Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Ремоделирование миокарда у пациентов с клапанной патологией сердца: роль матриксных металлопротеиназ и системы гемостаза

ГОНЧАРОВА Наталья Сергеевна

На права? рукописи

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С КЛАПАННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ СЕРДЦА: РОЛЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003164723

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Ллмазова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Моисеева Ольга Михайловна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Хирманов Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор Лапотников Виктор Александрович

Ведущая организация Санкт-Петербургская медицинская академия постдипломного образования

Защита состоится «17 » марта 2008 г в 13 00 часов

на заседании диссертционного совета Д 208 054 01 при ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» (ул Аккурагова, 2, 197341, Санкт-Петербург)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи»

Автореферат разослан февраля 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

А О Недошивин

Список сокращений

АГ - артериальная I ипертензия

АК - аортальный клапан

АН - аортальная недостаточность

АС - аортальный стеноз

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левою желудочка

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

МК митральный клапан

МГ^иГЖ — масса миокарда левого желудочка

ММП - матриксная металлопротеиназа

МН - митральная недостаточность

ПАК - протезирование аортального клапана

СРБ - С -реак гивный белок

ГИМП - лканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Актуальность проблемы. За последние 20 лет произошли существенные изменения в сгруктуре клапанной патологии у взрослых Наиболее распространенным пороком левых камер сердца в настоящее время является аортальный стеноз (АС) (43,1%) за счет уменьшения доли ревматической болезни сердца и инфекционного эндокардита Распространенность митральной недостаточности (МН) составляет 31,5% и аортальной недостаточноеги (АН) -13,3% (lung В , Baron G , 2003) Основным методом лечения клапанной патологии сердца остается хирургическая коррекция порока Однако устранение гемодинамической перегрузки после протезирования клапана не все1да сопровождается уменьшением размеров полостей сердца и регрессом гипертрофии миокарда Извссшо, что увеличение массы миокарда у пациентов с пороками сердца ассоциировано с ростом риска операционной летальности, а неполный регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) после протезирования клапанов сердца связан со снижением выживаемости больных (Lamb H J et al, 2002, Ruel M et al, 2004) Однако степень peipecca шпертрофии и восстановления функции левого желудочка после операции во многом определяется выраженностью фиброзных изменений в миокарде (Opie L И , 2004, Bashore 1 M , 2005, Hcymans S , LupuF,2005)

Степень увеличения стромальною компонента миокарда зависит как от синтеза белков экстрацеллюлярного матрикса, так и от процессов его деградации Система матриксных металлопрогеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП) является наиболее важной в местной регуляции синтеза и деградации белков стромы (Pauschinger M, et al, 2002, Visse R et ail, 2003) У пациентов с сердечнососудистой патологией уровень и активность протеаз в миокарде существенно повышается и коррелирует со степенью гипертрофии и фиброза миокарда левого желудочка (Polyakova V et al, 2004) Предполагают, что изменения в системе ММП и их ингибиторов в миокарде могут отражать динамику ремоделирования миокарда (Polyakova V et al, 2004) Однако исследование биопсийного материала миокарда сопряжено с высоким риском инвазивного вмешательства В настоящее время ведется активный поиск лабораторных маркеров, позволяющих прогнозировать течение заболевания и эффективность оперативного лечения (Gerber Г L et al, 2003) Диагностическое значение

определения уровня ММП и их тканевого ингибитора (ГИМП) в сыворотке крови у пациентов с пороками сердца не определено

Баланс в системе ММП/ТИМП регулируется гемодинамическими факторами, компонентами коагуляционного и тромбоцитарного звена гемостаза, а также провоспалительными циюкинамиами, секретируемыми активными лейкоцитами (Kaden J J et al, 2003, Opie L II et al, 2004) Наряду с активацией клеток крови у больных с пороками сердца создаются условия для развития гипертромбииемии В жеперименте показано, что тромбин участвует в воспалительных реакциях, модуляции сосудистого тонуса, репарэтивных процессах и неоангиогенезе (Major CD et al, 2003, Steinberg S F et al, 2005) Участие тромбина в ремодслировании миокарда реализуется путем прямого воздействия на кардиомиоцит ы и фибробласгы, а также опосредовано через систему ауто/паракринной регуляции клеток, входящих в состав миокарда (Sdbri et al, 2000, Steinberg S F et al, 2005) Данные об уровне тромбипемии у пациентов с клапанными пороками сердца и о возможных эффектах тромбина на развитие гипертрофии миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца отсутствуют

Таким образом, изучение механизмов взаимодействия между системами ММП/ТИМП, коагуляционного и тромбоцитарно-лейкоцитарного звена гемостаза и их участие в процессе ремодслирования миокарда является актуальной с научной и практической точки зрения

Цель исследования. Оценить значение изменений в системе матриксной металлопротеиназы-9 и ее тканевого ингибитора-1 типа, факторов 1емостаза и неспецифическою воспаления в ремодслировании миокарда у больных с клапанной паюлогией сердца в до- и послеоперационном периоде Задачи исследовании.

1 Определить особенности изменений содержания ММП-9 и ТИМ11-1 в сыворотке крови у пациентов с клапанной патологией сердца при различных вариантах iемодинамичсской нагрузки перефузка объемом и давлением у больных с клапанными пороками сердца

2 Охарактеризовать состояние коагуляционного и тромбоцитарно1 о звеньев гемостаза, функциональную активность лейкоцитов у пациентов с клапанными пороками сердца неревматического генеза с различными вариантами

гемодинамической нагрузки до- и после протезирования

3 Установить влияние факторов неспецифического воспаления, уровня тромбинемии, функционального состояния клеток крови на систему ММП/ТИМП, а гакже ремоделирование миокарда до- и после протезирования

4 Выявить факторы, влияющие на регресс гипертрофии миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца с перегрузкой левого желудочка давлением и объемом после операции

Научная новизна. В работе получены новые данные, доказывающие связь типа гипертрофии миокарда левого желудочка с содержанием ММП-9 и ТИМГ1-1 в сыворотке крови у пациентов с хронической перегрузкой левого желудочка давлением или объемом на фоне клапанных пороков сердца

Установлено, что высокий уровень ТИМП-l и С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов с аортальным стенозом ассоциированы с нарушением регресса i ипертрофии миокарда после кардиохирургического вмешательства

Выявлено повышение уровня фрагментов протромбина 14 2 в плазме крови у пациентов с целевым уровнем MHO (2 0-3 0), что может оказывать негативное влияние на процессы регресса гипертрофии миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца в послеоперационном периоде

Установлена связь концентрации ММП-9 в сыворотке крови с маркерами неспецифического воспаления, такими как С-реактивный белок и миелопероксидаза леикоцитов

Основные положения, выносимые па защиту'

1 Концентрическая гипертрофия левого желудочка у больных с аортальным стенозом ассоциирована с высоким уровнем 1ИМП-1 в сыворотке крови и со снижением соотношения ММП-9/1 ИМИ-1 Эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка у больных с клапанными пороками сердца сочетайся с повышением содержания ММП-9 в сыворотке крови и увеличением соошошения ММП-9/ТИМП-1 у пациентов с объемной перегрузкой левого желудочка

2 У пациентов с неревматическими клапанными пороками сердца выявлены гипертромбинемия, повышение активности леикоцитов, тромбоциюв и

маркеров неспецифического воспаления, что оказывает влияние на процессы ремоделирования миокарда левого желудочка

3. Степень регресса гипертрофии миокарда левого желудочка после протезирования зависит от выраженности исходной гипертрофии миокарда, наличия артериальной гипергензии, а также ассоциирована с концентрацией ТИМП-1 и С-реактивного белка в сыворотке крови

Практическая значимость работы. Повышение концен грации ТИМП-1 в сыворотке крови больных с аортальным стенозом может служить косвенной характеристикой «жести структурных изменений миокарда при хронической перегрузке давлением

Количественное определение ТИМП-1 и С-реактивного белка может быть использовано для оценки прогноза регресса гипертрофии миокарда у больных с аортальным стенозом после хирур1 ического лечения

Подтверждена необходимость количественного определения уровня фрагментов протромбина 1 + 2 у пациентов с протезированными клапанами сердца с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений

Подана заявка на изобретение «Способ прогнозирования регресса гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с аортальным стенозом после протезирования аортального клапана», приоритетная справка № 2007142942 Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологического отделения больницы №2, а также в учебный и диагностический ггроцесс ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Федерального агентства по высокотехнологической медициггекой помощи»

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов на научно-практической конференции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2004), на Российской научно-практической конференции «Нскоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение и проблемы профилактики» и I Российско-Шведском симпозиуме «Современные направления диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2006), на Европейском конгрессе «Heart Farlure 2007» 9 06-12 06 2007г в Гамбурге, «Seventeenth European Meettng on Hypertension» 15 06-19 06 2007 в

Милане, на XXII Congress of European Society of Cardiology 01 09 -05 09 2007 г в Вене, на Российском национальном конгрессе кардиологов стран СНГ в ошябре 2007 г в Москве

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и меюдов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего б отечественных и 179 зарубежных источников Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 6 рисунков

СОДЕРЖАНИЕ РАКОТЫ

Материалы и методы. До операции обследовано 52 пациента с гемодинамически значимыми неревматическими клапанными пороками левых камер сердца Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от типа гемодинамической перегрузки лево! о желудочка I группа (перегрузка давлением) - 34 пациента с изолированным аортальным стенозом (АС, градиент давления на аортальном клапане 110 ± 4,5 мм рт ст), и II группа (перегрузка объемом) - 18 пациентов с изолированной аортальной (АН III-IV ст) (п=11) или митральной недостаточностью (МН III-IV ст ) (п=7)

Средний возраст пациентов I группы составлял 60,6 ± 1,6 лет Пациенты с обьемной перегрузкой ЛЖ были значительно моложе (52,1 ± 2,7 лег) В обеих группах преобладали лица мужского пола У больных группы АС чаще регистрировалось гемодинамически значимое поражение коронарных артерии (35,2%), по поводу которого выполнялось аортокоронарное шунтирование Пациенты двух групп существенно не различались по частоте развития фибрилляции прсдсердий, тяжести ХСН, наличию сопутствующей артериальной гипертензии (АГ), курению и индексу массы тела Через 6 месяцев после про1езирования клапанов повторно обследованы 24 пациента I группы и 12 пациентов II группы Этиология порока была верифицирована на основании результатов гистологического исследования инграоперационно полученного материала В I группе преобладали больные с дегенеративным кальцинозом аортальною клапана (АК) (64,7%), остальные 35,3% составляли пациенты с врожденным пороком сердца двус гворчатым аортальным клапаном с кальцинозом

Во II группе у большинства пациентов в генезе порока обнаружена мезенхимальная дисплазия, что обусловлено преобладанием больных с поражением митрального клапана (МК)

Всем пациентам выполнено протезирование двустворчатым механическим протезом клапана сердца «МЕДИНЖ» Пациентам с пороком АК в зависимости от диаметра фиброзного кольца были имплантированы механические протезы размером от 21 до 27 мм (в среднем 22,8±0,3 мм) Пациентам с пороком МК протезирование выполнялось протезами размером от 29 до 31 мм (в среднем 30,3*0,3 мм) без сохранения подклапанных структур Градиент давления на протезе АК в среднем составил 23,7±1,5 мм рт ст, а на протезе МК - 4,XI 1,2 мм рт ст Пациенты, которым было выполнена реконструктивная плаыическая операция на митральном клапане или протезирование биопротезом аортального клапана не обследовались повторно

Всем пациентам проводилось эхокардиографическое исследование (ЭХОК1) на аппарате VINGMFD, System Five ("General Electric", США) в М-модалыюм, двухмерном и допплерографическом режиме по стандартному протоколу Масса миокарда левою желудочка (ММЛЖ) определялась по формуле R Dcvereux и индексировалась к площади поверхности тела (Devereux R, Remchek N , 1977)

Функциональную активность тромбоцитов оценивали nyieM определения концентрации Р-селектина в плазме крови иммуноферментным методом с помощью стандартного набора (Bender Med Systems, Германия) Функциональную активность леикоцитов оценивали путем определения уровня миелопероксидазы в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью оригинальных антител, полученных в отделе общей патологии Институт экспериментальной медицины Концентрацию ММП-9 и ТИМП-1 в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом с помощью стандартного набора «Quantikine*» (R&D Systems, США) для ММР-9 и «BioSource» (Бельгия) для ГИМП-1 Содержание фрагментов протромбина 1+2 в плазме крови оценивали иммуноферментным методом с помощью стандартною набора Dade Behring (I ермания) Уровень антитромбина III в свежей нитратной плазме определяли с помощью хромогенного субстрата (Roche Diagnostics GmbH, Америка) на биохимическом анализаторе Hitachi 902 Активность протеина С оценивалась в нитратной плазме клоттинговым

методом (Dade Behring, Германия) Уровень С-реактивного белка (СРБ) определяли ультрачувствительным иммунотурбидиметрическим методом Концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты оценивали с помощью реактивов фирмы Roche Diagnostics GmbH (США) на биохимическом анализаторе Hitachi 902

Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проведена с использованием прикладных статистических программ Statistica for Windows ver 6 0 Результаты представлены в виде среднего арифметического значения (М), средней арифметической ошибки (т) и количества признаков в группе (п)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У пациентов с АН и МП гипертрофия миокарда носила эксцентричный характер, го1да как в группе АС отмечалась характерная концентрическая ГЛЖ В обеих группах тяжесть шпергрофии миокарда определялась степенью гемодипамической перегрузки ИММЛЖ был значительно выше в группе больных с объемной пере1рузкой ЛЖ (355,9±14,3 г/м7 против 199,9±8,1 г/м2 в группе больных с АС, р<0,01) Высокий градиент давления на АК (гЮ,37, р-0,03) и сопутствующая АГ приводили к формированию более выраженной I ЛЖ (ММЛЖ 372,8*15,3 г у больных с АГ и 300,7±28,8 i без АГ, р~0,03) Сопутствующая АГ у пациентов с АС не только приводила к увеличению ИММЛЖ, но и способствовала формированию концентрического типа ремоделирования миокарда В группе перегрузки объемом тяжесть ГЛЖ зависела от степени клапанной регургитации В настоящем исследовании не выявлено связи между тяжестью ГЛЖ и возрастом, полом пациентов, анамнезом курения, сопутствующей ИБС и наличием фибрилляции предсердий

В обеих группах при увеличении ИММЛЖ ошечена тенденция к снижению глобальной сократительной способности миокарда (I группа r=-0,29, р=0,09, II группа г=-0,48, р=0,05) и нарастанию функционального класса хроггической сердечной недостаточности (ФК ХСН) у пациентов группы AC (II ф юг при ИММЛЖ 173.7 U4,7 г/м2, III ФК при 209,2±9,6 г/м2, IV ФК при 229,4*9,9 г/м2, рЮ,08) Не было выявлено связи между сократительной способностью ЛЖ и толщиной стенок миокарда

Обнаружены принципиальные различия в соотношении ММГ1-9/ТИМП-1 у пациентов с разными типами гемодинамической перегрузки ЛЖ У пациентов с АС уровень ММП-9 был более низким по сравнению с пациентами группы объемной перегрузки JDK, что, как известно, может способствовать депозиции коллагена в миокарде Концентрация ТИМП-1 в сыворотке крови значительно превышала нормативные значения в обеих группах, причем была наибольшей у пациентов с перегрузкой давлением (607,9±14,4 ш/мл, норма 92-116 нг/мл) У пациентов с АС баланс ММП-9/ТИМГ1-1 смещен в сторону преобладания ТИМП-1 (0,45+0,04), что свидетельствует о повышенном ишибиторном контроле ММГ1 и соо1ветсгвешю потере контроля над избыточным образованием жсграцеллюлярного матрикса Снижение сократигелыюи способности миокарда у больных с АС было ассоциировано с увеличением концентрации ТИМП 1 в сыворотке крови (г—0,45, р-0,03)

13 группе пациентов с перегрузкой объемом показатель ММП-9/1ИМП-1 был высоким за счет преобладания MM1I-9 (1,23+0,01) Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией ММП-9 и ИММЛЖ (г=0,61, р~0,02) Рост показателя ММП-9/ТИМП-1 был ассоциирован с увеличением KCPJDK (г~0,67, р=0,01), КДРЛЖ (г=0,67, р-0,01) и снижением глобальной сократительной способности миокарда (при ФВ<60% 1,5+0,2 и при ФВ>60% 0,91.0,13, р-0,03) У пациентов с соединительнотканной дисплазией уровень ММП-9 был наибольшим, что возможно связано с исходными нарушениями в системе ММП/ТИМГ1 В настоящем исследовании не выявлено связи между уровнем ММП-9, ТИМП-1 в сыворотке крови и возрастом, полом, анамнезом курения, сопутствующей ИБС, наличием фибрилляции предсердий в обеих группах пациентов

Ремоделирование миокарда сопряжено с процессами воспаления У пациентов обеих групп до операции отмечалось умеренное повышение содержания СРБ в сыворотке крови (I группа - 3,6+0,42 г/л, II группа -5,01±0,8 г/л) У пациентов группы АС уровень СРБ в сыворотке крови возрастал прямо пропорционально тяжести ХСН (2,2±0,3 г/л при II ф к, 3,9+0,5 г/л при III ф к, 7,7±4,5 г/л при IV ф к , р=-0,02) и наличию легочной гипертензии (при СРБ>3,0 г/л г=0,47, р<0,01) в дооперационном периоде Выявлена корреляционная связь между содержанием СРБ и уровнем ММП-9 (г=0,65, р-0,02), а также тенденция к

повышению ТИМП-1 в сыворотке крови (г=0,52, р=0,06) Обнаружено, что у пациентов с более высоким содержанием СРБ регистрировался концентрический тип ремоделирования миокарда ЛЖ (при концентрическом типе ГЛЖ - 9,7±0,05 мг/л и 4,4+0,02 мг/л при эксцентрическом варианте ГЛЖ, р=0,03)

Нарушение внутрисердечной гемодинамики у больных с клапанной патологией сердца сопровождается изменением функциональных свойств клеток крови лейкоцитов и тромбоцитов Одним из маркеров активации лейкоцитов является миелопероксидаза, уровень которой был повышен в сыворотке крови пациентов двух групп (I группа- 241,7±25,8 нг/мл, II группа-234,5+39,5 ш/мл)

Содержание Р-селектина в плазме крови был незначительно повышено у пациентов с АС и в среднем составляло 97,719,7 нг/мл (норма 70-93 нг/мл) Отмечена тенденция к более высокой конценфации Р-селектина у больных с ле1 очной гипертешией, которая, как известно, усугубляет тяжесть гемодинамических расстройств (при давлении в легочной артерии более 30 мм рт ст - 121,3±16,6 нг/мл и 82,3+11,5 нг/мл, р=0,057) Пациенты группы объемной перегрузки ЛЖ отличались более высоким уровнем Р-селектина (144,2±19,7 нг/мл) по сравнению с больными с АС (97,7+9,7 ш/мл) У пациентов обеих групп установлены прямые корреляционные связи между уровнем Р-селектина и содержанием СРБ (119,7±16,4 нг/мл при СРБ>3,0 мг/л и 77,1±8,2 ш/мл при СРБ <3,0 мг/л, р-0,02), что подтверждает связь между процессами воспаления и активацией тромбоцитарного звена I емостаза

Наличие эндотелиалыюй дисфункции, повышение функциональной активности клеток крови и развитие нсспецифических воспалительных реакции, пациентов с клапанными пороками сердца создают предпосылки для активации коагуляционного звена гемостаза У пациентов с АС было выявлено повышение концентрации фрагментов протромбина И2 в плазме крови 572,1 ±77,1 нг/мл (норма 69-220 нг/мл) Высокий уровень тромбинемии у пациентов с АС был ассоциирован с дилатациеи ЛЖ (КДРЛЖ гЧ),53, р<0,01) и развитием ле1 очной 1ипертензии (732,6+143,7 нг/мл и 461,1+81,6 нг/мл при нормальном давлении в легочной артерии, р~~0,08), которые считаются признаками декомпенсации АС Увеличение концентрации фрагментов протромбина 1+2 было отмечено среди больных с большей ММЛЖ (г=0,37, р=0,04) Установлено, что значительное

повышение концентрации фрагментов протромбина 1+2 ассоциировано с увеличением содержания СРБ (при СРБ>3,0 мг/л - 765,9±130,4 нг/mji против 440,8±84,6 нг/мл, р=0,04) После операции на фоне регулярной терапии варфарином уровень тромбинемии значительно снизился Однако сохранялась прямая корреляционная связь между содержанием фрагментов протромбина Н2 и уровнем СРБ, Р-селектина в крови, что подтверждает тесную связь процессов воспаления, активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев юмостаза у пациентов с клапанными нерсвматическими пороками сердца

Естественные антикоагулянты, протеин С и антитромбин III обеспечивают не только тромборезистентность эндотелия, но и обладают противовоспалительными свойствами (Bernard GR, et al, 2001, Levi M et al, 2004) Обнаружена обратная корреляционная связь между уровнем протеина С и содержанием СРБ у пациентов с объемной перегрузкой ЛЖ (при СРБ>3,0 mi/л -89,6+6,2% против 121+17,2%, р=0,04), что, верояшо, связано с повышенным потреблением и/или нарушением синтеза естественного am икоагулянта в условиях воспаления На фоне терапии варфарином содержание витамин К- зависимого протеина С значительно снижалось (70,3+7,7 % против 114,7+4,9 % до операции, р<0,01) Максимальное снижение содержания протеина С в плазме крови выявлено у больных с ЛС с уровнем СРБ более 3,0 мг/мл (39,8+7,7 против 95,0+7,5% у больных с СРБ менее 3,0 мг/мл, р<0,01) Нарушение синтеза естественных антикоснулянтов в условиях активации тромбоцитов и тромбинемии может иметь дополнительное значение в увеличение риска тромботических осложнений

Через 6 месяцев после операции отмечено значительное уменьшение ИММЛЖ в обеих группах пациентов (I группа - 158,2+5,6 г/м2 против 199,9+8,1 г/м2 до операции, р<0,01, II группа 148,8+11,4 г/м2 против 372,7tl9,7 г/м2 до операции, р<0,01) В обеих группах основное влияние на процссс обратного ремоделировання миокарда оказывала степень исходной гипертрофии (I группа -r=0,77, р<0,01, II группа г=0,62, р=0,03), а также некоррегированная АГ после операции (I группа - ИММЛЖ 169,2+19,2 г/м2 при наличии АГ и 141,7+36,8 г/м2 без АГ, р=0,03) У пациентов с АС регресс гипертрофии миокарда после операции зависел от размера протеза (х2 = 5,83, р=0,03) Не выявлено взаимосвязей между

возрастно-половыми характеристиками наличием сопутствующей ИБС, анамнезом курения и процессами регресса ГЛЖ в исследуемой группе

У пациентов с объемной перегрузкой снижение концен грации ММ11-9 в сыворотке крови было ассоциировано с уменьшением КСРЛЖ после операции (г=0,76, р=0,02) У больных с АС концентрация ММП-9 в сыворотке крови после операции практически не изменилась, тогда, как концентрация ТИМГ1-1 в сыворотке крови снизилась (465,3+31,2 нг/мл), хотя и была значительно выше, чем у пациенюв с АН и МН (341,2+42,7 нг/мл, р<0,05) Высокий уровень ТИМП-1 до операции у больных с АС был ассоциирован с повышенной ММЛЖ после ПАК, тес неполным регрессом ГЛЖ (г^0,45, р-0,04)

После операции значимого уменьшения концентрации СРБ и миелопероскидазы в сыворотке крови не произошло Однако увеличение содержания СРБ в сыворотке крови было ассоциировано с уменьшением регресса ИММЛЖ после ПАК у пациентов с АС (г—0,47, р=-0,02) В группе объемной перегрузки ЛЖ выявлена прямая корреляционная связь между содержанием СРБ и дилатацией ЛЖ (КДРЛЖ г=0,73, р<0,01), а также повышением давления в легочной артерии (при СРБ>3,0 мг/л 27,9+3,7 мм рт ст и 17,8+0,7 мм рт ст при СРБ<3,0 мг/л; р-0,04) У пациентов с АС установлена связь между концентрацией миелопероксидазы и содержанием ММП-9 в сыворотке крови после ПАК (г-0,62, р=0,04), что подтверждает участие леикоцитов в процессах, затрагивающих рсмоделирование тканей

У пациентов обеих групп после операции отмечена тенденция к повышению уровня Р-селектина, что обусловлено наличием механического протеза На фоне терапии варфарином концентрация фрагментов протромбина 1+2 в плазме крови значительно снизилась Однако у части пациентов сохранялась выраженная тромбинемия, которая была ассоциирована с повышением уровня СРБ (294,3+49,8 нг/мл при СРБ>3,0 г/л и 46,5+8,8 нг/мл при СРБ<3,0 г/л, р<0,01) и растворимого Р-селектина в сыворотке крови (I группа г-0,55, р<0,01, II группа г=0,63, р-0,04) Выявлено, что снижение темпов регресса ИММЛЖ после операции наблюдалось в 1руппе больных с более высоким уровнем фрагментов протромбина 1+2 (г=-0,56, р<0,01) и Р-селектина (г=-0,46, р=0,03)

15

ВЫВОДЫ

1 При концентрической гипертрофии левого желудочка у пациентов с аортальным стенозом отмечается повышение концентрации ТИМП-1 н сыворотке крови и снижение соотношения МГШ-9/ТИМП-1 Увеличение концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови ассоциировано со снижением сократительной способности миокарда левого желудочка

2 Объемная перегрузка лево1 о желудочка у пациентов с аортальной и митралыюи недос га точностью сопровождается увеличением уровня ММП-9 в сыворотке крови и повышением соотношения ММП-9/ТИМП-1 Уменьшение конечного систолического размера левого жетудочка после операции у пациентов с объемной перегрузкой левою желудочка ассоциировано со еггижением концентрации ММП-9 в сыворотке крови

3 У пациентов с клапанной патологией сердца выявлены гипергромбинемия, повышение плазменного уровггя Р-селектина как маркера функциональной активности тромбоцитов и увеличение сывороточной концентрации миелонероксидазы как маркера активации лейкоцитов

4 Уровень ММП-9 в сыворотке крови пациентов с клапанной патологией сердца зависит от характера гемодинамической на! ручки и ассоциирован с повышением маркеров нсспецифического воспаления концентрации С-р1;активного белка и мислопероксидазьт лейкоцитов

5 Артериальная гипертензия и исходная степень гипертрофии миокарда являются наиболее значимыми предикторами регресса гипертрофии миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца после протезирования

6 Определение концентрации 1ИМП-1 и уровня С-реактивного белка в сыворотке крови до операции имеет протностическое значение при оценке регресса гипертрофии миокарда после протезирования у пациентов с аортальным стенозом

7 Повышение функциональной активности тромбоцит он и гипертромбинемия являются дополнительными факторами ремоделирования миокарда у больных с клапанными пороками сердца

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для оценки отдаленного прогноза эффективности хирургического вмешательства у пациентов с аортальным стенозом, наряду с оценкой индекса массы миокарда левого желудочка, предлагается определять концентрацию ТИМП-1 и С-реактивного белка в сыворотке крови до операции

2 Среди факторов, влияющих на регресс гипертрофии левого желудочка после протезирования у пациентов с аортальным стенозом, артериальная гипергензия имеег основное значение Поэтому достижение целево1 о уровня артериального давления является одной из задач терапии больных с протезированным аортальным клапаном

3 У пациентов с механическим клапанным протезом и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется определение уровня фра! ментов протромбина 1+2

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1 I ончарова Н С Основные детерминанты гиперкоагуляционнш о синдрома у больных с клапанными пороками сердца /НС Гончарова, О М Моисеева, В В Дорофейков, Н И Казенова // Бюллетень НИИ кардиоло1 ии имени В А Алмазова -2004 -Т II,№1 -С 196

2 Гончарова Н С Роль маркеров воспаления и аспиринорезистенгносги в развитии тромбоэмболических осложнений у пациентов с приобретенными клапанными пороками сердца /НС Гончарова, О М Моисеева, В В Дорофейков, В И Иванов // Бюллетень НИИ кардиологии имени В А Алмазова -2004 - Г II, №1 -С 196

3 Гончарова Н С Состояние коагуло-фибринолитической системы крови у пациентов с клапанными пороками сердца в дооперационном периоде /НС Гончарова, О М Моисеева, В В Дорофейков, В И Иванов, Н И Казенова // Бюллетень НИИ кардиологии имени В А Алмазова - 2005 - Т III, №1 -С 69

4 Гончарова Н С Факторы, способствующие развитию аспиринорезистентности у пациентов с клапанными пороками сердца в предоперационном периоде / НС Гончарова, О М Моисеева, В В

Дорофейков, В И Иванов // Бюллетень НИИ кардиологии имени В А Алмазова -2005 -Т III, №1 -С 63

5 Гончарова Н С Аспиринорезисгентность современные подходы к диапюсшке, перспективы коррекции / НС Гончарова, ОМ Моисеева // Бюллетень НИИ кардиологии имени В А Алмазова - 2005 - 'I III, №1 - С 91-93

6 Моисеева О М Патологическое ремодслирование миокарда проблемы шпертрофии, воспаления и фиброза /ОМ Моисеева, II С Гончарова, Е В Карелкина, М Г Мартынова // Клиническая и экспериментальная кардиология -2005 - С 80-87

7 Гончарова II С Р-селектин и прогеин С у пациентов с аортальным пенозом / Н С Гончарова, О М Моисеева // Кардиология СНГ (Научно-практический журнал Ассоциации Кардиологов) -2006 -TIV, №1 - С 134-135

8 Goncharova N Serum Matrix mctalloproteinase-9/tissue inhibitor of matrix metalloproteinasc-1 and heart remodeling m patients with aortic stenosis alter operation / N Goncharova, О Moiseeva, G Aleshina, E Shlyakhto // Seventeenth European Meeting on Hypertension / Abstract book - 2007 -PS 2 76

9 Goncharova N Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in patients with different types of lcll ventriclc overload / N Goncharova, О Moiseeva, G Aleshina, E Shlyakhto // European Journal ol Heart Failure (Supplements) -2007 - Vol 6, Supp J 1 - PS 60179

10 Гончарова H С Послеоперационное ремоделирование миокарда у пациентов с аортальным стенозом роль гемодинамических и негемодинамических факторов/НС Гончарова, О М Моисеева//Вес гник Саша-Петербургского университета, серия 11 - 2007 - вын 2 - С 101-106

11 Гончарова Н С Матриксная металлопротеиназа-9 и ее ингибитор у пациентов с аортальным стенозом /НС Гончарова, О М Моисеева // Кардиология СНГ (Научно-практический журнал Ассоциации Кардиологов) -2007 - Т V - С 9-12

12 Goncharova N Thrombin and P-selectin in patients with aortic stenosis / N Goncharova, О Moiseeva, E Shlyakhto // European Heart Journal / Abstract Supplement -2007 - Vol 28 - Abstr 514

13 Гончарова Н С Ремоделированне миокарда у пациентов с аортальным стенозом значение матриксных металлопротеиназ /НС Гончарова, О М Моисеева, Е В Шляхто // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2007 -Вып 1, № 5 -С 69

14 Гончарова НС типы гипертрофии миокарда левого желудочка и система матриксных металлопротеиназ у пациентов с клапанными пороками /НС Гончарова, О М Моисеева, Г М Алешина, Е В Шляхто // Артериальная гипертензия -2007 -Т 13, №4-С 287-291

Подписано в печать 28 01 2008г Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Объем 1,25 уел печ Тираж 100 экз Заказ № 23

Типография РП1У им А И Герцена 191186 С-Пе гербург,наб р Мойки,48