Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Ремантадинотерапия при гриппе у детей



САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ^^ им. академика И. П. ПАВЛОВА

На правах рукописи УДК 616.98:578.832.1 053.2-08 615.281

Н А Ц И Н А

Валентина Константиновна

РЕМАНТАДИНОТЕРАПИЯ ПРИ ГРИППЕ У ДЕТЕЙ

14.00.10. Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 19 9 4

Работа выполнена в научно-исследовательском институте гриппа РАМН.

Научный руководитель: кандидат медицинских наук В. П. ДРИНЕВСКИИ

Научный консультант: профессор, академик РАМН Е. П. ШУВАЛОВА

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Е. А. ЛАКОТКИНА

доктор медицинских наук О. И. КУБАРЬ Ведущее учреждение — Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова.

Защита состоится « ^»_С^^-^е^^/'Ои^___^_ г

в «_» часов на заседании специализированного совета (шифр Д-074.37.01)

при I Санкт-Петербургском медицинском институте им. акад. И. П. Павлова по адресу: 197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6—8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан «.

М._»___ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

Г. Д. Шостка

вшдаш

Актуальное)ib проблемы. Грипп и дрогни оотрпа раопираторппа впруоныа инфекции (01'ВИ) у днтиЛ по показателям эаболонапмоотл занимают подущав i.'.qoto (Носов СЛ., ifJLi.j; Припмяги Л.С. о ооапт., 1987; Дринавокий В.П. о ооапт., 1991; Бичурипа U.A. а ооавт., 1391).

D паотоящеа прими циркулируют одпоьреманно ннруои гриппа А/1131; 2/, А/1111/ I/ и D. С гршшом А овлпало от 30 до -10$ ОРЗИ, у дотай, о гршшом В - до 17$. Наиболее уязвимы для гриппа А и В дата 7-9 лнт (Шадрин A.C., 1987).

Поахояшш видами разработка hodiix о]>чдо*в и методов лечения гриппа и 0ГШ1 не гриппозно!! этиологии у датаЛ. Нмаютоя работ по прима на лию лейкоцитарного интерферона, противогрипиовного иммуноглобулина, а такяа комплекса патоганатичеоких орадотв: анальгияа о апти-гйотомишшми препаратами, аокорбиповой киолотоП и рутянем - "антигриппин" (Милькин* К.К. о ооавт., 1985; Сирогенко Е.А. о ооавт., 1907). Отечаотваннпа авторы предлагают в кодшлако тарапии включать ингибиторы протааз (liytttio И .П. о ооапт; 1983,1984,1985). Уотановла-но, что эпиилон-амипокапроновая киолота (Е-гАКК), а таиха такие препараты, как ионтрикал, траотлол, гордоко и др., наряду о пагогеиагя-чаоким даПотвиам (ЛоэицкиЙ 0.П. о ооавт., 1980) оказывают а противо-анруоноа дайшвна (Ловшдкий В.П., 1990),

Как в наша я отрлна, так и эа рубежом оинтазированы многие ха-мичаокиа аоадпниная, которые при экипаримантальног иооладоьаниа а на культура ткани, куриных эмбрионах показала хороший противовирусный е.[<£внг, по в н.'/и/шчяоких илблндзпп/тх болышшогво из пах оказались и..а выпокотоколчншн, или недостаточно оИчктивннми. Отвчаотванаии прецарат ремантадин лиман зтиг недостатков. К каатоящему иремана доказана профилактическая и терапевтическая вффпктивксоть ремантадина у вэроолых в период эпидемий гриппа, вызванных вируаом типа А

(Hpojaeca M .К., 1934; ЛеО'здчва В .К., 1974; Татарином Л.Г. с ооавт.. lt)P.I; Романов Ю.Л. о гопвт., 1971; Иванова С.Л. о ооавт., 1978; Слободяшок A.B., и типа В (Смагулова В.Г., 1979; и ма-

гу лов К.З. о сопвт., I9B3; Леонов U.M. о ооавт., 19ЯЗ).

До проведения настоящего наследования в лнтнрат: ре отоутотво-валя дашша о результатах применения ремантадпна у датаА. В овязи о вхш4 б «л о необходимо изучить параноаимооть, безвредность и лечебную эф^Активнооть у детой школьного возраота в период эпидемий, в^званннх разними штаммами вируса гриппа.

I'aöoia провадана в ооотве^о^вии о планом научных иоолрцований Elli<l гриппа РШ1.

Цель и задачи исследования. Цель?) настоящаП работы явилось изучение безврадмооти и паряпосимооти ремантадина дли двтоного организма и его лпчвбного действия при гриппе и ОМИ нчгриппозной экологии у детей.'

В соответствии о поставленной целью в задачи исследования входило:

1. Изучение безвреднооти'и переносимости препарата здоровыми детьми для использования его как профилактического средства.

2. Изучение лечебной эффективности ремантадина у детаП о гриппозной инфекцией типа А, типа В, а такхя при ооччтанш гриппа А + В а стационара и амбулаторных условиях.

3. Изучение влияния ремантадина на функции внутренних органов,, на выработку противогриппозных антител, на показатели нлаточного ,

и гуморального иммунитета у больных детей. ,

Научная новизна. Впервые изучена и показана безвреднооть, и отоуюгвиа побочных явлений рамангадш1а для здоровых детей школьного возраста о использованием различных лабораторных исследований.

Показана тарапевтичеокая 8$фвктивиооть ремантадина у детей

при гриппа, вызванном вирусами типа А,В, а так аса при омаианной инфекции типа А+В и в оочатанин о ОРВИ нагршшозиой этиологией. Установлена элективное ть применения препарата в период эпидемий гриппа у датой, больных другими ОРВИ.

Впервые на основании ялиничеоиих наолюдешШ о использованием лабораторных теотов показана безвредность препарата в применяемых дозах для лечения детей, больных гриппом и отоутотвие при этом побочных явлении.

■Изучено формирование противогриппозных антител у да-тай на фона лочания ремантадином и влияние ого на показатели клеточного и гуморального иммунитета.

Праитичоокая значимость работы. Оа основании проведанных

иооладований предложена охема лечения больных детой гриппом л другими ОРВИ. Ракомендуетоя назначать ремантадин больным детям в доза 1,5 мг/мг »даосы тала три раза в дань в течение трох дней,, причем о парвого- второго дня болезни. При проведении раочатов (о учетом возраота и средней »иаоон тела) нами рекомендуатоя врачам практического здравоохранения назначать препарат детям о 7 до 9 лат по одной таблатка (50 мг) три раза в дань, датям от 10 до 14 лат по два таблатка (100 мг) два раза в дань в тачание трах дней.

Применение ремантадина о первых двух дней заболевания опособ-охповало сокращению продолнительнооти лихорадочного периода, оимп-томов интоиоикации, уменьшению числа оолошшшР, тем оамым сокращению продолжительности болезни.

Полокашм, выносимые, на защиту.

I. Клинико-лабораторными доследованиями показана безвредность и хорошая паренооимооть препарата здоровыми детьми 7-14 лаг. в целях проведения профилтктики во время эпидемии гриппа. Его применение не вызывало побочных явлений оо оторояы внутренних органе1?

з

и un оказшило аллергизирующего дяПствия на органиам ребенка.

2. Выявлена лечебная эффективность ремантадину у детей при гриппе типа А и И, при кикот-инфекциях типа Л»В и в сочетании о ОК<ЗИ негршшознон этиологии.

3. Ремантадин в лечебных дозах на оказывал побочного депот-пия на организм больного ребенка.

4. ибооновама целесообразность применения его и при других вирусних реопнраторних инфекциях у детей.

5. Установлено, что ремантадин не оказывает ингибируышего действия на показатели клеточного и гуморального иммунитета.

Внедрение в практику здравоохранения. Работа выполнялась в рамках ПНР "Изучение безвредности ремантадина у здоровых детой школьного возраста" в соответствии с решением Фармакологического комитета (Приказ от 2G.U4.74 г., протокол Jf Iü к Распоряжения ГУЗЛа от 03,05 .76 г. й 13-Э-21-92 ).

На основании решения Фармакологического комитета от 2i.U0.BI i (протокол К II) в клинике ОРЗ детей НИН грьппа ГдГлН проведена оценка лечебного деПотшш ремантадина при гриппе у детей школьного Ьозраста. Отчет о результатах лечебного дейотвия препарата то-лан в Фармакологический комитет и институт органического оиитеза (г. Рига) от 20.01.03 г. (протокол ]« 147). Решением Фармакологического комитета от 19.06.85 г. было разрешено применение ремантадина в лечебных целях у детей 7-Т4 лет, болышх гриппом (протокол $9). Инвютоя два акта внедрения ремантадина в практику.

Апробация работы. Материал» диооертацш били доломны: - на научной конференции !Ш гриппа РАМН (1978 г., 1930 г.. 1983 г, 1905 г., 1909 г.); - на общеотве эпидемиологов, микробиологов и Ьируоологов (1984 г.); - на научно-практичсокоП конференции в домной инфекционной больнице В 13 Лешшокого раИона (I9R5 г.,

IS87 г.); - на паучно-прантичеакой конференции медицинских работников в поликлиника J,' 17 Выборгского района (198G г., 1987 г.); - на городском семинара практических врачей на база больниц» им. Боткина (198Я г.); - на Всесоюзном пленуме проблемной комиооии "Хшиотарапня и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ" (13-15 июня 19Я9 г., г. Ленинград); - на городском семинара практических врачей (1989 г., г. Вороник); - на научной конференции НИН гриппа НАМИ (1991 г.).

Н.уочи.;апии. IIo тема диссертации опубликовано II печатных раоот.

Объем и о тру к тура работ. Диооар^цил и ил оке на на страницах машинописного топота. Состоит из введении, обзора литературы, 5 глал собственных наблюдений, заключения, выводов, указателя литиратурн, которая ооднркит 312 названий работ: 262 отечественных, оС iinoojранних. Иллюстрирована 39 таблицами, 3 рноунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАРОТЫ

Материал и методы исплздовашш. Для решения поставленных в работе задач впервые в течение ряда лат в 197G году и в 19831990 годах были п) овецены контролируемые (о двойным слепым контоо-лем) илинико-лабораïорные ».абл'пдения на базе школы интернам № 60, детской инфекционной Оолыншы им. Мастера, псликлпники й 17 Выборгского гя'То'Н г. Санкт-Петербурга.

При изучении безвредности и пареонооимооти ремантадина о целью пробил штили гриппа, группы здоровых детей 7-14 лет формировались на основании отсутствия в анамнезе врожденной па толшни, хронических заболеваний, аллергических реакций и патологии при клшшко-лабириторном обследовании па день дачи препарата. Всего иод наблюдением находилось 1:36 здоровы к дьтей, PG и я ксюрь* получали ])"м:)нтцдин р лоае 1,5-2,0 мг/кг массы тела oami раз утрс.и

пооле еды в течения 14 дней и ооотавили ооновную группу. 70 детей получали таблетки плацебо - индифферентный препарат, неотличимый по внешнему виду от иошнуомого, и ооотавили'контрольную группу.

При изучении субъективных калоб обращали внимание на появление головокружения, слабости, оонливооти, тошноты, рвоты, головной Ооли, нарушение функции желудочно-кишечного тракта,'мочавндели-тальной оиотемн. Для выполнения этой задачи проводили ежедневно опросы и осмотри детей.

Для суждения о безвредности препарата иопользовали следующие материалы: периферическую кровь, венозную кровь и мочу, полученные До приема ремантадина,- пооле окончания приема и спустя 30 дней от начала проводимого наблюдения.

Лачобная эс^ективность препарата изучена на протяжении ряда эпидемических по гриппу оезенов. В условиях стационара под наблюдением находилось 554 ребенка школьного'¿озраста больных гриппом и другими 01ЧЗИ негриппозной этиологии. Из,них 27G да тай находились на лечении ремантадином, а 270 детей получали плацеоо и ооотавили контрольную группу.

В амбулаторно-поликлиничеоких уоловиях 98 больных детей получали ремантадин, 90 - плацебо.

. С 1987 года начали апробировать лечебное'действие .ремантадина у больных детей 3-6 лет, поступивших в отационар о клшшчеоким диагнозом "грипп". Воего под наблюдением било 60 детей, 20 из которых получали ремантадин и 32 ребенка - плацеоо.

С лечебной целью ремантадин назначали детям о первого-второго дня болезни в дозе 1,5 мг/кг маооы тола (разовая доза) три раза в дань пооле еды в течение трех дней. Вое дети, находившиеся на лечении в стационарных и амбулаторных услониях,.одновременно получали и ошштэматичэокое лечение.

Для получения объективных результатов лечения в сравниваемые группы били включены дети о 1-го п 2-го дня болазни, оо срадно-тяжалой формой заболевания, о идентичной оимптоматикой и отсутствием осложнений. На кандого наблюдаемого ребенка заполняли иадипи-дуальные хдарты, в которые вносили жалобы, симптомы болезни, данные осмотра, а так же данные лабораторного обследования.

В условиях стационара при апробации ремалтадина исследовали те ко материалы, взятие от болышх детей при поступлении и при выписке, а при необходимости проводили рентгенографии легши, консультацию отоларингологе-,

При оценке терапевтической эффективности ремантадина учитывали частоту и длительность лихорадки, а также ее внраканиоотт>, ораднюю продолниталыюоть основных клшшчеоках симптомов, частоту осложнений я данные лабораторных исследований.

С целью идентификации вируоного возбудителя попользовали результаты лабораторных иооладований в динамика: обнаружение вируоного антигена в клетках цилиндричаокого эпителия олизистой оболоч-. ни ноаа методом иммунофлуораоценции (ИФ), нарастание титров анти- . тел в парных сыворотках крови в реакции связывания комплемента (РСК) ц реакции тормоаания гамагглютинации (РТГА), У 45 детей было изуче ш влияние ремантадина на показатели клеточного и гумораль-» ного иммунитета.

Статистическую обработку получаши'^ результатов проводила о помощью методов вариационной ота'ыотики. При обработка материалов иопользонали критерии значшооти t Студента. По таблице Сть..дан-та, зная значение t , определяли вароятнооть ошибки. Различия показателей очиталиоь.достоверными, если ошибка была на более 5% ■ (уровень доверил (.,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ С0БСТЯЬ'Н1ГЫХ ИССЛЬДОВЛПМ Наблюдение за здоровыми детьми, получавших ремантадин показали, что ежедневный прием в течение 14 дней не нарушал общего состояния, не отражался на успеваемости, их поведении, характере сна.

Анализ клиничеоких данных показал, что у части, здоровых детей, принимавших ремантадин (от 1,2 до 4,6%) возникали субъективные ощущения в виде головных болей, онимения аппетита, тоиютн. Эти субъективные ощущения возникали в различные ороки приема, быот-ро иочезали и ни в одном олучае но требовали отмоны ремантадина. Следует отметить, что такие ко субъективные опущения (от до 5,7%) имели место и у детей, получавших плацебо. Данное обстоятельство позволило сделать предположение о том, что эти ощущения не выходили за пределы физиологических колебаний и могли бить связаны о психологической реакцией детей на прием незнакомого препарата.

Отмеченные отклонения в вегото-сооудистых реакциях и без четкой закономерности их появления от сроков приема препаратов были видимо обусловлены физиологическими особенностями вегетативной реакции детей (табл. I). Не били в явлены ни у одного ребенка, из принимавших ремантадин, каких-либо аллергических реакций.

Одновременно с клиничаоким наблюдением в динамике у 69 детей, принимавших ремантадин и у 46 детей, принимавших плацебо проводились исследования гематологических показателей и оиохимических процессов (определялась активность ферментов: лактатдегпдрогеназы и ее изофермантов,аланинаминотранс(Теразы, щелочной фосфатазы, холин-эотеразы) Определяли содержание калия и натрия, пировинограднои и нейраминовой киолот в сыворотке крови детей, общего белка и белковых фракций, С-реактивного белка. Учитывая, что ремантадин выводится почками, а при нарушении их функции вызывает уменьшение выделения остаточно-азотистых шлаков с мочой и увеличение их содержания в сыворотке крови оыло проведено определение уровня мочевины в сыворотке крови у детей.

Результат клинического наблюдения за действием ремантадина па общее состояние здоровых детей школьного возраота (в %)

Показатели Группы детей, получавших ю

ремантадин п= 86 плацеоо л = 70 о Дч

си Е< Головная боль 4,6 2,8 -

О Нарушение сна 0 0 -

(Я CJ. га И ш Снижение аппетита Тошнота 4,6 1.2 5,7 1.4 -

i 1 га Пульс учащен 15,0 20,4

и Пульс заме,?лен 10,5 4,3 -

0 1 о £Н ш sj Артериальное давление повышено 3,5 5,7 -

ш й CU Р £н с? El W Артериальное давление понижено 5.8 8,6 -

знак "-" различия показателей на достоверны по отношению к соотлетсгвуюлой группа В результате проведенных исследований мы не выявили ни в одном случае токсического влияния ремантадина на функции печени. . почек, углеводный, минеральный обмены, а танке на показатели периферической крови. На основании наших наблюдений мы сочли возможным рекомендовать ремантадин для апробации aro лечебного дейотвия.

Как было отмечено, наши клшшчеокие наблюдения были проведены во время эпидемий гриппа, вызванных вирусом типа А/НЗ Н2/, АД11П1/, В, а такие при сочатанных формах вируса А+В, при сочетании вируоа гриппа о другими ОРВИ и острыми реопираторными заболеваниями негриппознсЛ этиологии.

С целью изучения клинического тачания гриппа, этиологачеоки связанного с разными типами вируса, провели анализ клинических симптомов болезни в сравниваемом аспекте.

Что касается клинических проявлений гриппа типа А и В у наблюдаемых нами больных, то они включали все характерные оиыптоыы

9

гриппозной шцакции. Вмаота о там, изучение клиники гриппа A/IIP \\2/ у. дотай б период эпидемия 1903 г. и 1988 г. дало возмоашооть установить достоверное уменьшение гипартермичеоких реакций (35,2$ против 15,2$). Частота других симптомов интокоикации, а такаа катаральных оимптомов была примерно одинаковой в сравниваемых группах, но выракепнооть их была меньшой в эпидемию гриппа 1988 года.

При омзшапной инфекции гриппа A/H3¡í2/ о другими возбудителями 0FK5 у детей на первый-второй дань болезни оыли выявлены те же клинические оимптомы, что и при моя onjií. акции. Однако неоколько продолжимльпнми оыли катаральные симптомы.

Клиническая оимптоматика гриппа В у детей оыла оходна о таковой при гриппа А/НЗН2/ и аа дифференциальная диагностика очень затруднина.

Что каоаетоя ооооанноотаЯ клинического течения гриппа A/HINI/ у отацпонарных и амоулаторных больных в разные эпидемические периоды (1983-1984 гг. и 1986 г.), то паи на удалось выявить разницы в чаототе гипертермичаоких реакций (18,1$-18,4$). Кроме того, в отличие от гриппа АД13 ;;2/ и В отмечено более благоприятное течение заболевания, вызганного вирусом A/HI 1Г1/ как ореди амоулаторных, так и отационарных больных.

За период эпидемии гриппа, вызванной вирусом А/НЗ И2/ в 198,5 г. наблюдали 88 больных дате-?., из которых 44 ребенка ооотави-ли основную группу, а 44 - контрольную. Диагноз гриппа у всех подтвержден лабораторными методами. Гриппозный антиген оо слизистой оболочки носа обнаружен у 51,5$, 4-х и оолаа кратное нараоганда' титра антител к вирусу гриппа в ГСК и PITA зарегистрировано у 80,0$,

В 1988 г. эпидемия гриппа оыла вызвана том жо вирусом. Под наолюдениамв этот период находилось 117 детей. При раошифровке диагноза оказалось, что из 50 больных детей, получавших ремантадин

10

у 25 заоолаланиа вызвано вируоом А/НЗн 2/ и у 25 - там ан вируоом, но в оочетании о другими возбудителями ОРВИ. Из 67 датой, получавших оимптоматичеокую терапию у 21 - моноинракция ( грипп А/НЗк 2/), и у 46 микотшнекция (грипп А/НЗи 2/+ другие возбудители ОРВИ).

Распределение оолышх в зависимооти от получаамой тарапии свидетельствует о том, что в обоих группах датай до начала лочешя но отмечалось существенных различий в частота и выраженности температурной реакции и других симптомов заболевания.

Паблпдения показали, что сродня-fi высота макоимальной температуры до начала лечения как в группе детей, получавших ремантадин, так и в контрольной была одинаковой и соотавила 38,7°+ 0,09 -- 38,6°+ 0,09 соответственно (в эпидемию 1983 г.), а в эпидемию гриппа 1988 г. - 38,2° - 38,3° соответственно.

Анализ результатов лечения показал, что ремантадин оказывал терапевтический эйт.ект при гриппе А/ИЗ N2/, что оказалооь на более быстром, по оравнению с контрольной группой датой, онинании температуры и исчезновением основных симптомов токоикоза. Таг., лихорадочная реакция у детей основной группы отмечалась реже по дням от начала лечения, составляя <15,4$ - 13,6$ - 9,1$? -.2,3$ в оравнении о контрольной группой - 77,3$ - 43,2$ -. 27,3$ - 18,2$. Такая ке закономерность была выявлена л у дотай в эпидемию, вызванную вируоом А/113 112/ в 1988 году. Ужа па парвый дань от начала лечения температура отмечалась в основной группа датай в 56,0$ олучаев * против 80,5$ случаев в контроле, a tí последующие дни 30,0$ и 64,2$, 4,0$ и 29,8$, 0 и 12,0$ соответственно (табл. 2). Средняя продолжительность лихорадочной реакции была доотоварно короче у дегай получавших ремантадин в сравнении о контролем в оба эпидемии (2,1 дня против 3,4 дня соответственно при 0,001) и 2,4 дня против 3,4 дня при Р<0,001. Продолжительно« других оимптомив интокоина-

ции у детей, получавших ремантадин была такаа короче ,в оба эпидемии.

il

Чаотота температурной реакции у детей при гриппе А б стационарных и амбулаторных условиях в завиоимооти от вида терапии

Проведены наблюдения

Тип вируса Г^пгш детей,

год получавших

процент больных о лихорадочной реакцией по дням от начала лечения

2

Грипп А/НЗ "2/ 1983

ремантадин п = 44

плацебо п = 44

413,4 13,6 9,1 2,3 О 77,3+ 43,2+ 27,3+ 18,2+ 9,1

В ота-

циона--

2/ ^Т1 5630 О

пацебо п = (37

+ ОРВИ 1988

О

плацебо 64<2* 29<8+ 12,о'3,0

А®1/ 66,7 20,6 9,5 О О

1983-1984 пл^б3°4 88,2+ 64,7+ 35,3+ 23,5+ 5,9

В поли- Грипп , ремантадин о пЯ п Т9 о т п п

клини- А/Й1Н I/ П = 98 1381'и и

ке 1986 ..„„„„к. . . . ' .

0., ,2 65,6 36,7+ 20,0 4,4

глацебо 11= 90

. - различия показателей достоверны по отношению к соответствующей группе

На было выявлено влияния ремантадина на продолжительность катаральных симптомов в 1983 году. Вместе о тем у детей при гриппе А/41311 2/ + другие возбудители ОРВИ (1988 г.) средняя продолжительность катаральных оимлтомов в сравниваемых -руппах ооотавила 4,4 дня.и 5,6 дня соответственно (Р<0,05).

Осложнения встречались в контрольной группа датай в 13,6$ случаев и ни в одном олучае в основной группа датай. Анализ чаото-ты оолокнений в эпидемию гриппа 1988 года выявил, что из 50 детей, леченых ремантадином осложнения имели меото в 6,0'2 олучаов, а в контроле - 17,9:; (Р-С0.05).

Нами проведено сравнительное изучение терапевтической эффективности ремантадина у детей при гриппе, вызванном вируоом Л/Н1NI/ в условиях стационара (1903-1984 гг.) и в условиях поликлиники в 1980 году. На день начала лечения у большинства детей в сравниваемых группах в обе эпидемии температура была в пределах 38,0° -38,9°С. Начиная о первого дня от начала лечения и в последующие дни, температурная реакция у детой, получавших ремантадин отмвча-лаоь со статистической достоверностью реке, чем в контрольных группах детей (табл. 2). Средняя продолжительность температуры й сравниваемых группах составила 2,8 дня и 3,6 дня соответственно (Р<0,01). Обратное развитие других оимптомов интоксикации наступало в более ранние ороки у детей, получавших ремантадин. Средняя продолжительность катаральных оимптомов в сравниваемых группах в стационаре была одинаковой и ооотавила 4,8 + 0,27 дня, а у амбулаторных больных контрольной группы катаральные симптомы были более продолжительными (6,4 дня -4,6 дня соответственно).

. В амбулаторных условиях из 98 больных детей 55 человек получали ремантадин с первого дня болезни и 43 ребенка оо второго дня, а в контроле 45 детой получали плацебо о первого дня болезни и такое же количество детой - со второго дня.

Оказалось, что при приеме' препарата о 1-го дня заболевания отмечалось достоверное уменьшение частоты лихорадочной реакции по дням болезни в сравнении о контрольной группой детей и группой детей, получавших ремантадин оо 2-го.дня болезни.

Чаотота осложнений у детей ооновной группы в условиях поликлиники соотавила 2,0%, а в контрольной группе детей - 7,8%. Была выявлена и разница в продолжительности заболевания как в стационарных, так и амбулаторных условиях.

Таким образом, в результате проведанных наблюдений показана

тарапавтичеакая эффективность ремантадина у детей школьного воз-раота при гриппе типа А в отационаре и поликлинике. Наиболее выраженный эффект получен при лечении о первого дня болезни.

Учитывая данные о наличии у ремантадина антитокоичаского дей-отвия нами проведено изучение лечебной эффективнойти при гриппе Р. А+В и других ОРВИ нагриппозной этиологии.

Под наблюданлем находилооь 211 больных гриппом детей, из ното-рых III человек получали ремантадин, а 100 да тай составили контрольную группу. Причем, у 77 детей .лабораторно подтвержден грипп В, у 68 детей грипп А+В, у 66 детей грипп A+Bi-другие ОРВИ и у 62 - ОРВИ негриппозной этиологии. Наш было выявлено, что у детей о гриппом В на первый дань от начала лечения ремантадином уменьшение чаототы лихорадочной реакции в сравниваемых группах не было достоверным. Однако, начиная оо 2-го дня от начала лечения температурная реакция отмачалаоь в ооновной группе детей река, чем в контроле. У больных детей гриппом А+В, А+В+другие ОРВИ и ОРВИ нагриппозной этиологии, получавших ремантадин уже на следующий день от начала лечения лихорадочная реакция была реже, чем у детей контроль ной группы (табл. 3). Средняя продолжительность лихорадочной реакции и других симптомов токоикоза была короче, чем у детей, находившихся на ошптоматичаоком лечении. Обратное развитие катаральных оимптомов наотупало в одинаковые ороки, ооотавлия4,8 дня в орад-нем при гриппа В и ОРВИ негриппозной этиологии (6,2 дня и 6,6 дня ооответственно).

Из III детей о гриппом В, А+В, получавших ремантадин, осложнения были выявлены в 1,8% олучаев (катаральный отит - I, ангина - т) Из 100 больных контрольной группы осложнения выявлены в 7,0% олучаев (4 бронхита, I ангина, 2 гнойных отита). Из 29 детей о ОРВИ леченых ремантадином'осложнения выявлены у 3-х детей (10,3%) и из 33 детей к-лтрольной группы у 9 датой (27,3%), f~ С>Ой"- ■

14

Влияние терапевтического приема ремантадина на частоту температурной реакции у болышх гриппом детей

Э тиология заболевания Наблюдаемые группы процент по дням больных с от начала лихорадочной реакцией печения

I ' 2 3 4 5

Грипп В ремантадин п = 42 64,3 40,5 14 ,3 2,3 0

плацебо п = 35 82,8 68,6 48,6 22,8 8,6

Р 40,05 - . . + ■ + +

Грипп ремантадин л = 32 63,7 25 ,0 .9,4 0 0

А + В плацебо п = за 91,7 50,0 33,3 16 ,7 5,6

Р< 0,05 + + + + -

Грипп АьВь другие ОРОи ремантадин п = .37 плацеОо п = 29 48.6 82.7 35,1. £5,5 34,5 0 17,2 0 0

?С 0,05 - + + + ■ 1 + '

ОРВИ ремантадин п = 29 51,7 27,6 6,9 ' 3,4 0

плацебо п = 33 87,8 75 ,7 54 ,5 24 ,2 9,1

Р< 0,05 + + + + -

+ - различия показателен достоверны по отношению к соответствующей группа

Таким образом, нами было подтварвдоно антитоксическое действие препарата при гриппе В, А+В и других оотрнх вирусных респираторных заболеваний.

Прием ремантадина в лечебных дозах на оказывал какого-либо токоического дайотпил на организм ребенка, о чам свидетельствует лабораторные данные. Вместе'о тем, нами было отмечено повышение уровня пировиноградной киолотн в оыворотках крови детей в сравниваемых группах в иотрый период болезни. Однако, к 6-7 днг болезни у детей основной группы средний уровень пировиноградной кислоты .

15

ошыался до нормальных показателей в Г.иДо случаев, а в .¡онтроло оставался повышенным у t>U,0','£ детей. Это еща раз подтверждает а го антитоксическое действие при гриппе и 01'ВИ.

IIос чо проведения клинико-лабораюрних исследований у больных детой школьного возраста и получения хорошей лечебной эффективности, нами проведана апробация терапевтической орТективности у больных гриппом да та и З-о лит. Группы детей были сопоставимы по илини-чеокой симптоматике, хотя при расшифровке диагноза в обе группы детей вошли больные гриппом типа А, I), А)В, 0Ш1 негриппозной этнологии.

Макош.шышя лихорадочная реакция iia 1-2 день болезни у детей основной группы составила 3;3,С> t 0,2^3, в контроле -&l,8i_0,2°C. (la 1-й день от начала лечения у детей основной группы температурная реакция отмечалась в 64 ,3;« ол-чаав против ;i7,5$ в контроле, в последуньте дни: - 25,()% - , 1,1% - 31,4*;i, 0 - 21,8/ь со-

ответственно (i'v0,05). Средняя продолжительность других оимпто-мов заболевания со статистической постоиерноотьо оила короче у датой леченых ремантадином (табл. 4). Оолокненин били выявлены в 10,8% случаев лишь у детей, получавших обычную терапию.

На основании лабораторных исследований показана безвредность ремантадина в лечебных дозах. Не выявлено у детей побочных реакций (аллергических, диипетич'еокпх, дизуричаоких).

При иммунофлуореоцантном исследовании мазков отпечатков со олизистой носа у детей, получавших реманта/шп <i> —ti день болезни) антиген вируса гриппа типа А обнаружить на удалооь, в контрольной группе детей' анттен выявлялся в 39,3/i олучаях (?■< U,Oi>). При гриппа тина В не выявили разницы в длительности обнаружения антигена в сравниваемых группах (20,Н;2 и 28,6% соответственно). Эти данный подтувредаот его противовирусное действие в отношении гриппа типа А и антитоксической в отношении гриппа типа В.

16

Продолжительпость клшшчоских симптомов у больных гриппом детой 3-6 лет при лпчешш ремяптлппипм

Наблюдаемые Средняя продолжите льность симптомов в днях (М+ т)

группы обпей темпера ту риг. реакции адинамии головной боли сникания аппе: ита катаральных симптомов

Ремантадин п = 28 2,5+0,1 2,0+0,16 1,6+0,08 2,1+0,16 5 ,7 + 0,28

Плацебо л = 32 3,2 3,7+0,2 2,5+0,2 3,3(0,2 7,4+0,2

Р < 0,05 1 + + + +

Получении« результате серологических исследований шрных сывороток кропи показал, что ремантадин не оказывал иммунодепреооив-ного действия: 4-х кратное и более нарастание титра ге.чмаглютини-нов в основной группе было в 73,8$, в контроле - 86,0/о (при гриппе А/113 н 2/, при гриппе В - 87,5;^ и 96,9$ ооотватстванно.

При изучении относительного и абсолютного содержания Т-лимфо-цитов и их оубпопулггшь в динамике заболевания у 25 детей,- получавших ремантадин и у 20 детой, находившихся на симптоматическом лечении, отмечено снименио абсолютного и относительного числа Т-лимфо-цитов и Т-супресоорон в острый период оолеэпи в обоих группах. К 7-8 дню Оолезни активность клеточного иммунитета повышалась. 3 оотрып период заболевания у детей угнеталась способность Т-лимфо-цитов пари:: прической крови формировать олаоты в присутствии ФГА. Индеко отимуляции в основной группе детой оостг.вил 14,7 +2,1, п контрольной группе - 13,п ^ 2,3. В период реконвалисцанции наблю-далоя полоште. ышИ бластогенез в обеих сравниваемых группах, о с-тавляя соответственно 42,7 ¡_ 3,3 и 37,8 + 4,3.

Но зависимо от вида терапии концентрация иммуноглобулинов А ,М, и « но менялась.

Таким образом, учитывая антивирусное и антитоксическое действие

17

ремантадина, а также' возможность постоянной циркуляции всех трёх серотипов вируса гриппа и ОРВИ негриппозной Этиологии, целесообразно применять ремантадин в первые дни болезни при наличии тех или иных'оцштсмов заболевания.

выводи

1. На основании клинико-лабораторных исследований доказана безвредность и переносимость ремантадина в дозе 1,5 мг/кг массы тела в сутки в течении дней детьми школьного возраста с целью профилактики гриппа.

2. Получены данные о лечебной эффективности ремантадина у детей дошкольного и школьного возраста при гриппе, вызванной раэаыыи серотигтш! вирусов, а также сочетанием их друг с другой и с другими воабудителяии ОРВИ, при условии начала лечения с 1-го - 2-го дня болезни.

3. Установлено более выраженное лечебное действие ремантадина при лечении с первого дня болезни как у стационарных, так'и у амбулаторных больных.

4. Ремантадин, в применяемых нами лечебных дозах 1,5 мг/кг мао-сы тела три раза в день в течение трёх дней, не оказывал токсического действия на основные функции детского организма.

5. Механизм действия ремантадина проявлялся в подавление репродукции вируса гриппа типа А я антитоксического действия при гриппе

В и других ОРВИ негршшозной этиологии.

6. Приём ремантадина не препятствовал продукции противогриппозных антигемагглютининов в крови больных гриппом детей.

7. Не выявлено иигйбирущего действия ремантадина на показатели клеточного и гуморального иммунитета.

В. Ремантадин рекомендован и разрешён Фармакологическим комитетом для лечения дотей 3-14 лет, больных гриппом и другими ОРВИ.

Практический рекомендации

Рекомендуется назначать ремантадин больным детям при гршшо и других вирусных üt>3 в дозе 1,5 иг/кг мисси тела три раза в день в течение трёх дней, причём с 1-го - 2-го дня болезни. G целью облегчения расчётов детям с 7 до S лот назначая» по одной таблетке (50 мг) три раза в день, детям or 1U до I'i лот но две таблетке (100 мг) два раза в день в течение трех дней.

Список публикаций но теме диссертации:

1. Сиритенко Е.А., Нацина В.Я., Галкина .V..B. Клиническое течение гриппа у детей,в различные эпидемии гриппа //Пробломм гриппа и острых pecimpaiориих заболеваний. Сб науч.тр. /бп'ИИ гриппа ГлЗ СССР. - Л., I977.-1.I9,- C.H-2I.

2. CjipoißüKO TiJu , Ншцша ß.K., Ооидьк Л.В., Волкова В.А., Ефремова Л - Л.. ¿¡пучение переносимости длительного приема ремантадина у здоровых детеь школьного возраста. //Проблем« гриппа и острых респираторных заболеваний. Сб.науч.тр. /ВНИИ гриппа ЫЗ СССР. -Л., 1979. -1.24. - С.50-52.

3. Сиротенко Е.Л., Галкина Ы.В., Осидак Л.В., Курбатова Г.П., Нацина В.К. Клиника гриппа AI у детей в эпидемию 1977-1978 гг.

// Проблемы гриппа н острых респираторных заболеваний. С и.науч.тр./ ВШШ гриппа U3 СССР. - Л., 1975. - 1.23. - C.II0-II3.

Нацина В.К., Ыилышнт К.К., Радчонко H.a., Ендрми Т.Н. Клиника грипаа у детей при сочетанном действии разных типов вируса в эпидемию IS80-I98I гг.// Клиника и лечение гриппа и других ОРЗ: Сб.науч.тр./ВНИИ гриппа МЗ СССР. - Л., IS82. - С.129-135.

5. Нацина В. 1С. »Сиротенко Е.А., Сладкова И.В. Гематологические показатели при неослокнёшшх и осложнённых формах острых респираторных заболеваний у детей. //Осложнения гриппа и других ОРЗ у взрослых и детей. Сб.науч.тр./ВНИИ гриппа МЗ СССР.- Л.,1985. - С.60-69.

6. Нацина В.К., Ыилькинт К.К., Осидак Л.£. и др.//Актуальные вопросы педиатрии. I съезд детских врачей (КишенёвДЗ октября 1У38 г. Тез.докл. - Кгшонёв, 1988. - С.124-126.

7. Дриневский В.П., Нацина В.К., Ыилысинт К.К. Клинические особенности гриппа А/НЗМ2/ у детей в эпидемии 1985 и 198Я гг.

// Клиника, .патогенез и лечение гриппа и других ОРЗ: Со.научн.тр. /ВНИИ гриппа МЗ СССР. - Л., 1989. - С. 14-17.

8. Нацина В.К. Лечебная эффективность ремантадина при гриппе А/НЗн 2/ у детей. //Клиника.патогенез и лечение гриппа и других ОРЗ: Сб.науч.тр. ДШШ гриппа МЗ СССР. - Л., 1989. - 0.118-123.

9. Нацииа В.К., Дриневокий В.П., Ооидак Л.В. и др. Применение ремантадина для лечения детей школьного возраота 'больных гриппом //Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ: Сб.науч.тр. /ВНИИ гриппа МЗ СССР. - Л., 1990. - С. 122-127.

10. Нацина В.К., Дриневокий b.II., Милышнт К.К., Сладковы И.В., Данини'Г.В. Лечебная аффаитивнооть химиопрапараюв у детей больных гриппом и ОРВИ н гриппозной этиологии. //Оотрые респираторные вируо-.нпе инфекции у детей. Сб.науч.тр. /ВНИИ гриппа МЗ СССР. - С.Петербург, - T99I. - С .101-108.

11. Нацина В.К., Дриневокий В.II., Ыилькинт К.К., Данини Г.И. Ла«ийная эффективность ремантадина при гриппе у детей дошкольного возраота. //Актуальные проблемы инфекционной патологии. 4.1. Ки-шечниа и реопираторные инфекции. Со.науч.тр. /ПИИ эпидемиологии и микрооиологии. ич. Паи тара. - С.Петербург. - 1993. - С.151.

Thuoi (£.фан АО 'll.i bMiinmii!(.[.", y.i.Kí» ;муп11, f> 7 llu.in. * IW4.27.00.!>-« '1 .(-¡0x8-1 l/lfi. J,2ñ пл. 3a*.2i2«' гир.70