Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Регионарная тромболитическая терапия при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы

ИЛВЕЛКИН АЛЕКСЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

РЕГИОНАРНАЯ ТРОМБОЛИГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЯХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

14.01.17. - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

17 окт го13

Саранск-2013

005534984

Работа выполнена на кафедре общей хирургии и анестезиологии им. Н.И. Атясова ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Беляев Александр Назарович

Официальные ошюненты:

Окунев Николай Александрович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва», профессор кафедры факультетской хирургии с курсами урологии и детской хирургии, г. Саранск

Никольский Валерий Исаакович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет», профессор кафедры хирургии, г. Пенза

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Нижний Новгород

Защита состоится «24» октября 2013 г. в ' а часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 в ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарёва» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарёва» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68), с авторефератом - на официальном сайте ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарёва» - wvvw.mrsu.ru и сайте ВАК Министерства образования и науки РФ.

Автореферат разослан 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук доцент

Л. Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синдром диабетической стоны (СДС) в настоящее время рассматривается как наиболее тяжелое из всех поздних осложнений сахарного диабета (СД), развивающийся более чем у 70 % больных (Гурьева И.В., 2003; Дедов и соавт., 2005; Удовиченко О.В., Грекова Н.М., 2010 Grigoropoulou Р. ct al., 2011; PapanasN. ct al., 2012). Это тяжелое поражение сосудов, нервов, кожи, мягких тканей, костей и суставов стопы часто заканчивается ампутацией одной или обеих нижних конечностей, а также сопровождается высокой летальностью больных (Беляев Л.Н., Рыгин Е.А. 2004; Грекова Н.М., Бордуновский В.Н., 2009; Лииин А.Н., 2009; Raptis А.Е., Viberti G., 2001; Tcntolouris N., 2011).

Одной из главных причин развития синдрома диабетической стопы является структурное поражение сосудов нижних конечностей (макро- и микроангиопа-тия), которое у 30 % больных приводит к ишемии конечности и появлению гнойно-некротических осложнений (Дибиров М.Д., 2003; Горобейко М.Б., 2010; Куд-ринкий С.Ю., 2011; Ткачева О.Н., Верткин А.Л., 2013; Bcdlack R.S. et al., 2003; Pradat P.P., 2003; Tcntolouris N. ct al., 2009; 2010)

Развитие гнойно-некротического процесса на фоне СДС более чем в 50 -75% случаев приводит к нстравматичсским ампутациям (Земляной А.Б. и соавт., 2008; Барташсвич К.В., 2010; Мачехин П.В., 2010; Рисман Б.В., 2011; Корейба К.А., 2012; Boulton A.J.M., 2004;).

Важнейшей причиной нарушения микроциркуляции при синдроме диабетической стопы являются нарушения реологических свойств крови и системы гемостаза, проявляющиеся в повышении активности свертывающей и угнетении проти-восвертывающей системы крови. Это создает повышенную опасность возникновения внутрисосудистого тромбообразования с риском развития гнойно-некротических осложнений (Трусов В.В. и соавт., 2004; Калюжина О.О., 2005; Алексеева Е.С., 2010; Стешин А.В., 2011; Zimny S. ct al., 2001). Ухудшают прогноз заболевания метаболические нарушения вследствие ранней активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развития эндогенной интоксикации (ЭИ) (Захватов A.M., 2005; Кашайкина Е.Г., 2005; Родин А.П., 2012).

Вместе с тем многие вопросы лечения СДС остаются нерешенными. В частности, недостаточно изучена эффективность тромболитичсской терапии при хронических гсмостатических нарушениях, характерных для осложненных форм СДС, особенно при использовании регионарного (внутриартериалыюго) пути введения препаратов. Не исследована возможность применения антиоксидантов для усиления фибринолитической эффективности препарата урокиназы.

Цель исследования. Повышение эффективности комплексной терапии осложненных форм диабетической стопы путем использования внутриартериалыюго метода введения фибринолитика урокиназы и антиоксиданта - мексидола.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность нарушений системы гемостаза у больных с осложненными формами диабетической стоны и выявить степень их коррекции на фоне базисной терапии, в комплексе с внутриартеральным введением урокиназы медак и при совместном ее применении с мексидолом. , 9

2. Изучить глубину нарушений и степень коррекции показателей, оксидант-но-антиоксидантного статуса, эндогенной интоксикации при осложненных формах диабетической стопы на фоне базисной терапии, в комплексе с урокиназой медак и при сочетании ее с мексидолом.

3. Исследовать особенности регионарного кровотока, течения раневого процесса и оценить результаты хирургического лечения у больных с осложненными формами диабетической стоны на фоне базисной терапии, при включении в комплексное лечение внутриартерального введения урокиназы и совместного применения ее с мексидолом.

Научная новизна. У больных с осложненными формами диабетической стопы показана существенная коррекция нарушений системы гемостаза после использования фибринолитика урокиназы в сочетании с антиоксидантом мексидолом, который усиливал фибринолитический потенциал урокиназы.

Разработана методика повышения эффективности хирургического лечения осложненных форм диабетической стопы путем дополнительного применения в составе базисной терапии внутриартсриального введения урокиназы медак и мек-сидола, позволяющих уменьшить оксидантно-антиоксидантный дисбаланс, выраженность эндогенной интоксикации, оптимизировать регионарный кровоток, улучшить течение раневого процесса.

Дана сравнительная оценка эффективности базисного лечения гнойно-некротических осложнений диабетической стопы и в сочетании его с внутриарте-риальным введением урокиназы и урокиназы с мексидолом.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность использования фибринолитика урокиназы для коррекции нарушений гемостаза у больных с осложненными формами диабетической стоны.

Для повышения тромболитичсской активности урокиназы показана целесообразность ее сочетания с антиоксидантом мексидолом и использование внутри-артериального пути введения препаратов, позволяющего на фоне снижения общей дозировки препаратов, усилить их местный лечебный эффект.

Использован метод внутриартсриального введения урокиназы и в сочетании ее с мексидолом, позволяющий улучшить результаты хирургического лечения осложненных форм диабетической стопы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Гиперкоагуляциоиныс нарушения в системе гемостаза у больных с осложненными формами диабетической стоны являются обоснованием для применения в составе базисной терапии фибринолитика урокиназы

Мексидол, используемый в комплексной терапии осложненных форм диабетической стоны, не только усиливает тромболитический потенциал урокиназы, но и улучшает регионарный кровоток, течение раневого процесса, со снижением выраженности эндогенной интоксикации, процессов свободнорадикального окисления что, в конечном итоге, отражается на результатах хирургического лечения.

Внутриартериальное введение урокиназы и урокиназы в сочетании с мексидолом на фоне базисной терапии осложненных форм диабетической стопы позволяет уменьшить количество высоких ампутаций (па 18% и 27% соответственно) и увеличить число операций с сохранением опорной функции стопы (на 12% и 17%).

Внедрение результатов работы в практику. Комплексная терапия осложненных форм диабетической стопы с использованием регионарного (внутри-артериального) введения урокиназы медак и совместного ее применение с мекси-долом внедрена в практику работы отделения гнойной хирургии ГБУЗ РМ «Мордовская республиканская клиническая больница». Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры общей хирургии имени Н.И. Атясова Медицинского института ФГБОУ НПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и доложены на конференциях молодых ученых и ежегодных научно-практических конференциях «Огарсвские чтения» (Саранск, 2010 - 2013), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора Н.И. Атясова «Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии» (Саранск, 2011), II Международной научно-практической конференции молодых ученых (Челябинск, 2011), II - IV Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы» (Казань, 2010 - 2012), XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011), VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012), XVIII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика H.H. Бурденко (Пенза, 2012), XVI юбилейной межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО Г1ИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2012), I Международном конгрессе, посвященном 90-лстию проф. Б.М. Костючён-ка «Раны и раневые инфекции» (Москва, 2012), молодежной научной конференции с элементами научной школы «Здравоохранение XXI века: проблемы и пути решения (Саранск, 2012), II Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых, посвященной 125-летию со дня рождения чл.-корр. АМН СССР проф. Ф.М. Лазаренко (Оренбург, 2013), Межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в хирургии», посвященной 80-летию кафедры общей хирургии им. А.И. Кожевникова (Н. Новгород, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, зарегистрировано рацпредложение, подана заявка на изобретение № 2013122842/15 (033737), приоритет 17.05.2013 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 173 отечественных и 85 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 18 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В простое открытое рандомизированное клиническое исследование включены 102 больных с осложненными формами диабетической ангиопатии нижних конечностей госпитализированных в ГБУЗ РМ «Мордовская республиканская клиническая больница» г. Саранска с 2009 по 2013 годы. Критериями включения

в исследование служили установленный диагноз сахарного диабета, наличие гнойно-нскротических осложнений диабетической стопы на фоне сохранения магистрального кровотока по бедренным артериям, отсутствие или компенсация хронической почечной недостаточности, добровольное согласие пациентов на участие и использование результатов их обследования. Из исследования исключались лица с нсйропатической формой диабетической стопы, с сочетанием диабета и облитерирующего атеросклероза бедренных артерий, имеющие острую или декомпилированную хроническую почечную недостаточность, тяжелую сопутствующую патологию (нарушение функции печени, онкологические процессы).

Среди обследованных больных с гнойно-некротическими осложнениями СДС все пациситы имели тяжелое течение сахарного диабета. Возраст больных колебался от 37 до 82 лет. Среди обследуемого контингента преобладали женщины - 59 больных (57,8%), мужчин было 43 (42,2%). Все больные поступали в хирургический стационар с декомпенсацией сахарного диабета.

У всех больных были выявлены сопутствующие болезни: в 55 случаях (53,92%) отмечалась г ипертоническая болезнь, у 30 больных (29,41%) - ишемиче-ская болезнь сердца, атсросклсротический кардиосклероз, у 12-ти пациентов (11,76%) - инфаркт миокарда в анамнезе, у 5-ти больных (4,90%) - цереброваску-лярная болезнь, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе.

Оценка клинических форм гнойно-некротических заболеваний стоны осуществлялась в соответствии с рекомендациями Б.М. Газстова, Л.П. Калинина (1991). Согласно классификации обследуемые больные распределились в четыре клинических варианта: гангрена одного или нескольких пальцев (17 больных -16,67%), гангрена стопы (14 пациентов - 13,73%), язвы на пальцах, тыльной и подошвенной поверхности стопы (35 больных - 34,31%), гнойно-нскротическис процессы стопы (36 пациентов - 35,29%).

В зависимости от лечебной тактики больные разделены натри группы. Первую группу составили 38 пациентов с осложненными формами СДС. Гангрена одного или нескольких пальцев выявлена - у 6 (5,88%) больных, гангрена стопы - у 6-ти (5,88%) обследуемых лиц, язвы на пальцах, тыльной и подошвенной поверхности стопы - у 13 (12,75%) человек, гнойно-некротичсские процессы стопы - у 13 (12,75%) пациентов. Они получали базисную терапию, которая состояла из назначений диеты, подкожного введения адекватных доз инсулина, антибиотика, аскорбиновой и никотиновой кислоты, витаминов группы В, препаратов, улучшающих микроциркуляцию с ангиопротекторным эффектом - пснтоксифиллин (трентал), спазмолитических средств (папаверин), антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота), антикоагуляпта прямого действия (гепарин), дезинтоксикационных средств.

Местное лечение заключалось в проведении этапных некрэктомий, обработке ран растворами антисептиков (3% раствор перекиси водорода, 5% раствор хлоргск-сидина). После очищения раны применялись повязки с мазями (левомеколь, дерма-зин, аргосульфан). Хирургическое лечение сочеталось с антибиотикотерапией.

Вторую группу (основная №1) составили 32 пациента. Гангрена одного или нескольких пальцев выявлена - у 5 (4,90%) больных, гангрена стопы - у 4-х (3,92%) лиц, язвы на пальцах, тыльной и подошвенной поверхности стопы - у 11 (10,78%) человек, гнойно-воспалительные процессы стопы - у 12 (11,76%) пациен-

тов. Эта группа дополнительно к базисному лечению получала внутриартериальное (в бедренную артерию пораженной конечности) введение препарата с фибриноли-тическими свойствами урокиназы медак (Германия) в дозе 100 ООО ЕД, разведенной в 15 мл 0,9% раствора хлорида натрия, один раз в сутки, ежедневно, 5 суток.

Третья группа (основная №2) состояла из 32 пациентов. Гангрена одного или нескольких пальцев выявлена - у 6-ти (5,88%) больных, гангрена стопы - у 4-х (3,92%) лиц, язвы на пальцах, тыльной и подошвенной поверхности стопы - у 11 (10,78%) человек, гнойно-восиалитсльные процессы стопы - у 11 (10,78%) пациентов. Эти пациенты дополнительно к базисному лечению получали препарат с фибринолитичсскими свойствами урокиназу в дозе 100 000 ЕД и антиоксидант мексидол - 5% - 4 мл. Препараты вводились внугриартсриалыю (в бедренную артерию пораженной конечности), последовательно, предварительно разведенные в 15 мл 0,9% раствора хлорида натрия, один раз в сутки, в течение 5 суток.

Пациенты получали полную информацию о проводимой терапии, обследованиях и давали письменное информированное согласие на включение их в исследование и имели право отказаться от участия в нем на любом этапе. Протокол клинического обследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарёва» (протокол № 59 от 24.02.2012 г.).

Состояние системы гемостаза оценивали по следующим показателям: время свертывания крови, активированное частичное тромбонластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), фибриноген, протромбиновое время (протромбиновый индекс), антитромбин III. Показатели системы гемостаза исследовали с помощью автоматического программируемого ракового коагуломстра ACL-TOP (США), реагентами фирмы «Tcoag Ireland Ltd» (Ирландия).

Интенсивность реакций IIOJI определяли по накоплению малонового ди-альдегида плазмы и эритроцитов (МДАпл и МДАэр) (Егоров Д.Ю., Козлов A.B., 1988). Состояние антиоксидантной защиты (АОЗ) изучали по активности катала-зы плазмы (Кпл) и эритроцитов (Кэр) (Королюк М.А. и соавт., 1988) и суперок-сиддисмутазы (СОД) (Дубинина Е.Е., 1993). О гидрофильном компоненте токсичности судили по накоплению в крови молекул средней массы (МСМ) (Николай-чик В.В. и соавт., 1991). Гидрофобный компонент ЭИ оценивали, определяя общую и эффективную концентрацию альбумина (ОКА и ЭКА) флуоресцентным методом па анализаторе AKJ1-01 с помощью набора реактивов «Зонд - альбумин». Рассчитывали индекс токсичности (ИТ) по формуле: ИТ = (ОКА/ЭКА) - 1 и связывающую способность альбумина (ССА) но формуле: ССА = ЭКА/ОКАХЮО% (Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е., 1994).

Регионарный кровоток исследовали с помощью инструментального, не-инвазивного сосудистого исследования - реовазографии нижних конечностей. Ре-овазографию выполняли на рсографс (Р 4-02, Россия). При анализе реограмм определяли следующие показатели: рсографический индекс (РИ), реографический коэффициент (PK), дикрогичсский индекс (ДкИ), время общего кровенаполнения (ВНобщ), продолжительность катакроты (ß).

С иомощыо цветного дуплексного сканирования оценивали внутренний просвет артерий, наличие магистрального кровотока или атеросклеротическое поражение артерий.

Эффективность лечения оценивалась по выраженности местных признаков воспаления: отеку мягких тканей, гиперемии окружающей рану кожи, наличию некроза, характеру отделяемого, состоянию дна и краев раны. Учитывались сроки ее очищения от гнойно-некротических масс, появления полноценной грануляционной ткани, начало краевой эпителизации раны, сокращение ее площади.

С целью изучения динамики репаративных процессов в ране использовалось цитологическое исследование раневого экссудата, полученного при поверхностной биопсии раны по методу М.Ф. Камаева (1970). Оценку типов цито-грамм раневого экссудата проводили по М.И. Кузину, Б.М. Костючёнку (1990).

Обследования проводились на фоне стационарного лечения при поступлении больного в стационар, на 5-е, 10-е и 20-е сутки лечения в трех исследуемых группах. Группу контроля составили 30 практически здоровых добровольцев.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel путем расчета средних арифметических (М) и ошибок средних (±т). Достоверность различий (р) между сравниваемыми вариационными рядами оценивали с помощью критерия Стыодента (t). Рассчитывали коэффициент парной корреляции. Достоверно значимыми считали результаты при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Важную роль в патогенезе осложненных форм диабетической стопы играют изменения в системе коагуляции крови, приводящие к нарушению микроциркуляции (Трусов В.В. и соавт., 2010; Zimny S. et al., 2001).

У больных СД, вследствие приобретенного нарушения гемостаза и реологических свойств крови, существует хронически протекающий процесс внутрисосу-дистого свертывания крови, который является важным компонентом патогенеза СД и его осложнений (Солун М.Н. и соавт., 2008). Это является обоснованием для включения в лечение СДС препарата с фибринолитичсскими свойствами.

Нами изучены некоторые показатели гемостаза при осложненных формах СДС на фоне базисной терапии. При поступлении больных в стационар отмечены сдвиги коагулограммы в сторону гиперкоагуляции. Время свертывания крови в первые сутки наблюдения было снижено на 17% (р<0,001). На 20-е сутки базисной терапии оно оставалось низким. При включении в базисную терапию урокиназы и урокиназы в сочетании с мексидолом на 20-е сутки время свертывания увеличивалось на 18,7% и 19,9% соответственно и приближалось к нормальным величинам.

Препараты оказывали положительный эффект и на другие показатели гемостаза. Так, АЧТВ при поступлении в стационар было снижено на 38%, к 20-м суткам базисной терапии оно оставалось сниженным на 24%. При включении в терапию урокиназы к 20-м суткам оно увеличивалось по сравнению с базисной терапией на 14,8% (р<0,01), при включении в терапию двух препаратов - урокиназы и мексидола оно возросло более существенно - на 27% (р<0,001) (рис. 1; табл. 1).

Аналогичная динамика отмечена и в показателях тромбинового времени. При поступлении в стационар оно было снижено на 24%, к 20-м суткам базисной терапии оно оставалось низким. Эффективность терапии была выше в группе, но-

лучившей урокиназу и мексидол. Тромбиновое время к 20-м суткам в этой группе по сравнению с базисной терапией увеличивалось на 18,6% (р3<0,001), а на фоне применения урокиназы - на 9,3% (Рз<0,01).

□ Здоровые S Группа сравнения ЕЭ Основная группа Nal Н Основная группа №2

Рис. 1. Активированное частичное тромбопластиновое время при осложненных

формах диабетической стопы на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности между показателями основных групп №1 и №2

с группой сравнения; # - между показателями основных групп №1 и №2.

При этом на фоне осложненного течения СДС при поступлении больных в стационар фибриноген плазмы был повышен на 32%. На 20-е сутки базисного лечения его уровень сохранялся высоким. При включении в терапию урокиназы к 20-м суткам регистрировалось снижение его уровня по сравнению с базисной терапией на 9,4%, (р<0,05), после применения урокиназы с мексидолом - на 12,3% (р<0,05).

При поступлении больных в стационар протромбиновый индекс был выше показателя в контроле на 5% (р<0,01). На 20-е сутки базисного лечения он оставался высоким. По сравнению с базисным лечением к 20-м суткам отмечалось его снижение до нормальных значений в основных группах №1 и №2.

У больных с осложненными формами СДС отмечали нарушение баланса между интенсивностью свертывания и ангикоагулянтной активностью крови. Повышенная коагулирующая способность крови приводила к значительному потреблению антитромбина III, что подтверждалось его сниженными (на 14%, р<0,001) показателями в 1-ые сутки наблюдения. Несмотря на повышение антитромбина III в процессе базисного лечения, он оставался сниженным на 10,3% по сравнению с группой контроля (табл. 1; рис. 2). Уменьшение уровня антитромбина III при СДС потенцирует диссеминированное тромбообразование (Лычев В.Г., 1993).

Внутриартериальное введение урокиназы по сравнению с базисной терапией приводило к увеличению уровня антитромбина III к 20-м суткам на 7,1% (р3<0,001). Комплексная терапия с включением урокиназы и мексидола была более эффективной и способствовала повышению антитромбина III на 10,9% (р3<0,001).

Проводя сравнительную эффективность лечения различных групп пациентов, следует отмстить, что включение в базисную терапию урокиназы в сочетании с мексидолом оказывало более существенное влияние на систему коагуляции по сравнению с дополнительным введением одного препарата - урокиназы, что проявлялось к 20-м суткам наблюдения более высокими показателями АЧТВ (на 10,7%), тромбинового времени (на 8,5%) и антитромбина III (на 3,6%)(табл. 1).

Таблица 1

Показатели гемостаза при осложненных формах диабетической стопы на фоне различных методов терапии (М ± т)

Показатели Здоровые (п = 30) Базисная терапия п = 38 Основная группа №1 (базисная терапия+ урокиназа) п = 32 Основная группа №2 (базисная терапия 4- урокиназа + мексидол) п = 32

1 сутки 5 сутки 10 сутки 20 сутки 5 сутки 10 сутки 20 сутки 5 сутки 10 сутки 20 сутки

Время свертывания, мин. 4,004:0,08 3,324:0,10 р<0,001 3,38=0,09 Pi>0,05 3,48±0,10 p2>0,05 3,70±0,07 p3<0,01 3,944=0,15 3,784=0,10 3,944=0,08 3,684=0,12 р4>0,05 3,814=0,12 Рз>0,05 3,984=0,10 р6>0,05

АЧТВ, сек. 35,40±0,3 0 21,904:0,70 р<0,001 23,301=0,60 pi>0,05 24,30±0,80 Рг<0,05 27,004=0,80 рз<0,001 28,734=0,9 0 27,404:0,90 31,00=1,00 29,5Ш,00 Р4>0,05 30,504:1,10 р5<0,05 34,304=1,12 Р(,<0,05

Тромбиновое время, сек. 17,10±0,1 0 13,00±0,50 р<0,001 13,40±0,70 pi>0,05 14,04±0,80 p2>0,05 14,004030 Рз>0,05 14,08=0,3 0 14,804:0,50 15,30=0,40 15,214=0,45 р4<0,05 16,154:0,41 р5<0,05 16,60=0,42 Рб<0,05

Фибриноген, г/л 2,82±0,08 3,72±0,10 р<0,001 3,504=0,15 pi>0,05 3,24±0,13 p2<0,01 3,20*0,10 рз<0,001 3,39=0,12 3,214=0,15 2,904:0,10 3,184:0,15 р4>0,05 3,084:0,10 Р5>0,05 2,854:0,13 рь>0,05

Протромби-новый индекс, % 86,10±1,1 0 90,30±1Д0 р<0,01 90,00tl,25 pi>0,05 90,41±1,10 p2>0,05 89,0Ctt0,90 рз>0,05 89,98±1,2 0 88,024=1,00 86,204=1,00 89,80± 1,15 р4>0,05 89,02=120 р5>0,05 86,004=1,23 Рб>0,05

Антитромбин 111, % 98,10±1,2 0 84,40±1,Ю р<0,001 85,00±1,25 Pi>0,05 88,62±1,15 P2<0,01 88,004=1,20 Рз<0,05 91,80±1,2 0 93,30=130 94,204:1,30 94,254=1,15 р4>0,05 96,704=1,12 р5<0,05 97,604:1,10 Рб<0,05

Примечание: р - критерий достоверности между показателями в 1-е сутки наблюдения и здоровыми лицами; р;, р2, рз - критерий достоверности между показателями соответственно на 5-е, 10-е, 20-е сутки наблюдения и данными при поступлении больных в стационар; р4 - критерий достоверности между показателями основной группы №1 и Лг»2 на 5-е сутки наблюдения; р5- на 10-е сутки наблюдения; р6- на 20-е сутки наблюдения.

Здоровые 5 сутки 10 сутки 20 сутки

□ Здороные ЕГруппасрапнония ЕЗОсноннан группа №1 Н Оснонная группа №2

Р и с. 2. Величина аш»тромбина III при осложненных формах диабетической стопы на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности между показателями основных групп №1 и №2 с группой сравнения; # - между показателями основных групп №1 и №2.

Таким образом, при осложненных формах СДС с одной стороны, наблюдалось повышение коагулирующей активности крови, с другой — депрессия антисвер-гывающих механизмов и фибринолиза, что приводило к развитию ДВС-синдрома. Повышение коагулирующей активности крови оправдывало назначение препаратов, улучшающих реологические свойства крови, в частности, фибринолитика урокиназы и антиоксиданта — мексидола.

Выявленная положительная динамика исследуемых показателей обусловлена комплексным действием препаратов на различные звенья нарушений гемостаза. Это приводило к снижению гиперкоагулемии, активации фибринолиза, улучшению микроциркуляции и снижению риска диссеминации микротромбообразования. Наши данные согласуются с результатами других авторов, использовавших для коррекции гиперкоагуляционного синдрома внутриартериалыюе введение мексидола (Родин А.Н., 2005). Есть единичные работы с применением и урокиназы, однако ее вводили внутривенно и более длительное время (Weck М. et al., 2008, Абрамов И.С. и соавт., 2012), что чревато гинокоагуляционными осложнениями.

Нарушение микроциркуляции, тканевая гипоксия с накоплением недоокис-ленных продуктов обмена, токсинов, исходящих из ишемизированных тканей при СДС, приводят к развитию синдрома эндогенной интоксикации, объективным показателем которой являются молекулы средней массы. В первые сутки наблюдения уровень МСМ254 был увеличен в 2,1 раза, MCfvbso - в 1,9 раза. Несмотря на снижение МСМ на 20-е сутки базисной терапии, титр МСМ254 превышал значения здоровых лиц в 1,5 раза, а МСМ280 - в 1,4 раза. Избыточное содержание МСМ может приводить к нарушению целостности мембран клеток и повышению ЭИ.

При сравнительной оценке терапии с внутриартериальным введением урокиназы и базисного лечения установлено, что на 20-е сутки наблюдения концентрация МСМ254 была ниже на 24,2% (р<0,01), МСМ280 - "а 18,9% (р<0,05), а при введении в терапию урокиназы и мексидола уровень МСМ254 уменьшался на 27,3% (р<0,001), МСМ280 - на 21,6% (р<0,01) (табл. 2).

Внутриартсриальное введение урокиназы и урокиназы в сочетании с мекси-долом в комплексном лечении больных с СДС способствовало более ранней коррекции показателей ЭИ, по сравнению с базисным лечением. При этом внутриар-

термальное введение урокиназы и сочетание ее с мексидолом были одинаково эффективны, титр МСМ254 и МСМ28о в этих группах был сопоставим (табл. 2).

Таблица 2

Показатели эндотоксикоза при осложненных формах СДС на фоне различных __методов терапии (14 ± ш)_

Показатели, у. е. Oci Базисная тс ювная группа №1 рапия+ урокиназа (п = 32) Основная группа №2 Базисная тера-пия+урокиназа+мексидол (п = 32)

5 сутки 10 сутки 20 сутки 5 сутки 10 сутки 20 сутки

МСМ254 0,48±0,02 0,31±0,01 0,25±0,02 0,44±0,01 р,>0,05 0,32±0,02 р2>0,05 0,24±0,01 р,>0,001

МСМгио 0,40±0,03 0,32±0,02 0,30±0,02 0,41±0,02 Pi>0,05 0,34±0,01 р2>0,01 0,29±0,02 р.,>0,01

ОКА, г/л 43,81±1,27 43,02±0,64 43,74±0,73 43,61±1,07 Pi>0,05 43,52±0,72 Рз>0,05 43,60±0,71 р,>0,05

экл, г/л 40,55±0,82 40,95±0,72 42,03±0,36 40,91 ±0,81 pi>0,05 41,82±0,7б Р2>0,05 42,97±0,32 pi<0,05

ССА, % 92,55±1,12 95,18±1,18 95,32±1,02 93,12±0,94 Pi>0,05 96,25±1,06 рг>0,05 98,55±1,10 р,<0,01

ИТ 0,08±0,02 0,05±0,01 0,04±0,008 0,07±0,02 Pi>0,05 0,04±0,01 Р2>0,01 0,02±0,006 Рз<0,05

Примечание: pi - критерий достоверности между показателями основной группы №1 и №2 на 5-е сутки наблюдения; р2- на 10-е сутки наблюдения; рз- на 20-е сугки наблюдения.

Определение МСМ является методом оценки ЭИ, который позволяет судить о гидрофильном компоненте токсичности. О гидрофобном компоненте можно судить по альбуминовым тестам, поскольку жирорастворимые токсины могут переноситься кровью в комплексе, связанном с белками (Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е., 1994).

При осложненных формах СДС на фоне базисной терапии нами выявлено снижение детоксикационных свойств альбумина. Уровень ОКА весь период наблюдения не изменялся. Эффективная концентрация альбумина, отражающая концентрацию оставшихся незанятыми токсинами альбуминовых центров, при поступлении больных в стационар была снижена на 15% (р<0,001). На 20-е сутки базисной терапии она оставалась низкой. При этом и ССА была снижена весь период наблюдения, что свидетельствовало о дефиците детоксикационных возможностей и сохранении токсического синдрома после проведения базисной терапии.

Индекс токсичности у больных с осложненными формами СДС при поступлении в стационар был повышен в 13 раз, после базисной терапии на 20-е сутки оставался в 8 раз выше значений группы контроля. Высокие показатели ИТ на 20-е сутки наблюдения свидетельствовали о сохранении синдрома ЭИ.

В группе, получающей дополнительно к базисной терапии урокиназу, ЭКА к 20-ым суткам наблюдения повышалась на 8,9% (р<0,01), ССА увеличивалась на 7,1% (р<0,001) по отношению к исходным данным. При этом индекс токсичности на 20-е сутки наблюдения снижался в 3,25 раза (р<0,001) (табл. 2).

Исследования выявили, что в группе больных, получивших внутриартери-альное введение урокиназы, по сравнению с базисным лечением, на 20-е сутки отмечалось достоверное повышение ЭКА, ССА и снижение ИТ - в 2 раза (р<0,05).

Применение урокиназы в комплексном лечении осложненных форм СДС, улучшая реологические свойства крови, способствовало более интенсивному вы-

ведению токсинов и снижению выраженности ЭИ. Под ее влиянием уменьшалось содержание гидрофильных (МСМ) и гидрофобных ее компонентов, что подтверждалось увеличением ЭКЛ, ССА и снижением индекса токсичности.

Нами установлено, что в группе больных, получивших внутриартериальное введение урокиназы в сочетании с мексидолом, по сравнению с базисным лечением на 20-е сутки отмечалось достоверное повышение ЭКА на 7,1% (р<0,001), ССА 6,7% (р<0,01) и снижение ИТ - в 4 раза (р<0,001).

Внутриартериальное введение урокиназы в сочетании с мексидолом было более эффективным по отношению к группе, получивших только урокиназу, способствуя снижению выраженности ЭИ, что подтверждалось более высокими показателями ЭКА, ССА и более низкими (меньше в 2 раза) значениями ИТ, который не отличался от показателя в контроле и свидетельствовал о купировании синдрома ЭИ у этой группы больных (табл. 2).

На систему гемостаза большое влияние оказывает и развивающийся при СД оксидативный стресс. Он вызывает деструктивные процессы, сопровождающиеся гибелью клеток и высвобождением тканевого тромбопластина, основного активатора гиперкоагуляционных процессов (Горобейко М.Б., 2010). Фармакологическая коррекция нарушений гемостаза может реализовываться через управление процессами ПОЛ, что является основанием для изучения влияния лекарственных средств, обладающих антиоксидантными свойствами (Оковитый C.B., Смирнов A.B., 2001; Беляев А.Н. и соавт, 2007; Власов А.П. и соавт., 2008). Доказана эффективность препаратов с антиоксидантным эффектом на систему гемостаза при СДС, в частности, мсксидола (Родин А.Н., 2005), аплегина, димефосфона (Гулин А.Н., 2006).

Нами установлено, что на фоне нарушения гемостаза происходила и активация процессов ПОЛ. При поступлении больных в стационар МДАпл был увеличен по сравнению с группой здоровых лиц в 3,2 раза, МДАэр - в 2,4 раза. На 20-е сутки базисной терапии их содержание оставалось высоким (рис. 3). Эти результаты свидетельствовали о важной роли активации процессов ПОЛ в патогенезе гнойно-некротических осложнений диабетической стопы.

Базисная терапия способствовала незначительному снижению интенсивности процессов лииопероксидации, что указывало на целесообразность включения в проводимую комплексную терапию препаратов с антиоксидантным действием. В группах больных, получающих внутриартериальное введение урокиназы и урокиназы в сочетании с мексидолом по сравнению с базисным лечением МДАпл и МДАэр были ниже весь период наблюдения (р<0,05).

Комплексная терапия с включением в лечение урокиназы в сочетании с мексидолом в большей степени способствовала снижению процессов липоперок-сидации как в плазме, так и в эритроцитах, что подтверждалось более низкими значениями на 20-е сутки наблюдения МДАпл (на 23,3%) и МДАэр (на 18,1%). (рис. 3; табл. 3). Добавление в терапию антиоксиданта мексидола, по-видимому, приводило к стабилизации клеточных мембран, коррекции расстройств микроциркуляции, с последующим ограничением зоны ишемического повреждения

Избыточная активация процессов ПОЛ при осложненных формах СДС протекала на фоне снижения АОЗ организма, о чем свидетельствовала низкая активность ключевых антиоксидантных ферментов весь период наблюдения: актив-

ность Кпл и Кэр была снижена при поступлении в стационар в 3 раза и в 1,8 раза соответственно, после базисной терапии их активность оставалась низкой.

мкмоль/л 8 6

4'

2 О

□ Здоровые И Группа сравнения □ Основная группа №1 О Основная группа №2

Р н с. 3. Малоновый диальдегид плазмы при осложненных формах диабетической стопы на фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности между показателями основных групп №1 и №2 с группой сравнения; #- между показателями основных групп №1 и №2.

В группе больных, получивших внутриартериалыюе введение урокиназы, отмечено повышение активности Кпл уже с 10-х суток и на 20-е сутки она была выше значений при базисной терапии на 41%, а Кэр-на 16,9% (р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Показатели ИОЛ и ЛОЗ при осложненных формах диабетической стоны на фойе __различных методов терапии (М ± ш)_

Показ аге-ли Основная группа №1 Базисная терапия+урокиназа (п = 32) Основная группа №2 Базисная терапия+урокиназа + мексидол (п = 32)

5 сутки 10 сутки 20 сутки 5 сутки 10 сутки 20 сутки

МДАпл, мкмоль/л 5,43±0,33 4,58±0,30 3,82±0,30 4,30±0,41 Р1<0,05 3,66±0,31 р2<0,05 2,93±0,31 р,<0,05

МДАэр, мкмоль/л 32,75±1,20 28,30±1,30 24,67±1,30 32,00±1,40 р,>0,05 24,80±1,2 р2<0,05 20,21± 1,30 р,<0,05

Кпл, мккат/л 2,00±0,22 2,50±0,15 3,10±0,20 2,80±0,28 Р1<0,05 3,41 ±0,32 Р2<0,01 4,20±0,31 р,<0,01

Кэр, мккат/л 2,51±0,11 2,88±0,13 3,11±0,12 2,72±0,15 р,>0,05 3,31±0,15 Рг<0,05 3,71±0,18 р,<0,01

сод, ед. акт. 0,60±0,12 0,52±0,12 0,44±0,08 0,63±0,06 Р1>0,05 0,66±0,05 Рг>0,05 0,68±0,08 р.,<0,05

Примечание: р| - критерий достоверности между показателями основной группы №1 и

№2 на 5-е сутки наблюдения; рг- на 10-е сутки наблюдения; ря- на 20-е сутки наблюдения.

Включение в комплексную терапию урокиназы в сочетании с мексидолом к 20-ым суткам способствовало повышению каталазы плазмы как но сравнению с базисным лечением (на 91%), так и с введением только урокиназы (на 35,5%). Каталаза эритроцитов повышалась менее значительно - на 39,5% и 19,3% соответственно.

В динамике супероксиддисмутазы, установлены иные изменения. В первые сутки базисной терапии ее активность не отличалась от контроля, на 20-е сутки —

снижалась па 49,4% по сравнению с исходными данными (рис. 4). Такая динамика активности СОД, Кил и Кэр предполагает увеличение активности процессов ПОЛ.

На 20-е сутки наблюдения с включением в терапию урокиназы, активность СОД снижалась на 45,7% (р<0,05) по отношению к исходным данным. Снижение активности СОД в группе больных, получивших дополнительно к базисной терапии урокиназу, следует расценивать, вероятно, как компенсаторную реакцию на повышение активности Кил и Кэр. На фоне проводимой терапии активность всех изучаемых ферментов не достигала уровня здоровых лиц, что может свидетельствовать о глубоком повреждении механизмов АОЗ и является обоснованием для включения в терапию СДС препаратов с антиоксидантным типом действия.

При включении в терапию СДС урокиназы в сочетании с мексидолом, активность СОД к 20-м суткам достигала уровня здоровых лиц, что оправдывает применение не только фибринолитика урокиназы, но и ангиоксиданта - мексидола.

П Здоровью 0 Группа сравнения ЕЗ Основная группа №1 0 Основная группа №2

Р и с. 4. Динамика сунсроксиддисмутазы ири осложненных формах диабетической стопы на фоне различных методов т ерапии

Примечание: * - критерий достоверности между показателями основных групп №1 и №2 с группой сравнения; # - между показателями основных групп №1 и №2.

При сравнительном анализе базисного лечения и терапии с внутриартери-альным введением урокиназы весь период наблюдения активность СОД достоверных изменений не претерпевала (р>0,05) и оставалась низкой. В то же время в группе, получавшей урокиназу с мексидолом, активность СОД к 20-м суткам наблюдения была выше как по отношению к базисной терапии (на 65,9%), так и по сравнению с введением в терапию только урокиназы (на 54,5%; р<0,05).

Использование в терапии урокиназы в сочетании с мексидолом оказало более выраженное влияние на ингибирование процессов ПОЛ и стимуляцию ферментов АОЗ. Добавление мексидола, по-видимому, способствовало устранению дисбаланса в оксидантно-антиоксидангной системе, что приводило к уменьшению повреждающего действия активных форм кислорода (АФК), стабилизации биомембран клеток, повышению метаболических процессов, улучшению микроциркуляции, доставки кислорода тканям.

У больных с осложненными формами СДС большое значение имеет оценка регионарного кровотока в нижних конечностях. Реографический индекс в первые сутки наблюдения был снижен в 1,75 раза, реографический коэффициент был повышен в 1,25 раза, дикротический индекс - в 1,43 раза, время общего кровенаполнения - в 1,93 раза, продолжительность катакроты- на 13% (р<0,05).

Базисная терапия не приводила к существенной коррекции показателей реова-зограмм, которые свидетельствовали о снижении кровенаполнения, повышении тонуса и периферического сопротивления в крупных и мелких сосудах нижних конечностей, снижении эластичных свойств сосудистой стенки, а также о нарушении венозного оттока (рис. 5).

□ Здоровые ® Группа сравнения И Основная группа №1 Я Основная группа №2

I' и с. 5. Географический индекс при осложненных формах диабетической стоны на

фоне различных методов терапии

Примечание: * - критерий достоверности между показателями основных групп №1 и №2

с группой сравнения; # - между показателями основных групп №1 и №2.

Проводя сравнительный анализ показателей реовазограмм, установлено, что в группе больных, получивших внутриартериальное введение урокиназы в комплексном лечении СДС, по сравнению с базисным лечением, к 20-м суткам наблюдалось возрастание амплитуды систолической волны, и, соответственно, увеличение РИ на 29,4% (р<0,05). При этом отмечалось снижение ДИ на 10%, времени общего кровенаполнения - на 20% (р<0,05) (рис. 5).

Включение в комплексную терапию осложненных форм СДС внутриарте-риальных инфузий урокиназы способствовало увеличению регионарного кровотока, подтверждаемого увеличением РИ, снижением ДИ и времени общего кровенаполнения. Все это на фоне уменьшения тонуса артериол, периферического сопротивления сосудов нижних конечностей, повышения эластичных свойств сосудистой стенки, способствовало улучшению микроциркуляции.

При сравнительном анализе реовазограмм больных, получивших внутриартериальное введение урокиназы и мексидола с показателями на фоне базисной терапии установлено, что к 20-м суткам наблюдалось увеличение РИ на 44,7%, снижение ДИ на 16,4% (р<0,001), времени общего кровенаполнения на 32% (р<0,001).

Добавление в терапию мексидола, наряду с урокиназой, оказало более выраженное влияние на регионарный кровоток по сравнению как с базисным лечением, так и с введением только урокиназы, что подтверждалось увеличением РИ (на 12%), снижением ДИ, времени общего кровенаполнения и является признаком улучшения микроциркуляции с усилением обмена веществ в тканях.

При изучении корреляции в 1-е сутки наблюдения установлена обратная средней силы связь между АЧТВ и МДАпл (г = -0,68), прямая средней силы связь между фибриногеном и МДАпл (г = 0,66), обратная средней силы связь между антитромбином III и МДАпл (г = -0,68), что свидетельствовало о взаимосвязи пока-

зателей гемостаза и ЭИ. Изучая корреляцию между показателями гемостаза и рео-вазограмм, выявлена прямая сильная связь между АЧТВ и РИ (г = 0,78), прямая средней силы связь между антитромбином III и РИ (г = 0,54), обратная средней силы связь между фибриногеном и РИ (г = -0,48;), МДАпл и РИ (г = -0,60), что подтверждало зависимость регионарного кровотока от показателей гемостаза и ЭИ.

После базисной терапии сохранялась обратная средней силы связь между АЧТВ и МДАпл (г = -0,47), между антитромбином III и МДАпл (г = -0,59), прямая сильная связь между АЧТВ и РИ (г = 0,71), антитромбином III и РИ (г = 0,42), обратная средней силы связь между фибриногеном, МДАпл и РИ (г = -0,41; г = -0,51).

В группе больных, получавших урокиназу сохранялась обратная средней силы связь между АЧТВ и МДАпл (г = -0,35), стала слабой связь между фибриногеном и МДАпл (г = 0,20), сохранялась обратная связь, но стала средней между антитромбином III и МДАпл (г = -0,55). У пациентов, получавших урокиназу и мексидол, связь стала слабой связь между АЧТВ и МДАпл (г = -0,33), между фибриногеном и МДАпл (г = 0,15). Сохранялась обратная связь, но стала слабой силы связь между антитромбином III и МДАпл (г = -0,28). Все это свидетельствовало о существенной коррекции показателей гемостаза и ЭИ по сравнению с базисной терапией.

У больных, получавших урокиназу, сохранялась прямая связь, но стала умеренной между АЧТВ и РИ (г = 0,65), антитромбином III и РИ (г = 0,20), между фибриногеном и РИ (г = -0,21), МДАпл и РИ (г = -0,25). У пациентов, получавших урокиназу и мексидол, сохранялась прямая связь, но стала средней между АЧТВ и РИ (г = 0,61), стала слабой между антитромбином III и РИ (г = 0,15), фибриногеном и РИ (г = -0,16), МДАпл и РИ (г = -0,15), что свидетельствовало о коррекции показателей гемостаза, регионарного кровотока и эндогенной интоксикации.

В патогенезе СД и сосудистых осложнений большую роль играет активация процессов ПОЛ. Хроническая гипергликемия инициирует окислительный стресс и генерацию АФК, обладающих деструктивным действием на эндотелий сосудов (Schmeichel А.М. et al., 2003). Деструктивные процессы, через активацию тканевого тромбопластина, а затем и всей системы гемостаза, способствуют блокаде микро-циркуляторного русла, что приводит к гипоксии тканей и образованию ишемиче-ских язвенно-некротических осложнений. В связи с чем изучено влияние фибрино-литика урокиназы и антиоксиданта мексидола на процессы заживления ран.

Включение в комплекс лечения СДС урокиназы способствовало более благоприятному течению раневого процесса. Очищение ран от гнойно-некротических тканей происходило к 12,20±1,0 суткам (при базисной терапии - к 15,20±1,10 суткам; р<0,05), купирование гиперемии и отека вокруг раны наступало к 10,20±0,40 суткам лечения (при базисной терапии - к 11,20±0,30 суткам; р<0,05), появление грануляций наблюдалось к 13,30+0,90 суткам (при базисной терапии -к 16,10±0,80 суткам; р<0,05), краевую эпитслизацию выявляли к 15,50±2,30 (при базисной терапии - к 22,30±2,40 суткам; р<0,05). Также в основной группе №1 на 20-е сутки наблюдения зарегистрировано достоверное уменьшение площади |заны до 220,0±14,0 мм2(р<0,05) по сравнению с базисной терапией (262,0±16,0 мм").

Сравнивая эффективность терапии в двух основных группах, установлено, что на 20-е сутки у больных, получавших дополнительно урокиназу и мексидол,

средняя площадь раны была меньше (184,0±12,0 мм2), чем у пациентов, где дополнительно была введена только урокиназа (220,0±14,0 мм2; р<0,05). Добавление в терапию мексидола способствовало ускорению регенераторных процессов.

С целыо изучения динамики регенераторных процессов в ране нами проводились цитологические исследования раневого экссудата. К 20-ым суткам базисной терапии преобладающим типом цитограмм был воспалительный. Сохранялось большое количество нейтрофилов (25,20±2,70 в поле зрения), в том числе разрушенных, дегенеративно-измененных (23,10±3,50%) и клеток с незавершенным фагоцитозом (21,50±2,60%), микробная обссмененность раны, наблюдался небольшой рост числа макрофагов, нолибластов, соединительнотканных (7,10±0,50 в поле зрения) и эпителиальных клеток (5,10±0,30 в поле зрения).

К 20-ым суткам, при включении в терапию урокиназы, преобладающим типом цитограмм был регенераторно-воспалительный. Комплексная терапия способствовала более быстрому купированию дегенеративно-воспалительных явлений, стимуляции регенераторных процессов: снижалось общее число нейтрофилов (до 15,60±2,60 в поле зрения) и разрушенных, дегенеративно-измененных (до 14,0±3,05%) и клеток с незавершенным фагоцитозом (до 14,40±2,50%), исчезла кокковая флора, увеличилось количество полибластов, соединительнотканных (до 9,20±0,40 в поле зрения) и эпителиальных клеток (до 8,ЗОН),30 в поле зрения).

У пациентов, получавших урокиназу и мексидол, на 20-е сутки количество разрушенных нейтрофилов было меньше (4,50±0,12%), в то же время увеличилось число полибластов (до 14,10±0,50 в поле зрения) и соединительнотканных клеток (до 11,30±0,40 в поле зрения) по сравнению с больными, получавшими дополнительно урокиназу. Это свидетельствовало о более раннем стихании воспалительных явлений, стимуляции регенераторных процессов и переходу течения раневого процесса в регенераторный тип.

При проведении оперативных вмешательств у больных с гнойно-некротическими процессами СДС главной задачей явилось снижение уровня ампутации и максимально возможное сохранение опорной функции конечности.

В группе больных, получавших базисную терапию, ампутации на уровне бедра выполнены 15-ти больным (40,54% от общего количества операций). Значительно реже выполнялись ампутации на уровне голени - у 6-ти больных (16,21%), ампутация стопы по Лисфранку - у 2-х больных (5,4%), экзартикуляция пальцев с резекцией головок плюсневых костей - у 1-го больного (2,7%). Первичные хирургические вмешательства (вскрытие флегмоны, некрэктомия, дренирование) в этой группе выполнены у 13-ти больных (35,13%), однако ликвидировать гнойно-некротический процесс и достичь отчетливой тенденции к заживлению ран удалось у 1-го пациента (7,69%) (рис. 6).

В группе больных, которым в базисную терапию было включено внутриар-териальное введение урокиназы, ампутации на уровне бедра проведены 7-ми больным (22,58% от общего количества операций), ампутации голени - 7-ми пациентам (22,58%), ампутации стопы по Лисфранку - 3-м больным (9,67%), экзар-тикуляции пальцев с резекцией головок плюсневых костей - в 2-х случаях (6,45%), вскрытие флегмоны - в 12-ти случаях (38,7%)(рис. 6).

Ампутация на Ампутация на уровне Экзартикуляция Резекция стопы Вскрытие флегмоны уровне бедра голеники пальцев

■ Группа сраннония □ Основная группа №1 ЫОсновная группа №2

Р и с. 6. Оперативные вмешательства у больных с осложнёнными формами диабетической стопы на фоне различных методов терапии

При использовании в лечении внутриартериального введения урокиназы и мексидола, ампутации на уровне бедра проведены 4-м больным (13,33%), на уровне голени - 8-ми больным (26,66%), ампутации стопы по Лисфранку - 4-м пациентам (13,33%), экзартикуляции пальцев с резекцией головок плюсневых костей -в 3-х случаях (10%), вскрытие флегмоны стопы - в 11-ти случаях (36,66%)(рис. 6).

ВЫВОДЫ

1. У больных с осложненными формами СДС после базисной терапии сохраняется тенденция к гиперкоагуляции. Включение в базисную терапию внутри-артериальных вливаний урокиназы способствует увеличению активированного тромбопластинового времени - на 14,8% , тромбинового времени - на 9,3%, антитромбина III - на 7,1% и снижению фибриногена на 9,4%. При совместном применении урокиназы и мексидола наблюдается увеличение активированного частичного тромбопластинового времени - на 27%, тромбинового времени - на 18,6%, антитромбина III - на 10,9%, снижение фибриногена на 12,3%.

2. Осложненные формы диабетической стопы сопровождаются активацией процессов свободнорадикального окисления, которые недостаточно купируются базисной терапией. Комплексная терапия с применением урокиназы способствует снижению уровня малонового диальдегида плазмы на 30%, увеличению активности катапазы плазмы - на 41%, по сравнению с базисной терапией. Добавление к лечению мексидола снижает уровень малонового диальдегида на 46,2%, на фоне повышения уровня каталазы плазмы - на 91%, супероксидисмутазы - на 65,9%.

3. При гнойных осложнениях диабетической стопы развиваются явления эндогенной интоксикации, которые сохраняются после проведения базисного лечения. Комплексная терапия с применением внутриартериального введения урокиназы способствует снижению уровня молекул средней массы МСМ254 на 24,2%, и в 2 раза повышению детоксикационных свойств альбумина. Применение урокиназы в сочетании с мексидолом приводит к снижению уровня МСМ254 на 27,3%, и 4-х кратному повышению детоксикационных свойств альбумина.

4. Включение внутриартериальных инфузий урокиназы в комплексное лечение осложненных форм диабетической стопы способствует оптимизации регио-

парного кровотока, что подтверждается повышением реографического индекса на 29,4%, снижением дикротического индекса на 10%, по сравнению с базисной терапией. Сочетание базисной терапии с урокиназой и мексидолом приводит к повышению реографического индекса на 44,7%, уменьшению дикротического индекса на 16,4%, на фоне снижения гипертонуса сосудов и повышения их эластичности.

5. Цигограммы раневого экссудата после базисной терапии осложненных форм диабетической стопы соответствуют воспалительному типу. Использование урокиназы ускоряет регенераторные процессы в ране с регистрацией регенера-торно-воспалителыюго типа цитограмм, добавление к лечению мексидола способствует переходу течения раневого процесса в регенераторный тин.

6. Применение на фоне базисной терапии осложненных форм диабетической стопы регионарного внутриартериального введения урокиназы и в сочетании ее с мексидолом способствует уменьшению количества высоких ампутаций (на 18% и 27% соответственно) и увеличению количества операций, сохраняющих опорную функцию пораженной конечности (на 12% и 17%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с осложненными формами диабетической стопы с целью коррекции показателей гемостаза показано применение тромболитических препаратов, в частности, урокиназы медак. Регионарное внутриартериальное ее введение целесообразно проводить путем чрезкожной пункции бедренной артерии пораженной конечности в дозе 100 ООО ЕД, предварительно разведенной в 15 мл 0,9% раствора хлорида натрия 1 раз в сутки, в течение 5 суток.

2. Для повышения эффективности тромболитической терапии целесообразно сочетать урокиназу с антиоксидантом мексидолом. При совместном применении препаратов они вводятся внутриартериально последовательно, в бедренную артерию пораженной конечности, предварительно разведенные в 15 мл 0,9% раствора хлорида натрия, ежедневно в течение 5 суток: урокиназа- 100 000 ЕД, мексидол 5% — 4 мл.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павелкин А.Г. Оптимизация патогенетической терапии при осложненных формах диабетической стопы / А.Г. Павелкин // II Международная (IX итоговая) научно-практическая конференция молодых ученых: материалы конференции. - Челябинск: изд-во «ЧелГМА», 2011. - С, - 183-184.

2. Павелкин А.Г. Влияние регионарного внутриартериального введения урокиназы на показатели гемостаза и эндотоксикоза у больных с осложненными формами диабетической стопы / А.Г. Павелкин // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии: материалы межрегиональной науч. практ. конф., посвященной 85-летию со дня рождения профессора Н.И. Атясова. - Саранск: ООО «ПРО-Движение», 2011,-С. 112-114.

3. Павелкин А.Г. Эффективность внутриартериальных инфузий урокиназы в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы / А.Г. Павелкин, А.Н. Родин // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XV науч. конф. молодых ученых Мед. инст-та Мордов. гос. ун-та. Вып. 14. - Саранск: ООО «ПРОДвижение», 2011. - С. 50-52.

4. Павелкин А.Г. Оценка синдрома эндогенной интоксикации у больных с осложненными формами диабетической стопы / А.Г. Павелкин, А.Н. Родин // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы: материалы III Всерос. науч.-нракт. конф. с междунар. участием. - Казань, 2011.-С. 119-124.

5. Беляев А.Н. Метод регионарной фармакотерапии у больных с гнойными заболеваниями конечностей / А.Н. Беляев, Г.А. Грузнов, А.Н. Родин, А.Г. Павелкин // XI съезд хирургов Российской Федерации: материалы съезда. - Волгоград: изд-воВолг. ГМУ, 2011.-С. 48-49.

6. Павелкин А.Г. Эффективность тромболитичсской терапии при ишемиче-ских осложнениях диабетической стопы / А.Г. Павелкин // Вестник Российского государственного медицинского университета. Специальный выпуск, №1: материалы VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. - М., 2012. - С. 507-508.

7. Аверина Е.И. Влияние регионарной антиоксидантиой терапии на некоторые показатели фибринолитической активности крови у больных с гнойно-нскрогическими осложнениями сахарного диабета / Е.И. Аверина, А.Н. Родин, М.И. Софронова, А.Г. Павелкин // Вестник Российского государственного медицинского университета. Специальный выпуск, №1: материалы VII Междунар. Пироговской науч. мед. конф. студентов и молодых ученых. - М., 2012. - С. 452^53.

8. Павелкин А.Г. Лечение гнойно-воспалительных осложнений диабетической стопы с применением пролонгированного регионарного введения тромболитиков / А.Г. Павелкин // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XVI науч. конф. молодых ученых Мед. инст-та Мордов. гос. ун-та. Вып. 16. - Саранск: изд-во Мордов. ун-та, 2012. - С. 87-89.

9. Беляев А.Н. Внутриартсриальная тромболигическан терапия ишемиче-ских осложнении диабетической аншопатии конечностей / Л.Н. Беляев, Л.Г. Павелкин, А.Н. Родин // Лншолошя и сосудистая хирурпш. - 2012. Т. 18, №3. - С. 13-17.

10. Беляев А.Н. Регионарная тромболитическая терапия при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы / А.Н. Беляев, А.Г. Павелкин, А.Н. Родин, Г.А. Павелкин // Тольятгинский медицинский консилиум. - 2011. - №3 - 4. - С. 22-25.

11. Павелкин А.Г. Детоксикационные свойства альбумина у больных с осложненными формами диабегической стопы / А.Г. Павелкин, А.Н. Беляев, А.Н. Родин // Актуальные вопросы современного практического здравоохранения: сб. тр. XVIII межрегион, науч.-нракт. конф. памяти академика H.H. Бурденко.- Пенза, 2012.- С. 181-182.

12. Павелкин А.Г. Эффективность регионарного введения урокиназы в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений сахарного диабета / А.Г. Павелкин, А.Н. Родин // Актуальные вопросы современного практического здравоохранения: сб. тр. XVIII межрегиональной науч.-нракт. конф. памяти академика H.H. Бурденко. - Пенза, 2012. - С. 182-183.

13.Беляев А.Н. Эффективность тромболитических препаратов в лечении гнойно-некротических осложнений диабетической стопы / А.Н. Беляев, А.Г. Павелкин, А.Н. Родин // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: материалы XVI юбилейной межрегиональной науч.-практ. конф. ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России. - Псиза, 2012. - С. 61-62.

14.Павелкии Л.Г. Новые возможности терапии больных с осложненными формами диабетической стопы / Л.Г. Павелкин // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы: материалы IV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященная 75-летию городской клинической больницы № 5 г. Казани. - Казань: Медицина, 2012. - С. 121-124.

15. Павелкин Л.Г. Влияние регионарной тромболитической терапии на течение раневого процесса у больных с синдромом диабетической стопы / А.Г. Павелкин, А.Н. Беляев // Раны и раневые инфекции: материалы I Международного конгресса, посвященного 90-летию проф. Б.М. Костючёнка. - Москва, 2012. - С. 268-269.

16.Павелкин А.Г. Опыт применения урокиназы в комплексном лечении осложненных форм диабетической стопы / А.Г. Павелкин, А.Н. Беляев, Г.А. Павелкин, H.A. Липатова // Здравоохранение XXI века: проблемы и пути решения: материалы молодежной научной конференции с элементами научной школы. - Саранск: изд-во Мордов. ун-та, 2012. - С. 124-131.

17. Павелкин Л.Г., Беляев А.Н. Оценка эффективности тромболитической терапии при осложненных формах диабетической стопы / А.Г. Павелкин, А.Н. Беляев // Медицинский альманах. - 2012. - №4 (23). - С. 88-92.

18. Павелкин А.Г. Совершенствование патогенетической терапии при осложненных формах диабетической анпюпатии нижних конечностей / А.Г. Павелкин, А.Н. Беляев // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - Т. 20, № 3. - С. 19—25.

19. Павелкин А.Г. Процессы липопероксидации при гнойно-некротических осложнениях диабетической стопы / А.Г. Павелкин // II Всерос. конф. с междунар. участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной медицинской науки», посвященной 125-летию со дня рождения чл.-корр. АМН СССР проф. Ф.М. Лазаренко: сб. материалов. - Оренбург: изд-во ОрГМА, 2013. - С. 195-196.

20. Беляев А.Н. Регионарная тромболитическая терапия в лечении ишемиче-ских осложнений диабетической стопы / А.Н. Беляев, А.Г. Павелкин // Сборник научных трудов «Избранные страницы истории и актуальные вопросы современной хирургии», посвященный 80-летию кафедры общей хирургии им. А.И. Кожевникова. - Н. Новгород: Изд-во ООО «Ремедиум Приволжье», 2013. - С. 100-102.

Рационализаторское предложение

1. Павелкин А.Г., Беляев А.Н. Способ лечения осложненных форм диабетической ангиопатии нижних конечностей. Удостоверение на рацпредложение № 1135 от 16.11.12 г., выдано ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

АФК - активные формы кислорода

ЛЧТВ - активированное частичное тромбо-

пластиновое время

ИТ - индекс токсичности

Кпл, Кэр - каталаза плазмы и эритроцитов

МДАпл - малоновый диальдегид плазмы

МДАэр - малоновый диальдегид эритроцитов

МСМ - молекулы средней массы

ОКА - общая концентрация альбумина

ПОЛ - псрскиснос окисление лшшдов

РИ - рсографический индекс

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетической стопы

СОД - супероксиддисмутаза

ССА - связывающая способность альбумина

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

Подписано и печать 20.09.13. Формат 60x84 Кг,. Усл. печ. л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ № 1341. Издательство Мордовского университета Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24