Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Реакция иммуной системы человека на экстремальные факторы как показатель адаптивности организма

Министерство здравоохранения РСФСР Томский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт

На правах рукописи УДК 616-092-612.017.1

ПРИХОДЧЕНКО Анатолий Андреевич

РЕАКЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА НА ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ АДАПТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА

14.00.16 - "Патологическая физиология" 14.00.36 - "Аллергология и иммунология"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/^Ь

Новосибирск - 1989

Работа выполнена в Новосибирском научно-исследовательском институте патологии кровообращения МЗ РСФСР (директор - академик АМН СССР Е.Н.Мешалкин), во Всесоюзном научно-исследовательском институте молекулярной биологии Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР (директор - член-корреспондент АН СССР Л.С.СандахчиеБ4 в отделе научных исследований и современных методов диагностики в г ^нической медицине Института биоорганической химии Сибирского отдела нш АН СССР.

Официальные оппоненты:

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор В.В.Новицкий

Доктор медицинских наук, профессор Д.Н.Маянский

Доктор медицинских наук В.С.Ширинский

Академик АМН СССР, профессор Н.В.Васильев

Доктор медицинских наук, профессор

B.С.Сергиевский

Доктор медицинских наук, профессор

C.М.Гавалов

Ведущая организация:

Институт общей патологии и патологической физиологии АМН СССР

Защита состоится "_" _ 1989 г. в "_" часов на

заседании специализированного Совета Д 084.28.02 Томского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института (734050, г.Томск, Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Томского медицинского института (г.Томск, пр.Ленина, 47).

Автореферат разослан "_" _ 1989 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Т.С.Федорова

СПИСОК АББРЕВИАТУР

ОлТ - оптический квантовый генератор

- иммунные комплексы БГЛ - бластная трансформация лшйюцитов

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

'5ГА - фитогемагглютшшн

ОМ - отечественный глитоген (антилимфоцитарный

гаммаглобулин) СКЛ - смешанная культура лиг/фэцитов

Т1-0КС - П-оксикортикостероидн

Ig - иммуноглобулин(ы)

ИП - иммунологический показатель (и)

СО АН СССР - Сибирское отделение Академии наук СССР

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш исследования

Впечатляющий прогресс в развитии иммунологии во многом связан с тем, что постановка относящихся к её сфере практических задач все теснее увязывается с решением кардинальных вопросов о роли системы иммунитета в жизнедеятельности биосистем как на ор-ганизменном /Марчук Г.И., Петров Р.В., 1988/, так и на популяци-онном уровне /Васильев Н.В., 1980; Крыжановский Г.Н., 1985/.

Фундаментальными работами в области патофизиологии экстремальных состоянии /Гольдберг Е.Д., 1980-1987; Меерсон Ф.3.,1987; Газенко О.Г., 1988; Васильев Н.В., 1975-1988; Воробьев Е.И.,1986/, расширением представлений относительно иммунного статуса в норме и патологии /Лозовой В.П., 1988; Козлов В.А., 1988; Кульберг А.Я., 1984-1988; Ширинский B.C., 1986/ созданы необходимые предпосылки для дальнейшего изучения роли иммунологических механизмов в обеспечении надежного Функционирования биосистемы в чрезвычайных обстоятельствах.

Вместе с тем, иммунология, как всякая другая бурно развивающаяся дисциплина, содержит сегодня некало противоречий, разрешение которых потребует, возможно, пересмотра установившихся положений. В числе таких вопросов следует назвать некоторые аспекты развития аутоиммунных расстройств /Тру¡Такин В.A., i983;Roitt, I985;schattner , 1987/, феномен усиления роста злокачественных опухолей на фоне иммуностимуляции /Затула Д.Г. и др., 1986; Васильев Н.В., 1988; Prehn, 1968-1982/; активацию инфекционного процесса в условиях иммунокоррегирующей терапии /Василев Ч.Л., Drews, 1984; Mancino et al. , 1983; Hilgers et al. , 1984/, неясности в механизме развития адьювантнои болезни, рост аллергических состояний.

Практически открытой остается фундаментальная медико-биологи -ческая проблема, суть которой заключается в определении природы сдвигов в системе иммунитета после воздействия экстремальных факторов: являются ли при этом стохастические характеристики функций иммунитета адаптивной реакцией, обеспечивающей гомеостатический баланс, или же экстремальная ситуация индуцирует развитие патофизиологических реакций, лежащих в основе нарушений иммуно-структур-ного гомеостаза /Лозовой В.П., Шергин В.М., 1981; Труфакин В.А.,

1983/. Разграничение этих двух состояний - очень важная задача, решение которой определяет научно обоснованную стратегию профилактики и иммунокоррекции патологических процессов у человека. Часто адаптивные реакции организма ошибочно расцениваются как проявления патологии, что ведет к необоснованному, неадекватному лечению /Бяюгер А.Ф., Терентьева Л.А., 1987/ и вызывает срыв адаптивных механизмов /Айрапетянц М.Г., Гуляева Н.В., 1988/.

Так, например, недооценка физиологических закономерностей реагирования системы иммунитета на инфекционное вторжение связано с неоправданно широкой трактовкой понятия иммунодепрессии при вирусных заболеваниях человека, поиском различных стимуляторов иммунитета, разработкой эффективных схем их применения.

С другой стороны, переоценка роли стимулирующего влияния инфекционных агентов на отдельные звенья иммунной системы является нередко основанием для другой крайности - неумеренного применения в терапии инфекционных процессов иммунодепрессантов, особенно цитостатических препаратов /Алавидзе М.О. и др., 1986/, обладающих целым комплексом нежелательных побочных эффектов /Новицкий В.В., 1985/. Таким образом, неясности в методологических предпосылках не только не способствуют эффективному лечению, но могут привести к развитию ятрогений.

Вместе с тем, от решения этих вопросов с позиций патофизиологии во многом зависит судьба вновь разрабатываемых принципов адекватной иммунотерапии Д!аянский Д.Н., 1989/.

Специфической особенностью современного этапа развития клинической иммунологии является то обстоятельство, что в настоящее время развитие патологических процессов, а следовательно и защитно-приспособительных реакций происходит нередко у организмов, находящихся в состоянии длительного либо острого напряжения. Однако заведомо маловероятно, чтобы системы иммунитета, являясь частью эволюционно сформированного механизма адаптации у млекопитающих и шея очевидную резервную ёмкость, реагировала бы в условиях напряжения только уменьшением своей компетенции. Не вызывает сомнения реальность существования механизмов экстренного повышения как общей, так и иммунологической резистентности организма, о чем свидетельствует описанный еще в начале этого столетия феномен тахифи-лаксии /Моргенройт Д., 1910/, развернутый далее в работах С.Г.Са-наровой /1974/, С.П.Карпова с соавторами /1978/, связь которого с феноменом перекрестной адаптации более чем вероятна /Васильев Н.В., Коляда Т.П., 1985/.

Практическая медицина сегодня требует новых данных по имму-нофизиологии экстремальных состояний и, в первую очередь, ответа на вопрос: насколько сказывается действие экстремальных факторов на компетенции системы иммунитета? Чтобы разрешить эту проблему необходимо выяснить - является ли реакция системы иммунитета на экстремальные воздействия различной природы признаком депрессивного состояния организма, ш это адекватная, в определенной мере физиологическая реакция защитных механизмов на предъявляемые к организму требования.

От решения этих вопросов в значительной мере зависит качество шалуналогического обеспечения, необходимость или отрицание иыцунокоррекции организма человека, находящегося в периоде последействия экстремального фактора. Разработка путей рационального управления процессами жизнедеятельности организма в остром периоде адаптогенеза невозможна без глубокого изучения и понимания как фундаментальных, так и наиболее общих закономерностей функционирования имцунокомпетентной системы.

Все сказанное позволяет следующим образом сформулировать цель настоящей работы: исследовать механизмы сохранения компетенции системы иммунитета человека в остром периоде адаптогенеза на основе анализа общих закономерностей реакции системы крови и лилфоидной ткани, индуцируемых различными по своей природе экстремальными факторами.

при этом предполагалось решить следующие конкретные задачи:

1. иценить значимость влияния инфекционного фактора на процесс становления системы иммунитета человека в раннем постнаталь-ном онтогенезе.

2. Выявить степень устойчивости системы имцунитета человека к воздействию инфекционного процесса и комплексно?^ стрессовому воздействию на примере современного кардиохирургического вмешательства.

3. Исследовать кинетику реакции имгдунокомпетентных клеток, развивающуюся на фоне воздействия экстремальных факторов на примере инфекционного процесса и кардиохирургической агрессии.

4. Выяснять возможность индукции реакции элементов системы иммунитета in vitro и in vivo эволюционно непредусмотренным ддя организма человека фактором физической природа - лаз ершил излучением.

А

Ь. Определить критерии адаптивной направленности реакции системы крови и лшфоидной ткани человека на экстремальные факторы.

Научная новизна работы заключается в следующем. Впервые на новых клинических моделях (инфекция бронхолегоч-ного аппарата, кардиохирургическая коррекция приобретенных пороков сердца) показано, что существенными, а, возможно, и главными механизмами восстановления нарушенного иммуно-структурного гомео-стаза в остром периоде адалтогенеза являются ускорение темпов физиологической регенерации пула иммунокомпетентных клеток, стабилизация уровня сывороточных иммуноглобулинов, изменение скорости восстановления функциональной активности лимфоидных клеток, комплекс морфофункциональних изменений лшфоидной ткани, динамика которых имеет фазный характер.

Получены новые данные, свидетельствующие о том, что инфекционный фактор умеренной силы не оказывает блокирующего действия на процесс становления системы иммунитета в раннем постнатальном онтогенезе у человека и не приводит к формированию стойких иммуно-дефицитных состояний.

Впервые обосновано предположение о том, что иммунная система человека является достаточно устойчивым механизмом адалтогенеза, сохраняющим свою компетенцию в условиях воздействия комплексного стресса на примере современного кардиохирургического вмешательства.

Принципиально новыми являются данные о возможности модуляции системы иммунитета у человека с помощью внутривенного лазерного облучения в красной области спектра с длиной волны 0,633 мкм, а также сведения о существенной роли в реализации этих эффектов подавления активности Т-супрессоров.

Теоретическая и практическая ценность работы

Теоретическая значимость работы состоит в получении новых доказательств роли системы иммунитета в развитии адаптационных процессов, направленных на восстановление нарушенного гомеостаза, представленные материалы свидетельствуют о большом функциональном резерве системы иммунитета, о её пластичности и способности к восстановлению после воздействия экстремальных и субэкстремальных факторов.

Полученные в работе данные позволяют обосновать практические мероприятия, направленные на иммунокоррекцию нежелательных

последействий острого периода реакции организма на различного рода стрессоры, что имеет существенное значение для инфекционной иммунологии и сердечно-сосудистой хирургии. Доказана перспективность использования с этой целью внутривенного облучения крови больных гелий-неоновым лазерным лучом как фактором, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуздались на Международном симпозиуме "Наследственность, среда и здоровье детей" (Москва, 1979), на объединенном семинаре Новосибирского НИИ патологии кровообращения МЗ РСФСР и НИИ экспериментальной и клинической медицины СО АМН СССР (Новосибирск, 1984), на заседании Ученого Совета Новосибирского НИИ патологии кровообращения МЗ РСФСР (1985), на семинаре Института клинической иммунологии СО АМН СССР (Новосибирск, 1987), на заседании кафедры патологической физиологии (Томск, 1988), а также на ряде Всесоюзных конференций.

Соисполнители работы

Будучи шгадшим научным сотрудником лаборатории педиатрии Клинического отдела Института цитологии и генетики СО АН СССР (ныне отдел научных исследований и современных методов диагностики в клинической медицине Института биоорганической химии Сибирского отделения АН СССР) и,заведуя отделением раннего возраста Центральной клинической больницы СО АН СССР, автор имел возможность дяя оценки влияния инфекционного фактора на организм человека в раннем постнатальном периоде его жизни. Квалифицированная помощь в лечении обследуемых оказана персоналом детского отделения. Аг-тор выражает глубокую признательность старшей медицинской сестре А.Г.Волковской, чье профессиональное мастерство содействовало скорейшему выздоровлению госпитализированных и амбулаторно наблюдаемых детей. Обширный клинический материал исследован с помощью лаборанта высшей квалификации Т.В.Федюковой.

Исследование компетенции системы иммунитета человека в условиях кардиохирургического стресса и лазерного облучения проведено с участием ведущих кардиохирургов Новосибирского НИИ патологии кровообращения МЗ РСФСР Л.А.Девятьярова, Е.Е.Литасовой, В.С.Щукина и других. Данные по изучению гормонального фона у кардиологических больных щюдставлены А.Н.Малыгиной.

Большую методическую помощь в расшифровке иммунологических нарушений оказали сотрудники ВНИИ молекулярной биологии Минмед-

биопрома СССР доктор биологических наук Н.П.Мертвецов и С.С.Решетников, а при статистической обработке материала Б.В.Баев, Ю.С. Павленко, О.Г.Семенихин, В.А.Йуков и другие.

Самостоятельно автором выполнены следующие разделы: отбор больных, клинические исследования, постановка диагнозов, назначение лабораторных исследований и лечения у детского контингента больных; проведение иммунологических исследований, в том числе с применением культуральных методов, хроматографии, исследования белкового спектра крови электрофорезом в полиакриламидном геле, определением циркулирующих иммунных комплексов, подсчетом цито-грамм лимфоидных органов. Автором проведена оценка данных клини-ко-иммунологического мониторинга, постановка и коррекция рабочих гипотез.

Автор приносит искреннюю благодарность тем товарищам по работе, кто, разделяя его научные позиции, способствовал созданию данного труда.

Реализация результатов работы

С учетом способности системы иммунитета к саморегуляции иммунокоррегирумцие препараты дяя лечения больных, госпитализированных в 1977-1978 гг. в отделение раннего детского возраста Центральной клинической больницы СО АН СССР не применялись. Эффективность проводимой терапии при этом не страдала.

Изучение влияния лазерного облучения на организм человека проводилось на основании решения Президиума Ученого Совета Минздрава РСФСР от I8.T2.8I и в соответствии с приказом ГКНТ СССР Л 348 от 12.08.82. Полученные данные об отсутствии негативных эффектов лазерного луча на систему иммунитета содействовали внедрению предложенного Е.Н.ГЛешалкиннм и В.С.Сергиевским спосооа внутривенного лазерного облучения крови для лечения кардиологических больных в клиниках Новосибирского НИИ патологии кровообращения МЗ РСФСР, в кардиологическом отделении Института клинической и экспериментальной медицины СО АМН СССР, в Центральной клинической больнице СО АН СССР, в Областной клинической больнице и в других стационарах г.Новосибирска, а также в лечебных учреждениях Кемерово, Владивостока, Прокопьевска и других городах".

Данные, полученные в работе, в частности, принцип стандартности форм реагирования системы иммунитета на экстремальные факторы применяется во Всесоюзном НИИ молекулярной биологии Минмед-

биопрома СССР дая оценки влияния медицинских препаратов на организм экспериментальных животных.

Публикации

Основные результаты работы изложены в 24 публикациях, в том числе в 10 статьях,опубликованных в центральных журналах, и 14 работах, опубликованных в сборниках научных трудов и материалов конференций. Получено авторское свидетельство & 1Т6778Т на "Способ слияния лтфэидных клеток лазерным воздействием" .относящееся к области медицины и биологии.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографии. Работа изложена на 274 страницах машинописного текста, включая 20 рисунков, 38 таблиц, а также список библиографии, объединяющий 407 источников (278 отечественных и 129 иностранных).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Нарушения компетенции системы иммунитета человека в остром периоде адаптогенеза как правило кратковременны и обратимы. Процессы восстановления при этом реализуются с участием иммунофи-зиологических механизмов.

2. Воздействие патогенных факторов на ранних этапах развития организма не является абсолютным препятствием к формированию иммунологической нормы в дальнейшем онтогенезе.

3. Основными чертами режима функционирования иммунофизиоло-гических механизмов адаптогенеза при воздействии на организм стрессоров инфекционной и неинфекционной природы являются высокий темп физиологической регенерации пула иммунокомпетентных клеток

и обусловленная этим обратимость траязиторной иммуподепрессии.

4. Фазная неспецифическая реакция иммунофизиологических механизмов на экстремальные факторы, обеспечивающая обратимость вторичной иммунодепрессии, есть частный случай общих закономерностей функционирования последних в условиях развития острого адаптационного синдрома.

5. Внутривенное гелий-неоновое лазерное излучение низкой энергии обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, связанными с действием излучения на лимфоидные элементы периферической крови.

Собственные исследования Обследованные контингента и метода исследований

Всего обследовано 893 человека. Контрольную группу составили условно здоровые дети (101) и здоровые взрослые лица (44).

Исхода из того, что период раннего онтогенеза человека является критическим для становления и развития имгдунной системы и определяет потенциальный базис возникновения патологических состояний у человека в периоде зрелости ( Pabst , Кге^ , 1980), тленно этот период жизни человека был выбран с целью оценки компетенции системы иммунитета в условиях воздействия инфекционного фактора. Влияние инфекционно-токсического процесса на систему иммунитета человека изучено у 506 детей, которые распределились по нозологическим формам заболеваний следующим образом: острая респираторная инфекция - 64 ребенка, острая пневмония - 231, хроническая неспецифическая пневмония - 55 человек, бронхиальная астма

- 51, хронический тонзиллит и другая патология ЛОР-органов - 29 человек, заболевания желчевыделительной системы - 31, заболевания почек - 16, больные с вариабельной иммунологической недостаточностью, имеющие признаки респираторного аллергоза - 26, врожденная агаммаглобулкнемия - 2 ребенка, первичная гипогаммаглобулинемия

- I ребенок.

Распределение обследованных детей по возрастам представлено в табл. I.

Таблица I Распределение обследованных детей по возрастам

Возраст Число условно здоровых детей Число больных детей

0-3 мес. 14 68

3-6 мое. 17 107

6-Т2 мес. 17 64

1-3 года Т8 90

3-7 лет Т7 85

7-14 лет 18 92

Всего: 101 человек 506 человек

Влияние инфекционно-токсического фактора на систему иммунитета человека изучалось также у 62 взрослых лиц, из них 14 чело-

век страдали острой респираторной инфекцией, 16 - острыми пневмониями, 20 человек имели обострение хронического тонзиллита на фоне приобретенных пороков сердца, 12 человек обследовались по поводу септического эндокардита.

Классическая временная периодика инфекционного процесса предусматривает в основном пять форм (продромальный период, развитие болезни, реконвалесценцию, угасание клинических проявлений и выздоровление), широко варьирующих по длительности и тяжести проявления клинических признаков /Кузьмичева А.Т., Шарлай И.В., 1984/. Имея в виду это обстоятельство, а также то, что для реализации клшшко-иммун о логических сопоставлений ведущую роль играет тяжесть течения патологического процесса и время взятия материала (крови) для исследования, с учетом адаптационной концепции, определение клинических показателей и лабораторное обследование проводились: I) на фоне наивысшего проявления токсикоза - в Фазу разгара болезни; 2) после ликвидации выраженных токсических явлений - в фазу умеренного течения патологического процесса; 3) в фазу неустойчивой ремиссии - при сохраняющейся угрозе рецидива; 4) в фазу выздоровления - перед выпиской из стационара; 5) во время рецидива заболевания на высоте токсикоза.

Лечение бронхо-легочных больных зависело от фазы болезни и носило стандартный характер: антибиотикотерапия, инйузионная терапия и физиотерапия.

Данные лабораторных исследований подвергнуты графическому анализу в сопоставлении с периодами болезни (рисунок).

Влияние кардиохирургической операции на систему иммунитета изучалось при динамическом обследовании 50 больных, оперированных по поводу приобретенных пороков сердца.

Кровь у таких больных брали за несколько суток до операции, затем на премедикации в день операции, на фоне наркоза до кокного разреза, на начальном этапе оперативного вмешательства, на основном его этапе и в конце. В послеоперационном периоде кровь из вены брали в первые сутки после операции, а также на второй-третий, на пятый-седьмой и десятый дни. Прижизненные биоптаты тимуса,лимфоузлов, костного мозга брали по мере наличия доступа к ним в ходе оперативного вмешательства, аутопсийный материал исследовали спустя 18-20 ч после летального исхода.

Возможность иммуномодулирупцего эффекта лазерного излучения исследовалась у ТЗО кардиологических больных.

ю

Экспериментальная оценка влияния лучей оптического квантового генератора (ОКГ) на периферическую кровь животных, получивших курс внутривенного лазерного воздействия, выполнена на 20 беспородных собаках с массой тела от 10 до 16 кг.

В работе использован гелий-неоновый оптический квантовый генератор ЛГ-75 с длиной волны 0,633 мкм, плотностью потока мощности 0,5+0,Т мВт/см2. Внутривенное облучение крови осуществляли по методу, предложенному Е.Н.Мешалкиным и В.С.Сергиевским (1981), с помощью моноволоконного кварцевого световода, вводимого через просвет пункционной иглы в локтевую вену. Курс лазерной терапии составлял три-пять сеансов по одному часу с промежутками между сеансами в 24 ч. Кровь больного исследовалась до и после каждого сеанса облучения. Указанная схема обследования позволяла сравнивать результаты анализов до и после курса лазерного лечения.

В работе использованы следующие методы:

1. Исследование лейко- и лимфоцитограмм лейкоконцеяграта венозной крови экспериментальных животных и человека по методу Р.А.Поспеловой (1973).

2. Подсчет абсолютного числа Т-ЛИм£0ЦИТ0В ПО Jondal et al.. (1972), B-лимфоцитов по Guiliano et al., (1974). Относительное число 0-клеток определяли как разницу суммы относительных уровней Т- и В-лим|>оцитов от 100^. Наличие Д-клеток находили по сумме Ти В-лимфоцитов, превышающей 100$.

3. Функциональную оценку лимфоидных элементов проводили по реакции бластной трансформации лимфоцитов (БТЛ) с использованием рекомендаций Р.В.Петрова с соавторами (1982).

4. Эффект взаимной стимуляции лимфоцитов в смешанной культуре изучали ПО Bain et al.,(1964).

5. В основу определения активности Т-супрессорной популяции клеток положен метод двойного теста бласттрансформации лимфоцитов в аутосистеме /Павлюк с соавт., 1978/. Для супрессии клеточной пролиферации использовали культуральную жидкость после 24-часовой стимуляции лимфоцитов конканавалином А, то есть растворимый су-прессор иммунного ответа (Pierce,Tadakuma,1977).

6. Методом простой радиальной иммунодиффузии noMancini et al., (1965) определяли количество сывороточных иммуноглобулинов.

7. Хроматографиче с ко о выделение иммуноглобулинов осуществляли по методу Fahey.Horbett (1959).

8. В работе использован метод суммарного определения 11-ок-сикортикостеровдов по stahl.Dorner (1966) в модификации Ю.П.Шо-

во

Динамика относительного числа Т-лимфоцитов у детей в возрасте до года, страдающих острой респираторной патологией:

1. Условно здоровые дети.

2. Разгар заболевания.

3. Умеренный процесс.

4. Неустойчивая ремиссия.

5. Устойчивая ремиссия.

Рис.

рина (1970) и метод фракционного определения свободных и связанных форм гормона с помощью колоночной хроматографии /Юцаль H.A. и соавт., 1964/.

9. Электрофорез сыворотки крови в полиакриламидном геле проводили с учетом методик, разработанных Ornstein и Davis (1964).

10. Цитограммы лимфоидных органов подсчитывали в мазках-отпечатках по М.Я.Покровской и Л.С.Кагановой (1947).

11. Иммунные комплексы в сыворотке крови определяли по Di-geon et al.,(1974).

Распределение числа анализов соответственно использованным в работе методам исследования приведено в табл. 2.

Для статистической обработки данных использовалась специально составленная программа для ЭВМ, которая позволяет рассчитывать средние значения, стандартные отклонения (оценки дисперсии) , доверительный интервал и коэффициенты корреляции. Достоверность различия средних значений определялась с использованием критерия Стьюдента. Программа написана на языке ФОРТРАН 1У ЕС ЭВМ и требует для выполнения около 350 Кбайт оперативной памяти.

Построение гистограмм осуществляли на графопостроителе ЕС 7051 по специальной программе.

Таблица 2

Распределение числа анализов

Метод анализа

Кол-во определений

Подсчет общего числа лейкоцитов Подсчет формулы крови Подсчет лейкограмм Определение числа Т-клеток Определение числа В-клеток Спонтанная трансформация лимфоцитов Трансформация лимфоцитов с ФГА Трансформация лимфоцитов с антилимфо-цитарным гаммаглобулином Смешанная культура лимфоцитов Определение Т-супрессорной активности лимфоцитов

IUI 34 330 1298 1295 84 176

165 30

Продолжение таблицы 2

Метод анализа Кол-во определений

Определение содержания сывороточных А 1236

иммуноглобулинов M 1244

G 1228

Хроматографическое определение содержания иммуноглобулина G 12 Электрофорез сыворотки крови в по-лиакриламидном геле 380 Определение иммунных комплексов 244 Подсчет цитограмм лимфоидных органов 152 Определение содержания П-оксикорти-костероидов 93+

Всего: 9156 анализов

Анализ проведен А.Н.Малыгиной.

Результаты исследований и их обсуждение

I. Реакция иммунной системы человека на инфекционно-токси-ческие воздействия.

При выполнении данной работы предстояло прежде всего ответить на вопрос: отражаются ли, и если да, то тленно как на Формировании возрастной иммунологической нормы кнфекционно-токсические стрессы, перенесенные организмом на ранних этапах его развития. В частности, предстояло проверить, приводит ли подобного рода ин-фекционно-токсический стресс к образованию стойкого вторичного иммунодефицита, или же, что представлялось более вероятным - им-Мунодепрессия как частный случай адаптивного ответа будет иметь транзиторный, обратимый характер. С этой целью было предпринято сопоставление иммунологических показателей у здоровых лиц различного возраста с аналогичными показателями у индивидуумов, перенесших в прошлом бронхо-легочные заболевания.

Исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов ) у здоровых лиц в возрасте от трех месяцев до одного года выявило минимальное их содержание: для 1е А 0,43+0,38 г/л35, для Ig м

ж Здесь и далее указан доверительный интервал статистического ноказателя.

0,68+0,44 г/л, для в 4,50+2,80 г/л. Необходимо отметить боль-шуга дисперсию указанных величин, которая максимальна дам возраста до одного года. К 14 годам дисперсия уменьшается, хотя разброс еще большой (0,95+0,38; 1,08+0,68; 9,8+2,4 г/л). У взрослых колебания иммуноглобулиновой нормы относительно невелики (1,18+0,30; 1,28+0,18; 15,60+1,85 г/л).

Анализ абсолютного числа иммунокомпетентных клеток у здоровых детей выявляет существенные индивидуальные колебания показателей в возрастной группе до года и менее выраженную лабильность их количества у здоровых взрослых. Так, уровень Т-лтфэцитов в возрасте до года составляет 1,86+0,68*10 клеток на один литр крови, а у взрослых - 1,49+0,35й (Р > 0,05). Налицо, таким образом, тенденция к уменьшению количества иммунокомпетентных клеток, которая еще более отчетливо проявляется в отношении В-лимфоцитов (0,85+0,32 у детей до одного года и 0,34+0,13 - у взрослых 0,05). Данные согласуются с результатами исследований других авторов (Сетае1с,1980;Н1ск et а1.,1983).

При анализе показателей у реконвалесцентов по пневмонии,обследованных спустя 14-2Т день после заболевания, обращает на себя внимание повышенное содержание Т- и В-лимфоцитов по сравнению с уровнем этих клеток у условно здоровых детей Г*ого же возраста (до года). Число Т-лим|гацитов равно 3,04+0,72 (у условно здоровых детей - 1,86+0,48; Р < 0,05). Количество В-лимфоцитов 1,17+0,33 (у условно здоровых 0,85+0,32; Р 4 0,05). У взрослых, перенесших пневмонию, содержание Т- и В-клеток практически не отличалось от соответствующей возрастной нормы. Функциональная активность лимфоцитов, судя по реакции БТЛ, сохранена, различия же между возрастными группами по этому тесту и у здоровых, и у больных несущественны. Таким образом, в условиях инфекционного воздействия период раннего онтогенеза человека не характеризуется наличием сниженных иммужрлогических показателей. При исследовании уровня иммуноглобулинов у больных детей с затяжной и хронической бронхолегочной патологией отмечены показатели, соответствующие возрастной норме.

Поступательность динамики развития иммуноглобулиновой нормы и её принципиальное сходство у здоровых и больных детей послужило

34 Здесь и далее размерность абсолютного числа клеток указана сокращенно (только цифровой компонент). Следует читать: 1,49 + 0,35 клеток на I л крови.

основанием дал более детальной попытки выявления зависимости уровня иммунологических показателей от нозологической формы заболевания. С этой целью были обследованы и сопоставлены группы детей в возрасте от одного года до трех лет, страдающие острыми бронхо-легочными процессами с бронхообструктивным синдромом ( п= 37) и имеющих заболевания легких без выраженной обструкции дыхательных путей ( п= 18). Полученные результаты в обоих случаях колебались в широких пределах, а статистически значимые различия между ними отсутствовали. Доверительный интервал дая в составил в первой группе 6,53-8,06, во второй 5,68-7,56 г/л, а для Т-клеток 1,77-2,36 и 1,51-2,25 соответственно. При исследовании иммунологических показателей у больных в возрасте от 7 до 14 лет, страдающих хронической неспецифической пневмонией и бронхиальной астмой, различий также выявлено не было.

Предположение о том, что иммунный ответ, индуцированный инфекционным процессом, может отражаться на формировании групповых иммунологических показателей в сторону их повышения, подтвердилось при анализе индивидуальных иммунограмм больных различными формами патологии. Оказалось возможным подразделить всю совокупность иммунограмм на две категории: I) иммунограммы, характеризующиеся цифрами, близкими к нормальным, 2) иммунограммы с явно повышенными значениями показателей. Превышение возрастной нормы уровня м ш а отмечено у 2,5? больных, страдающих тяжелой бронхо-легочной патологией, а числа В-лимфоцитов - у 20$. У лиц с умеренным по тяжести заболевания течением бронхо-легочного процесса количество ^ м увеличено в 1,2% случаев, Ig о - у 3,5%, В-клеток - у 37,2$. У больных с затяжными бронхо-легочными процессами а повышены в 7,2% случаев, м - у 10,7$, ^ о -у 7,2%, число В-клеток выше возрастной нормы в 64,3$ случаев.При бронхиальной астме, не леченной гормонами, выявлено 8,0$ больных с повышенным содержанием уровня а ; 4$ больных с повышенным содержанием Т-клеток и 44$ больных с повышенным количеством В-лимфоцитов. При анализе иммунограмм у больных нереспираторной патологией также отмечено повышение показателей первого уровня ( 1в М выше нормы у 7,Э% больных, 1в с - у 13$, числа Т-клеток у 2,6$ и В-лимфоцитов у 10$).

Таким образом, при названных выше формах инфекционно-токси-ческого стресса формирование стойкого вторичного иммунодефицита - по крайней мере, такого, какой может быть выявлен с помощью

иммунологических тестов 1-го и частичного 2-го уровня - не происходит. Более того, в определенном проценте случаев в указанных условиях наблюдается не угнетение, а стимуляция иммунной системы, затрагивающая, судя по всему, не только те или иные узкоспецифические клоны лимфоидных клеток, но и всю систему в целом. Зависимости БТЛ от нозологической формы заболевания не выявлено, а функциональная компетенция клеток в условиях наших наблюдений не нарушалась.

Все сказанное позволило поставить вопрос о наличии не одного, а нескольких вариантов реакций системы иммунитета на инфекци-онно-токсический стресс и о нелинейном (фазном) характере этих реакций. Исходя из этих соображений, мы перешли к изучению зависимости динамики иммунологических параметров от тяжести патологического процесса. Оказалось, что при острой респираторной инфекции у детей на высоте токсикоза тлеет место значимое снижение абсолютного числа Т-клеток с 2,14+0,13 до 0,56+ 0,21, а числа В-лимфоцитов с 0,87+0,13 до 0,32+0,11, - уровень лммуноглобулинов при этом не снижается. Число иммунокомпетентных клеток оказывается, следовательно, чувствительным параметром, отражающим наличие острой патологии.

Дальнейший анализ клинико-иммунологических параллелей у детей до года и старше, страдающих пневмонией, выявил статистически достоверные колебания числа Т-клеток только в младшей возрастной группе: в фазу разгара число Т-клеток составляло 0,69+0,25, а в фазу реконвалесценции оно повышалось до 3,07+0,79; число В-лшлфо-цитов в разгар заболевания равнялось 0,51+0,27, а при выписке из стационара - 1,15+0,36.

Нелинейный характер происходящих сдвигов был более детально проанализирован у больных пневмонией детей в возрасте от I до 7 лет. Оказалось, что, действительно, динамика числа Т- и В-лимфо-цитов у больных с бронхо-легочными процессами имеет фазный характер. Минимальный уровень иммунокомпетентных клеток имеет место в разгаре заболевания, по мере же ликвидации токсикоза, т.е. уже через 18-24 ч количество Т- и В-лии£оцитов повышается и в фазу неустойчивой ремиссии может достигать возрастной нормы и даже -как это нередко имеет место в отношении Т-лим|оцитов - превышать её. При рецидиве заболевания наблюдается возврат числа Т- и В-лимфоцитов к минимальному уровню, характерному для фазы разгара, затем постепенно число Т-клеток возрастало.

У больных с плохим прогнозом реально вырисовывается возможность деформации рецепторных характеристик Т- и В-лимфоцитов, на что указывает неадекватное увеличение содержания Т- и В-клеток у лиц с летальным исходом. В этих случаях количество Т-клеток достигало в фазу критического состояния больного 50-60$, а уровень В-лимфоцитов - до 30%. Неадекватно высокий уровень иммуноцитов в фазу разгара заболевания свидетельствует об извращении рецептор-ного поля клеток и о появлении элементов с двойным набором рецепторов, то есть Д-клеток.

Число Т- и В-лимфоцитов может, следовательно, служить индикатором, отражающим функциональное состояние иммунофизиологи-ческих механизмов, тяжесть заболевания и его прогноз. Фазность изменений показателей соответствует при этом стадиям болезни. Прогрессивное нарастание числа иммунокомпетентных клеток по мере ликвидации токсических проявлений указывает на транзиторный характер снижения уровня Т- и В-клеток, которое не может расцениваться как явный признак иммунодепрессии. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования иммунологических проблем острых респираторных заболеваний /Иванова В.В. и др., 1987/ и вирусного поражения печени у человека /Баликин В.Ф., Т987/.

Вместе с тем, исключить возможность формирования вторичной иммунологической недостаточности как следствия взаимодействия микро- и макроорганизма полностью нельзя. Такой вариант событий возможен, хотя он и не принадлежит к числу распространенных: так из данных по 401 ребенку, страдающему бронхо-легочными процессами, снижение того или иного показателя более чем в два раза имело место лишь у 9 (2,2% случаев), причем у четырех из них - в возрасте от двух месяцев до трех лет - в крови тлели место лишь следа иммуноглобулина А и сниженные в разной степени уровни иммуноглобулинов M и S. Не исключено, что в этих случаях-речь идет о наличии первичного дефекта системы иммунитета, который и явился причиной заболевания, хотя нельзя исключить и формирование иммунодефицита как следствие патологического процесса.

Истинный, первичный иммунодефицит обнаружен лишь у трех детей (0,6/5), у двух из них в возрасте 5 и 14 лет в сыворотке крови обнаружить иммуноглобулины различными методами, включая хроматографию и электрофорез в полиакриламидном геле, не удалось. У третьего больного содержание иммуноглобулинов держалось стабильно на цифрах более чем в 2 раза ниже возрастной нормы. Необходимо отме-

тить, что бронхо-легочная патология явилась у данных детей типичной клинической манифестацией первичных дефектов иммунитета.

Итак, и у здорового, и у больного ребенка имеет место поступательное наращивание иммуноглобулинового пула. Инфекционный процесс может приостановить, замедлить формирование иммунологической нормы, но не в состоянии его отменить. .Более того, есть все основания полагать, что инфекционный процесс, если он не приобретает угрожающие для жизни формы, способствует становлению и развитию системы иммунитета, что согласуется и с наблюдениями последних лет /Поляк Р.Я., Т966; Чернышова Л.И., 1986/.

В связи со сказанным представляется вероятным, что при нарушении механизмов авторегуляции иммунитета наличие персистирую-щей инфекции может в принципе привести к неконтролируемому нарастанию уровня иммуноглобулинов не только на ранних этапах пост-натального развития, но и в зрелом возрасте, и если этого, как правило, не происходит, то одной из причин тому служит образование иммунных комплексов с участием микробных и вирусных антигенов, И чем вирулентнее инфекционное начало, тем выше развивающийся на него иммунный ответ, тем напряженнее должен идти процесс взаимоприспособления хозяина и паразита /Девис А., 1987/. Следовательно, тяжесть инфекционного заболевания должна коррелировать, как правило, с содержанием в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), действительно, по нашим данным, у здоровых лиц (50) содержание ЦИК составляет 50,8+8,5 оптических единиц плотности (ОЕ), у больных с умеренным течением заболевания (44) уровень ЦИК равен 88,3+10,6 ОЕ; при средне-тяжелых процессах - 192,4+25,7 ОЕ; у .лиц с тяжелым течением болезни - 206,3+32,4 ОЕ; и у лиц с плохим прогнозом - 458,7+85,5 ОЕ. Основу иммунных комплексов составляет при этом ig g , как это было показано наш на примере обследования 160 больных (коэффициент корреляции для содержания ЦИК и Ig G в сыворотке крови г = 0.4, вероятность наличия корреляционной связи ? = 0,398).

Таким образом, при сопоставлении клиники заболевания и иммунологических данных не получено информации, указывающей на формирование стойкого иммунодефицита при инфекционном процессе. Поступательность наращивания иммуноглобулинового фонда, нелинейный характер иммунологических реакций, высокая амплитуда в содержании иммунокомпетентных клеток в крови отражают адекватный ответ организма на инфекционный процесс, но не могут свидетельствовать о

стойком нарушении иммунологической компетенции человека в периоде раннего постнатального онтогенеза.

2. Иммунологические аспекты кардиохирургического вмешательства

Современная кардиохирургическая операция представляет собой комплекс стрессовых воздействий, способных, в принципе, приводить к формированию иммунодепрессивного состояния. Вследствие этого кардиохирургическая операция представляет собой удобную клиническую модель для ответа на вопрос относительно частоты возникновения, степени и глубины иммунодепрессии, связанной с хирургическим вмешательством, а следовательно, и для оценки резервных потенций системы иммунитета.

Общее число лейкоцитов до начала оперативного вмешательства насчитывает 5,27+0,15'Ю9 клеток/л и резко возрастает в первые сутки после операции - до 10,33+0,15'Ю9 клеток/л, но уже на третьи сутки послеоперационного периода снижается и к десятым суткам находится на уровне 6,75+0,09"10®. Увеличение общего числа лейкоцитов в первые сутки послеоперационного периода обусловлено выбросом в венозное русло палочкоядерных нейтрофилоцитов, количество которых достигает 35$. Постепенно уменьшаясь в послеоперационном периоде, число палочкоядерных форм лейкоцитов не достигает исходных цифр на десятые сутки после операции (8,5+1,3$ по сравнению с 1,0+0,2$ - до операции).

Предпринятое нами динамическое изучение гематологических показателей, в том числе лимфоцитограмм, показало, что популяция лейкоцитов крови претерпевает существенные качественные изменения, непременным признаком которых является тенденция к её омоложению. Так, если фоновый процент бластных клеток у кардиохирургических больных равен 0,1+0,02, то на третьи сутки после операции он достигает 1,2+0,5$, а на пятые - 1,7+0,5$, то есть возрастает на порядок. По истечении десяти суток содержание бластных клеток возвращается к исходным цифрам. Процесс обновления лимфоидной популяции клеток документируется резким (с 0,5 до 2,5$) увеличением спустя пять суток после операции числа гипербазофильных клеток. Наряду с гипербазофильными лимфоцитами в периферической крови обнаруживаются клетки плазматического ряда: около 3$. Плазмоцитар-ная реакция является, вероятно, следствием неспецифической после-стрессовой активации синтеза нуклеиновых кислот и белков Д'еер-сон Ф.З. и др. 198И; Седова Л.А., 1986/ и может-рассматриваться

как один из показателей адаптивных потенций организма к поддержанию тканевого гомеостаза /Бородин Ю.И., Т98Т/.

При определении процентного содержания лимфоидных клеток получены следующие результаты: до операции - 25,60+7,40$; в первые сутки послеоперационного периода - 6,10+1,10$; на третьи сутки - 8,40+2,10$; на пятые - 16,80+3,60$; на десятые - 23,70+6,50$. Налицо, следовательно, развитие в послеоперационном периоде достаточно выраженной относительной лимфопении. Однако определение абсолютного числа лимфоцитов в указанные дни после операции показало: 1,66+0,82; 1,79+1,47; 1,12+0,57; 1,04+0,49'ТО9 клеток/л,что статистически значимо не отличается от исходного уровня - 1,49+ + 0,22*ТО9 клеток/л. Сохранение) относительной стабильности абсолютного числа лимфоцитов способствует высокий уровень общего числа лейкоцитов в послеоперационном периоде, достигая у отдельных больных 20-25'Ю9 клеток/л крови.

Аналогичная картина просматривается и в отношении иммуноком-петентных клеток. Количество Т-лимфоцитов в первые сутки после хирургического вмешательства составило 0,75+0,47 при исходном уровне 0,64+0.23, а В-лимфоцитов соответственно 0,27+0,13 против 0,35+0,11. Таким образом, судя по абсолютному числу Т- и В-клеток, являющемуся ключевыми параметрами тестов 1-го уровня, развития глубокой иммунодепрессш у кардиохирургических больных в результате оперативной коррекции клапанного аппарата сердца не наблюдается.

Хотя увеличение общего числа лейкоцитов приводит к стабилизации абсолютного содержания ¡лононуклеаров периферической крови, тем не менее, налицо относительная лимфопения, механизм которой требует объяснений. Поскольку число лимфоцитов уменьшается уже через 24 часа после начала оперативного вмешательства, то иммунологическому анализу подверглась сущность возникновения лимфопении при проведении подготовительных и основных этапов операции. Что касается относительного числа Т-лимфоцитов, то у здоровых лиц,судя по нашим данным, оно находится в пределах 40-60$. Примерно в тех л;е пределах колеблется число Т-лимфоцитов и у больных (30) в случае обследования более чем за три дня до операции. С приближением момента операции, за 10-12 часов до нее, относительное число Т-лимфоцитов резко возрастает, достигая пределов 45-90$. Подчеркнем, что суша Т- и В-лимфоцитов у здоровых лиц должна составлять 60-80$ и, во всяком случае, не может превышать 100$. У больных, ооследованкых за 3-7 дней до операции,этот принцип в основном

соблюдался. Однако при определении за 10-12 часов до операции сумма Т- и В-лимфоцитов достигала 140$, что свидетельствует о наличии клеток, несущих одновременно рецепторы-маркеры как Т-, так и В-лимфоцитов, т.е. о появлении "двойных"клеток (Д-клеток). Число последних остается высоким в ходе всего оперативного вмешательства, снижение суммарного числа Т- и В-лимфоцитов до 5-10$ происходит через сутки после операции, а нормализация его приходится на 3-4 сутки послеоперационного периода.

Проведенное нами совместно с А.Н.Малыгиной (Новосибирский НИИ патологии кровообращения МЗ РСФСР) сопоставление уровня в крови П-оксикортикостероидов (П-ОКС) и содержания Т- и В-лимфоцитов при хирургической коррекции пороков сердца в условиях различного анестезиологического обеспечения показало, что с увеличением содержания П-ОКС в начале операции имеет место и увеличение суммы Т- и В-лимфоцитов (уровень П-ОКС в 310 мкг/л соответствует значению суммы Т- и В-лимфоцитов в 120$). Рост суммы происходит при этом за счет Д-клеток. Дальнейшее нарастание уровня гормонов сопровождается увеличением числа Д-лимфоцитов. Непосредственно после окончания операции, на максимуме операционного стресса, число лимфоцитов оказывается резко повышенным (140$ "Т+В") при содержании П-ОКС 450 мкг/л. Через сутки суммарный процент Т- и В-лимфоцитов уменьшается до 105? - по мере снижения уровня гормонов происходит нормализация и качественного состава лимфоцитов (280 мкг/л П-ОКС, 55$ "Т+В"). Однако быстрое нарастание уровня гормонов опережает уменьшение числа лимфоцитов и является, вероятно, причиной изменений в лимфоцитарном звене. Поскольку увеличение числа Д-клеток служит прямым указанием на глубокое изменение рецепторных свойств клеточных мембран, представляется вероятным, что такие сдвиги свидетельствуют, скорее всего, о нарушении специализированных функций клеток и не могут быть квалифицированы как физиологические. Измененные под воздействием стрессовых перегрузок клетки не могут, вероятно, полноценно выполнять свои функции и должны быть в конечном счете элиминированы. Взаимозависимость лимфопенш ж резкого увеличения числа Д-клеток позволяет ввести понятие "летального химеризма" лимфоци-тарных рецепторов, отражающее изменчивость поверхностных клеточных структур и их функциональную подвижность, крайним выражением которой является изменение функции, ведущее к элиминации клетки. "Летальный химеризм" отражает, по всей вероятности", одну из са-

мых устойчивых и постоянных характеристик организма - элиминацию измененных клеток. Это гарантирует биосистему от возможности возникновения иммунопатологических процессов, связанных с репродукцией неполноценных клеточных форм.

Яря анализе кинетики иммунокомпетентных клеток возникает вопрос: в какой мере зависит скорость восстановления числа Т- и В-клеток в острой фазе адаптогенеза от течения послеоперационного периода? С целью ответа на него нами были сопоставлены группы больных с благоприятным (18 человек) и неблагоприятным течением послеоперационного периода (14 больных с медиастенитом или эмпиемой плевры). При динамическом исследовании относительного числа Т-лимофцитов показано, что уровень Т-клеток за 1-2 дня до операции находился у обеих категорий больных в пределах 40-45$. Спустя сутки после операции в обеих группах число их снижалось до 5-10$, увеличиваясь затем на третий день послеоперационного периода до 20-30$. Таким образом, в течение первых трех дней названный показатель менялся в обеих группах больных параллельно. К пятым суткам, однако, определилась тенденция к замедлению темпов восстановления Т-лимЬоцитов у больных с осложнениями:'уровень Т-клеток у них составил примерно 25$, а у больных с благоприятным течением послеоперационного периода оно повысилось до 45$. В последующие дни число Т-лимфоцитов у лиц с осложненным послеоперационным периодом не достигало 40$, а у реконвадесцентов оно нормализовалось и даже превысило фоновый уровень, составив 50-60$. Таким образом, число Т-розеток достаточно четко отражает характер течения послеоперационного периода. Замедление старости восстановления числа Т-лш,зфо-цитов является признаком нарушения организменного гомеостаза и связан с причинами, лежащими вне системы иммунитета.

Подтверждением этому служит результат исследования функциональной активности лимфоцитов в реакции бластной трансформации (РБТЛ) с использованием фитогемагглютинина (ФГА) и антилиыфоци-тарного гаг.каглобулина (АГ). Показано, что до операции уровень радиоактивного счета составил при использовании ФГА 983+186 импульсов за минуту на Ю3 лимфоцитов, а ПРИ применении в качестве митогена ант1шиг.йощ1тарного гаммаглобулина - 1240+452 импульса, оставаясь практически на том же уровне в начале и конце операции. Спустя сутки после операции включение Н3-тимидина резко сократилось, составив 254+Т12 импульсов для ФГА и 266+120 для гаммагло-булина. Следовательно, налицо данные, могущие трактоваться как

депрессия функциональной активности лимфоцитов под влиянием оперативного вмешательства. Однако уже на третьи сутки после операции реакция на митогены восстанавливалась и даже несколько превышала исходную величину (Т379+56С для ФГА и 1860+755 для гамма-глобулина) , и оставалась на этом уровне во все последующие дни. Преходящее снижение функциональной активности лимфоцитов совмещается во времени с нарушениями рецепторных характеристик, речь о которых шла выше.

В отличие от Т- и В-лимфоцитов, содержание сывороточных иммуноглобулинов у оперированных больных более стабильно. Тем не менее, отмечается кратковременное умеренное снижение их содержания, сопряженное с охлаждением организма в процессе гипотермической защиты. По мере согревания больного происходит возврат показателей к исходному уровню. Скорее всего, данный эффект связан с образованием криопрецишггатов, закономерно наблюдаемых на фоне сни-ЗХеНИЯ температуры у Некоторых ИНДИВИДУУМОВ / ВгопеЪ et а1., 1974/. Истинного же усиления катаболизма иммуноглобулинов у больных, оперированных под гипотермической защитой, судя по всему, не происходит.

Учитывая данные литературы, свидетельствующие об индукции морфофункциональных изменений и дисбаланс в иммунной системе на-фоне воздействия экстремальных факторов /Труфакин В.А., 1983/,нами было проведено цитологическое исследование тимуса, лимфоузлов и костного мозга то данным прижизненной биопсии и аутопсийного материала. Анализ цитограмм тимуса оперированных больных показал,что в соответствии с данными литературы /Чернявский Ю.Н., Васильев Н.В., 1988/, тимус не является исключительно лиыфоидным органом. Наряду с лимфоидными клетками, составляющими большинство, в нем встречаются нейтроф&льные, эозинофильные, базофильные миелоциты и зрелые нейтрофилоциты, а также клетки плазматического ряда. В тимусе человека в небольшом количестве присутствуют клетки моноци-тарно-макрофагального звена, включая зрелые макрофаги (0,18+0,07$). Клетки в митозе (0,04+0,006$), как и дегенеративные элементы

(1,54+0,04$), редки.

При исследовании тимуса лиц, погибших в послеоперационном периоде, выявлена весьма неоднородная морфологическая картина. Казалось бы, что летальный исход сам по себе должен был уже привести к появлению всех признаков дегенерации тимико-лимфоидного аппарата. Предположение это, однако, справедливо далеко не во

всех случаях. Так., у 12 больных, умерших в результате возникновения очага септического воспаления (медиастенит, эмпиема плевры), были отмечены объективные признаки не ослабления, а напротив, усиления иымунопоэза, что морфологически документируется увеличением содержания в вилочковой железе незрелых лимфоидных элементов (до Т8-Т9$) с преобладанием больших лимфоцитов (8,90 + 0,30$) и недифференцированных бластных (5,53+0,52$). Напротив, исследование аутопсийного материала у 18 больных, погибших в результате пролонгированной гемодинамической недостаточности в послеоперационном периоде, выявило преобладание дегенеративных процессов в вилочковой железе. Число недифференцированных бластов в этом случае уменьшено с 3,85+0,80 до 0,10+0,02$, а средних лимфоцитов - с 38,30+8,54$ до 5,50+0,Т0$, хотя уровень малых лимфоцитов при этом не изменен. Плазматические клетки, крупные гипербазо-фильные элементы, эозинофилы, митозы не регистрируются вовсе, доля же макрофагов увеличена, достигая значений 7,40+0,60$. Дегенеративные форш составляют при этом более половины всех клеточных элементов, аналогичная картина имеет место также в костном мозге и лимфоузлах.

Цитоморфологические исследования у оперированных лиц, погибших в результате инфекционных ослотетт, свидетельствуют о повышенном содержании в лпмфоидной ткани активированных лимфоидных элементов разной степени зрелости. В настоящее время установлено / Сегап1 , ВеиПег , 1988/, что в результате антигенного стимула в иммунной системе активируются метаболические процессы,приводящие к продукции цитокинов и, предце всего, фактора некроза опухолей - кахексина, ведущего звена в патогенезе смертельного шока. Следовательно, в данном случае налицо признаки не гипо-, а гиперфункции системы иммунитета, защитная роль которой в этой конкретной ситуации имеет, по-видимому, Еесьма относительный характер.

3 патогенезе указанных расстройств существенную, а возможно и ключевую роль играет гипоксия - универсальный повреждающий фактор, адаптация к которому проходит через всю эволюционную историю адаптогенеза /Меерсон Ф.З., 1986/. В результате уменьшения парциального давления кислорода происходит дегенерация лтлроидных элементов, а в лимфоузлах развивается феномен макрофагального перерождения. Одним из возможных вариантов интерпретации этих явлений служит предположение о том, что они отражают включение более древних эволюционных механизмов адаптации,адекватных условиям гипо-

ксии. В свете данных Е.Д.Гольдберга и сотрудников (1380-1984) о -роли лимфоидной ткани в регуляции эритропоэза представляется вероятным положение о том, что лимфовдные элементы, разрушающиеся в острую фазу адаптогенеза, обеспечивают сопряженные с лимфопоэзом системы и, в частности, систему эритрона, энергопластическим материалом. Уместно здесь отметить, что !и описанная выше гиперплазия лимфовдной ткани, и её дегенерация являются характерными признаками синдрома приобретенной иммунологической недостаточности / Pinching,1984;Chalifoux et al.,1984 /.

Несмотря на то, что подобные ситуации не исключаются в отдельных случаях, все же у подавляющего числа больных послеоперационный период протекает благоприятно, система иммунитета при этом проявляет такие её адаптивные качества, как мобильность, об-новляемость, стандартность ответа, его нелинейность и фазность. Все сказанное определяет в конечном счете её способность к саморегуляции.

3. Иммуномодулирующее влияние лазерного излучения

Учитывая важное значение иммунологических реакций в восстановлении нарушенного лэрганизменного гомеостаза, представляет интерес попытка использования неповреждающих ткани физических факторов в качестве модуляторов иммунитета и неспецифической резистентности организма; одним из таких факторов, как указывалось выше, является когерентное излучение, генерируемое гелий-неоновым лазером. Именно этому вопросу и был посвящен следующий раздел нашей работы.

В опытах на беспородных собаках (20) нами были изучены лим-фоцитограммы периферической крови животных, получивших по 5 сеансов лазерного внутривенного воздействия. Подсчет лимфоцитов, находящихся в разной степени зрелости, является адекватны;.! ориентировочным тестом на состояние периферического ответа лимфоидного ро_ стка. Контролем служили собаки, подвергнутые аналогичному курсу "ложного" облучения (введение световода без подключения источника облучения). Сумма бластных клеток и больших лшлфоцитов после воз-

Q

действия лазером увеличивалась до 0,063+0,001*Т03/л по сравнению с 0,041+0,005*ЮЭ/л при ложном облучении. Количество средних лимфоцитов, напротив, после 5 сеанса ложного облучения повышалось (0,280+0,002* 109/л против 0,160+0,040'Ю9/л). Число малых лимфоцитов было выше после внутривенного облучения лучами 010? (0,213 + 0,007*I0<JA по сравнению с 0,185+0,026'Кг/л при ложном облучении). Сумма активированных моток, ышочшшсих ь себя гинербазофильные

лимфоциты и элементы плазматического ряда, после курсового лазерного облучения достоверно превышала аналогичный показатель при ло;шогл воздействии (0,058+0,014'Ю9/л и 0,040+0,003'Ю^л соответственно). Таким образом, результаты опытов по изучению влияния внутривенного излучения на лимфоцитограммы у собак свидетельствуют об умеренном стимулирующем действии данного фактора на лим$о-идное звено периферической крови.

С целью изучения возможности негативного влияния лазерного облучения на шлглунокомпетентные клетки человека проведены опыты с экстракорпоральншл облучением крови (экспозиция 15 минут). Показано, что лимфоидные элементы сохраняют в этих условиях свою полноценность, включая способность к бласттрансформации в культуре ткани. 3 случае использования 4ГА-теста процент бластных форм составил в контроле 48,3+Т1,2$, а на фоне воздействия лазерного облучения - 68,8+9,2$. Яри этом в опыте обнаруживаются клетки размером 15-20 г,тал с интенсивно окрашенной цитоплазмой и двумя-тремя ядрами. Тонкая морфология этих клеток не укладывается в рамки признаков, характерных для элементов патологического или нормального митоза, соответствуя феномену слияния клеток, т.е. образованию лимфоцитарных гомокарионов. Полученные данные хорошо согласуются со сведениями биофизиков, указывающих на возможность слияния клеток за счет пробоя их мембран в результате электростимуляции /Черномордое Л.В., 1984; Магщо1(П et а1. , Т987/. Предположение о возможности прямого влияния лазерного луча на биомембраны клеток высказано также С.Д.Плетневым (1983), сообщающим о том, что цито-плазматические мембраны и субклеточные структуры являются наиболее вероятной мишенью первичных повреждений под влиянием когерентного излучения. Известно далее, что нарушение микрофиламентов актомио-зинового типа, расположенных под плазматической мембраной, как и повреждение самой мембраны, приводит к слиянию свободно контактирующих клеток., т.е. к образованию гибридом /Рингерц Н.,Сэвидж Р., 1979/.

Единичные случаи образования гомокарионов отмечаются и в контрольных культурах, стимулированных уГЛ, однако число их не достигает Т$. На фоне же воздействия лучами лазера на цельную кровь образование гомокарионов в лимфоцитарной культуре достигает 18$ и более, что свидетельствует, скорее всего, о наличии принципиальной возможности непосредственного воздействия лазерного луча на биоглембраны лейкоцитов.

Полученные результаты дали основание для дальнейшего исследования влияния низкоэнергетического лазерного излучения на систему иммунитета в клинике. На первом этапе было исследовано действие кратковременного - в течение 45 сек - облучения миндалин больных приобретенными пороками сердца, страдающих хроническим тонзиллитом. Кровь для исследования брали до первого сеанса лазерной терапии и спустя 10-12 дней, т.е. по окончании курса лечения, состоящего из 10 ежедневных процедур. Изменений со стороны общего числа лейкоцитов, процента розеткообразующих клеток и уровней сывороточных иммуноглобулинов отмечено не было.

Внутривенная лазерная терапия (1-5 сеансов по I часу через день) у 30 больных приобретенными пороками сердца также существенных изменений со стороны перечисленных показателей не выявила, однако значимая разница была получена при оценке функциональной активности лимфоцитов. Наблюдения проведены у 14 больных, получивших наряду с симптоматическим лечением три-пять сеансов внутривенной лазерной терапии. Контролями служили доноры (16) и больные, получавшие только симптоматическое лечение (16), и обследованные в те же сроки. Как видно из таблицы, статистически значимое увеличение включения метки выявлено только у больных, получивших лазерную терапию.

Таблица 3

Оценка функциональной активности лимфоцитов больных приобретенными пороками сердца, не получивших и получивших курс лазерной терапии

Группы исследуемых В начале срока исследования Через 10-12 дней

Здоровые п = 16 Больныед не получившие лазерной терапии п = Т6 Больныед получившие курс лазерной терапии п = 14 Т. 4500+385" 2. 3400+402 3. 3760+428звг 4. 5125+453 5. 4483+610 6. 6902+340

й Здесь и далее РБТЛ в имп/мин на Ю3 клеток.

** Р3-6 •< 0,05.

С целью анализа механизма действия лазерного излучения на лимйоциты использована смешанная культура последних (СКЛ), позволяющая контролировать состояние продукта комплекса гистосовмести-

мости - антигенных детерминант, экспрессируемых на клеточной мембране. Применена двувекторная культура лимфоцитов, исследование проведено в трех вариантах: I) лазерное облучение изолированной крови одного из доноров в течение Т5 мин и с последующим исследованием в СКЛ; 2) то же, но с проведением облучения крови in vivo однократно в течение часа - одного из партнеров, которым на этот раз являлся больной; 3) то же, но с выделением лимфоцитов из крови больного (одного из партнеров), получившего пять сеансов лазерной терапии.

Морфологическое исследование небластных клеток в первом варианте опытов выявило до 70$ трансформированных клеток. Среднее значение радиоактивного счета при использовании лимфоцитов одного из доноров, получивших один сеанс лазерной терапии, находилось на уровне 1153+256,0 имп/мин, а среднее значение счета при использовании в СКЛ лимфоцитов больных, получивших пять сеансов лазерной терапии, составило 2538+784,0 имп/мин. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что лазерное излучение низкой энергии изменяет антигенные характеристики поверхностных мембран мононук-леаров венозной крови человека, что проявляется в СКЛ усилением процессов дифференциации клеток.

Как известно, неспецифические Т-супрессоры, представляющие собой гетерогенную популяцию клеток, интегрированных по своей функциональной значимости /Ширинский В.С., 1986/, принадлежат к числу наиболее чувствительных к разного рода воздействиям звеньям иммунитета. Отсюда следует, что выявление механизмов действия лазерного излучения на лимфоциты непременно включает в себя анализ сдвигов, происходящих в иммунорегуляторном блоке. Анализ этого вопроса показал, что у здоровых доноров индукция супрессорной активности лимфоцитов, стимулированных конканавалином А, статистически значима: число импульсов в опыте намного ниже счета радиоактивности в контроле, где в ютестве стимулятора супрессии использован стрептолизин 0 - (901,4+209,0 имп/мин и 5313,5+425,0 имп/мин соответственно). Аналогичная картина наблюдается у больных, не подвергшихся лазерной терапии: в опыте счет радиоактивности составил 573,4+98,8 имп/мин, а в контроле - 6031,3+577,0 (Р с. 0,05). Напротив, данные по счету радиоактивности у больных, получивших лазерную терапию, свидетельствуют об отсутствии значимых результатов (7823,3н[000,0 имп/мин и 7852,4+855,0 ж.ш/мин соответственно, Р > 0,05). То есть в опытных культурах мононуклэа-

ров супрессорный эффект регуляторных клеток, индуцируемый Кон А, нивелируется, что регистрируется по отсутствию подавления синтеза белка в лимфоидных элементах, стимулированных ФГА. Лазерное излучение длиной волны 0,633 мкм снимает супрессорную активность лимфоидных элементов больных, получивших курсовую внутривенную аппликацию лазерного излучения: это свидетельствует о принципиальной возможности данного физического фактора оказывать иммуномодули-рующее влияние.

Исходя из того, что классическим (но далеко не единственным) признаком, отражающим стрессовую для организма ситуацию, является выброс в периферическую кровь физиологически активных веществ, включая глюкокортикоидные гормоны, изучено содержание суммарных П-оксикортикостероидов (П-ОКС) в сыворотке крови больных до и после пяти сеансов лазерной терапии. Уровень 11-ОКС у больных до лазерного воздействия колебался от 2'10-5 до 20'10~5 г/л. После проведения пяти сеансов внутривенной лазерной терапии максимальный уровень гормонов повысился до 50"10~® г/л, а минимальное значение повысилось всего лишь до 10*10~5 г/л. Судя по этим данным, лазерное излучение низкой энергии не является абсолютным фактором для человека и сказывается усилением стероидогенеза только у 30-ЪЪ% индивидуумов.

Заключение

Задача разграничения адаптивной направленности реакций системы иммунитета на экстремальные факторы от их патологического характера имеет принципиальное значение для клинической иммунологии. В свою очередь, стратегия коррекции возникающих нарушений тактически решается через определение компетенции системы иммунитета в периоде последействия дестабилизирующего фактора.

Как известно, ранний постнатальный онтогенез представляет собой фундаментальной важности адаптационный период для создания информационно-регуляторных каналов, обеспечивающих связь организма с внешним микромиром. В результате наших исследований не получено данных, указывающих на существенное падение компетенции системы иммунитета человека при встрече с патогенным возбудителем в самом раннем периоде его жизни. Инфекционный процесс не блокирует формирования иммунологической нормы. Напротив, отмечено поступательное наращивание иммуноглобулинового (фонда как у здоровых, так и у часто болеющих детей, что свидетельствует .в поддержку спра-

ведливости негэнтропийной теории онтогенеза по И.А.Аршавскому (1982).

Как правило, экстремальная ситуация не только не вызывает у растущего организма падения иммунокомпетенции, но и активирует метаболические процессы, частным случаем которых является синтез иммуноглобулинов. В результате этого создаотся "запас прочности", необходимый и для обеспечения резистентности развивающегося организма в конкретном календарном возрасте и, вероятно, в значительной мере определяющий его устойчивость к внешним воздействиям на более поздних этапах жизни.

При изучении влияния кардиохирургического вмешательства на систему иммунитета больных приобретенным пороками сердца также не получено данных, убедительно указывающих на угнетение иммунологической компетенции организма. В результате кардиохирургичес-кой агрессии неизбежно повышается уровень гормонов в крови и происходит существенное изменение поверхностных мембран части имму-нокошетентных клеток, тлеющих рецепторы для физиологически активных веществ (включая биогенные амины, высвобождающиеся из поврежденных в результате хирургической травмы тканей). Извращение мембранных характеристик носит характер "летального химеризма", так как в операционном периоде появляются Д-клетки, а после операции относительное число мононуклеаров существенно снижается. Можно предположить, что потеря несовершенных в функциональном отношении элементов идет параллельно восстановлению нарушенного гомеостаза за счет создания энергопластического резерва из деградирующих клеток.

Следует подчеркнуть, что в данных обстоятельствах операционный стресс действует на фоне инфекции, локализующейся на клаг-панном аппарате сердца ДЧешалкин E.H., Бушманова Г.М., 1988/.Однако преимущественно благоприятные исходы оперативной коррекции пороков сердца сами по себе уже указывают на сохранение системой иммунитета своей компетенции в условиях чрезвычайного напряжения.

Анализ летальных послеоперационных случаев показывает, что система иммунитета функционирует в соответствии с принципом относительной целесообразности. У больных, погибших в результате пролонгированной гемодинамической недостаточности в послеоперационном периоде, обнаруживается дегенерация лимфоидных органов и феномен "макрофагального перерождения", указывающий на возможность возврата в экстремальной ситуации к функционированию более древ-

них в филогенетическом отношении механизмов адаптации, устойчивых к гипоксии. Вместе с тем, в тимусе и лимфоузлах оперированных и умерших лиц в результате возникновения пиемических очагов воспаления обнаружена гиперплазия лимфоидной ткани с увеличением числа бластных форм, что указывает на гиперфункцию иммунологического аппарата. Последняя может быть ответственна за летальный исход.В этом случае относительная целесообразность адаптивных реакций системы иммунитета имеет эволюционную направленность на популяцион-ном уровне.

Компетенция системы иммунитета не нарушается в условиях лазерного воздействия. Стабильность функции проявляется в устойчивости её количественных параметров. И только относительно чувствительными методами иммунологического анализа можно определить наличие функциональных сдвигов. Исследование эффектов внутривенного лазерного облучения вскрыло наличие отсроченной иммуномоду-ляции, возникающей, как правило, после проведения курса лазерной терапии.

Механизм биостимулирующего действия гелий-неонового лазера с длиной волны 0,633 мкм при внутривенной аппликации опосредуется через включение иммунологических механизмов в результате взаимодействия излучения с биомембранами лимфоидных элементов, что вызывает, вероятно, оптически обусловленные изменения клеточного метаболизма. В данной работе получены данные, свидетельствующие о возможности лазерного луча низкой энергии ингибировать функцию Т-супрессорных лимфоцитов, что открывает возможности для регуляции иммуногенеза физическим фактором - светом.

Таким образом, в результате исследования кинетики иммунологических показателей системы крови и лимфоидной ткани не получено абсолютных доказательств в пользу существенного и стойкого нарушения компетенции системы иммунитета при инфекционном воздействии, кардиохирургической операции и лазерном облучении крови человека. Важнейшим механизмом рационального, экономичного реагирования системы иммунитета на самые разнообразные (биологические и физические) экстремальные факторы следует считать стереотипность морфо-функциональных реакций системы крови и лимроидной ткани. Обновля-емость структурных элементов иммунной системы стрессированного организма является механизмом повышения надежности функционирования биосистеш. Нелинейный характер реагирования меточных элемен тов на экстремальные ситуации определяется как механизм, необходи

мый для обеспечения ппфокого диапазона разнонаправленных реакций. Мобильность реакции системы иммунитета на дестабилизирующие воздействия следует расценивать как надежный инструмент сохранения её компетенции. Функциональная устойчивость иммунной системы обеспечивается также высокой степенью интеграции лимфоцдной ткани с другими системами организма.

Указанные пммунофизиологические механизмы определяют наличие в системе иммунитета внутренней динамики, способной привести её в периоде последействия возмущающего фактора к самоорганизации. Вероятно, мнение об иымунодепрессиЕних эффектах, вызываемых воздействие!» на организм человека экстремальных факторов, несколько гипертрофировано. Устойчивость системы иммунитета по отношению к чрезвычайным дестабилизирующим моментам вполне оправдана. Именно таким, лабильным, гибким, самоорганизующимся и потому в высшей степени дееспособным,должен представляться один из важнейших механизмов жизнеобеспечения организма. В этом заключается его биологическая роль, ради которой этот механизм создавался и совершенствовался в процессе эволюции.

Рекомендации.

Учитывая адаптивную направленность иммунофизиологическзх реакций организма, отсутствие убедительных доказательств патологического характера нарушений, регистрируемых в ишуно-структур-ном гомеостазе при воздействии на человека экстремальных факторов различной природы, с целью исключения возможного формирования ят-рогенных повреждений, рекомендуется включить респираторную вирусную патологию человека в раннем постнатальном онтогенезе, а также послеоперационный период у кардиохирургических больных в разряд процессов, не подлежащих активной иммунокоррекции.

Перспективно применение с иммуномодулирующей целью фактора физической природы - излучения гелий-неонового лазера красной области спектра с длиной волны 0,633 мкм и плотностью потока мощности 0,5+0,1 мВт/см2.

Выводы

I. Реакция системы иммунитета человека на инфекционное воздействие, кардиохирургическую агрессию и лазерное излучение низкой интенсивности имеет адаптивную направленность и, как правило, не является патологической.

2. Б целях сохранения гомеостатического баланса системы иммунитета человека отвечает на инфекционное воздействие и на комплексный стресс при кардиохирургической агрессии преимущественно стандартным набором реакций.

3. Динамика реакции системы иммунитета человека на экстремальные факторы в остром периоде имеет нелинейный характер.Умень-шение иммунологических показателей ниже нормального уровня обратимо и отражает адаптивную перестройку системы иммунитета.

4. Система иммунитета человека в раннем постнатальном периоде онтогенеза является достаточно зрелой для конкретного календарного возраста и обеспечивает адекватную реакцию организ.ма на инфекцию.

5. Функция системы иммунитета человека в условиях инфекционного воздействия в раннем периоде постнатального онтогенеза проявляет черты негэнтропийности, о чем свидетельствует поступательное наращивание иммуноглобулинового фонда как у здоровых лиц, так и у детей, страдающих острой, затяжной и хронической респираторной патологией.

6. Система иммунитета человека может подвергаться модуляции с помощью физических факторов, в частности при внутривенном воздействии лучей гелий-неонового лазера красной области спектра с длиной волны 0,633 мкм. Иммуномодулирующее влияние лучей оптического квантового генератора опосредуется при этом через прямое действие на лимфоидные элементы человека, включая иммуно-регулятор-ные (Т-супрессорные) клетки.

7. Цитологический анализ лимфоидных органов оперированных кардиохирургических больных показал, что послеоперационная леталь ность сопровождается не только клеточной деградацией лимфоидных органов, но и возможна на фоне гиперпластических процессов в лим-фоидной ткани.

8. Закономерными механизмами самоорганизации дестабилизированной системы иммунитета человека являются повышение уровня гормонального фона, связанное с ним изменение рецепторного поля им-мунокомпетентных клеток, последующая интенсификация процесса новс образования функционально полноценных лилфзидных элементов, несш пифическая активация иммуноглобулин-синтезирувдих клеток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Феномен розеткообразования в аутокультуре лейкоцитов венозной крови человека//ЖМ. - 1975. - № 2. - С. 38-42 (совм. с

B.П.Лозовым).

2. Динамика "спонтанного" бластообразованш у больных ревматизмом в процессе лечения на курорте "Белокуриха"//Радонотерапия на курорте "Белокуриха": сборник науч. тр. Новосибирского мед. института /Под род. Ю.Л.Никитина. - Новосибирск, 1976. - с.78-81 (совм. с В.Н.Рязановым, А.А.Васильевым, А.Н.Левининой, О.И.ЯЬв-тыло).

3. Динамика спонтанного бластообразования у детей, больных ревматизмом, в процессе лечения на курорте. "Белокуриха"//Физиоло-гия и патология детского возраста: сборник науч. тр. Новосибирского мед.института /Под ред. Н.Н.Прутовых. - Новосибирск, 1976.

C.160-162 (совм. с З.Н.Рязановым, В.Д.Петерсон, Б.А.Эфендиавым и др.).

4. Т- и В-лимроцитарные системы у детей с острыми респираторными инфекциями//Вопросы охраны материнства и детства. - 1978. - В 2. - С.43-46 (совм. с С.М.Гаваловым, Т.В.Федгоковой, Н.М.Ма-точкиной).

5. К проблеме иммунологии и аллергии в генезе бронхо-легоч-ных процессов у детей//Теоретическая медицина и педиатрическая практика. Наследственность, среда и здоровье детей: сборник науч. тр. Московского ГОШ педиатрии и детской хирургии, вып. 13. - М., I960. - С. 52-55.

6. Редкий случай сочетанной патологии у новорожденного ребенка: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, врожденный лейкоз, множественные уродства//Вопросы охраны материнства и детства. -1980. - 'г 5. - С. 64-67 (совм. с Т.Н.Аксенович, Н.Н.Яковченко, Г.Г.Чаеовских).

7. Лейкоцитарная система крови в оценке послеоперационного периода при реконструктивных кардиологических вмешательствах: тез. докл. второй научной конференции филиала Всесоюзного научного центра хирургии. - Ереван, 1932. - С. 284-285 (совм. с Е.Н.Мешалкл-ным, Л.А.Девятьяровцм, В.С.Сергиевским).

8. Т and В lymphocytes and. surgical agression // 29 Congress of de Chir. in Montreux (Switzerland),Sept13-17,1981 (with E.N.Meshalkin,V.S.Sergievsky,L.A.Devjatjarov).

9. Состояние лимфоидной ткани после лазерного облучения// Применение прямого лазерного облучения в экспериментальной и клинической кардиохирургии:сборник науч.тр. Новосибирского Hiß* патологии кровообращения МЗ РСФСР /Под ред. Е.Н.Мешалкина. - Новосибирск, 1981. - С. 160-166 (совм. с Л.А.Девятьяровым, В.С.Щукиным, Т.А.Федюковой).

10. Т- и В-лю.фэщттарные системы у кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде/Дардиология. - 1982. -

№ 6. - С. 61-65 (совм. с Е.Н.Мешалкиным, В.С.Сергиевским, Л.А. Девятьяровым, В.С.Щукиным).

11. Характеристика показателей периферической крови и иммунитета в процессе лазерной терапии больных хроническим тонзиллитом с ревматическими пороками сердца. - Журнал ушных, носовых и горловых болезней. - I983.-№ I. - С. 40-43 (совм. с Е.Н.Мешалкиным, Г.В.Дорокко, В.С.Сергиевским и др.).

12. Инфекционный фактор и иммунная система человека в онто-генезе//Иммунология и иммунопатологические состояния у детей.-".!, 1983. - С. 81-82 (совм. с СЛ.Газаловым).

13. Властная трансформация лимфоцитов у кардиохирургических больных в до- и послеоперационных периодах//Кардаология. - 1986. -КЗ.- С. 104-106 (совм. с Е.Н.'Лешалкиным, В.С.Сергиевским, Л.А.Девятьяровым).

14. Иммунологические аспекты гнойной кардиохирургической инфекцки//Профилактика, диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов: тез. докл. Всесоюз. конф., июнь 1985/Под ред. В.П.Лозового - Новосибирск, 1986. - Том 2. -25-26 (соам. с Л.А.Девятьяровым).

15. Т-лимфоциты в прогнозе послеоперационного периода у хирургических больных//Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца: сборник науч. тр. Новосибирского НИИ патологии кровообращения МЗ РСФСР, - Новосибирск:Новосибирское книжное издательство, 1987. - С. 55-58 (совм. с Л.А.Девятьяровым).

16. Стимулирующий эффект лазерной терапии на Т- и В-лж.1»оци-ты больных ревматизмом//0ценка и коррекция состояния иммунной системы в клинике и эксперименте./Отв. ред. В.А.Козлов, Г.З.Шубин-ский. - Новосибирск: Новосибирское книжное издательство, 1987. -С. 93-97 (совм. с Е.М.Петровой).

17. Лазерная стимуляция Т- и В-лт.йоцитарных систем челове-ка//Применение лазеров в клинике и эксперименте. - м., 1987. -С.147-148 (совм.с Л.А.Девятьяровым,А.М.Караськовым').

18. Вирусная инфекция как фактор становления и развития системы иммунитета человека.//Реактивность и резистентность:Фунда-ментальные и прикладные вопросы: тез. докл. Всесоюз. науч.конф., Киев, 15-18 июня, 1987 г. /Под ред. А.Д.Адо, В.Т.Антоненко. -Киев, 1987.-С. 361-362 (совм. с С.М.Гаваловым).

19. Роль вирусиндуцированного дисбаланса системы иммунитета в генезе аллергического процесса.//Патогенетические основы, клиническая структура и реабилитация детей с респираторными аллерго-зами: науч. тр. Новосибирского мед. института, Том 128 /Йод ред. С.М.Гавалова. - Новосибирск, 1987. - С. 21-32.

20. О стереотипности реакции иммунофизиологических и неспецифических факторов защиты на экстремальные воздействия. - Генетическая инженерия, молекулярная биология, селекция промышленных микроорганизмов: Обзор, информ. - М.:ВНИЙСЭНТИ, 1988. - Вып. I.

- 20 с.

21. Система иммунитета в адаптации организма человека: тез. докл. научной конференции "Экспериментальная и клиническая имьу-чология на Востоке страны" /Под ред. В.П.Лозового и Б.С.Гракова.-Красноярск:Полиграфическое объединение "Сибирь", 1988. - Т.м J5 I.

- С. 15 (совм. с Е.Е.Литасовой, И.М.Караськовым).

22. Цитология иммунокомпетентнж органов кардиохирургических больных. Там же, С.25 (совм. с Г.ГЛасовских, В.С.Щукиным).

23. К механизму иммуностимулирующего эффекта лазерного излучения. Там же. - С.39 (совм. с Е.Е.Литасовой, А.Н.Малыгиной, A.M. Караськовыт.1, И.И.Евниной, Г.А.Цветовской).

24. Способ слияния лткбоидных клеток in vitro . Авторское свидетельство й П6778Т, зарегистрировано 8 марта 1985 года (совм. с Е.Н.Ыешалкиныл, В.С.Сергиевским, Л.А.Девятьяровым).

. <"\ К ' *

/

Подписано к печати 13.06.89 МН 01063 Зак. 427. Тираж 100 экз,объём 2 п.п-Отпечатано на ротапринтном уч-ке СО АМН СССР