистически значимые отличия были обнаружены для экспрессии генов маркеров пролиферации MYC и CCND, ингибитора пролиферации гена PTEN, ингибитора апоптоза BCL2, рецептора прогестерона PGR и маркера активации макрофагов CD68; уровень экспрессии всех этих генов был статистически значимо выше в образцах эктопического эндометрия.

Также была отмечена тенденция в отношении более высокого уровня экспрессии ингибитора апоптоза, 5С12-ассоциировашюго гена В AGI и гена CTSL2, входящего в кластер генов межклеточных взаимодействий.

Помимо этого, в отличие от несоответствия ожидаемой и фактической степени распространенности эндометриоза, имеется прямая корреляционная зависимость уровня экспрессии указанных выше генов и тяжести эндометриоидного поражения (р<0,05).

После лечения пациентки имели различные репродуктивные планы. Более трети - 58 пациенток (37,4%) беременность в ближайшие годы после лечения не планировали. Таким женщинам была подобрана рациональная контрацепция. Остальные 97 (62,6%) пациенток после лечения пытались зачать ребенка естественным путем. В группе пациенток, получавших адьювантную терапию лейпролерином, в течение 2 лет после операции самостоятельно забеременели 14 женщин из 27, планирующих беременность (51,9%), получавших диеногест - 11 пациенток из 23 (47,8%), левоноргестрел - 13 женщин из 27 (48,2%), а в группе женщин, отказавшихся от послеоперационной адьювантной терапии, - 5 из 20 (25,0%). Таким образом, частота самостоятельного наступления беременности среди лиц, вошедших в группу контроля, была достоверно (р<0,05) ниже по сравнению с остальными группами. В то же время достоверных различий в этом показателе среди женщин других групп не выявлено. Следует также отметить, что первая беременность после комплексного лечения достоверно чаще наступала через 1 год после хирургического вмешательства.

С целью выработки принципов прогнозирования реализации репродуктивной функции после лечения на основе результатов молекулярно-генетического исследования все из 55 пациенток, у которых проводился забор материала для молекулярно-генетического исследования, в репродуктивные планы которых входило планирование беременности (35 женщин), проспективно были разделены на 2 группы в зависимости от реализации репродуктивной функции после окончания комплексного лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза (у 16 женщин — беременность наступила самостоятельно; у 19 пациенток — беременность не наступила). Среди этих женщин выполнена сравнительная оценка уровня экспрессии указанных генов. Результаты представлены в табл. 2.

Табл. 2.

Уровень экспрессии генов (o.e.) и реализация репродуктивной функции

Ген PTEN CCND МУС BCL2 CD 68

Беременность наступила самостоятельно, п=16 406,10 261,70 171,30 467,10 378,50

Стандартное отклонение (8) 518,70 325,80 199,60 949,80 1214,70

Беременность самостоятельно не наступила, п=19 583,50* 405,80* 261,90* 684,90* 543,80*

Стандартное отклонение (8) 624,90 477,30 297,40 1290,30 1421,30

Примечание: * - статистически достоверные различия выявлены (р<0,05)

Из отраженных в таблице данных следует, что существует достоверная обратная зависимость уровня экспрессии указанных генов и возможности самостоятельной реализации репродуктивной функции после комплексного лечения. Пороговыми значениями уровня экспрессии, при превышении которых самостоятельного наступления беременности после комбинированного лечения распространенных форм эндометриоидной болезни не зафиксировано, являются: для гена МУС - 206,7 o.e.; CCND - 348,5 o.e.; PTEN - 521,9 o.e.; BCL2 - 652,4 o.e.; CD68-495,9 o.e..

Среди женщин, у которых беременность после проведенного оперативного и медикаментозного лечения самостоятельно не наступила, оценка эффективности проводимых мероприятий выполнялась по изменению характера менструальной функции и структуры ее нарушений. После проведенного лечения отмечается достоверное сокращение продолжительности менструации, преимущественно за счет пациенток I-III групп. Обращает на себя внимание отсутствие изменений в показателях пациенток контрольной группы в процессе наблюдения.

Рецидив заболевания после оперативного лечения установлен у 2 (7,8%) пациенток (из II и IV групп) в виде эндометриоидных кист, выявленных при УЗИ через 1 год после операции.

У пациенток, вошедших в данное исследование, выполнена сравнительная оценка качества жизни до оперативного лечения и через 6, 12, 24 мес. после операции (табл. 3-4). Были анкетированы все 155 пациенток, перенесшие оперативное вмешательство. Анализ анкет проводился по четырем выделенным ранее группам больных в зависимости от получаемой в послеоперационном периоде адьювантной терапии.

Табл. 3.

NHP профили качества жизни пациенток по группам, баллы

До операции Через 6 мес. Через 12 мес. Через 24 мес.

Энергичность

Лейпрорелин 44,9 33,4 26,7* 28,1

Диеногест 43,7 34,5 28,3* 29,7

ЛИГ 42,1 32,8 25,9* 31,5

Контроль 43,2 39,1 41,1# 41,4

Болевые ощущения

Лейпрорелин 61,2 23,1 24,7* 28,1

Диеногест 59,5 34,5 28,3* 29,7

ЛИГ 62,1 32,8 25,9* 31,5

Контроль 60,6 41,7# 43,5# 46,3

Эмоциональные реакции

Лейпрорелин 54,5 48,1# 31,7* 28,1

Диеногест 52,1 29,1 31,5* 34,5

ЛИГ 50,7 25,9 32,8* 31,5

Контроль 53,2 35,1 37,6# 41,2

Сон

Лейпрорелин 54,8 45,6 35,9* 31,5

Диеногест 53,9 34,5 28,3* 29,7

ЛИГ 52,2 32,8 25,9* 31,5

Контроль 54,1 42,1 44,5# 49,3

Социальная изоляция

Лейпрорелин 46,7 35,8 28,9* 28,1

Диеногест 45,6 34,5 28,3* 29,7

ЛИГ 44,1 32,8 25,9* 31,5

Контроль 45,2 37,1 40,7# 42,9

Примечание: * - статистически достоверные различия выявлены между данными до и после оперативного лечения (р<0,05).

# — статистически достоверные различия выявлены между группами (р<0,05).

Как видно из представленных данных, до оперативного лечения показатели всех разделов NHP находились на одинаковом уровне во всех группах наблюдения, что можно объяснить достаточной однородностью пациенток. После оперативного лечения улучшение показателей наблюдалось во всех группах по всем разделам. Однако максимальное их улучшение имело место в период 6-12 мес. после оперативного лечения. В последствии все показатели ухудшались.

Уже через 12 мес. после операции, показатели раздела «энергичность» у пациенток I, II и III групп, получавших лечение в послеоперационном периоде, достоверно отличались от исходных данных (в 1,7; 1,5 и 1,6 раза

соответственно) и от результатов контрольной группы, которые практически не изменились, что свидетельствует об эффективности проведенной гормональной терапии. Характеристика динамики болевого синдрома, также указывает на эффективность гормонального лечения в послеоперационном периоде.

Изменения эмоциональной составляющей жизни женщин всех групп уже через полгода после операции значительно отличаются от исходных. Однако, через 12 мес. достоверная разница отмечена только в I, II (в 1,7 раза), и III (в 1,5 раза) группах. У всех обследованных пациенток уже через полгода отмечается положительная динамика в отношении нормализации сна. Однако, у больных IV группы, несмотря на положительную динамику в первые месяцы наблюдения, к двухлетнему этапу показатель практически не отличался от исходного. Результаты наблюдений по показателю «социальная изоляция» также демонстрируют положительный эффект оперативного лечения пациенток с эндометриозом, но при отсутствии дальнейшего ведения и гормонального лечения, через 2 года он практически возвращается к прежним значениям, что мы и наблюдаем в контрольной группе.

Следует также отметить, что исходя из данных по разделам «Энергичность» «Болевые ощущения», результат максимально приближен к нулевому значению у пациенток получавших в послеоперационном периоде аГнРГ. В то же время оценка РЗ максимально удалена от нулевого показателя у данной группы пациенток в разделах «Эмоциональные реакции» и «Сон», в первом случае оценка была негативнее, а во втором сопоставима с аналогичными данными у пациенток, отказавшихся от послеоперационной адьювантной терапии. Это было связано с выраженной гипоэстрогенией, требующей медикаментозной коррекции. В разделе «Социальная изоляция» показатели пациенток I группы находятся на уровне аналогичных величин у женщин II и III групп в течении всего времени наблюдения. У пациенток IV группы в послеоперационном периоде средние оценки были негативнее идентичных показателей женщин из других групп. При этом разница была достоверна во всех разделах со всеми группами за исключением разделов «Эмоциональные реакции» и «Сон», где достоверность различий была выявлена по сравнению со средними показателями II и III групп.

Согласно методике работы с опросником SF-36 результаты анкетирования представлены в виде оценок в баллах по 8 шкалам. При этом SF-36 профили качества жизни пациенток всех групп имели те же тенденции, что и профили качества жизни по NHP (табл. 4).

Табл. 4.

SF-36 профили качества жизни пациенток по группам, баллы

До операции Через 6 мес. Через 12 мес. Через 24 мес.

Физическое функционирование

Лейпрорелин 34 42 83* 69*

Диеногест 32 52 77* 68*

ЛНГ 37 54 79* 65*

Контроль 35 41 39 36#

Ролевое функционирование

Лейпрорелин 33 49 80* 63*

Диеногест 35 53 78* 57*

ЛНГ 31 52 77* 59*

Контроль 34 41 37 35#

Интенсивность боли

Лейпрорелин 25 67* 75* 65*

Диеногест 27 55* 64* 59*

ЛНГ 26 56* 67* 56*

Контроль 24 44 41 37#

Общее состояние здоровья

Лейпрорелин 35 55 70* 62

Диеногест 34 63 75* 69

ЛНГ 36 67 71* 66

Контроль 36 52 50 46

Жизненная активность

Лейпрорелин 32 47 62* 45

Диеногест 30 52 64* 55

ЛНГ 28 58 62* 57

Контроль 29 38 36 32

Социальное функционирование

Лейпрорелин 38 64 82* 59

Диеногест 37 61 73* 65

ЛНГ 35 69 71* 67

Контроль 36 55 51 45

Ролевое функционирование

Лейпрорелин 31 57 81* 45

Диеногест 35 69 72* 68

ЛНГ 33 61 74* 65*

Контроль 34 51 48 45

Психическое здоровье

Лейпрорелин 28 39 76* 54

Диеногест 32 59 67* 63*

ЛНГ 29 55 68* 61*

Контроль 30 39 36 33#

Примечание: * — статистически достоверные различия выявлены между данными до и после оперативного лечения (р<0,05).

# — статистически достоверные различия выявлены между группами (р<0,05).

Так, до оперативного лечения, профили качества жизни у пациенток разных групп были сопоставимы . Наиболее благополучные показатели были зафиксированы через 12 мес. после операции. Профиль качества жизни женщин

группы контроля после операции был достоверно менее благополучен профиля женщин из других групп. При этом он достоверно не отличался от дооперационных показателей.

Полученные нами данные позволили разработать и внедрить алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, способствующий оптимизации лечебной тактики, и улучшить исходы лечения у пациенток с распространенными формами наружного генитального эндометриоза с позиции восстановления репродуктивной функции и улучшения качества жизни (рис.2).

Рис 2. Алгоритм ведения пациенток с НГЭ, планирующих беременность

Выводы

1. Репродуктивное здоровье женщин с распространенными формами наружного генитального эндометриоза до оперативного лечения характеризуется: выраженным болевым синдромом (85,2%), диспареунией - 21,9%, нарушениями менструального цикла (87,7%), высокой (83,9%) частотой бесплодия (первичное - 66,2%, вторичное - 33,8%), нарушением менструальной (45,9%) и репродуктивной функции (25,7%), высокой гинекологической заболеваемостью (не менее двух гинекологических

заболеваний в анамнезе - 72,3%, 3 и более заболевания в анамнезе - 21,3%), высокой экстрагенитальной заболеваемостью (87,7%). Все это достоверно снижает качество жизни женщин с распространенными формами наружного генитального эндометриоза

2. После оперативного лечения отмечается достоверное улучшение репродуктивного здоровья: снижается частота нарушений менструального цикла (в 5,9 раза); гиперполименореи (2,8 раза); выраженности болевого синдрома (почти в 2 раза).

3. Качество жизни пациенток изменяется в зависимости от проводимой терапии: после операции наиболее низким оно остается при приеме аГнРГ (выраженные вазомоторные и психические проявления), и существенно улучшается при лечении левоноргестрелом либо диеногестом. Максимально благоприятные показатели качества жизни у всех подвергшихся лечению отмечаются через 12 мес. после операции и проведенной терапии .

4. Беременность в естественном цикле у пациенток после лечения наступает в первые 2 года после операции (44,3%), в том числе адьювантной терапии лейпролерином - 51,9%, диеногестом -47,%%, левоноргестрелом - 48,2% (контроль — 25,0%). То есть эффективность различных методов реабилитации репродуктивного здоровья после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза достоверно не различается.

5. Показана прямая корреляционная зависимость уровня экспрессии генов маркеров пролиферации МУС и CCND, ингибитора пролиферации гена PTEN, ингибитора апоптоза BCL2, маркера активации макрофагов CD68 и степени распространенности эндометриоза и обратная корреляция по отношению к прогнозу восстановления репродуктивной функции. Достоверным критерием прогнозирования восстановления репродуктивной функции следует считать повышенный уровень экспрессии генов МУС, CCND, PTEN, BCL2, CD68 в эктопическом эндометрии.

6. Прогноз по восстановлению репродуктивной функции зависит от уровня экспрессии генов МУС, CCND, PTEN, BCL2, CD68 в эктопическом эндометрии. Планирование беременности в естественном цикле нецелесообразно при превышении пороговых значений экспрессии генов МУС - 206,7 o.e.; CCND - 348,5 o.e.; PTEN - 521,9 o.e.; BCL2 - 652,4 o.e.; CD68-495,9 o.e.

7. Разработанный и внедренный алгоритм реабилитации репродуктивного здоровья женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза позволяет достоверно улучшить показатели репродуктивное здоровье и качество жизни данной категории женщин.

Практические рекомендации.

1. Пациенткам с распространенными формами наружного генитального эндометриоза после оперативного лечения рекомендуется забор материала для определения уровня экспрессии генов маркеров пролиферации МУС и ССМЗ, ингибитора пролиферации гена РТЕЫ, ингибитора апоптоза ВСЬ2, маркера активации макрофагов СБ68 в эктопическом эндометрии с целью дальнейшего прогнозирования восстановления репродуктивной функции.

2. При высоком уровне экспрессии генов МУС, СС№), РТЕЫ, ВСЬ2, СБ68 в эктопическом эндометрии после лечения планирование беременности в естественном цикле неэффективно. Рекомендуется сразу после адьювантной терапии перейти к вспомогательным репродуктивным технологиям.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Опарин И.С. Современные аспекты лечебной тактики у пациенток с распространенными формами наружного генитального эндометриоза //Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2011. - №2 спец. - С. 184.

2. Опарин И.С., Духин А.О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза //Материалы XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2011. - С. 96.

3. Опарин И.С., Комбинированное лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза. Современные аспекты. //Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека». - 2011. - С. 126.

4. Опарин И.С., Духин А.О. Репродуктивные показатели после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза. //Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2012. - С. 72.

5. Опарин И.С., Духин А.О., Шапиевский Б.М. Современные представления о патогенезе эндометриоидной болезни. //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология» - 2012. - №5. - С. 476-487.

6. Читанава Ю.С., Духин А.О., Опарин И.С. Современные представления о спайкообразовании и методах профилактики после хирургических вмешательств на органах малого таза. //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология» - 2012. - №5. - С. 525-531.

7. Опарин И.С., Духин А.О., Читанава Ю.С. Лечебная тактика и реабилитация репродуктивной функции у пациенток с распространенными формами наружного генитального эндометриоза. //Материалы XXVI Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». —2013.-С. 81-82.

8. Опарин И.С., Троценко И.Д., Духин А.О. Реабилитация репродуктивной функции после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология» - 2013. - № 6. - С. 114-117.

9. Опарин И.С., Духин А.О. Репродуктивное здоровье после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза //Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -2013.-С. 360.

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

Оценены показатели репродуктивного здоровья и качества жизни у 155 женщин репродуктивного возраста с распространенными формами наружного генитального эндометриоза до и после лечения. Эффективность различных методов реабилитации репродуктивного здоровья после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза достоверно не различается. Прогноз по восстановлению репродуктивной функции зависит от уровня экспрессии генов МУС, CCND, PTEN, BCL2, CD68 в эктопическом эндометрии. Разработанный алгоритм реабилитации позволил улучшить репродуктивное здоровье после лечения этого заболевания.

FEMALE REPRODUCTIVE HEALTH AFTER SURGICAL TREATMENT OF SPREAD FORMS OF OUTER ENDOMETRIOSIS.

We've estimated reproductive health and life quality level in 155 women at the reproductive age with spread forms outer endometriosis before and after the treatment. Effectiveness of a number methods of rehabilitation reproductive health after the surgical treatment of the disease has no any differ for certain. Prognosis of reproduction function restoring depends on expression level of МУС, CCNP, PFEN, BCL2, CD 68 gens in ectopic endometrium. The worked up algorithm has allowed to improve reproductive health after the treatment.

Заказ № 93-а/09/2013 Подписано в печать 19.09.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ ■Anfo@cfr.ru