Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Реабилитация репродуктивной функции с коррекцией адаптивных программ у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность

РГБ ОД

- 5 МЛР 2002

На правах рукописи

КОГОБКОВА ЕЛЕНА СЕРГЕЕЕВНА

РЕАБИЛИТАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ С КОРРЕКЦИЕЙ АДАПТИВНЫХ ПРОГРАММ У ЖЕНЩИН, ПЕРЕНЕСШИХ НЕРАЗВИВАЮЩУЮСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново-2002

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом акушерства и гинекологии ФПДО Рязанского государственного м едицинскогоуниверситета им. акад. И.П.Павлова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В .Г. Чикин

Ведущая организация: Российский государственный медицинский

университет МЗРФ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.К.Богатова

кандидат медицинских наук В.С.Курников

Защита состоится « » (Лдсс/Ч'П'с,, 2002 г. в часов на заседании

диссертационного совета К 208.028.С/1 при Ивановском НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова МЗ РФ по адресу: 153731, г.Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией м ожно ознаком иться в библиотеке Ивановского НИИ м атеринст-ва и детства им. В.Н.Городкова МЗ РФ

Автореферат разослан « » CjytirOliiP 2002 1

Ученый секретарь диссертационного ___

совета, кандидат медицинских наук ¿^^CC^c/ly И.А.Панова

PJ-/2.*, ?

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС -антиоксидантная система

АФК - активная форма кислорода

АК - аскорбиновая кислота

АМ ГФ - альф а-2 - м икроглобулин ф ертильности

АТ-П1 - антитром бил III (%)

АП -активатор плазминогена (мм2)

АО А - антиоксидантная активность (%)

ВР - врем я рекальцификашш (сек»)

Г - гепарин (ед/м л)

ГП - гидроперекиси (ОЕУмл)

И К -интегративный коэффициент

ИПААС - интегративный показатель антиагрегатного состояния крови

КФ - концентрации фибриногена (м кмоль/л) КАТ-каталаза (м кат/л) а,-ЛТ - агантитринсин (м км оль/л) а2-М КГ - а2-м икроглобулин (м км оль/л) МДА - малоновый диальдегид (мкм оль/л) НБ - неразвивающаяся берем енность ПОЛ -перекисное окисление липидов ПДФ - продукты деградации фибриногена ПГ -простагландины

ПАМК - плацентоспецифнческий-альфа-1-м икроглобулин ПЛЧ - плацентарный лактоген человека П - плазмин (мм2)

ПДФ - продукты деградации фибриногена (мг%) РФ - растворимый фибрин (мкмоль/л) РКМФ-растворимые комплексы мономеров фибрина СРО - свободно-радикальное окисление СЗРП -синдром задержки развития плода ТТГ-тиреотронный гормон ТБГ-трофобластический бета-1-гликопротеин ФСГ - ф олликулостимулирующий горм он ХГЧ -хорионический гонадотропин человека

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

К числу наиболее важных направлений соврем енного акушерства и гинекологии относятся вопросы охраны здоровья матери и ребенка.

В группе женщине невынашиванием беременности одной из ведущих патологий является неразвивающаяся берем енность, доля которой постоянно увеличивается.

Удельный вес неразвивающейся берем енностисредисамопроизвольных выкидышей составляет 2,6 -9,4%, частота же самопроизвольных выкидышей составляет 15 -20%от общего числа беременностей (ВОЗ). Поданным Клечан М.М.(1995), частота неразвивающейся беременности в настоящее время составляет 1,8 - 17,5%от всехсамопроизвольных выкидышей. Удельныйвес неразвивающейся берем ешюсти в структуре репродуктивных потерь составляет 10 -20 % (Салов И.А., 1998, 2000).

Наиболее часто неразвивающаяся беременность встречается в 1триместре беременности, составляя от 45% до 80% всех случаев гибели плодного яйца (Винницкий О.И., 1988; Wittaker et al., 1983; Клечан М.М., 1995; Салов И.А., 1998).

Таким образом, проблема неразвивающейся берем енности чрезвычайно актуальна в клиническом и социальном плане, ибо приводит к высоким репродуктивным потерям.

Задержка погибшего плода (эмбриона) в матке угрожает здоровью и жизни женщины за счет гемостаз иологических осложнений (Винницкий О.И., 1988; Ма-кацария А.Д., 1994; Серов В.Н. исоавт., 1997,2001;Салов И.А., 1998). Погибшее плодное яйцо приводит к активации системы гемостаза, нарушению сосудисто-тром боцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза с развитием ДВС-синдрома, который в 15 -29%случаев переходит в декомпенсированную форму.

Перенесенная неразвивающаяся беременность также отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, так как у 27,4% этих женщин отмечается привычное невынашивание берем енности (Зацепина JI. П., 1985; Салов И. А., 1998).

Несм отря на м ножество исследований проблем ы неразвивающейся берем енности (Сидельникова В.М., 1991; Винницкий О.И., 1988; Appelman et al, 1991; Клечан М .М., 1995; Зацепина Л .П., 1995; Серов В .Н., 1991-1999; Ros en Kranz М., 1995; Kumar С., К leyman S.M., 1997; С алов И .А., 1998,2001; С вдельникова В .М., 1999-2001 X частота невыясненных причин неразвивающейся беременности у женщин остается высокой -от 26 до 66%(Салов И.А., 1998; Серов В.Н., 19982000).

Физиологическая беременность с первых дней сопровождается комплексом

динам ических систем ных адаптационных реакций организ м а, направленных на поддержание гомеостаза в новых изменившихся условиях иобеспечение нормального развития плода (Пасман A.M., 1992 -1996).

Формирование адаптационных реакций при нормальном течении беременности происходит с м ом ента созревания фолликула, овуляции и первых дней после оплодотворения изатем втечение всей беременности (ГусакЮ.К., Морозов В.Н., Чикин В.Г., Лазарева Ю.В., 1996, 1999, 2001).

При неразвивающейся беременности происходит анэмбриония илигибель плодного яйца, что, возможно, связано с недостаточным включением процессов адаптации материнского организма для сопереживания данной беременности.

»Зеркалом» репродуктивной системы является менструальный цикл, это сложный многоком понентный процесс, происходящий под влиянием ЦНС и ней-ро-гормональныхрегуляторныхмеханизмов. Новые методологические подходы исследования скнтоксических и кататоксических процессов адаптации в течение менструального цикла позволяют глубже распознать сложные вопросы патогенеза неразвивающейся беременности, возможности срыва адаптации при данной патологии и осознанно подойти к вопросу лечения этих женщин.

Таким образом, при современном высоком уровне неразвивающейся берем енности, сложности и недостаточной изученности причин этой патологии, изучение адаптивных процессов репродуктивного цикла женщины, коррекция выявленных нарушений с целью восстановления детородной функции женщин, перенесших неразвивающуюся беременность, является актуальной медицинской и социальной проблемой.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования является изучение адаптивных механизмов в течение менструального цикла у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность и коррекция их нарушений с целью восстановления репродуктивной функции.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Провестиклшшко-статистическийанализ неразвивающейся берем енности сучетом ее частоты, причин, структуры (по м атериалам 8-ой городской клинической больницы г. Рязани за 1996 - 1999 гг.)

2. Исследовать состояние адаптивных реакций в процессе менструального цикла у здоровых женщин по показателям свертывающих и противосвертываю-щих механизмов крови, антиокислительного потенциала крови.

3. Изучить состояние адаптивных механизмов в процессе менструального цикла у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность,у которых отсутствовали генетические, инфекционные инейро-эндокршшые причины данной патологии, то есть неразвивающаяся беременность имела невыясненный генез. Состояние адаптивных механизмов оценить по изучению свертывающих, противо-свертывающих механизмов и антиокислительного потенциала крови.

4. Усовершенствовать методы лечения женщин, перенесших неразвивающуюся беременность, путем коррекции измененных адаптивных реакций организм а и оценить эффективность лечения по нормализациипоказателей адаптив-

ных реакций и восстановлению репродуктивной функции женщин.

Научная новю на.

Впервые проведено изучение показателей адаптивных реакций в течение м енструального цикла у женщин, перенесших нераз вивающуюся берем енность.

Впервые проблема неразвивающейся беременности рассмотрена с позиций изучения функциональной систем ы со сложной систем ой адаптации. То есть, у женщин, у которых отсутствовали генетические, инфекционные и нейро-эндокринные причины неразвивающейся беременности, в качестве маркеров адаптивных механизмов использовалось изучение свертывающих, противосвер-тывающих и антиокислительных механизмов крови в течение менструального цикла.

В нашем исследовании показано, чтоу женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе во IIфазу менструального цикла несовершенны синтоксиче-ские программы адаптации, поэтому включаются кататоксические программы. Проявление последних характеризуется активацией адренергических структур мозга с явлениями депрессии антиокислительных и противосвертывающих механизмов крови. Это неблагоприятно для созревания и оплодотворения яйцеклетки, сопереживания оплодотворенного яйца с организмом матери, что клинически проявляется у данных женщин бесплодием или неразвивающейся берем ешюстью.

Прим енена лечебная схем а коррекции нарушенных адаптивных м еханизм ов у пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность. Это привело к норм а-лизации адаптивных процессов и восстановлению репродуктивной функции женщин.

Научно-практическая з начлмость.

Полученные результаты исследования расширяют возможности прогнозирования и профилактики неразвивающейся беременности.

Предлагаемая программа обследования женщин, перенесших неразвивающуюся беременность, позволяет выявить нарушение адаптивных программ в течение менструального цикла: недостаточное включение синтоксических программ и преобладание кататоксических процессов, которые проявляются активацией свертывающих и угнетением противосвертывающих иантиоксцдантных механизмов крови, что неблагоприятно для наступления и развития беременности.

Предложенная схем а лечения, включающая пирроксанилеветон, нормализует адаптивные м еханиз м ы. Последующая берем енность планируется на ф оне их восстановления, что позволяет избежать осложнений в ее течении.

Учитывая высокую эффективность предлагаемых методов диагностики и лечения, эта программа предложена для ис польз ования в женских консультациях и гинекологических отделениях для обследования и лечения женщин с неразвивающейся берем енностыо в анам незе с целью реабилитации их репродуктивной функции.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований используются в гинекологическом отделении и

женской консультации 10-й городской клинической больницы г. Рязани, на кафедре акушерства и гинекологии с курсом акушерства и гинекологии ФПДОРяз-ШУ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000); на Международном симпозиуме «Биофизика полей и излучений и биоинформатика» (Тула, 2000); на Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России - 2000» (Москва, 2000); на X Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001); на заседании Рязанского областного научного общества акушеров-гинекологов в 1999 и 2001 году.

Апробация работы осуществлена на межкафедральном заседании в Рязанском государственном медицинском университете им.акад. И.П.Павлова бдекаб-ря 2001г.

Публика цш«.

По материалам исследований опубликовано 15 печатных работ.

Структура побьем диссертации.

Диссертация имеет общепринятую структуру,состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических реком ендаций, списка литературы. Работа изложена на 132 машинописных листах, иллюстрирована 11 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит 217 наименований, в том числе 158 отечественных и 59 иностранных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1)У женщин, перенесших неразвивающуюся берем енность, нарушены адаптивные механизмы с отсутствием включения синтоксических программ адаггга-цииво П фазу м енструального цикла, что препятствует подготовке репродуктивной системы к нидации оплодотворенной яйцеклетки и раз витию беременности.

2)Лечение женщин,перенесших неразвивающуюся беременность, препаратам и, корректирующими адаптивные процессы (пирроксан и леветон), приводит к восстановлению (преобладанию)воПфазу менструального цикла синтоксичсских реакций, что приводит к наступлению и нормальному развитию беременности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в несколько этапов. В начале был проведен ретроспективный клшшко-статистический анализ 349 историй болезни женщин с неразвивающейся беременностью в 1и11триместре. Учитывались обще клинические и специальные сведения о пациентках, на каждую заполнена м едицинская анкета. Выявлено, что неразвивающаяся берем енность составляет 9,82%от всех самопроизвольных выкидышей.

Из вызванных для обследования 211 женщин явились и был» обследованы 108 пациенток. Проведенное им обследование включало: сбор анамнеза, общеклиническое обследование, выяснение состояния здоровья мужа, сбор гинеколо-

гического анамнеза, гинекологическое обследование с применением дополнительных методов.

Выделено 65 женщин с невыясненным и причинам и неразвивающейся беременности. Все они были соматически здоровы,у них не было отягощенного наследственного анамнеза и отклонений при медико-генетическом исследовании, воздействия вредных ф акторов произ водства, нарушений сперм атогенез а у мужа, отсутствовали гинекологические заболевания. Проведено обследование для исключения нейро-эндокринных нарушений у данных пациенток; обследование на специфические генитальные инфекции патологии не выявило.

Таким образом, у всех 65 пациенток причина неразвивающейся беременности не имела инфекционный, генетическийи нейронндокринный генез. У всех 65 пациенток отмечалось нарушение репродуктивной функции: повторная неразвивающаяся беременность, самопроизвольные выкидыши и бесплодие-11.

Произведено изучение адаптивных механизмов с целью выяснения роли их нарушений в генезе неразвивающейся беременности, произведено сравнение показателей с таковыми у здоровых женщин.

Состояние адагггивных механизмов оценивалось по изучению показателей свертывающего, противосвертывающего иантиокислигельного потенциалов крови на 1-7-14-21 дни менструального цикла.

Таблица 1

Характеристика объектов исследования

Клинические исследования Объекты исследования Количество Количество обследуемых биохимических женшин исследований

1. Обследование женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе (основная группа ) 65 260

2. Обследование женщине нормальным менструальным циклом (контрольная группа ) 55 220

3. Обследование женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе после курса лечения пирроксаном илевето-ном 65 260

В С ЕГО 120 740

Кровь для исследования забиралась из локтевой вены в количестве 9,0 мл и смешивалась с 1,0 мл 3,8% лимоннокислого натрия, центрифугировалась при 1500 об/ мин в течение 10 минут.

Биохимические показатели крови измерялись анализатором FR -901 фирмы «Labsystems» (Финляндия) с использованием реактивов фирмы «Boehringer Mannheim» (Германия), а также стандартными наборами реактивов фирмы «Lahema» (Ч ехия).

В плазме исследовались следующие биохимические показатели:

1. Время рекальцификации плазмы по H.BergeroffH L.Roka (1952);

2. Концеш-рация фибриногена по Г.В.Андреенко н Л.В.Подорольской(1979>,

3. Растворимый фибрин по J.Stachuzska et all. (1972);

4. Продукты деградации фибриногена и фибрина с помощью теста ингиби-ции гем агглютинации и полу количестве иным методом (латекс-тест);

5. Концентрация гепарина по J.Soulier (1959);

6. Активность антитромбина-Ш по ЮЛ.Кацадзе и А.А.Котовщиковой (1982);

7. Определение активатора плазминогена (Boehringer-Гермаши);

8. Активность плазмина по T.A.Astrup и S.MuIIrtz (1952);

9. Концентрацш гидроперекиси липидов по В.Б.Гаврилову и М .М .М ишкорудной (1983);

10. Концентрация м алонового диальдегида по И. Д .С таль ной и Т.Г. Гарашви-ли (1977);

11. Общая атиокислительная активность гшазм ы по ЕБ.Спектор с соавторами (1984);

12. Активность каталазы по М.А.Королюк с соавторами (1988);

13. Концентрация а2-макроглобулина;

14.Концентрация а,-антитрипсинапометодам,описанным в методических рекомендациях к соответствующим наборам реактивов фирмы «Boehzinger Mannheim» (Германия)на анализаторе фирмы «Labsystems» (Финляндия).

Полученные результаты обрабатывались методом статистического анализа на компьютере (ВМ РС/ХТс применением пакета прикладных программ для обработки медико-биологических исследований «Statgraphics 2,6» (Statistical Graphics System) (Григорьев С.Г. исоавторы, 1992)с выведением М ±т,процентов, логарифмических средних с доверительным интервалом и достоверностью различия (р) менее 0,05 по критерию Стьюдента.

Для коррекции нарушенных адаптивных механизмов применена схема лечения пирроксаном илеветоном.

Пирроксан применялся по 1 таблетке в день с 15 по 28 день менструального цикла в течение двух менструальных циклов.

Вместе с пирроксаном лечебная схема включала ЛЕВЕГОН по одной таблетке три раза в день с 15 по 28 день менструального цикла в течение двух мен-

струальных циклов.

Эффект от лечения оценивался по результатам обследования на адаптивные механизмы на 1—7-14-21 дни следующего менструального цикла. Оценивались показатели антиокислительного, антисвертывающего потенциалов крови.

При получении результатов обследования, свидетельствующих за восстановление адаптивных м еханизмов в процессе м енструального цикла, женщине рекомендовалась планируемая беременность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проблем а нераз вивающейся берем енности рассм отрена с поз иций функциональной систем ы со сложной систем ой адаптации.

Беременность, подготовка к ее наступлению, нормальное развитие-это сложный адаптивный процесс, в ходе которого происходит м ногогранное взаимодействие элементов функциональной системы.

Функциональная систем а-это динамическая, саморегулирующаяся организация, деятельность всех составляющих которой способствует получению жизненно важных для организма приспособительных результатов. "Полезным" результатом в организме женщины в процессе менструального цикла являются изменения адаптивных реакций, направленные на наступление и развитие беременности.

В подготовке приспособительныхреакцийкбеременностиогромноезначение имеют нейро-гуморальные механизмы, осуществляющие систему прямых и обратных связей. Это состояние адренергических, холинергических структур м оз-га,гипоталамуса,гипофиза.В качестве подсистемныхмеханизмовадагггациивы-ступает комплекс клеточных и субклеточных приспособительных реакций, проявляющихся в изм енении биохим ических процессов, преобразовании энергии для достижения устойчивого функционирования системы мать-плацента-плод.

Имеются 2 качественно отличающихся адаптационных механизма.

Первый соответствует включению синтоксических програм м адаптации, при этом происходит дом ииирование холинергических структур м озга с активизацией антиокислительных и нротивосвертывающих механизмов крови. Это пом огает организму сопереживать раздражителя (в частности-беременность).

Второй механизм адаптации-кататоксический-характеризуется доминированием адренергических структур мозга, что проявляется активацией свертывающего потенциала с депрессией противосвертывающих и антиокислительных м е-ханизмов крови.

Повышение коагуляционныхком понентов,снижеш1е их ингибиторов м огут способствовать развитию хронического внутрисосудистого тром бообразования, нарушению м икроциркуляции, фетоплаценгарной недостаточности вплоть до гибели эмбриона или плода (неразвивающейся беременности).

Чрезмерная активация процессов СРО и ПОЛ приводит к повреждению мембранных липидов, нарушению синтеза АТФ, избытку липидных перекисей, которые разрушают мембраны клеток, ингибируют ферментные системы клеток,

инактивируют ферменты, приводят к деградации белков илипидов, повреждению м итохондрий, энергетической недостаточности, гибели клеток. Активные форм ы кислорода, образующиеся при чрезмерном СЮ, повреждают ДНК, РНК, что ведет к повреждению ядерного генетического аппарата оплодотворенной яйцеклетки. Все это может приводить к патологическому течения беременности, неразвивающейся беременности.

Таким образом, процессы свертологии крови и перекисного окисления липи-дов тесно связаны с подготовкой, наступлением и нормальным течением берем енности.

«Зеркалом»репродуктивнойсистемы женщины является менструальный цикл.

Сшггаксис и катаксис находятся в течение менструального цикла в постоянном гомеостазе, и период повышенной активности синтоксических процессов считается наиболее благоприятным для оплодотворения, а, главное, для нидации оплодотвореннойяйцеклеткивтканьэндометрия,так как организм женщины в этот м ом ент находится как бы в состоянии "покоя"-отражением чего является увеличение антиокислитель ног о и антиагрегатного состояния крови и снижение иммуногенеза, что позволяет не воспринимать оплодотворенную яйцеклетку как чужеродный белок(организм)(В.Н.Морозов.,Ю.К.Гусак, Ю.В Лазарева, 1996, 1997, 1998,2000).

Для выяснения роли нарушений адаптивных процессов в патогенезе неразвивающейся берем енности изучены адаптивные механизмы в течение менструального (репродуктивного)цикла у женщин, перенесших в анамнезе неразвивающуюся беременность; произведено сравнение с показателям и адаптивных реакций у здоровых женщин. Проведена лечебная коррекция нарушенных адаптивных механизмов у женщине неразвивающейся беременностью в анамнезе, оценена их динамика после лечения [{эффективность используем ойтерапии(восстановление ре продуктов нй функции).

Для решения этих задач исследование проводилось в несколько этапов.

При проведении анализа структуры неразвивающейся берем енности за 19961999 г.г. зарегистрировано 349 случаев данной патологии, что составляет 9,82% от всех сам опроизвольных выкидышей. 292 случая неразвивающейся беременно-сти(83,7%)относятся к1триместру беременности. С ре дний возраст пациенток этой группы составил 27,15+1,08 г., в структуре преобладает анэмбриония 1типа (57,2%), на втором месте стоит гибель плода илнэмбриона и несостоявшийся вы-

кидыш (35,3%)- В гистологическом исследовании материала, полученного при выскабливании полости матки, преобладают дистрофические и некротические изменения ворсинхориона идецидуальнойткани. 16,3%случаев неразвивающейся беременности приходится наПтримсстр, где в 100%отмечается антенатальная гибель плода, ведущим является инфекционный генез невынашивания.

Вызвано для обследования 211 женщин, перенесших неразвивающуюся беременность! триместра.

После проведения широкого обследования выделено 65 женщин, у которых причина неразвивающейся беременности не имела инфекционный, генетический и нейро-эндокринный генез, т.е. они относились в группу пациенток с невыясненным и причинам и НБ. У всех 65 пациенток отмечалось нарушение репродуктивной функции: повторная неразвивающаяся беременность, самопроизвольные выкидыши и бесплодие II.

Учитывая, что подготовка, наступление и раз витие берем енности -это сложный адаптивный процесс, у этих 65 пациенток были изучены адаптивные механизмы с целью выяснения значения их нарушений в генезе неразвивающейся берем енности; произ ведено сравнение показателей с таковым иу здоровых женщин с ненарушенным репродуктивным циклом.

Состояние адаптивных механизмов оценивалось по изучению показателей свертывающего, противосвертывающего и антиокислительного потенциалов крови на 1 -7-14-21 дни менструального цикла.

1. Адаптивные механизмы в процессе нормального менструального цикла у здоровых женщин.

Таблица 2 Покя-

зателиангикоагуляииошюго потенциала крови в процессе нормального менструального никла у здоровых женщин

ПОКАЗАТЕЛИ 1 день цикла 7 день цикла 14 день цикла 21 день цикла

1.Время рекаль-цификации (с) 65,02+0,85* 100% 71,42+0,98* 110% 76,98±1,00* 118% 83,73+1,10* 129%

2.Концснтрэция фибриногена (м км оль/л) 10,12+0,04 100% 10,38+0,03* 102% 10,61 ±0,04 105% 10,90+0,04* 108%

3. Концентрация растворимого фиб рина (м км оль/л) 0,29+0,004* 100% 0,25+0,005* 86% 0,23±0,005* 79% 0,20+0,005* 70%

4. Продукты деградации фибриногена /ф ибрина(нм оль/л) 52,24+2,25 100% 59,42+2,23* 114% 68,34+2,03 131% 82,79+2,04* 159%

5. Концентрация гепарина (ед/мл) 0,45+0,008* 100% 0,52+0,008 115% 0,60±0,01* 133% 0,75+0,01* 167%

6. Активность анти- 85,65+1,43* 88,72±1,35 91,7+1,31* 94,38±1,33*

тром бина-Ш (%) 100% 103% 108% 114%

7.Суммарная фиб- 41,72+0,98 46,05+1,13* 51,3+1,18* 57,08+1,18*

ринолитическая ак- 100% 112% 123% 140%

тивность (мм2)

8. Активность плаз- 6,77+0,22 8,35+0,30* 10,4+0,32 12,9±0,49*

м ина (м м2) 100% 123% 154% 191%

9. Активность ак- 35,4+0,73 37,57+0,80 41,28+0,80* 44,43±0,8 ] *

тиватора плаз- 100% 106% 116% 126%

миногена (мм2)

10. Концентрация 4,48+0,02* 4,29+0,02 4,13+0,002* 3,93+0,02*

а2-м акроглобули-на (м км оль/л) 100% 96% 92% 88%

11. Концентрация 45,5+0,35 43,67+0,34* 41,57+0,38 39,1 ±34*

а,-ат'итрипсина (м км оль/л) 100% 97% 91% 85%

* достоверные различия с контролем р<0,05

У здоровых женщин с 1 до 21 дня менструального цикла ВРувеличивается на 29%, при повышении концентрации гепарина на 67% и активности АТ-П1 на 14%; активируется фибринолиз: происходит увеличение ПДФ на 59% при росте активности плазм ина на 91%иувеличении содержания активатора плазм иногена на 26%, за счет выраженного снижения ангиплазминов: а2-м акроглобулина на 12%иа1-антитрипсина на 15%,тоесть,происходитзначителыюе нарастание ан-тисвертывающего потенциала крови.

Во И фазу менструального цикла повышается также ант »окислительный потенциал крови: к 21 дню концентрация гидроперекисей снижается на 26%, М ДА на 14%, АОА возрастает на 30%и каталаза на 35%.

Таблица 3

Изменение ангиокзендантного потенциала крови в процессе нормального менструального никла у здоровых женщин

ПОКАЗАТЕЛИ 1 день цикла 7 день цикла 14 день цикла 21 день цикла

1. Гидроперекиси (ОЕ/мл) 1,63+0,01* 100% 1,51+0,01* 93% 1,45+0,01 88% 1,24+0,02* 74%

2. Малоновый ди-альдегид (м км оль/л) 4,64+0,02 100% 4,49+0,01 * 98% 4,33+0,01* 92% 4,00+0,01* 86%

3. Антиокислительная активность(%) 26,35+0,19* 100% 28,32+0,19 109% 30,5+0,23* 117% 33,4+0,24 129%

4. Каталаза (мкат/л) 8,18±0,11 100% 9,06+0,09* 113% 9,61±0,11 * 120% 10,95±0,18* 135%

* достоверные различия с контролем Р<0,05

и

Таким образом, у здоровых женщин к 21 дню (Пфаза)менструального цикла включаются сшггоксические программы адаптации, что благоприятно для оплодотворения, нидации в ткань эндометрия и дальнейшего нормального раз вития беременности.

2. Адаптивные механизмы в процессе менструального цикла у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность

Изучались адаптивные изменения в динамике с 1 дня до21 дня менструального цикла у 65 женщин, перенесших неразвивающуюся беременность. Обследование проводилось вне беременности, при восстановлении менструаций после выскабливания по поводу неразвивающейся беременности.

Результаты исследования показали, чтоу женщине неразвивающейся беременностью в анамнезе имеются серьезные нарушения адаптивных механизмов в динамике с 1 дня по 21 день менструального цикла: недостаточно включаются синтоксические программы адаптации, направленные на создание условий для нидации оплодотворенной яйцеклетки и сопереживание с развивающимся зародышем.

Таблица 4

Состояние ангикоагулямтюго потенциала крови в процессе менструального цикла женщин, перенесших неразвивающуюся беременность

ПОКАЗАТЕЛИ 1 день цикла 7 день цикла 14 день цикла 21 день цикла

1. Время рекальцифи-кацииплазмы (с) 62,03±1,03* 100% 63,31±1,04* 102% 64,46+0,97* 104% 66,68+1,12* 107%

2. Концентрация фибриногена (м км оль/л) 10,35±0,04* 100% 10,36+0,04 100% 10,38+0,04* 100% 10,48+0,03* 101%

3. Концентрация растворимого фибрина (м км оль/л) 0,28+0,003 100% 0,28+0,004* 100% 0,27+0,004* 96% 0,27+0,004* 96%

4.Продукты деградации ф ибриногена (нм оль/л) 60,2+1,42* 100% 61,5+1,45* 102% 64,9± 1,47* 106% 66,5+1,71* 108%

5. Концентрация гепарина (ед/мл) 0,41+0,01* 100% 0,41+0,008* 100% 0,43+0,01* 105% 0,45+0,01 109%

6. Активность анти-тром бина Ш(%) 83,4+0,32* 100% 84,9+0,39* 102% 84,9+0,45 102% 86,3+0,41* 104%

7. Суммарная ф ибринолитическая активность (мм2) 38,33+0,85* 100% 39,90+0,87* 104% 42,02+0,91* 109% 42,21+0,88* 109%

8. Активность плазмина (мм2) 6,15±0,18* 100% 6,36+0,17* 103% 6,54+0,26* 106% 6,70+0,25* 108%

9. Активность активатора плазминогена 32,5+0,79* 100% 33,1+1,1* 102% 35,2+0,83 108% 36,0+0,68* 110%

10. Концентрация а2~ макроглобулина (м км оль/л) 4,55+0,33 100% 4,53±0,03* 100% 4,52±0,03* 99% 4,46±0,04 98%

11. Концентрация аг атчггрипсина (м км оль/л) 46,76+0,42 100% 46,54+0,41* 100% 45,79+0,41* 98% 46,03+0,48* 98%

* -достоверные различия с контролем р <0,05

В процессе с 1 дня до 21 дня менструального цикла нарастание антисверты-вающего потенциала крови у данных пациенток очень незначительное: концентрация гепарина возрастает на 9%, антитромбина Ш-на 4%, время рекалышфи-кации увеличивается лишь на 7% На низкую активацию фибринолиза к 21 дню м енструального цикла указ ывает то, что увеличение концентрации продуктов деградации фибриногена/фибрина происходит лишь на 10%, активности плаз мина -на 8% и активности активатора плазм иногена на 10%.

Учитывая, что отражением преобладания кататоксических штисинтоксиче-ских процессов в организме является состояние ангиоксцдантныхмеханизмов,мы изучили их состоя ние в динамике с 1 дня до 21 дня менструального цикла у женщин, перенесших в анамнезе неразвивающуюся беременность. Отмечается очень незначительная динамика показателей: концентрация гидроперекисей снижается на 5%, малонового диальдегидана 2%, в то время как общая антиокислительная активность плазмы возрастает лишь на 5%и каталаза на 3%.

Таблица 5

Изменения аттюкевдантного потенциала крови в процессе менструального цикла у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность

ПОКАЗАТЕЛИ 1 день цикла 7 день цикла 14 день цикла 21 день цикла

1. Гидроперекиси (ОЕУмл) 1,67+0,01* 100% 1,66±0,02* 99% 1,63+0,02* 97% 1,58+0,02* 95%

2. М алоновый диальде-гид (м км оль/л) 4,65+0,02 100% 4,62+0,02* 99% 4,60+0,02* 99% 4,55+0,03* 98%

3. Антиокислительная активность (%) 26,12+0,20 100% 26,36+0,22* 101% 26,57+0,22* 101% 27,33+0,29* 105%

4. Каталаза (мкат/л) 7,68+0,07* 100% 7,81 ±0,07* 102% 7,88+0,08* 103% 7,95±0,08* 103%

* достоверные различия с контролем р<0,05

Состояние динам шеи ангиокислигельных и противосвертывающих м еханиз-мов является диагностическим критерием развития в последующем плацентарной

недостаточности, приводящей к гибели зародыша, то есть, к неразвивающейся берем енности. Это связано с тем, что синтоксические механизмы адаптации являются темиингегративным и процессам и, которые необходимы для наступления, сохранения и развития беременности, ибо они поддерживают функциональное единство организма матери и плода, способствуют нормальному взаимодействию в системе мать - плацента - плод, содействуют сопереживанию с беременностью (Чикин В.Г., Морозов В.Н., Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., 1996-1998,2000).

Результаты изучения показателей адаптивных процессов в динам ике репродуктивного цикла у женщин, перенесших в анамнезе неразвивающуюся беременность, указывают на то, что у них во Пфазу менструального цикла происходит незначительное возрастание антиокислительного и противосвертывающего потенциалов крови, что свидетельствует о серьезных нарушениях в систем е адаптивных процессов на протяжении менструального цикла, когда идет подготовка организм а женщины к наступлению и раз витию беременности. В последующем это может служить причиной неразвивающейся беременности.

3. Адаптивные мехашвмы у пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность, после лечения.

65 женщинам, перенесшим в анамнезе неразвивающуюся беременность,у которых при обследовании выявлено нарушение адаптивных механизмов в процессе менструального цикла, была назначена схема лечения, которая включала препараты, влияющие на взаимоотношение кататоксическихисинтоксических процессов:

1) Пирроксан (Рупохапит) - 0,015 г, который применялся по 1 таблетке в день с 15 дня до 28 дня менструального цикла в течение 2-хциклов;2)Леветонпо 1 таблетке 3 раза в день с 15 дня до 28 дня менструального цикла в течение 2-х циклов.

Им еется положительны й опыт прим енения данных препаратов при плацентарной недостаточности (Чикин В.Г., Гусак Ю.К., Морозов В.Н., Рачков А.К., 1996-1999).

Нам и проведено изучение влияния препаратов пирроксан и леветон на нарушенные адаптивные процессы в течение менструального цикла у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность.

После 2-х месячного курса лечения пирроксаном и леветоном оценивалась его эф ф ективность. Для этого изучалось состояние адаптивных процессов в течение следующего менструального цикла.Оценивались показателиангиоксцдант-ного и противосвертывающего потенциалов кровина 1 -7-14-21 днименстру-ального цикла. Контролем служили соответствующие показатели в процессе м ен-струального цикла у здоровых женщин.

Данные об изм енении противосвертывающего потенциала крови в динам ике менструального цикла после лечения пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе представлены в таблице 6.

Таблица 6

Состояние противосвертывающего потенциала крови в динамике менструального никла у пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность, после курса лечения пирроксаном и леветоном

ПОКАЗАТЕЛИ 1 день 7 день 14 день 21 день

цикла цикла цикла цикла

1. Время рекальцифи- 66,61 ± 1,31* 73,33+1,55* 80,87+1,30* 87,13+1,17*

кации (с) 100% 110% 121% 130%

2. Конц-я фибриногена 10,11+0,04* 10,38+0,05 10,62+0,04* 10,89+0,05*

(м км оль/л) 100% 103% 105% 108%

3. Конц-я растворимо- 0,26±0,004* 0,23+0,005* 0,20±0,003* 0,18+0,004*

го фибрина 100% 88% 77% 69%

4. Продукты деграда- 64,0±2,65 67,26±2,06 76,11+1,18* 89,9+1,77*

ции фибриногена/ ф ибрина (нм оль/л) 100% 105% 119% 140%

5. Концентрация гепа- 0,41+0,02 0,51+0,009* 0,62+0,01* 0,74+0,01*

рина (ед/мл) 100% 124% 151% 180%

6. Акт-сть АТ-Ш (%) 83,73+0,62 87,4+0,54* 91,07+0,37* 93,73+0,79*

100% 104% 109% 112%

7. Сум м арная ф ибри- 43,86+0,8* 49,93+1,3* 55,0+1,4* 60,47+1,5*

нолитическая актив- 100% 114% 125% 138%

ность (мм2)

8. Активность плазм и- 6,33+0,21 9,4+0,27* 10,87+0,35* 13,3+0,61*

на (м м 2) 100% 148% 172% 210%

9. Активность актива- 37,4+0,98* 41,87+1,22* 45,66±1,21* 49,73+1,25*

тора плазминогена 100% 112% 122% 133%

(м м 2)

* достоверные различия с контролем р<0,05

Как видно из таблицы 6, после лечения пирроксаном илеветоном женщин, пере несших в анамнезе неразвивающуюся беременность, динам ика концентрации медиаторов противосвертывающей системы крови в процессе с 1 дня до 21 дня менструального цикла приближается к норм е. Гепарин возрастает на 80%, анти-тром бин-П1 на 12%, что приводит к увеличению временирекальцификации плазмы на 30% Соответственно, на фоне лечения к 21 дню репродуктивного цикла становится выраженнойгипопротромбинемия: растворимыйфибринснижается на 31%, концентрация фибриногена возрастает на 8%

Отражением преобладания к 21 дню менструального цикла сингоксических механизмов адаптации над кататоксическим и механизмамиу женщин, пролеченных пирроксаном и леветоном, является активация фибринолиза: увеличение продуктов деградации фибриногена происходит на 40%, активности плаз мина-на 110%, активности активатора плазм иногена - на 33% В результате увеличение

сум м арной ф ибринолнтичес кой активности крови к 21 дню м енструального цикла происходит на 38% по сравнению с показателями 1 дня цикла. Данные показатели после лечения приближаются к соответствующим показателям у здоровых женщин.

На фоне лечения происходит также увеличение антиокислителыюго потенциала крови к 21 дню менструальног о цикла. Гидроперекиси уменьшаются на 26%, малоновый диальдегид- на 14%, АО А увеличивается на 26%икаталаза на 24%.

Таким образом, после лечения пирроксаном илеветоном происходит восстановление адаптивных реакций с преобладанием синтоксических процессов к 21 дню менструального цикла, о чем свидетельствует значительное возрастание антиокислительных и противосвертывающих м еханиз мов крови в динам ике с 1 дня до 21 дня менструального цикла, и приближение этих показателей к норме.

Пирроксанявляется ец-адреноблокатором с преимущественно центральным а,-адренеблокирующим действием. Прием пирроксана приводит к блокированию активности адренергических структур задних ядер гипоталамуса и, по закону дс-терм инантной регуляции, приводит к активациихолинергических структур гипоталамуса, что способствует запуску синтоксических программ адаптации (К ры-жановский Г.Н., 1980, 1990, 1997; Чикин В.Г., Морозов В.Н, Гусак Ю.К, 19962000).

Содержащиеся в препарате «Л еветон» цветочная пыльца (обножка) и поро-шоккорнейлевзеи(моральего корня) оказывают стимулирующее влияние на деятельность ЦНС и, особенно, корковых структур головного м озга (Маклаюк В .П., 1967;Рачков А.К.исоавт., 1994,1996,1998). Нервной системе, корковым структурам, гипоталамусу принадлежит особая роль в осуществлении многоуровневой регуляции функций. Существует принцип двойственной, или антагонистической регуляции функций. Он им еет универсальное з начение иреализуется в деятельности каждой функциональной систем ы, каждого органа, при выполнении любой реакции. Осуществление функций происходит под контролем взаимодействующих антагонистических механизмов. Это обеспечивает выполнение той или иной реакциивзапрограммированном объеме."Нужным"результатом воПфазуменструального цикла, когда осуществляется прием препарата «Леветон», является возбуждение холинореактивных структур гипоталамуса, обеспечивающих адаптивные процессы по сшгтоксическому типу.

Токоферол (витамин Е)и аскорбиновая кислота (витамин С), содержащиеся в препарате «Леветон» оказывают широкое, многогранное действие.

Аскорбиновая кислота восстанавливает адреналин, участвует в синтезе надпочечникам и норадреналина. Увеличение концентрации норадреналина и адреналина в гипоталамусе влечет подавление его адренергических структур по типу отрицательной обратной связи (Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н.,1990). При подавлении адренергических структур гипоталамуса активируются холинореактив-ные структуры, обеспечивая адаптацию по синтоксическому типу.

Аскорбиновая кислота входит в состав антиоксидантной системы (Levin,

1986; M еерсон Ф.Б., 1985; M алышев В .Д. и соавт.,1994; Банникова M .В .,1995; Абрам ченкоВ.В., 1995). Активные формы кислорода, образующиеся при недостатке антиокислительных механизмов, являются очень агрессивными в отношении ам шюкислот, повреждают молекулы ДНК, РНК, что ведет к мутациям (Лукьянова Л.Л., 1982;Бурлакова ЕВ., 1990). Интенсификация перекисногоокисления липи-дов приводит к увеличению гидроперекисей, малонового диальде гида, которые токсически действуют на клеточные структуры, на нуклеиновые кислоты, белки, вызывая повреждение клеток. Таким образом, недостаточность антиокислительной систем ы,что имеет место при срыве во Яф азу менструального цикла синток-сических адаптивных м еханиз мов, приводит к нарушению процессов созревания фолликула, оплодотворения, к патологии в течении беременности: неразвивающейся беременности.

Отм ечено взаим оусшшвающее антиоксиданггое действие витамина С и витамина Е,так как аскорбиновая кислота, являясь донатором водорода, выступает в роли падежного и эффективного восстановителя активной формы а-токоферола, т.е. усиливает действие витамина E(Kagan, 1989).

Процесы свободнорадикального окисления тесно связаны также с синтезом гормонов. Так, образование гидроперекиси холестерина-одно из звеньев синтеза стероидных гормонов, в частности эстрогенов и прогестерона. Применение анти-оксидаитов, таких как витам ин Еи витим ин С, норм ализуст обм ен горм онов и, соответственно, процессы подготовки к наступлению и благоприятном у течению берем енности.

Эффект снижения адренергического влияния и преобладание сгаггоксических м еханшм ов адаптации при прием е леветона реализуется также з а счет влияния на простагландиновый обмен. Антиоксиданты (вотамин Ей витамин С )повышают активность ферментов, обеспечивающих синтез простагландинов (Меерсон Ф.З., 1975,1985). Система простагландинов уменьшает действие катехоламинов двумя путями: 1)по типу обратнойсвязиуменьшают симпатическую активность центральных регуляторных механизмов гипоталамуса;2)простагландины угнетают Са-зависим ый м еханиз м секреции норадремалина в м ем бране нервных окончаний, уменьшая тем самым выходнорадреналина.В результате эффект возбуждения симпатической регуляции оказывается уменьшенным (Brodiy, Kadowi, 1984; Hedgvist, 1997).

Обобщая, следует сказать, что антиоксиданты действуют через нейрогормо-нальные механизмы, влияют на высвобождение нейромедиаторов и выброс гормонов, на чувствительность рецепторов к ним (Бурлакова ЕБ.,1985, 1990).

Таким образом, лечебная схема пирроксан+леветон приводит к включению во IIфазу менструального цикла сютокснческих программ адаптации гипотала-м ическим и структурам и. С интоксические м еханиз м ы я вляются тем и интегратив-ными процессами, которые необходимы для наступления, сохранения и развития берем енности, ибо они поддерживают функциональное единство организ мам ате-ри и плода, содействуют сопереживанию с беременностью.

В результате из 65 пролеченных женщину 48 (73,8%)наступила беремен-

ность, которая развивалась без осложнений и у 45 женщин уже закончилась срочными родами.

ВЫВОДЫ

1. Неразвивающаяся беременность встречается у каждой 10-йженщины (9,8%)среди всех сам опроизвольных выкидышей, преимущественно в 1триместрс (83,7%), где 1тип анэм брионии составил 57,2%, П тип анэм брионии -4,8%, гибель эмбриона (плода)-35,3%. В гистологических заключениях исследования соско-бов из полости матки преобладают дистрофические и некротические изменения ворсин хориона и децидуалыюй ткани.

2. Показатели систем ы гемостаза и перекисного окисления липидов являются маркерам и адаптивных механизмов. I фаза нормального менструального цикла здоровых женщин характеризуется преобладанием кататоксических реакций: повышением активности адренергических структур гипоталамуса, проявлением чего служит повышение свертывающего, снижение антиоксидантногоипротивосвер-тывающего потенциалов крови.

Ифаза менструального цикла характеризуется включением с 14дня до21 дня синтоксических програм м адаптации: с увеличением антиагрегациошюго и антиокислительного потенциалов крови. При этом организм матери настроен на "сопереживание" с развивающимся плодным яйцом, что благоприятно для нидации оплодотворенной яйцеклетки и развития беременности.

3. У женщин, перенесших неразвивающуюся беременность неясного генеза нарушены адаптивные механизмы с отсутствием включения синтоксических программ адаптации во Цфазу менструального цикла. К 21 днюпоказателиантиок-свдангного и противосвертывающего потенциалов крови у вел питались незначительно, что указывает на дом инирование кататоксических програм м адаптации, что препятствует подготовке репродуктивной системы к нидации оплодотворенной яйцеклетки и развитию беременности. Нарушение генеративной функции проявлялось у данных пациенток повторной неразвивающейся берем енностью, самопроизвольными выкидышами и вторичным бесплодием.

4. Включение в лечение препаратов, корректирующих адаптивные процессы (пирроксан и леветон), приводит к восстановлению (преобладанию) во II фазу менструального цикла синтоксических реакций. Приэтом показатели противосвертывающего и антиокислительного потенциалов крови соответствуют показателям здоровых женщин. У 48 пациенток из 65 (73,8%)после лечения наступила беременность, которая протекала без осложнений иу 45 женщин уже завершилась родами здоровым доношенным ребенком.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано обследование на свертывающие, противосвертывающие и антиокислительные показатели, как м аркеры адаптивных механизмов во время менструального цикла, у женщин после неразвивающейся беременности.

2. По динамике показателей противосвертывающего иантиокислительного

потенциалов крови в динам ике м енструального цикла воз м ожно провести оценку состояния адаптивных механизмов и прогнозирование нарушения репродуктивной функции.

3. Предложена лечебная схема препаратов пирроксан и леветон, нормализующих взаимодействиесинтоксических икататоксическкихпроцессов вовремя менструального цикла, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. М ороз ов В ЛI., Гусак Ю.К., Ч икин В .Г., Рачков А .К., К оробкова ЕС., Л аз а-рева Ю. В. Способ догестационной диагностики плацентарной недостаточности. // Приоритетная справка на изобретение № 98119430 от 29.10.98.

2. Морозов В.Н., Гусак Ю.К., ЧикинВ.Г., Коробкова ЕС., Рачков А.К..Лазарева Ю.В. Способ лечения плацентарной недостаточности //Приоритетная справка на изобретение № 98119429 от 29.10.98.

3. Коробкова ЕС. Состояние антиоксидангного потенциала кровиу женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе //Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2000. -T.YII. - № 3 - 4. - С. 52.

4. Коробкова ЕС., Л аз арева Ю.В., М ороз ова В .И., М ороз ов В .Н. Прог ности-ческое значение корреляции антиокислительного потенциала крови с психофизиологическими особенностями личности при плацентарной недостаточности// Вестник новых медицинских технологий. -2000. -Т. Y0, № 3 -4. -С. 51-52.

5. Коробкова ЕС., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н., Морозова В.И.,ЧикинВ.Г. Состояние антисвертывающего потенциала кровиу женщине неразвивающейся беременностью в анамнезе //Вестник новых медицинских технологий. -Тула, 2000. - Т. YIL - № 3 - 4. - С. 52.

6. Коробкова ЕС., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н. Психофизиологические особенности личности иантиоксидантный потенциал крови в динамике менструального цикла // Вестник новых медицинских технологий. Тула, -2000. -T.YII. - №3 -4.-С. 52-53.

7. Лазарева Ю.В., Морозова В.И., Гусак Ю.К., Коробкова ЕС. Влияние пир-роксана на психофизиологические процессы у больных с плацентарной недостаточностью //«Соврем енные диагностические и восстановительные технологии»: Сб. науч.тр.-Рязань, 2000. - С. 122-127.

8. Морозов В.Н., Гусак Ю.К., Чикин В.Г., Коробкова ЕС., Лазарева Ю.В. Особенности механизмов адаптации у женщине нормальным и нарушенным репродуктивным циклом // Тез. докл. Второго Российского конгресса по патофизиологии. -Москва, 2000. -С.218.

9. Морозова В.И., Гусак Ю.К., ЧикинВ.Г., Коробкова ЕС., Лазарева Ю.В. Особенности адаптивных м еханга мов в процессе репродуктивного цикла у здоровых женщин //Клиническая лабораторная диагностика. -2000. -№10. -С.41.

10. В етрова Ю.В., Хадарцев А.А., М ороз ов В .Н., Гусак Ю.К ..Коробкова ЕС., Лазарева Ю.В. Диагностика предрасположенности к плацентарной недостаточности на этапе штанирования беременности//Вестник новых медицинских техно-

логий. Тупа, 2001. -T.YШ. -№ 1. -С. 42-43.

11. Л аз арева Ю.В., М ороз ова В .ИХадарцев А. АВ етрова Ю.В., М ороз ов В.Н., Коробкова ЕС. Нарушенный менструальный цикл и психофизиологические особенности процесса адаптации// Материалы X Международного симпозиум а «Эколого-физиологические проблемы адаптации». — М.,РУДН. -2001. - С.293-294.

12. Лазарева Ю.В., Хадарцев A.A., Ветрова Ю.В.,Морозов В.Н., Коробкова ЕС., Гусак Ю.К. М еханиз м ы адаптации в раз лич ны е периоды норм ально протекающей беременности//Материалы X Международногосимпозиума«Эколого-физиологические проблемы адаптации». - М., РУДН. -2001. -С. 294-295.

13. Морозов В.Н., Гусак Ю.К., Коробкова ЕС., Хадарцев A.A. Способ прогнозирования предрасположенности к плацентарной недостаточности. // Патент на изобретение № 02069332 от 31 августа 2000 г.

14. ЧикинВ.Г., Морозов В.Н., Гусак Ю.К., Коробкова ЕС., Лазарева Ю.В Значение адаптивных гам енений антиокислительных механизмов у женщин с неразвивающейся берем енностью в анамнезе //Общая патология на пороге третьего тысчелетия. -Рязань, 2001. -С. 218-221.

15. Ч икин В .Г., М ороз ов В .Н., К оробкова ЕС., Л аз арева Ю.В Оце нка адаптивны х изменений системы гемостаза у женщине неразвивающейся беременностью в анамнезе //Общая патология на пороге третьего тысчелетия. -Рязань, 2001. -С. 221-224.

Считаю своим долгом выразить искреннюю признательность и глубокую благодарность за постоянную и всестороннюю помощь научному руководителю заведующему кафедрой акушерства и гинекологии с курсом акушерства и гинекологии ФПДО РязГМУ д.м.н., профессору В.Г.Чикину, профессору Тульского государственного университета, д.м.н. В.Н.Морозову, доценту кафедры акушерства и гинекологии с курсом акушерства и гинекологии ФПДО РязГМУ Ю.К.Гусаку, зав. лабораторией ОКБ г.Рязани В.И.Морозовой.

Отпечатано 26.02.2002г. Тираж 100 экземпляров. Заказ №153