Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Ремоделирование миокарда с клапанной патологией сердца: роль матриксных металлопротеиназ и системы гемостаза
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Гончарова, Наталья Сергеевна :: 2008 :: Санкт-Петербург
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Значение гемодинамических факторов в ремоделировании миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца.
1.1.1. Ремоделирование миокарда при перегрузке давлением.
1.1.2. Ремоделирование миокарда при перегрузке объемом.
1.2. Роль системы ММП/ТИМП в ремоделировании миокарда при клапанной патологии.
1.3. Роль тромбина в ремоделировании миокарда.
1.4. Роль дисфункции эндотелия и клеток крови в ремоделировании миокарда при клапанной патологии.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика групп.
2.2. Инструментально-лабораторные методы исследования.
2.2.1. Эхокардиографическое исследование.
2.2.2. Исследование функциональной активности тромбоцитов.
2.2.3. Исследование функциональной активности лейкоцитов.
2.2.4. Исследование системы ММП/ТИМП.
2.2.5. Исследование уровня тромбинемии.
2.2.6. Исследование уровня естественных антикоагулянтов.
2.2.7. Дополнительные лабораторные исследования.
2.3. Методы статистической обработки результатов.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Результаты обследования пациентов с аортальным стенозом до операции.
3.2. Результаты обследования пациентов с аортальным стенозом после операции.
3.3. Результаты обследования пациентов с аортальной и митральной недостаточностью до операции.
3.4. Результаты обследования пациентов с аортальной и митральной недостаточностью после операции.
Глава 4. Обсуждение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Гончарова, Наталья Сергеевна, автореферат
За последние 20 лет произошли существенные изменения в структуре клапанной патологии у взрослых. За счет уменьшения доли ревматической болезни сердца и инфекционного эндокардита наиболее распространенным пороком левых камер сердца в настоящее время является аортальный стеноз (АС) (43,1%). Распространенность митральной недостаточности (МН) составляет 31,5% и аортальной недостаточности (АН) -13,3% (lung B.et al., 2003; Braverman A. et al., 2005; Rahimtoola S.H., 2005). Основным методом лечения клапанной патологии сердца остается хирургическая коррекция порока. Однако устранение гемодинамической перегрузки после протезирования клапана не всегда сопровождается уменьшением размеров полостей сердца и регрессом гипертрофии миокарда. Известно, что увеличение массы миокарда у пациентов с пороками сердца ассоциировано, с ростом риска операционной летальности, а неполный регресс гипертрофии левого желудочка после протезирования клапанов сердца связан со снижением выживаемости больных (Lamb H.J. et al., 2002; Ruel M. et al., 2004). Однако степень регресса ГЛЖ и восстановления функции левого желудочка после операции во многом определяется выраженностью фиброзных изменений в миокарде (Opie L.H., 2004; Bashore Т.М., 2005; Heymans S.et al., 2005).
ГЛЖ является естественной компенсаторной реакцией на увеличение нагрузки давлением или объемом. Повышение жесткости миокарда служит адаптивным механизмом, направленным на уменьшение растяжения миокарда и дилатации левого желудочка. Жесткость миокарда регулируется изменением состояния стромального компонента (Bishop J.E. et al., 1995). Количество соединительной ткани в миокарде определяется не только синтезом коллагена в миокарде, но и процессами его деградации. Коллаген представляет собой стабильный белок, устойчивый к физическому и химическому воздействию и в нормальных условиях его обмен происходит в течение 80-120 дней. Разрушение коллагена происходит с участием протеолитических ферментов, так называемых матриксных металлопротеиназ (ММП) (Baicu C.F. et al., 2003). ММП являются единственными ферментами способными расщеплять все типы коллагена. Механический стресс (растяжение или нагрузка давлением) способен активировать синтез ММП, а так же переход латентных форм профермента в активные формы ММП с высокой коллагенолитической активностью.
Большинство исследований, посвященных изучению системы ММП и их тканевых ингибиторов (ТИМП) в процессах ремоделирования миокарда ЛЖ в условиях нагрузки объемом или давлением, выполнено на биопсийном и экспериментальном материале. Предполагают, что изменения в системе ММП и их ингибиторов в миокарде могут отражать динамику ремоделирования сердца (Polyakova V. et al., 2004). Однако исследование биопсийного материала миокарда сопряжено с высоким риском инвазивного вмешательства. Поэтому в настоящее время ведется активный поиск лабораторных маркеров, характеризующих тяжесть структурно-функциональных изменений миокарда с целью прогнозирования течения-заболевания и эффективности оперативного лечения (Gerber I.L. et al., 2003). Диагностическое значение определения уровня ММП и их ингибиторов в сыворотке крови у больных с пороками сердца изучено не достаточно.
Наряду с гемодинамическими факторами, на активность системы ММП/ТИМП могут влиять факторы коагуляционного и тромбоцитарного звена гемостаза, а также лейкоциты, участвующие в воспалительных реакциях в органах и тканях (Kaden J.J. et al., 2003; Opie L.H. et al., 2004). Даже у пациентов с неревматическими пороками сердца имеются признаки неспецифического воспаления в виде повышения уровня СРБ (Kaden J.J. et al., 2004). В настоящее время доказанным фактом является активация свертывающей системы крови и клеток крови у пациентов с клапанными пороками сердца (Goldsmith I.R. et al., 2000; Ghaisas N.K. et al., 2000). С другой стороны, процессы межклеточного взаимодействия тромбоцитов, лейкоцитов, эндотелиальных клеток регулируются системой ММП (Jurasz Р. et al., 2002; Gait S.W. et al., 2002; Chung A.W. et al., 2004; Stephens G. et al., 2005). Однако механизмы взаимодействия клеток крови и системы ММП требуют дальнейшего изучения.
Ключевым звеном коагуляционного каскада является тромбин. Кроме того, в литературе имеются данные об эффектах тромбина, не связанных с процессом свертывания крови, так называемых плейотропных эффектах. На экспериментальном материале продемонстрирована роль тромбина в воспалительных реакциях, модуляции сосудистого тонуса, репаративных процессах и неоангиогенезе (Major C.D., et al., 2003; Steinberg S.F. et al., 2005). Действие тромбина на процессы ремоделировании миокарда может осуществляться как путем прямого воздействия на кардиомиоциты и фибробласты, так и опосредовано через систему ауто/паракринной регуляции клеток, входящих в состав миокарда (Sabri et al., 2000; Steinberg S.F. et al., 2005). Кроме того, тромбин способен активировать ММП (Raza S.L., Nehring L.C., 2000). С другой стороны, ММП модифицируют тромбин-опосредованные эффекты на клеточном уровне (Pei D. et al., 2005). Однако механизмы взаимовлияния тромбина и системы ММП мало изучены. Отсутствуют и данные о взаимосвязи тромбинемии и ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с клапанными пороками сердца.
Таким образом, изучение механизмов взаимодействия между системами ММП/ТИМП, коагуляционного и тромбоцитарно-лейкоцитарного звена гемостаза и их участия в ремоделировании миокарда является актуальной с научной и практической точки зрения.
Цель исследования
Оценить значение изменений в системе матриксной металлопротеиназы-9 и ее тканевого ингибитора-1 типа, факторов гемостаза и неспецифического воспаления в ремоделировании миокарда у больных с клапанной патологией сердца в до- и послеоперационном периоде.
Задачи исследования
1. Определить особенности изменений содержания ММП-9 и ТИМП-1 в сыворотке крови у пациентов с клапанной патологией сердца при различных вариантах гемодинамической нагрузки: перегрузка объемом и давлением у больных с клапанными пороками сердца.
2. Охарактеризовать состояние коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, функциональную активность лейкоцитов у пациентов с клапанными пороками сердца неревматического генеза с различными вариантами гемодинамической нагрузки до- и после протезирования.
3. Установить влияние факторов неспецифического воспаления, уровня тромбинемии, функционального состояния клеток крови на систему ММП/ТИМ П, а также ремоделирование миокарда до- и после протезирования.
4. Выявить факторы, влияющие на регресс гипертрофии миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца с перегрузкой левого желудочка давлением и объемом после операции.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Концентрическая гипертрофия левого желудочка у больных с аортальным стенозом ассоциирована с высоким уровнем ТИМП-1 в сыворотке крови и со снижением соотношения ММП-9/ТИМП-1. Эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка у больных с клапанными пороками сердца сочетается с повышением содержания ММП-9 в сыворотке крови и увеличением соотношения ММП-9/ТИМП-1 у пациентов с объемной перегрузкой левого желудочка.
2. У пациентов с неревматическими клапанными пороками сердца выявлены гипертромбинемия, повышение активности лейкоцитов, тромбоцитов и маркеров неспецифического воспаления, что оказывает влияние на процессы ремоделирования миокарда левого желудочка.
3. Степень регресса гипертрофии миокарда левого желудочка после протезирования зависит от выраженности исходной гипертрофии миокарда, наличия артериальной гипертензии, а также ассоциирована с концентрацией ТИМП-1 и С-реактивного белка в сыворотке крови.
Научная новизна
В работе получены новые данные, доказывающие связь типа гипертрофии миокарда левого желудочка с содержанием ММП-9 и ТИМП-1 в сыворотке крови у пациентов с хронической перегрузкой левого желудочка давлением или объемом на фоне клапанных пороков сердца.
Установлено, что высокий уровень ТИМП-1 и С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов с аортальным стенозом ассоциированы с нарушением регресса гипертрофии миокарда после кардиохирургического вмешательства.
Выявлено повышение уровня фрагментов протромбина 1+2 в плазме крови у пациентов с целевым уровнем MHO (2.0-3.0), что может оказывать негативное влияние на процессы регресса гипертрофии миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца в послеоперационном периоде.
Установлена связь концентрации ММП-9 в сыворотке крови с маркерами неспецифического воспаления, такими как С-реактивный белок и миелопероксидаза лейкоцитов.
Практическая значимость
Повышение концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови больных с аортальным стенозом может служить косвенной характеристикой тяжести структурных изменений миокарда при хронической перегрузке давлением.
Количественное определение ТИМП-1 и С-реактивного белка может быть использовано для оценки прогноза регресса гипертрофии миокарда у больных с аортальным стенозом после хирургического лечения.
Подтверждена необходимость количественного определения уровня фрагментов протромбина 1+2 у пациентов с протезированными клапанами сердца с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Подана заявка на изобретение «Способ прогнозирования регресса гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с аортальным стенозом после протезирования аортального клапана», приоритетная справка №2007142942.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены в виде докладов: на научно-практической конференции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2004); на Российской научно-практической конференции: «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение и проблемы профилактики» и I Российско-Шведском симпозиуме: «Современные направления диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2006); на Европейском конгрессе «Heart Failure 2007» 9.06-12.06.2007 г. в Гамбурге, «Seventeenth European Meeting on Hypertension» 15.06-19.06.2007 г. в Милане, на XXII Congress of European Society of Cardiology 01.09.-05.09. 2007 г. в Вене; на Российском национальном конгрессе кардиологов стран СНГ в октябре 2007 г. в Москве.
По результатам диссертации имеется 14 публикаций.
Заключение диссертационного исследования на тему "Ремоделирование миокарда с клапанной патологией сердца: роль матриксных металлопротеиназ и системы гемостаза"
Выводы
1. При концентрической гипертрофии левого желудочка у пациентов с аортальным стенозом отмечается повышение концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови и снижение соотношения МПП-9/ТИМП-1. Увеличение концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови ассоциировано со снижением сократительной способности миокарда левого желудочка.
2. Объемная перегрузка левого желудочка у пациентов с аортальной и митральной недостаточностью сопровождается увеличением .-уровня ММП-9 в сыворотке крови и повышением соотношения ММП-9/ТИМП-1. Уменьшение конечного систолического размера левого желудочка после операции у пациентов с объемной перегрузкой левого желудочка ассоциировано со снижением концентрации ММП-9 в сыворотке крови.
3. У пациентов с клапанной патологией сердца выявлены гипертромбинемия, повышение плазменного уровня Р-селектина как маркера функциональной активности тромбоцитов и увеличение сывороточной концентрации миелопероксидазы как маркера активации лейкоцитов.
4. Уровень ММП-9 в сыворотке крови пациентов с клапанной патологией сердца зависит от характера гемодинамической нагрузки и ассоциирован с повышением маркеров неспецифического воспаления: концентрации С-реактивного белка и миелопероксидазы лейкоцитов.
5. Артериальная гипертензия и исходная степень гипертрофии миокарда являются наиболее значимыми предикторами регресса гипертрофии миокарда у пациентов с клапанными пороками сердца после протезирования.
6. Определение концентрации ТИМП-1 и уровня С-реактивного белка в сыворотке крови до операции имеет прогностическое значение при оценке регресса гипертрофии миокарда после протезирования у пациентов с аортальным стенозом.
7. Повышение функциональной активности тромбоцитов и гипертромбинемия являются дополнительными факторами ремоделирования миокарда у больных с клапанными пороками сердца.
Практические рекомендации
1. Для оценки отдаленного прогноза эффективности хирургического вмешательства у пациентов с аортальным стенозом, наряду с оценкой индекса массы миокарда левого желудочка, предлагается определять концентрацию ТИМП-1 и С-реактивного белка в сыворотке крови до операции.
2. Среди факторов, влияющих на регресс гипертрофии левого желудочка после протезирования у пациентов с аортальным стенозом, артериальная гипертензия имеет основное значение. Поэтому достижение целевого уровня артериального давления является одной из задач терапии больных с протезированным аортальным клапаном.
3. У пациентов с механическим клапанным протезом и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется определение уровня фрагментов протромбина 1+2.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Гончарова, Наталья Сергеевна
1. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Болезни митрального клапана. Функция, диагностика, лечение // М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. 288 с. ил. - (Высокие технологии в медицине).
2. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция // СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. 184 с.
3. Кокряков В.Н. Биология антибиотиков животного происхождения. // СПб.: Изд-во Наука, 1999.- 162 с.
4. Моисеева О.М., Алешина Г.М., Иванова Т.Г. Сердечный фиброз и . функциональная активность лейкоцитов у пациентов с гипертонической болезнью // Вестник Российской Академии Мед Наук. 2006. - Вып. 8. — С. 3-7.
5. Струкова С.М. Роль тромбоцитов и сериновых протеаз в сопряжении свертывающей системы крови и воспаления // Биохимия (Москва). 2004. -Вып. 69, № 10.-С. 1067-1081.
6. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. М. -СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 2000. - 448 е., ил.
7. Agewall S. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease // European Heart Journal. 2005. - Vol. 27, № 2. - P. 121-122.
8. Anselmi A., Lotrionte M., Biondi-Zoccai G.L. et al. Left ventricular hypertrophy, apoptosis, and progression to heart failure in severe aortic stenosis // European Heart Journal. 2005. - Vol. 26, № 24. - P.2747.
9. Askari A.T., Brennan M.-L., Zhou X. et al. Myeloperoxidase and plasminogen activator inhibitor 1 play a central role in ventricular remodeling after myocardial infarction // The journal of experimental medicine. — 2003. Vol. 197, N. 5.-P. 615-624.
10. Aurigemma G., Silver K., McLaughlin M. et al. Impact of chamber geometry and gender on left ventricular systolic function in patients >60 years of age with aortic stenosis // Am J Cardiol. 1994. - Vol. 74, № 8. - P. 794-798.
11. Baicu C.F., Stroud J.D., Livesay V.A. et al. Changes in extracellular collagen matrix alter myocardial systolic performance //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003-Vol. 284, № l.-P. 122-132.
12. Bashore T. M. Afiterload reduction in chronic aortic regurgitation: it sure seems like a good idea // J Am Coll Cardiol.-2005.-Vol.45, № 7.-P. 1031-1033.
13. Baumgartner H. What influences the outcome of valve replacement in critical aortic stenosis? // Heart. 2005. - Vol. 91, № 10. - P. 1254-1256.
14. Berk B., Fujiwara K., Lehoux S. ECM remodeling in hypertensive heart disease // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117, № 3. - P. 568-575.
15. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N Engl J Med. 2001. - Vol. 344, № 10.-P. 699-709.
16. Bishop J.E., Laurent G.J. Collagen turnover and its regulation in the normal and hypertrophying heart // Eur Heart J. 1995. - Vol. 16, (Suppl. C) - P. 38-44.
17. Blake G.J., Paul M. Ridker Novel clinical markers of vascular wall inflammation // Circulation Research. 2001. - Vol. 89, № 9. - P. 763-771.
18. Blann A.D., Nadar S.K., Lip G.Y. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease // European Heart Journal. 2003. - Vol. 24, № 24. - P. 2166-2179.
19. Blankenberg S., Rupprecht H., Poirier O., Bickel C. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease // Circulation. 2003. - Vol. 107, № 12. - P. 1579-1585.
20. Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K. et al. Guidelines for the management of patients with valvular heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol.48, №3.-P.1-148.
21. Borer J. S., Truter S., Herrold E.M. et al. Myocardial fibrosis in chronic aortic regurgitation molecular and cellular responses to volume overloads // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 15. - P. 1837-1842.
22. Borer J.S., Bonow R.O. Contemporary approach to aortic and mitral regurgitation // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 20. - P. 2432-2438.
23. Brower G.L., Henegar J.R., Janicki J.S. Temporal evaluation of left ventricular remodeling and function in rats with chronic volume overload //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1996. - Vol. 271, № 5. - P. 2071-2078.
24. Brower G.L., Gardner J.D., Forman M.F. et al. The relationship between myocardial extracellular matrix remodeling and ventricular function // Eur J Cardiothorac Surg. 2006. - Vol. 30, № 4. - P. 604-610.
25. Braverman A., Guven H., Beardslee M. et al. The bicuspid aortic valve //Curr Probl Cardiol. 2005. - Vol. 30, № 9. - P. 470-522.
26. Bruckschlegel G., Holmer S.R. Blockade of the renin-angiotensin system in cardiac pressure-overload hypertrophy in rats // Hypertension. 1995. - Vol. 25, №2.-P. 123-128.
27. Buermans H.P., Paulus F.J. Iconoclasts topple adaptive myocardial hypertrophy in aortic stenosis // European Heart Journal. 2005. -Vol. 26, № 17. — P. 1697-1699.
28. Carabello B.A., Williams H, Gash A.K., et al. Hemodynamic predictors of outcome in patients undergoing valve replacement //Circulation. 1986. - vol. 74, №6.-P. 1309-1316.
29. Celi A., Pellegrini G., Lorenzet R. et al. P-selectin induces the expression of tissue factor on monocytes // Proc Natl Acad Sci USA. -1994. Vol. 91, № 19. -P. 8767-8771.
30. Celi A., Lorenzet R., Furie B. Microparticles and P-selectin-mediated, pathway of blood coagulation // Dis. Markers. 2004. - Vol. 20, № 6. -P. 347352.
31. Chaliki N.P., Mohty D., Avierinos J.F. et al. Outcomes after aortic valve replacement in patients with severe aortic regurgitation and markedly reduced left ventricular function // Circulation. 2002.-Vol. 106, № 21 .-P. 2687-2693.
32. Chambers R.C., Laurent G.J. Coagulation cascade proteases and tissue fibrosis // Biochem. Soc. Trans. -2001. -Vol. 30, № 2. P. 194-200.
33. Chambers J. The left ventricle in aortic stenosis: evidence for the use of ACE inhibitors // Heart. 2006. - Vol. 92, № 3. - P. 420-423.
34. Chancey A.L., Brower G.L., Peterson J.T., Janicki J. S. Effects of matrix metalloproteinase inhibition on ventricular remodeling due to volume overload // Circulation.-2002.-Vol. 105, № 16.-P. 1983-1988.
35. Charney R., Takahashi S., Zhao M. et al. Collagen loss in the stunned myocardium // Circulation. 1992. - Vol. 85, № 4. - P. 1483-1490.
36. Chung A., Radomski A., Alonso-Escolano D. et al. Platelet-leukocyte aggregation induced by PAR agonists: regulation by nitric oxide and matrix metalloproteinases // British Journal of Pharmacology. 2004. - Vol. 143, № 7. - P. 845-855.
37. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology of vascular disorders. Review article // Blood. 1998. - Vol. 91, № 10. - P. 35273561.
38. Clark L., Pennington W., Hardin A. et al. The relationship of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of mmp and diastolic function in left ventricular hypertrophy //American Journal of Hypertension. 2004. - Vol. 17,'№ -m 5.-P. 11.
39. Cleator J.H, Zhu W.Q, Vaughan D.E. et al. Differential regulation of endothelial exocytosis of P-selectin and von Willebrand factor by protease-activated receptors and cAMP // Blood. 2006. - Vol. 107, №7. - P. 2736-2744.
40. Coughlin S.R. Thrombin signalling and protease-activated receptors // Nature (Lond). 2000. -Vol. 407. -P. 258-264.
41. Cox M. J., Sood H.S., Hunt M. J. et al. Apoptosis in the left ventricle of chronic volume overload causes endocardial endothelial dysfunction in rats // AJP Heart. - 2002. - Vol. 282, № 4. - P. 1197-1205.
42. Culleton B.F., Larson M.G., Kannel W.B. et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study //Ann Intern Med. -1999.-Vol. 131, № 1. P. 62-63.
43. Davi G., Romano M:, Mezzetti A., et al. Increased levels of soluble P-selectin in hypercholesterolemic patients // Circulation. 1998. - Vol. 97, № 10. -P. 953-957.
44. Damiano B.P., C.K. Derian, Maryanoff B.E. et al. RWJ-58259: a selective antagonist of protease activated receptor-1 // Cardiovascular Drug Reviews. — 2003. Vol. 21, № 4. - P. 313-326.
45. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method // Circulation. — 1977. -Vol. 55, №4. -P. 613-618.
46. Dolgilevich S.M., Siri F.M., Atlas S.A., Eng C. Changes in collagenase and collagen gene expression // AJP Heart. - 2001. - Vol. 281. - P. 207-214.
47. Dujardin K.S., Enriquez-Sarano M., Schaff H.V. et al. Mortality and morbidity of aortic regurgitation in clinical practice a long-term follow-up, study // • Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1851-1857.
48. Esmon C., Fukudome K., Mather T. et al. Inflammation, sepsis, and coagulation // Haematologica. 1999. - Vol. 84, № 3. - P. 254-259.
49. Evangelista A., Tornos P. Long-term vasodilator therapy in patients with severe aortic regurgitation //NEMJ. 2005. - Vol. 353, № 13. - P. 1342-1349.
50. Fareh J., Touyz R., Schiffrin E. et al. Endothelin-1 and angiotensin II receptors in cells from rat hypertrophied heart. Receptor regulation and intracellular Ca2+ modulation // Circ Res. 1996. - Vol. 78, № 2. - P. 302-311.
51. Fielitz J., Leuschner M., Zurbriigg H. et al. Regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors in the left ventricular myocardium of patients with aortic stenosis // Journal of Molecular Medicine. 2004. - Vol. 82, № 12. - P. 809-820.
52. Freedman D., Williamson D., Gunter E., Byers T. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease. The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study // Am J Epidemiol. -1995. Vol. 141, № 7. - P. 637-644.
53. Freeman R., Crittenden G., Otto C. Aquired aortic stenosis. Expert Rev. // Cardiovasc. Ther. 2004. - Vol. 2, № 1. - p.107-116.
54. Frey N., Katus H., Olson E., Hill J. Hypertrophy of the heart: a new therapeutic target?//Circulation.-2004.-Vol. 109, № 13.-P. 1580-1589.
55. Fuster R.G., Argudo J.A., Albarova O.G. et al. Left ventricular mass index as a prognostic factor in patients with severe aortic stenosis and ventricular dysfunction// Interact. Cardio Vase. Thorac. Surg. 2005. - Vol. 4. - P. 260-266.
56. Gaasch W.H., Zile M.R., Hoshino P.K. et al. Tolerance of the hypertrophic heart to ischemiastudies in compensated and failing dog hearts with pressure overload hypertrophy // Circulation. 1990. - Vol. 81, № 5. - P. 1644-1653.
57. Gaasch W.H., Schick E.C. Symptoms and left ventricular size and function in patients with chronic aortic regurgitation // J Am Coll Cardiol. 2003. -Vol. 41, №8.-P. 1325-1328.
58. Galt S.W., Lindemann S., Allen L. et al. Outside-in signals delivered by matrix metalloproteinase-1 regulate platelet function // Circulation Research. -2002. Vol. 90, № 10. - P.1093-1099.
59. Garcia-Touchard A., Henry T., Sangiorgi G. et al. Extracellular proteases in atherosclerosis and restenosis // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005. - Vol. 25. - P. 1119.
60. Gerber I.L., Stewart R.A., Legget M.E. et al. Increased plasma natriuretic peptide levels reflect symptom onset in aortic stenosis // Circulation. 2003. - Vol. 107,№ 14.-P. 1884-1890.
61. Ghaisas N.K., Foley J.B., O'Briain D.S. et al. Adhesion molecules in nonrheumatic aortic valve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve replacement // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 36, № 7. - P.2257-2262.
62. Goel M.S., Diamond S.L. Neutrophil cathepsin G promotes prothrombinase and fibrin formation under flow conditions by activating fibrinogen-adherent platelets // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, Vol. 278, № 11. - P. 9458-9463.
63. Goldsmith I.R., Blann A.D., Patel R.L., Lip G.Y. Effect of aortic valve replacement on plasma soluble P-selectin, von Willebrand factor, and fibrinogen // The American Journal of Cardiology. 2001. - Vol. 87, № 1. - P. 107-110.
64. Hefti M., Harder B., Eppenberger H. et al.Signaling pathways in cardiac myocyte hypertrophy // J Mol Cell Cardiol. 1997. - Vol. 29, № 11. -P. 2873r 2892.
65. Hein S., Arnon E., Kostin S. et al. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure-overloaded human heart structural deterioration and compensatory mechanisms // Circulation. — 2003. Vol. 107, № 7. -P. 984-991.
66. Heymans S., Lupu F., Terclavers S., Vanwetswinkel B. Loss or inhibition of uPA or MMP9 attenuates LV remodeling and dysfunction after acute pressure overload in mice // Am.J.Pathol2005.-Vol. 166.-P.15-25.
67. Hill J., Karimi M., Kutschke W. et al. Cardiac Hypertrophy Is Not a Required Compensatory Response to Short-Term Pressure Overload // Circulation. -2000.-Vol. 101.-P. 2863.
68. Husse B., Sopart A., Isenberg G. et al. Cyclical mechanical stretch-induced apoptosis in myocytes from young rats but necrosis in myocytes from old rats // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003. - Vol. 285, № 4. - P. 1521-1527.
69. Iwashima Y., Horio T., Kamide K. et al. Uric acid, left ventricular mass index, and risk of cardiovascular disease in essential hypertension // Hypertension. 2006. - Vol. 47, № 2. - P. 195-202.•
70. Jiang T., Kuznetsov V., Pak E. et al. Thrombin receptor actions in neonatal rat ventricular myocytes // Circ Res. -1996. Vol. 78, № 4. - P. 553-563.
71. Jimenez- Candil J., Bermejo J., Yotti R. et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertensive patients with aortic valve stenosis: a drug withdrawal study // Heart. 2005. - Vol. 91, № 10. - P. 1311-1318.
72. Jurasz P., Chung A.W.Y., Radomski A., Radomski M.W. Nonremodeling properties of matrix metalloproteinases. The platelet connection // Circulation Research. 2002. - Vol.90, № 10. - P. 1041 -1043.
73. Kaden J.J., Dempflea C.E., Grobholz R. et al. Interleukin-1 beta promotes matrix metalloproteinase expression and cell proliferation in calcific aortic valve stenosis // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 170, №> 2. - P. 205-211.
74. Kaden J.J., Dempfle C.-E., Tran H.-T., Lang S. et al. Influence of C-reactive protein on matrix remodeling in calcific aortic stenosis // JACC. 2004. - P. 1107.
75. Kostin S., Dammer S., Hein S. et al. Connexin 43 expression and distribution in compensated and decompensated cardiac hypertrophy in patients with aortic stenosis // Cardiovascular Research. 2004. - Vol. 62, № 2. - P. 426436.
76. Koyanagi S., Eastham C.L., Harrison D.G., Marcus M.L. Increased size of myocardial infarction in dogs with chronic hypertension and left ventricular hypertrophy //Circ Res. 1982. - Vol. 50, № 1. - P. 55-62.
77. Kupari M., Turto H., Lommi J. Left ventricular hypertrophy in aortic valve stenosis: preventive or promotive of systolic dysfunction and heart failure? //European Heart Journal. 2005. - Vol. 26, № 17. - P. 1790-1796.
78. Levi M., van der Poll T., Buller H.R. Biderectional relation between inflammation and coagulation. Review: current perspective //Circulation. — 2004. — 109.-P. 2698-2704.
79. Leger A.J., Covic L., Kuliopulos A. Protease-activated receptors in cardiovascular diseases // Circulation. 2006. - Vol. 114, № 10. - P. 1070-1077.
80. Li H. MMP/TIMP expression in spontaneously hypertensive heart failure: the effects of ACE- and MMP-inhibition // Cardivasc. Res. 2000. - Vol. 46, № 2. -P. 298-306.
81. Lijnen H.R. Molecular interactions between the plasminogen/plasmin and matrix metalloproteinase systems // Fibrinolysis and Proteolysis. 2000. -Vol. 14, №2/3.-P. 175-181.
82. Ling H., Vamvakas S., Gekle M. et al. Role of lysosomal cathepsin activities in cell hypertrophy induced by NH4C1 in cultured renal proximal tubule cells // J Am Soc Nephrol. 1996. - Vol. 7, № 1. - P. 73-80.
83. Lips D.I., deWindt L.J., van Kraaij D.J., Doevendans P.A. Molecular determinants of myocardial hypertrophy and failure: alternative pathways for beneficial and maladaptive hypertrophy // European Heart Journal. — 2002. — Vol. 24, № 10.-P. 883-896.
84. Lotrionte M., Giuseppe G. Biondi-Zoccai G. et al. Left ventricular hypertrophy, apoptosis, and progression to heart failure in severe aortic stenosis // European Heart Journal. 2005. - Vol. 26, № 24. - P. 2747.
85. Luo J.-D., Zhang W.W., Zhang G.P. et al. Simvastatin inhibits cardiac hypertrophy and angiotensin-converting enzyme activity in rats with aortic stenosis // Clinical and Experemental Pharmacology and Physiology. 1999. - Vol. 26, № 11.-P. 903-908.
86. Major C.D., Santulli R.J., Derian C.K., Andrade-Gordon P. Extracellular mediators in atherosclerosis and thrombosis lessons from thrombin receptor knockout mice // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-2003.-Vol. 23, № 6.-P. 931-939.
87. Matsuo T., Carabello B., Nagatomo Y. et al. Mechanisms of cardiac hypertrophy in canine volume overload // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -1998. -Vol. 275, № l.-P. 65-74.
88. Mehta R.H., Bruckman D., Das S. et al. Implications of increased left ventricular mass index on- in-hospital outcomes in patients undergoing aortic valve surgery //J Thorac Cardiovasc Surg. 2001. - Vol. 122, № 5. - P. 919-928.
89. Moshal K., Tyagi N., Henderson B., Ovechkin A. Protease-activated receptor and endothelial-myocyte uncoupling in chronic heart failure // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005. - Vol. 288, № 6. - P. 2770-2777.
90. Mujumdar V.S., Tyagi S.C. Temporal regulation of extracellular matrix components intransition from compensatory hypertrophy to decompansatory heart failure // J.Hypertens. 1999. - Vol. 17, № 2. - P. 261-270.
91. Nagamoto Y., Carabello B.A., Coker M.L. et al. Differential effects of pressure or volume overload on myocardial MMP levels and inhibitory control //Am J Physiol Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. 151-161.
92. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture // Physiol Rev. 2005. - Vol. 85, № l.-P. 1-31.
93. Newby D.E., Cowell S.J., Boon N.A. Emerging medical treatments for aortic stenosis: statins, angiotensin converting enzyme inhibitors, or both? // Heart. 2006. - Vol. 92, № 2. - P. 729-734.
94. Nishikawaa N., Yamamotoa K., Sakataa Y., Manoa T. Differential activation of matrix metalloproteinases in heart failure with and without ventricular dilatation / /Cardiovascular Research. 2003. - Vol. 57, № 3. - P. 766-774.
95. Niskanen L., Laaksonen D., Nyyssonen K. et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study//Arch Intern Med.-2004.-Vol. 164.-P. 1546-1551.
96. O'Brien K.D., Zhao X.Q. Hemodynamic effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with mild to moderate aortic stenosis and preserved left ventricular function // J. Investig Med. 2004. - Vol. 52, №3.-P. 185-191.
97. Opie L.H. Cellular basis for therapeutic choices in heart failure // Circulation.-2004. Vol. 110, № 17. - P. 2559-2561.
98. Ossovskaya V.S., Bunnett N.W. Protease-Activated Receptors: Contribution to Physiology and Disease // Physiol. Rev. 2004. - Vol. 84, № 2. - P. 579-621.
99. Pardo A., Selman M. Matrix metalloproteases in aberrant fibrotic tissue remodeling // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. -Vol. 3, № 4. - P. 383-388.
100. Patterson C., Stouffer G., Madamanchi N., Runge M. New Tricks for old dogs: nonthrombotic effects of thrombin in vessel wall biology //Circulation Research.-2001.-Vol. 88,№ 10.-P. 987-997.
101. Pauschinger M., Chandrasekharan K., Li J., Poller W. et al. Inflammation and extracellular matrix protein metabolism: two sides of myocardial remodeling // European Heart Journal Supplements. 2002. - Vol. 4, Suppl.l. - P. 149-153.
102. Pearlman E.S., Weber K., Janicki J.S., Pietra G.G. et aL. Muscle fiber orientation and connective tissue content in the hypertrophied human heart // Lab Invest. 1982. - Vol. 46, № 2. - P. 158-164.
103. Pei D. Matrix metalloproteinases target protease-activated receptors on the tumor cell surface // Cancer Cell. 2005. - Vol. 7, № 3. - P. 207-208.
104. Pellikka P.A., Sarano M.E., Nishimura R.A., Malouf J.F. et al. Outcome of 622 adults with asymptomatic, hemodynamically significant aortic stenosis during prolonged follow-up // Circulation. 2005. - Vol. 112, № 22. -P. 3290-3295.
105. Peltier M., Trojette F., Sarano M.E. et al. Relation between cardiovascular risk factors and nonrheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve // Am J Cardiol. 2003. - Vol. 91, № 1. -P. 97-99.
106. Pepper M.S. Role of the matrix metalloproteinase and plasminogen activator-plasmin systems in angiogenesis // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2001. - Vol. 21, № 7. - P. 1104-1117.
107. Peterson J., Hallak H., Johnson L., Li H. et al. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates left ventricular remodeling and dysfunction in a rat model of progressive heart failure // Circulation. 2001. - Vol. 103, № 18. - P. 2303-2309.
108. Pohle K., Maffert R., Ropers D. et al. Progression of aortic valve calcification association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors // Circulation. 2001. - Vol. - 104, № 16. - P. 1927-1932.
109. Powell D.W., Mifflin R.C., Valentich J.D. et al. Myofibrablasts. I. Paracrine cells important in health and disease II Am J Physiol.-1999.-Vol.277, № 46.-P.1-19.t *
110. Quinton T., Kim S., Derian C. et al. Plasmin-mediated activation of platelets occurs by cleavage of protease-activated receptor 4 // J Biol Chem. 2004. — Vol. 279, № 18.-P. 18434-18439.
111. Rahimtoola S.H. The year in valvular heart disease // J Am Coll Cardiol. -2005.-Vol. 45, № l.-P. 111-122.
112. Raza S.L., Nehring L.C., Shapiro S.D., Cornelius L.A. Proteinase-activated receptor-1 regulation of macrophage elastase (MMP-12) secretion by serine proteinases // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275, № 52. - P. 41243-41250.
113. Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events // Circulation. 2001. - Vol. 103, № 4. - P. 491-495.
114. Robinson T.F., Cohen-Gould L., Factor S.M. Skeletal framework of mammalian heart muscle. Arrangement of inter- and pericellular connective tissue structures //Lab Invest. 1983. - Vol. 49, № 4. - P. 482-498.
115. Rohde L., Ducharme A., Arroyo L. et al. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates early left ventricular enlargement after experimental myocardial infarction in mice // Circulation. 1999. - Vol. 99, № 23. - P. 3063-3070.
116. Ruel M., Rubens F., Masters R. et al. Late incidence and predictors of persistent or recurrent heart failure in patients with aortic prosthetic valves // J Thorac Cardiovasc Surg. 2004. - Vol. 128, №2. - P. 149-159.
117. Sabri A., Muske G., Zhang H., Pak E. et al. Signaling properties and functions of two distinct cardiomyocyte protease-activated receptors // Circ Res. -2000. Vol. 86, № 10. - P.1054-1061.
118. Sabri A., Alcott S., Elouardighi H. et al. Neutrophil cathepsin G promotes detachment-induced cardiomyocyte apoptosis via a protease-activatedi receptor-independent mechanism // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 26. - P. 2394423954.
119. Sakamaki F., Ishizaka A., Handa M. et al. Plasma P-selectin is elevated in acute lung injury // Am J Respir Crit Care Med. 1995. - Vol. 151, № 6. - P. 1821-1826.
120. Sakamaki F., Kyotani S., Nagaya N. et al. Increased plasma P-selectin and decreased thrombomodulin in pulmonary arterial hypertension were improved by continuous prostacyclin therapy // Circulation. 2000. - Vol.102, № 22. - P. 27202725.
121. Sambrano G.R., Huang W., Faruqi T. et al. Cathepsin G activates protease-activated receptor-4 in human platelets // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275, № 10. -P. 6819-6823.
122. Santos S.F., Caprio M.A., Oliveira E.B. et al. Functional role, cellular source, and tissue distribution of rat elastase-2, an angiotensin II-forming enzyme // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003. - Vol. 285, № 2. - P. 775-783.
123. Sasayama S., Ross J. J., Franklin D. et al. Adaptations of the left ventricle to chronic pressure overload // Circ Res. 1976. - Vol. 38, № 3. - P.172-178.
124. Schwammenthal E., Vered Z., Moshkowitz Y. et al. Dobutamine echocardiography in patients with aortic stenosis and left ventricular dysfunctionpredicting outcome as a function of management strategy // Chest. 2001.Vol. i119.-P. 1766-1777.
125. Scognamiglio R., Fasoli G., Dalla V. Progression of myocardial dysfunction in asymptomatic patients with severe aortic insufficiency // Clin Cardiol.'— 1986. -Vol. 9, №4.-P. 151-156.
126. Seccia T., Bettini E., Vulpis V. et all. Extracellular matrix gene expression in the left ventricle tissue of spontaneously hypertensive rats // Blood Press. 1999. -Vol. 8, № 1.-P. 57-64.
127. Seiler C., Jenni R. Severe aortic stenosis without left ventricular hypertrophy: prevalence, predictors, and short-term follow up after aortic valve replacement // Heart. 1996. Vol. 76. - № 3 - P. 250-155.
128. Sensky P., Loubani M., Keal R. et al. Does the type of prosthesis influence early left ventricular mass regression after aortic valve replacement? Assessmentwith magneticresonance imaging // American Heart Journal. 2003. - Vol. 146, № 4.-P. 746.
129. Sharma U., Barenbrug P., Pokharel S. et al. Systematic review of the outcome of aortic valve replacement in patients with aortic stenosis // Ann Thorac Surg. 2004. - Vol. 78, № 1. p. 90-95.
130. Skowasch D., Schrempf S., Preusse C. et al. Tissue resident C reactive protein in degenerative aortic valves: correlation with serum C reactive protein concentrations and modification by statins // Heart. 2006. - Vol. 92, № 4. - P. 495-498.
131. Skowasch D., Schrempf S., Wernert N. et al. Cells of primarily extra-valvular origin in degenerative aortic valves and bioprostheses // Eur Heart J. — 2005. -Vol. 26, № 23. P. 2576-2580.
132. Spann J.F., Bove A.A., Natarajan G., Kreulen T. Ventricular performance, pump function and compensatory mechanisms in patients with aortic stenosis // Circulation. 1980. - Vol. 62. - P. 576-582.
133. Spinale F.G., Coker M.L., Krombach S.R. et al. Matrix metalloproteinase inhibition during the development of congestive heart failure: effects on left ventricular dimensions and function // Circ Res. 1999. - Vol. 85, № 4.-,- P. 364376.
134. Spinale F.G. Cell-matrix signaling and thrombospondin: another link to myocardial matrix remodeling // Circ Res. 2004. -Vol. 95, № 5. - P. 446-448.
135. Spinale F.G. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms in heart failure: new pieces to the myocardial matrix puzzle // Eur Heart J. 2004. -Vol. 25, № 8. -P. 631-633.
136. Stenberg P.E., McEver R.P., Shuman M.A. et al. A platelet alpha-granule membrane protein (GMP-140) is expressed on the plasma membrane after activation // J Cell Biol. 1985. - Vol. 101, № 3. - P. 880-886.
137. Steinberg S.F., Robinson R.B., Lieberman H.B. et al. Thrombin modulates phosphoinositide metabolism, cytosolic calcium and impulse initiation in the heart // Circ Res. 1991. - Vol. 68, № 5. - P. 1216-1229.
138. Steinberg S.F. The Cardiovascular actions of protease-activated receptors / Mol Pharmacol. 2005. - Vol. 67.- P. 2-11.
139. Stephens G., Yan Y., Jandrot-Perrus M. et al. Platelet activation induces metalloproteinase-dependent GP VI cleavage to down-regulate platelet reactivity to collagen//Blood. -2005. -Vol. 105, №1 P. 186-191.
140. Stouffer G.A., Smyth S.S. Effects of thrombin on interactions between B3-integrins and extracellular matrix in platelets and vascular cells //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003. - Vol. 23, № 11. - P. 1971-1978.
141. Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis // Front Biosci. -2006.-Vol. 11.-P. 59-80.
142. Stroud J.D., Baicu C.F., Barnes M.A. et al. Viscoelastic properties of pressure overload hypertrophied myocardium: effect of serine protease treatment // Am J Physiol Heart Circ Physiol'. 2002. - Vol. 282, № 6. - P. 2324-2335.
143. Sundstrom J., Evans J., Benjamin E., Levy D. Relations of plasma total TIMP-1 levels to cardiovascular risk factors and echocardiographic measures: the Framingham heart study // European Heart Journal. 2003. - Vol. 25-, № 17. - P. 1509-1516.
144. Szmitko P.E., Wang C.-H., Weisel R.D. et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation-Part I // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 16. - P. 1917-1923.
145. Szmitko P.E., Wang C.-H., Weisel R.D. et al. Biomarkers of vascular disease linking inflammation to endothelial activation. Part II // Circulation.- 2003. -Vol. 108, № 17.-P. 2041-2048.
146. Takahashi S., Geenen D, Nieves E, Iwazumi T. Collagenase degrades collagen in vivo in the ischemic heart // Biochim Biophys Acta. 1999. -Vol. 1428, №2-3. -P. 251-259.
147. Tayebjee M.H., Nadar S.K., Blann A.D. et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hypertension: relationship tocardiovascular risk and treatment // American Journal of Hypertension. 2004. -Vol. 17, №9. -P. 764-769.
148. Tyagi S.C., Kumar S.G., Haas S.J. et al. Post-transcriptional regulation of extracellular matrix metalloproteinase in human heart end-stage failure secondary to ischemic cardiomyopathy // J Mol Cell Cardiol. 1996. - Vol. 28, № 7. - P. 1415-1428.
149. Tomasek J., Gabbiani G., Hinz B. et al. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. -Vol.3, №5.-P. 349-363.
150. Tornos M., Permanyer-Miralda G., Evangelista A. et al. Clinical evaluation of a prospective protocol for the timing of surgery in chronic aortic regurgitation // Am Heart J. 1990. - Vol. 120, № 3. - P. 649-657.
151. Tornos M., Olona M., Permanyer-Miralda G. et al. Clinical outcome of severe asymptomatic chronic aortic regurgitation: a long-term prospective follow-up study // Am Heart J. 1995. -Vol. 130, № 2. - P. 333-339.
152. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study // Hypertension. 2000. - Vol. 36, № 6. - P. 1072-1078.
153. Visse R. Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases. Stucture, functions and biochemistry // Circ Res. 2003. -Vol. 92.-P. 827.
154. Vestweber D., Blanks J. Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands // Physiological Reviews. 1999. - Vol.79, №1. - P. 181-213.
155. Viazzi F., Parodi D., Leoncini G. et al. Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension // Hypertension. 2005. - Vol. 45, № 5. - P. 991996. \N
156. Walter Т., Schubert A., Falk V. et al. Regression of left ventricular, hypertrophy after surgical therapy for aortic stenosis is associated with changes in extracellular matrix gene expression // Circulation. 2001. - Vol.104. - P. 1-54.
157. Weber K.T., Janicki J.S., Shroff S.G. et al. Collagen remodeling of the pressure-overloaded, hypertrophied nonhuman primate myocardium // Circ Res. -1988. Vol. 62, № 4. - P. 757-765.
158. Wilson S., Gallagher S., Warpeha K., Hawthorne S. J. Amplification of MMP-2 and MMP-9 production by prostate cancer cell lines via activation of protease-activated receptors // The Prostate. 2004. -Vol. 60, № 2. - P. 168-174.
159. Woodcock E., Matkovich S., Binah O. INS (1, 4, 5) P3 and cardiac dysfunction // Cardiovasc Res. 1998. -Vol. 40, № 2. - P. 251-256.
160. Wynn T. A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases // J. Clin. Invest. 2007. -Vol. 117, № 3. - P. 524-529.
161. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи»