Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Разработка способа мониторирования действия лекарственных средств

На правах рукописи

ЛАПТЕВА Валерия Игоревна

РАЗРАБОТКА СПОСОБА МОНИТОРИРОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

23 ЯНВ 2015

005558285

Смоленск - 2014

005558285

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Резников Константин Михайлович

Официальные оппоненты:

Покровский Михаил Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедра фармакологии, заведующий

Базанов Геннадий Александрович - доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, профессор

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра фармакологии

Защита состоится «<¿3 » ^С^-рта^_2015 г. в часов на заседании

диссертационного совета"Д ¿08.097.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте http://smolgma.ru

Автореферат разослан «Л^» gK&CLfiß)_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Яйленко Анна Андриановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

На сегодняшний день существует большое количество различных способов оценки действия лекарственных средств. Среди них - оценка динамики субъективных ощущений больного и динамики объективных признаков болезни, полученных дополнительными методами обследования [Белоусов Ю.Б. с соавт., 2000; Федотов A.A., Акулов С.А., 2013]. Однако каждый метод по отдельности односторонне оценивает результаты лечения, определяя устранение тех или иных симптомов и нормализацию инструментальных и лабораторных показателей, что не может быть оценкой эффективности лечения и выздоровления больного [Руксин В.В., 2001].

В рамках оптимизации тактики фармакотерапии необходим процесс объективизации лечения [Громов С.А. с соавт., 2000]. Вместе с тем, существует большое количество лекарственных препаратов (например, антидепрессанты или анальгетики), субъективный критерий оценки эффективности применения которых является основным [Востриков В.В. с соавт., 2010; Ситкали И.В. с соавт., 2012]. К ним же можно отнести гомеопатические лекарственные средства и жидкости с различным окислительно-восстановительным потенциалом (ОВП), которые в последние годы всё чаще стали привлекать внимание исследователей [Прилуцкий В.И., Бахир В.М., 1997; Алехин С.А. с соавт., 1998; Девятов В.А. с соавт., 2001; Торопков В.В. с соавт., 2001; Резников K.M. с соавт., 2005, 2008, 2013 и др.].

Большинство современных методов, используемых в диагностике заболеваний и для контроля проводимой терапии, фиксируют только значительные изменения структуры и функции. В свою очередь, постоянство структуры и функции поддерживается системой регуляторных процессов, которые основываются на рецепторно-информационных взаимодействиях всех клеток организма, включающих и воздействия внешней среды [Юзвишин И.И., 2000; Зилов В.Г. с соавт., 2001; Резников K.M. с соавт., 2006, 2012]. Следовательно, патологический процесс сопровождается постоянным нарушением энергоинформационного взаимодействия, которое является первичным и возникает до появления структурно-функциональных изменений [Резников K.M., 2006; Резников K.M., Борисова Е.А., 2012]. С этих позиций закономерно использовать методы, позволяющие оценить данные изменения.

По нашему мнению, в настоящее время наиболее подходящим методом может быть акупунктурная диагностика. В этом случае регистрируется тот или иной показатель биологически активных точек (БАТ), что позволяет судить о состоянии внутренних органов, отдельных функциональных систем и организма в целом [Портнов Ф.Г., 1987; Загрядский В.А., 2000; Василенко A.M., 2004, 2007; Бойцов И.В., 2003, 2007; Самохин A.B., Готовский Ю.В., 2012; Royal F.F., 1990; Ifrim-Chen F., Ifrim M., 2004].

Особый интерес вызывают методики, позволяющие оценивать состояние внутренних органов по электрическим и температурным параметрам БАТ [Трофимова О.В. с соавт., 1990, 1992; Федоров Б.А. с соавт., 1999-2002; Конопелько Р.Г. с соавт., 2001; Балашов Ю.С. с соавт., 2004]. Эти данные

обосновывают необходимость детального изучения возможности применения термопунктурной диагностики для оценки действия лекарственных средств в режиме реального времени с целью оптимизации лечения.

Степень разработанности темы исследования

Важной проблемой в нашей стране и за рубежом является проблема персонифицированного лечения. Существующие подходы не позволяют точно и в реальном времени определять изменения органов и систем, происходящие в организме под влиянием лекарственных средств. На кафедре фармакологии ВГМА им. H.H. Бурденко в течение ряда лет занимались разработкой способа контроля действия лекарственных средств (Трофимова О.В., 1992; Голева И.В., 1997; Тихова Ю.С., 1998; Конопелько Р.Г., 2001; Федоров Б.А., 2002). Ранее был получен патент (Резников K.M. с соавт., 1998), обосновывающий применение с этой целью регистрации величины биопотенциалов БАТ. Однако трудности использования и отсутствие данных, характеризующих процессы перестройки в организме под влиянием лекарственных средств, диктуют необходимость продолжения исследования в этом направлении. Методологической основой данной работы является ежесекундная регистрация разности температур между БАТ и интактной зоной кожи в течение определенного времени, что позволяет неинвазивно и в реальном времени оценить эти процессы, то есть мониторировать действие лекарственных средств.

Цель исследования - разработать способ оценки действия лекарственных средств и жидкостей с различным окислительно-восстановительным потенциалом в режиме реального времени.

Задачи исследования

1. Создать методику мониторирования действия лекарственных средств с помощью устройства для ежесекундной регистрации разности температур между БАТ и интактной зоной кожи.

2. Разработать показатели для анализа изменений термограмм дифференциальной термометрии БАТ.

3. Проанализировать динамику изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ при однократном введении экспериментальным животным жидкостей с положительным и отрицательным ОВП.

4. Установить критерии оценки действия лекарственного препарата кортексин, гомеопатического препарата Арники С6 и жидкостей с различным ОВП в процессе лечения экспериментальной ишемии головного мозга.

5. Апробировать применение дифференциальной термометрии БАТ С7, Gi4, Е36 для оценки действия лекарственных средств при фармакотерапии больных с ишемическим инсультом.

6. Выявить наиболее информативные показатели дифференциальной термометрии БАТ, характеризующие действие лекарственных средств и жидкостей с различным ОВП.

Научная новизна исследования

Создана методика мониторирования действия лекарственных средств путем ежесекундной регистрации разности температур в течение двух минут между БАТ и интактной зоной кожи. Предложены и разработаны 16 показателей дифференциальной термометрии БАТ, оценивающие изменения получаемых термограмм. Впервые изучена динамика изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ при изменении ОВП жидких сред организма путём внутривенного введения экспериментальным животным жидкостей с различным (положительным и отрицательным) ОВП.

Получены ранее не известные данные об оценке действия курсового двухнедельного применения воды для инъекций, анолита, католита, кортексина и Арники С6 при экспериментальной ишемии головного мозга, вызванной необратимой перевязкой правой общей сонной артерии у кроликов путем дифференциальной термометрии БАТ меридиана сердца. Сравнительный анализ изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ и морфологических характеристик лобной коры больших полушарий головного мозга и гиппокампа под влиянием исследуемых лекарственных препаратов и жидкостей с различным ОВП позволил выявить параллелизм этих изменений.

Впервые проведена клиническая апробация ежесекундной регистрации разности температур между БАТ и интактной зоной кожи для оценки действия лекарственных средств при лечении больных ишемическим инсультом стандартным набором лекарственных средств и при включении в программу лечения католита и кортексина. Установлены данные, свидетельствующие о том, что интенсивность изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ идет параллельно с выраженностью динамики неврологического статуса, психоэмоционального состояния и уровня качества жизни, что подтверждено корреляционным анализом.

Впервые показано, что показатели дифференциальной термометрии БАТ могут быть критериями оценки действия лекарств, выявлены наиболее информативные из них, отражающие процессы функционирования меридиана и динамику регуляторных воздействий, происходящих в организме в процессе лечения.

Теоретическая и практическая значимость

Диссертационная работа выполнялась в рамках плановой тематики НИР кафедры фармакологии ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России и является составной частью НИР межкафедральной лаборатории «Акванано». Номер госрегистрации 012 011 78 054. Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета педиатрического факультета ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России 26 ноября 2012 г., протокол № 4.

В ходе диссертационного исследования получены новые знания по возможности оценки действия на организм животных жидкостей с различным ОВП путем ежесекундной регистрации разности температур между БАТ меридиана сердца и интактной зоной кожи. Динамика изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ при этом зависит от значений ОВП вводимых жидкостей. Проведена оценка действия лекарственного препарата

кортексин, гомеопатического препарата Арника С6 и жидкостей с различным ОВП в условиях патологического процесса - экспериментальной ишемии головного мозга (ЭИГМ). Установлено, что на 1-е сутки ЭИГМ отмечается рост ряда показателей дифференциальной термометрии БАТ, что указывает на активацию процессов регуляции. Применение католита, кортексина и Арники С6 выявляет однонаправленное изменение показателей дифференциальной термометрии БАТ на 7-е сутки, относительно исходного уровня, что позволяет предполагать возможность их синергизма. Положительный ОВП анолита и воды для инъекций объясняет однонаправленность изменений показателей термограмм и отсутствие лечебного эффекта.

Полученные результаты сравнительного анализа оценки действия кортексина, Арники С6 и жидкостей с различным ОВП по показателям дифференциальной термометрии БАТ указывают на потенциальную значимость применения данного метода для оптимизации проводимой терапии при ишемии головного мозга. Это является обоснованием для дальнейшего изучения и оценки возможности и целесообразности применения ежесекундной регистрации разности температур между БАТ и интактной зоной кожи для оценки действия и других лекарственных средств, в том числе и гомеопатических, при различных заболеваниях.

Анализ изменений показателей дифференциальной термометрии БАТ С7, 014 и Е36 в клинических условиях во взаимоотношениях с показателями общего суммарного балла выраженности неврологического дефицита, психоэмоционального состояния и уровня качества жизни больных ишемическим инсультом на 14-е сутки выявил тесную корреляционную взаимосвязь. Показатели дифференциальной термометрии БАТ могут быть критерием оценки проводимого лечения в реальном времени.

Методология и методы исследования

Методологической основой решения поставленных задач является непрерывная регистрация колебаний температуры в биологически активных точках (естественной функциональной гетерогенности), отражающих состояние органов и функциональных систем. Это реализовано путём ежесекундной регистрации разницы температуры между БАТ и интактной зоной кожи (дифференциальная термометрия). Использовались также морфологические методики в эксперименте и проводились исследования неврологического статуса, психоэмоционального состояния и уровня качества жизни с помощью опросников в клинике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показано, что дифференциальная термометрия БАТ может проводиться путём ежесекундной регистрации колебаний температуры в течение 2 минут. Критерии оценки термометрии рассчитываются на основании 16 показателей, полученных при анализе выявляемых изменений ритмических характеристик термограмм. Математический расчёт проводился с помощью компьютерной программы, зарегистрированной в Реестре программ для ЭВМ.

2. Жидкости с положительным и отрицательным ОВП при однократном внутривенном введении вызывают противоположные изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ меридиана сердца кроликов, зависящие от знака ОВП.

3. Показано, что в ответ на остро возникший патологический процесс — экспериментальную ишемию головного мозга - на 1-е сутки отмечается выраженная активация процессов регуляции. Курсовое введение гомеопатического препарата Арника С6 и лекарственного препарата кортексин при ЭИГМ приводит к сохранению интенсивности процессов регуляции на высоком уровне к 7-м суткам и приближению к уровню здоровых животных на 14-е сутки. При введении воды для инъекций и анолита, напротив, отмечено истощение процессов регуляции на 7-е и 14-е сутки лечения. Применение католита на 7-е сутки способствует поддержанию интенсивности регуляторных воздействий на уровне их активации и дальнейшему их спаду к 14-м суткам ниже уровня здоровых животных.

4. Динамика величин показателей дифференциальной термометрии БАТ С7, Gi4 и Е36 позволяет установить различия при использовании стандартной фармакотерапии (СФТ) больных ишемическим инсультом и СФТ в комбинации с исследуемыми средствами, что подтверждает возможность оценки лечебного действия в режиме реального времени.

5. Выявляемые изменения характеристик дифференциальной термометрии БАТ С7, GÍ4 и Е36 коррелируют с изменениями показателей неврологических шкал оценки тяжести ишемического инсульта.

6. Наиболее чувствительные показатели, позволяющие оценивать процесс формирования регуляторных воздействий в реальном времени и тем самым иметь представление о действии лекарственных средств и жидкостей с различным ОВП, это: 1-й (ОКПО), 2-й (КПО/мин), 3-й (КП/мин), 4-й (КО/мин), 6-й (ДП/мин), 7-й (ДО/мин), 14-й (ДГС/мин), 15-й (Коэф. Г) и 16-й (%ДФ/2 мин).

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая достоверность проведенной исследовательской работы основана на воспроизводимых результатах экспериментального и клинического исследования, на применении адекватных цели методах, использовании сертифицированной аппаратуры и современной статистической обработки научных материалов.

Материалы диссертации были представлены на VIII Бурденковской Студенческой научной конференции (Воронеж, 2012), VI Молодежном инновационном форуме (Воронеж, 2012), IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), IV Всероссийском научно - практическом семинаре молодых учёных «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012), II Международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2012), XXII Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Ялта-

Гурзуф, 2013), III Региональной научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Инновационные технологии диагностики и профилактики заболеваний, стандарты лечения, медицинское оборудование и материалы на службе здоровья нации» (Воронеж, 2013), III Международной научно-практической конференции «Экологическая геология: теория, практика и региональные проблемы» (Воронеж, 2013). На межкафедральной конференции (кафедр фармакологии, патофизиологии, неврологии ИДПО) ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России.

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. Получен 1 патент на полезную модель № 134028. Издана 1 монография «Мониторирование действия лекарственных средств».

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в составлении плана и дизайна исследования, определении цели и задач работы, проведении подробного анализа отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах экспериментального и клинического исследования, последнее выполнено совместно с к.м.н. Борисовой Е.А., имеющей сертификат невропатолога. Диссертантом получены и обобщены результаты исследования, сделаны выводы, проведены статистическая обработка и анализ полученных данных. В публикациях, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 80%.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, список литературы, приложение. Диссертационная работа иллюстрирована 24 таблицами и 27 рисунками, включающими 14 микрофотографий. Библиографический указатель содержит 231 отечественный источник и 47 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Экспериментальное исследование проведено на 91 половозрелом кролике-самце породы Шиншилла массой 2,8-3,3 кг в соответствии с положениями о правилах работы с животными и согласно руководствам по экспериментальным исследованиям под редакцией Хабриева Р.У. (2005), Каркищенко H.H. (2010), Покровского М.В. (2011). Животные были распределены на 8 групп, по 11-12 кроликов в каждой. Эвтаназия животных осуществлялась под обязательным эфирным наркозом.

Экспериментальное исследование включало 2 этапа.

На первом этапе эксперимента проводили оценку действия жидкостей с

различным ОВП на здоровых животных после однократного внутривенного введения жидкостей в максимально допустимом объеме для однократного введения - 20 мл [Арзамасцев Е.В. с соавт, 1997]. Животные были разделены на 3 группы: 1-я - контрольная - получала воду для инъекций, 2-я - жидкость с положительным ОВП (анолит, рН 7,1±0,2; ОВП = +720±25 мВ), 3-я - жидкость с отрицательным ОВП (католит, рН 8,5±0,5; ОВП= -500±50 мВ).

Для оценки влияния на организм животных жидкостей с различным ОВП проводили непрерывную регистрацию разности температур (АТ) между БАТ и интактной зоной кожи посредством автономного регистратора температуры, состоящего из дифференциальной термопары и блока цифровой регистрации термограмм с последовательным интерфейсом для связи с персональным компьютером. Федеральной службой по интеллектуальной собственности выдан патент на полезную модель № 134028 «Устройство регистрации биопотенциалов и температуры биологически активных точек». На правом ухе кролика, при помощи специального щупа и на основе топографо-анатомических ориентиров, определяли БАТ меридиана сердца. На БАТ устанавливался основной датчик термопары, а второй накладывался на интактную зону на расстоянии 1-1,5 см. Динамика Д Т БАТ оценивалась непрерывно в течении 2 минут, изменения фиксировались каждую секунду в виде термограмм. Для описания и оценки динамики изменения термограмм нами была предложена и разработана компьютерная программа, включающая расчет 16 показателей дифференциальной термометрии БАТ (свидетельство № 2011611929 от 2.03.2011), к ним относились:

1 - ОКПО - общее количество флуктуаций I и II типа. Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности регуляторных воздействий.

2 - КПО/мин - общее количество флуктуаций I и II типа в 1 минуту. Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности регуляторных воздействий в 1 мин.

3 - КП/мин - количество флуктуаций I типа в 1 минуту. Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности регуляторных воздействий I типа в 1 мин.

4 - КО/мин - количество флуктуаций II типа в 1 минуту. Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности регуляторных воздействий II типа в 1 мин.

5 - П/О Ч/мин - соотношение количества флуктуаций I и II типа в 1 минуту. Разность регуляторных воздействий I и II типа по частоте.

6 - ДП/мин - длительность флуктуаций I типа в 1 минуту. Увеличение показателя указывает на повышение продолжительности регуляторных воздействий I типа в 1 мин.

7 - ДО/мин - длительность флуктуаций II типа 1 минуту. Увеличение показателя указывает на повышение продолжительности регуляторных воздействий II типа в 1 мин.

8 - П/О Д/мин - соотношение длительности флуктуаций I и II типа в 1 минуту. Разность регуляторных воздействий I и II типа по длительности.

9 — ИРЧ - индекс регуляции по частоте (частное количества флуктуаций I и II типа в 1 минуту). Преобладание частоты регуляторных воздействий, если II типа < 1 р. ед. >1 типа.

10 - ИРД - индекс регуляции по длительности (частное длительности флуктуаций I и II типа в 1 минуту). Преобладание длительности регуляторных воздействий, если II типа < 1 р. ед. >1 типа.

11 - ВПП/2 мин - средняя величина амплитуды флуктуаций I типа за 2 мин. Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности размаха регуляторных воздействий I типа.

12 - ВОП/2 мин - средняя величина амплитуды флуктуаций II типа за 2 мин. Увеличение показателя указывает на повышение интенсивности размаха регуляторных воздействий II типа.

13 - ЧГС/мин - частота отсутствия флуктуаций за 1 мин. Отсутствие гетерогенности регуляторных воздействий по частоте. Увеличение показателя указывает на снижение интенсивности регуляторных воздействий.

14 - ДГС/мин - длительность отсутствия флуктуаций за 1 мин. Отсутствие гетерогенности регуляторных воздействий по длительности. Увеличение показателя указывает на снижение интенсивности регуляторных воздействий.

15 - Коэф. Г - Коэффициент гетерогенности. Снижение Коэф. Г указывает на смещение установившегося соотношения между регуляторными воздействиями и их отсутствием на термограмме за 2 мин, в сторону некоторого уменьшения регуляторных процессов, повышение Коэф. Г, напротив, в сторону их повышения.

16 - % ДФ/2мин - процент длительности флуктуаций в течение 120 с. Показатель дает представление о доле регуляторных воздействий, произошедших за 2 мин.

Параллельно у животных проводили регистрацию ЭКГ на трехканальном электрокардиографе (ЭКЗФлМП-01 «Лекард», Россия) в I, II и III стандартных отведениях. Оценивали ЭКГ по следующим параметрам: ЧСС, инт. R-R (с), инт. Р-Q (с), инт. QRS (с), инт. Q-T(c).

На втором этапе эксперимента оценивалось действие жидкостей с различным ОВП, ноотропного препарата кортексин и гомеопатического препарата Арника С6 в условиях патологического процесса - на модели экспериментальной ишемии головного мозга (ЭИГМ). Моделировали ЭИГМ оперативным путем -лигированием правой общей сонной артерии [Туликова Т.В., 1963]. Прооперированные животные были разделены на четыре группы: 1-я -контрольная - получала воду для инъекций в объеме 2 мл/кг массы животного, 2-я - анолит в дозе 2 мл/кг, 3-я - католит в дозе 2 мл/кг, 4-я - кортексин (ГЕРОФАРМ (Россия)) в дозе 0,6 мг/кг, 5-я — гомеопатический препарат Арника С6 (ООО «ОЛЛО») из расчета 5 крупинок на 100 мл воды. Исследуемые вещества вводились внутримышечно в заднюю поверхность бедра, за исключением Арники С6, которую животные получали перорально в свободном доступе предварительно растворенной воде, начиная с первых суток после операции, ежедневно в течение 14 дней, в одно и то же время.

Для оценки действия препарата и жидкостей с различным ОВП в эксперименте регистрацию разности температур производили всем кроликам до операции (до ЭИГМ), на 1-е, 7-е и 14-е сутки после операции. Морфологическое исследование проводилось всем животным на 14-е сутки с целью общегистологического анализа степени повреждения тканей мозга (коры лобной доли больших полушарий и гиппокампа). Полученные срезы окрашивали толуидиновым синим по Нисслю и гематоксилином Караци—эозином.

2. Клиническое исследование. Клиническая часть работы была проведена с участием 30 пациентов обоих полов в возрасте от 53 до 83 лет с диагнозом «Острое нарушение мозгового кровообращения по типу ишемического инсульта» и 10 здоровых добровольцев в возрасте 20-21 лет. При проведении исследования были соблюдены все этические нормы. В исследование были включены больные с ишемическим инсультом, подтвержденным в 100% случаев КТ головного мозга. Из исследования исключались пациенты с КТ-негативным инсультом, выраженным отеком и дислокацией мозга, выраженной сопутствующей соматической патологией.

Исследования пациентов проводились только в условиях стационара с 1-го по 14-й день с момента поступления в нейрососудистое отделение. Все больные, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: 1-я группа - СФТ, пациенты получали лекарственные препараты, входящие в набор стандартной фармакотерапии (СФТ), используемой для лечения ишемического инсульта, включающей: антиагреганты, антикоагулянты, антиоксиданты, вазоактивные препараты, антигипертензивные средства, спазмолитики, обезболивающие средства, диуретики, витамины; 2-я группа - СТФ+К, пациенты которой получали совместно со СФТ жидкость с отрицательным ОВП — католит из расчета 2 мл на 1 кг массы тела per os; 3 группа - СФТ+КР, пациенты получали на фоне СФТ кортексин в суточной дозе 10 мг однократно внутримышечно.

Обследование производилось путем ежесекундной регистрации разности температур между БАТ С7, Gi4 и Е36 и интактной зоной кожи 3 раза: 1-е - на 1-е сутки, для больных оно равнялось поступлению в стационар, 2-е - на 7-е сутки, 3-е - на 14-е сутки.

Для объективной оценки тяжести ишемического инсульта и контроля проводимого лечения использовалась комплексная оценка по клинико-неврологическим шкалам: NIHSS (Goldstein L.B. et al., 1989), Оригинальной (Гусев Е.И. с соавт., 2001), шкале психоэмоционального статуса САН (Доскин В.А. с соавт., 1973) и шкале уровня социальной адаптации Бартел (Battel D.W. et al., 1965).

3. Статистическая обработка данных. При математической обработке данных рассчитывалась средняя арифметическая (М), стандартная ошибка средней арифметической (±ш). Достоверность различий между группами рассчитывалась методами параметрического (более 16 объектов t-тест Стьюдента) и непараметрического оценивания (менее 16 объектов по ранговому критерию Вилкоксона). Достоверными считались данные с уровнем значимости р<0,05. Для исследования взаимосвязи между двумя случайными величинами двух наборов данных проводился корреляционный и канонический анализ.

Статистическая обработка полученного материала проводилась с помощью пакетов статистического анализа Microsoft Excel 2007 и PASW (ex.SPSS) v. 17.0.2. (демо версия) в операционной среде Windows 7.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. На первом этапе эксперимента сравнительный анализ изменений показателей дифференциальной термометрии БАТ установил, что введение анолита и католита давало разнонаправленную

15 10 5 0 -5 10

динамику этих изменений. При этом в/в введение воды для инъекций статистически значимых изменений в показателях сразу, через 1, 2 и 3 часа не давало. По-видимому, это свидетельствует о том, что вода для инъекций не влияет на процессы жизнедеятельности организма и функции состояния акупунктурной системы.

В ходе эксперимента нами было выявлено, что при введении католита 1-й (ОКПО), 2-й (КПО/мин), 3-й (КП/мин), 6-й (ДП/мин), 15-й (Коэф. Г) и 16-й (%ДФ/2мин) показатели изменялись однонаправленно в сторону увеличения своих значений. При введении анолита, напротив, значения показателей снижались. Спустя 3 часа в группе католита представленные показатели не отличались от исходных, в группе анолита все еще ниже исходных был 6-й показатель (ДП/мин), 15-й (Коэф. Г) и 16-й (%ДФ/2мин). Изменения некоторых показателей в ходе исследования представлены на рисунке 1.

25 а) 1 показатель (ОКПО) 30 б) б показатель (ДП/мин)

___ * _____»

20

Рис. 1 (а-е). Динамика (%) некоторых показателей дифференциальной термометрии БАТ меридиана сердца при однократном внутривенном введении жидкостей с различной величиной ОВП здоровым животным. Примечание: *- р<0,05 по сравнению с исходными значениями, полученными до введения. Обозначения на диаграммах: - 1-я группа (контрольная вода для инъекций); ■ - 2-я группа (анолит): S - 3-я группа (католит).

-20

сразу после через I час через 2 через 3 введения

20 15 10 5 О

эг -5 -10 -15 -20 -25 -30

сразу через 1 через 2 через 3 после час введения

40 ---д)4£локя»атель (Коэф^-Г)

сразу через 1 час через 2 через 3 после введения

до сразу через 1 через 2 через 3 введения после час введения

сразу после через 1 час через 2 через 3 введения

сразу через 1 час через 2 через 3 после введения

20 10 О -10 •20 -30

Показатель 14-й (ДГС/мин) изменялся обратно пропорционально предыдущим (рисунок 1.г). Так, в группе католита он снижался на протяжении всего периода эксперимента. В группе анолита, напротив, повышался и так и не достиг исходных значений к концу эксперимента.

Следовательно, при введении анолита в течение 3 часов отмечается тенденция к снижению интенсивности регуляторных воздействий, тогда как при введении католита, напротив, - к повышению. Очевидно, что к концу исследования процессы регуляции все еще были направлены в сторону снижения при введении анолита, а при введении католита стремились к исходному уровню и уже к концу исследования от них не отличались.

Изменение показателей 9-го (ИРЧ) и 10-го (ИРД) в сторону снижения при введении анолита и в сторону повышения при введении католита, свидетельствовало о преобладании частота и продолжительность регуляторных воздействий II типа в группе анолита, и I типа в группе католита (рисунок 1 .в).

При анализе ЭКГ кроликов признаков патологических и специфических изменений во всех группах выявлено не было.

Таким образом, изменения в организме, происходящие при введении жидкостей с высоким/низким ОВП, можно установить по показателям дифференциальной термометрии БАТ, в то время как данные ЭКГ эти же состояния выявить не могут.

На втором этапе эксперимента анализировались показатели дифференциальной термометрии в условиях патологического процесса -экспериментальной ишемии головного мозга. Оказалось, что уже спустя 24 часа лигирование правой ОСА приводит к увеличению большинства показателей дифференциальной термометрии БАТ (1-го, 2-го, 3-го, 4-го, 6-го, 7-го и 15-го) на 18% и более, а также снижение 13-го и 14-го на 11% и более (таблица 1).

Следовательно, по данным показателям наблюдается усиление процессов функционирования меридиана и снижение его стабильности, а значит, происходит активация регуляторных процессов в ответ на остро возникший патологический процесс - ишемию головного мозга.

На 7-е сутки в ответ на введении животным с ЭИГМ католита, кортексина и Арники С6 наблюдался рост большинства показателей дифференциальной термометрии БАТ относительно показателей здоровых животных, что, как мы предполагаем, свидетельствует об увеличении интенсивности регуляторных воздействий. По сравнению с 1-ми сутками ЭИГМ, рост показателей отмечался только в группе кортексина (ЭИГМ), к ним относились: КПО/мин (2), КО/мин (4), ДП/мин (6), ДО/мин (7) и %ДФ/2мин (16). При введении католита показатели оставалась на прежнем уровне, равном показателю 1-х суток ЭИГМ. Изменения некоторых показателей в ходе исследования представлены на рисунке 2.

В данном случае происходит увеличение флуктуаций в течение 120 секунд, можно предположить, что это обусловлено дальнейшей активацией регуляторных процессов, происходящих в ответ на воздействие кортексина в процессе лечения ЭИГМ.

В контрольной группе животных с ЭИГМ и группе животных, которым вводили анолит, напротив, отмечалась динамика снижения показателей на 7-е

сутки относительно исходного уровня, принятого за условную норму, и 1-х суток ишемии. При введении анолита снижение показателей носило более выраженный характер. Снижались также и процент регуляторных воздействий за 2 мин с коэффициентом гетерогенности. Исключение составил ДГС/мин (14), который, напротив, увеличивался (рисунок 2.г). Еще одним исключением стал и Коэф. Г (15), который при введении воды для инъекций аналогично 14-му показателю возрастал (рисунок 2.д).

Эти данные могут свидетельствовать о том, что интенсивность процессов регуляции при введении животным с ЭИГМ воды для инъекций и анолита снижается, на что указывает уменьшение количества и длительности флуктуаций в течение 120 секунд и увеличение длительности их отсутствия на термограмме.

Таблица 1

Показатели дифференциальной термометрии БАТ здоровых кроликов и при ЭИГМ на 1

сутки (р. ед., М± т, п=55)

Показатели ДТ БАТ Время регистрации % изменения относительно исходного уровня

исходный уровень - до операции на 1 -е сутки после операции

1 41,65±0,79 49,47±0,84* 118,8

2 20,95±0,41 24,73±0,45* 118

3 10,38±0,25 12,24±0,28* 117,9

4 10,58±0,23 12,49±0,26* 118

5 1,24±0,13 1,33±0,16 107,1

6 11,82±0,27 14,01±0,29* 118,5

7 11,57±0,25 13,85±0,29* 119,7

8 1,19±0,02 1,22±0,15 102,4

9 0,99±0,02 0,99±0,02 100,2

10 1,03±0,02 1,02±0,02 98,8

11 1,67±0,20 1,72±0,12 102,9

12 -1,7±0,19 -1,73±0,12 102

13 11,12±0,26 9,87±0,26* 88,8

14 35,71±0,65 30,71±0,78* 86

15 1,88±0,05 2,52±0,08* 133,7

16 (%) 39±0,78 47±0,88* 120,5

Примечание: *- р < 0,05 - различия достоверны по сравнению с исходным уровнем; р. ед. -расчетные единицы.

На 14-е сутки лечения в группе кортексина (ЭИГМ) и Арники С6 (ЭИГМ) показатели АТ БАТ возвращались к исходным значениям, принятым за условную норму, а в контрольной группе и группе, животным которой вводили анолит, были значительно ниже таковых: снижались показатели ОКПО (1), КПО/мин (2), КП/мин (3), КО/мин (4), ДП/мин (6), ДО/мин (7), Коэф. Г (15) и %ДФ/2мин (16), показатель ДГС/мин (14), наоборот, - увеличивался. Можно заключить, что введение воды для инъекций и анолита при ЭИГМ на 14-е сутки приводит к еще более выраженному истощению процессов регуляции и снижению гетерогенности. В контрольной группе также увеличивались 9-й и 10-й показатели, указывая на преобладание регуляторных воздействий I типа над II. Введение католита приводило к тенденции снижения показателей относительно нормальных (до операции), отмечалось снижение 6 показателей: 1-го, 2-го, 6-го, 7-го, 15-го и 16-го, свидетельствующих о снижении интенсивности регуляторных воздействий, а

также продолжительности регуляторных воздействий I и II типов. Изменения некоторых показателей в ходе исследования представлены на рисунке 2.

а) 1 показатель (ОКНО)

относительно относительно относительно относительно исходного I суток после исходного у 1 суток после \ровня операции |>овня оиерашш

на 7 сутки

на 14 сутки

в) 10 показатель (ИРД) » #

относительно относительно относительно относительно исходного 1 сулок после исходного у 1 суток после

уровня оиерашш

на 7 сутки

ровня операции

на 14 сутки

160 140 120 100 80 60 40 20 0

б) 6 показатель (ДН/мнн)

I

отностггельно относттгельно относительно относительно

исходного 1 суток после исходного у 1 суток после

уровня операции ровня операшт

на 7 сутки на 14 сутки

г) 14 показатель (ДГС'/мин) И

##

относительно относ1пельно относительно относительно

исходного 1 суток после исходного у 1 суток после

уровня оиерашш ровня оиерашш

на 7 сутки на 14 сутки

д) 15 показатель (Коэф. Г)

относительно отностггельно относительно относ1гтельно исходного 1 суток после исходного у I суток после

уровня оиерашш

нп 7 сутки

ровня оиерашш

на 14 сутки

60 50 40 30 20 10 0

е) ^показатель (%ДФ/2мин)

Й

до операции на 1 сутки на 7 сутки на 14 сутки Рис. 2 (а-е). Динамика (%) некоторых показателей дифференциальной термометрии БАТ на 7-е и 14-е сутки ЭИГМ на фоне введения лекарственных препаратов и жидкостей с различным ОВП. Примечание: по оси ординат — %, по оси абсцисс - время регистрации; *-р<0,05 по сравнению с исходными значениями, полученными до операции: # -р<0,05 по сравнению со значениями, полученными на 1-е сутки после лигирования правой ОСА. Обозначение данных на диаграммах: Ей - 1-я группа - контрольная (ЭИГМ); Ш - 2-я группа анолит (ЭИГМ); S - 3-я группа католит (ЭИГМ): ЕЗ - 4-я группа кортексин (ЭИГМ); И - 5-я группа Арника Сб (ЭИГМ).

На данном этапе нами были выявлены наиболее лабильные показатели: 1 (ОКПО), 2 (КПО/мин), 3 (КП/мин), 4 (КО/мин), 6 (ДП/мин), 7 (ДО/мин), 14 (ДГС/мин), 15 (Коэф. Г), 16 (%ДВ/2 мин). В ходе исследования оказалось, что первые 6 показателей, а также 15-й и 16-й имели однонаправленную динамику к изменению своих значений, а показатель ДГС/мин (14) изменялся всегда обратно пропорционально.

Проведенное морфологическое исследование лобной коры больших полушарий и гиппокампа выявило, что наиболее существенные морфофункциональные изменения нейронов, развивающиеся при экспериментальной ишемии, были выявлены в подгруппах животных, которым вводили воду для инъекций (рисунок 3) и анолит. Минимальное повреждение тканей ГМ после ишемии из всех экспериментальных групп выявлено при применении кортексина (рисунок 4). Введение Арники С6 per os обуславливало тенденцию к стимуляции регуляторных процессов со стремлением организма к восстановлению ишемических повреждений ГМ. При системном введении католита после лигирования правой ОСА наблюдаемые морфофункциональные изменения сопоставимы с показателями контрольной группы. Таким образом, введение католита не оказывало отчетливого нейропротекторного влияния.

Рис. 3. Состояние лобной коры больших полушарий (а) и гиппокампа (б) при введении воды для инъекций животным с ЭИГМ в течение 14 суток. Окраска по Нисслю. А - вакуолизация цитоплазмы и ядра нейроцитов, выраженный периваскулярный отек; ув. 630. уменьшение плотности нейронов в лобной коре больших полушарий ГМ; ув. 100. Б - гиперхромия и пикноз нейроцитов гиппокампа; ув. 100. Г - перицеллюлярный отек; ув. 630.

Рис. 4. Морфологическая картина лобной коры больших полушарий (а) и гиппокампа (б) при введении кортексина животным с ЭИГМ в течение 14 суток. Окраска по Нисслю. Активно функционирующие гиперхромные нервные клетки без признаков альтерации. Ув. 400.

Анализируя динамику изменения морфологической картины, происходящей в тканях ГМ при его ишемии на фоне введения кортексина, Арники С6 и

жидкостей с различным ОВП, следует отметить, что они идут параллельно с динамикой изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ. Наилучшим восстановительным явлениям в ЦНС соответствует увеличение интенсивности регуляторных воздействий в 1 и 2 мин (ОКПО и КПО/мин), частоты и длительности регуляторных воздействий как I, так и II типов (КП/мин, КО/мин, ДП/мин, ДО/мин), коэффициента гетерогенности (Коэф. Г) и процента регуляторных воздействий за 2 мин (%ДФ/2мин), а также уменьшение длительности отсутствия гетерогенности регуляторных воздействий (ДГС/мин) на 7-е сутки введения лекарственных средств с приближением вышеописанных параметров к норме на 14-е сутки. Незначительным восстановительным явлениям в ЦНС, напротив, соответствует снижение вышеописанных критериев на 7-е и далее на 14-е сутки лечения.

Таким образом, можно предположить, что специфические изменения показателей разности температур между БАТ и интактной зоной кожи возникают вследствие мгновенной передачи информации по акупунктурным меридианам между всеми клетками (Резников К.М, 2012), определяющейся морфологическими перестройками, связанными, в основном, с изменениями, происходящими в нейронах ГМ в ответ на остро возникшее состояние — ЭИГМ и проводимую лекарственную терапию.

2. КЛИНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ. Перед проведением клинической апробации метода в ходе исследуемого периода времени (14 дней) у здоровых лиц было установлено, что по БАТ С7 и 014 существенных различий в величине исследованных показателей дифференциальной термометрии выявлено не было (рисунок 5-6). В то же время у здоровых лиц в БАТ Е36 в динамике было установлено снижение значений показателей ОКПО (1), КПО/мин (2), КО/мин (4) и Коэф. Г (15) на 14-е сутки, которое свидетельствовало о некотором понижении интенсивности регуляторных воздействий, в частности интенсивности регуляторных воздействий I типа (рисунок 7.6).

При оценке проводимой терапии больным с ИИ по неврологическим шкалам оценки тяжести ИИ спустя 14 суток была отмечена положительная динамика во всех испытуемых группах. Проведенный анализ показал, что степень восстановления неврологических нарушений, психоэмоционального статуса и повышения качества жизни больных в остром периоде ишемического инсульта возрастали в группах в следующем порядке: СФТ < СФТ+К < СФТ+КР.

В ходе анализа показателей АТ БАТ С7 установлено, что при лечении пациентов с ИИ только СФТ на 7-е сутки достоверных отличий в их значениях получено не было. При назначении К и КР наблюдалась динамика изменения показателей в сторону увеличения. На фоне введения кортексина достоверное увеличение было зафиксировано по 7 показателям: ОКПО (1), КПО/мин (2), КП/мин (3), КО/мин (4), ДП/мин (6), ДО/мин (7) и %ДФ/2мин (16). На фоне введения католита достоверное увеличение было зафиксировано лишь по 5 показателям. Эти данные свидетельствуют о том, что происходит повышение регуляторных воздействий к 7-м суткам при введении в программу лечения кортексина и католита. Длительность отсутствия гетерогенности регуляторных воздействий в обеих группах снижалась (ДГС/мин (14)) (рисунок 5.а).

Дальнейшее лечение в группах СФ+К и СФТ-КР на 14-е сутки привело к снижению интенсивности регуляторных воздействий ниже уровня, полученного при поступлении в стационар. На фоне введения кортексина также отмечалось увеличение длительности отсутствия гетерогенности регуляторных процессов (ДГС/мин (14)). По аналогии с 7-ми сутками в группе СФТ достоверных отличий в

(рисунок 5.6).

Примечание:

по оси ординат - %,

по оси абсцисс — показатели

дифференциальной

термометрии:

О -р<0,05 по сравнению с 1-

ми сутками.

Обозначения на диаграммах:

----на 1-е сутки;

- здоровые добровольцы; ■ - группа СФТ;

- группа СФТ+К; • - группа СФТ+КР.

активности регуляторных процессов выявлено не было

125 120 115 110 105 100 95 90 85

Г» О)

(А) (1) А ф о

■ >; ■

■ ■ и ? •

♦ ♦ ♦ ♦ ♦

1п 2 п Зп 4п бп 7 п 13 п 14 п 15 п 16 п

а)

♦ ♦ ♦

ФТС* 8 * *

о

® б)

1 п 2 п_3 п 4 п 6 п 7 п 13 п 14 п 15 п 16 п

Рис. 5. Основные показатели дифференциальной термометрии БАТ С7 (%) на 7-е сутки (а) и на 14-е сутки (б) лечения по сравнению со значениями, полученными при поступлении.

На 7-е сутки лечения 1, 2, 3, 4, 6, 7 и 16 показатели АТ БАТ в14 в группах СФТ и СФТ+КР возрастали, 14 показатель, напротив, снижался, свидетельствуя о повышении интенсивности регуляторных процессов и их гетерогенности (рисунок 6.а). При назначении КР также увеличивался процент регуляторных воздействий в 2 мин (%ДФ/2мин). В группе СФТ+К изменениям в показателях АТ БАТ на 7-е сутки лечения установлено не было.

К 14-м суткам лечения в группе пациентов СФТ+КР продолжали значительно увеличиваться 4 показателя дифференциальной термометрии БАТ (ОКПО, КПО/мин, КП/мин, КО/мин) более чем на 40% (р<0,05) и 3 (ДП/мин, ДП/мин, ЧГС/мин) более чем на 30% (р<0,05). 14-й показатель (ДГС/мин) снижался на 14,5% (р<0,05). При назначении католита данные показатели изменялись аналогичным образом, только менее выражено. В то время как в группе стандартного лечения после максимально выраженного увеличения показателей на 7-е сутки, к 14-м суткам отмечался их возврат к уровню нелеченых

больных без достоверного отличия (рисунок 6.6).

Эти данные свидетельствуют о том, что при назначении католита и кортексина на фоне стандартного лечения к 14-м суткам увеличивалась активность регуляторных процессов, при назначении кортексина подобная активация наблюдалась уже на 7-е сутки лечения. При стандартном лечении после первоначального увеличения к 7-м суткам интенсивности регуляторных процессов, на 14-е отмечался некоторый спад их активности и отсутствие

стационар. Примечание: по оси ординат - %, по оси абсцисс — показатели дифференциал ьной термометрии;

О - р<0,05 по сравнению с 1-ми сутками.

Обозначения на диаграммах:

----на 1-е сутки;

- здоровые добровольцы; Ш - группа СФТ; ▲ - группа СФТ+К;

• - группа СФТ+КР.

различии по сравнению с 1 -ми сутками поступления в

130 125 120 115 110 105 100 95 90 85

Ф ® ® ® ® ^

® ® 9

®

1 п 2 п Зп 4 п бп 7 п 13 п 14 п 15 п 16 п

а)

145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80

тгт

(§>-- б) ж

1л 2 п Зп 4 п 6 п 7 п 13п14п15п16п

Рис. 6. Основные показатели дифференциальной термометрии БАТ (%) на 7-е сутки (а) и на 14-е сутки (б) лечения по сравнению со значениями, полученными при поступлении.

Следующей была исследована БАТ Е36. На 7-е сутки в группе СФТ значения 6 показателей АТ БАТ превышали исходные более чем на 17% (р<0,05), к ним относились 1, 2, 3, 4, 6 и 7 показатели, возрастал также и процент регуляторных воздействий за 2 мин (% ДФ/2мин). 14 показатель, аналогично показателям предыдущих БАТ, имея обратно пропорциональную динамику, снижался. Таким образом, мы видим некоторую активацию регуляторных воздействий на 7-е сутки лечения и увеличение их гетерогенности. В группе СФТ+К те же показатели носили обратную динамику, снижались более чем на 18% (р<0,05), 14-й увеличивался. При включении в программу лечения кортексина в группе СФТ+КР отмечалось незначительное снижение всего 4 показателей КО/мин (4), ДО/мин (7) и %ДФ/2мин (16) в сторону уменьшения и 14-го (ДГС/мин) в сторону увеличения, по сравнению с 1-ми сутками поступления в стационар (рисунок 7.а). К 14-м суткам тенденция к снижению ряда показателей сохранялась в группах СФТ+К и СФТ+КР, при этом выраженность снижения была

практически одинакова в обеих группах. Так, на фоне приема католита и кортексина отмечалось достоверное уменьшение 7 показателей дифференциальной термометрии (ОКПО (1), КПО/мин (2), КП/мин (4), ДП/мин (6), КО/мин (3), ДО/мин (7) и ЧГС/мин (13) и увеличение ДГС/мин (14), что отражает снижение интенсивности регуляторных воздействий и их гетерогенности. Уменьшался в обеих группах также и процент регуляторных воздействий за 2 мин (%ДФ/2мин). На фоне СФТ после некоторого роста показателей АТ БАТ на 7-е сутки к 14-м суткам они возвращались к уровню нелеченых пациентов (рисунок 7.6).

Эти данные свидетельствуют о том, что при стандартном лечении к 7-м суткам регистрируется увеличение количества флуктуаций на термограммах, свидетельствующее об усиление интенсивности регуляторных процессов, со снижением их активности к 14-м суткам, поскольку количество флуктуаций возвращается к исходному уровню. При введении католита и кортексина, напротив, интенсивность процессов регуляции снижается к 14-м суткам, причем особенно выраженно при назначении католита, так как значимое уменьшение

Примечание:

по оси ординат - %,

по оси абсцисс — показатели

дифференциальной

термометрии;

О - р<0,05 по сравнению с 1-ми сутками.

Обозначения на диаграммах:

----на 1-е сутки:

- здоровые добровольцы; Ш - группа СФТ;

- группа СФТ+К; • - группа СФТ+КР.

отмечается уже на 7-е сутки лечения.

шжжж

(1) ®

80 75 70

* ©

1п 2 п Зп 4 п бп 7 п 13 п 14 п 15 п 16 п

а)

Рис. 7. Основные показатели дифференциальной термометрии БАТ Е36 (%) на 7-е (а) и на 14-е сутки (б) лечения по сравнению со значениями, полученными при поступлении.

Нас интересовало также, насколько коррелируют показатели А БАТ с изменениями, характеризующими неврологический статус, что мы реализовали

двумя путями: в рамках канонического анализа, в котором оценивалась многомерная теснота взаимосвязи между элементами двух множеств - 1-го, представленного 6 неврологическими шкалами, и 2-го, представленного 16 показателями дифференциальной термометрии. Количество канонических корней соответствует размерности наименьшего из двух множества, в нашем случае их было 6. Указанный статистический метод оказывается особенно полезным в исследовательской работе, поскольку доступны два больших множества величин, и нас интересует степень взаимосвязи между ними в процессе лечения.

Полученные данные позволяют заключить, что в целом измерения по шести неврологическим шкалам соответствуют измерениями по шестнадцати показателям дифференциальной термометрии БАТ С7, 014, Е36 (таблица 2).

Таблица 2

Общие результаты канонического анализа в группах СФТ, СФТ+К, СФТ+КР

Группа СФТ

Показатели шкалы С7 шкалы №4 шкалы Е36

Число переменных 6 14 6 14 6 14

Каноническое значение Д( 0,999** 0,999** 0,999**

Группа СФТ+К

Показатели шкалы | С7 шкалы | ©4 шкалы | Е36

Каноническое значение Д( 0,997** 0,998** 0,993**

Группа СФТ+КР

Показатели шкалы | С7 шкалы | И4 шкалы | Е36

Каноническое значение Не 0,999** 0,989** 0,998**

Примечание: **р<0,01.

Взаимосвязь каждого показателя дифференциальной термометрии с неврологическими шкалами по отдельности была прослежена при анализе коэффициентов корреляции. Проведенный анализ между показателями А Т БАТ и неврологическими шкалами позволил выявить корреляцию средней силы (0,3 > ге < 0,70) и сильную (ге > 0,70) между некоторыми сочетаниям на 14-е сутки. Вместе с тем, по некоторым сочетаниям корреляция отсутствовала. Однако эти данные не позволяют исключить взаимосвязь между двумя представленными методами.

Исходя из этого, о высокой эффективности проводимой терапии свидетельствует увеличение интенсивности процессов регуляции в БАТ 01 4 на 7-е и 14-е сутки по сравнению с началом лечения (увеличении на 14-е сутки 1-го, 2-го, 3-го, 4-го показателей более чем на 40% и 6-го, 7-го более чем на 30%), а также снижение интенсивности процессов регуляции в БАТ Е36 (снижение на 14-е сутки вышеописанных показателей более чем на 20%).

Материалы данной клинико-экспериментальной работы позволяют заключить, что нами разработан безопасный, неинвазивный, не требующий специальной подготовки врача способ мониторирования действия лекарственных средств в режиме реального времени, в основе которого лежит ежесекундная регистрация изменений регуляторных систем организма, описываемых количественно при помощи показателей дифференциальной термометрии БАТ. Сравнение степени различий между показателями термограмм до введения препарата и в процессе его действия (через определённые интервалы времени) позволяет судить о действии фармакологического или иного средства на организм животного или человека.

ВЫВОДЫ

1. Разработан способ моннторировання действия лекарственных средств, заключающийся в ежесекундной регистрации разности температур между биологически активной точкой и интактной зоной кожи в течение 2 минут, позволяющий оценивать процессы функционирования того или иного меридиана и динамику регуляторных воздействий в реальном времени. Для оценки выявляемых изменений предложены 16 показателей.

2. Однократное введение экспериментальным животным жидкостей с различным ОВП изменяет показатели дифференциальной термометрии БАТ меридиана сердца, причем эти изменения зависят от величины ОВП: при введении жидкости с положительным (+720±25 мВ мВ) ОВП установлена тенденция к снижению (более чем на 12%) показателей АТ БАТ, описывающих изменения регуляторных воздействий функциональных систем, относительно исходных значений, а жидкость с отрицательным (-500±50 мВ мВ) ОВП, напротив, вызывает повышение (более чем на 12%) показателей АТ БАТ. При анализе ЭКГ кроликов признаков специфических изменений выявлено не было.

3. Установлены наиболее информативные показатели дифференциальной термометрии БАТ, характеризующие действие лекарственных препаратов и жидкостей с различным (положительным или отрицательным) ОВП в условиях эксперимента и клиники. Ими являются: показатели, оценивающие интенсивность регуляторных воздействий в 1 и 2 минуты (1-й (ОКПО) и 2-й (КПО/мин)); показатели, оценивающие интенсивность регуляторных воздействий I типа (3-й (КП/мин)) и II типа (4-й (КО/мин)); показатели, оценивающие продолжительность регуляторных воздействий I типа (6-й (ДП/мин)) и II типа (7-й (ДО/мин)); показатель, оценивающий отсутствие гетерогенности регуляторных воздействий по длительности (14-й (ДГС/мин)); коэффициент гетерогенности (15-й (Коэф. Г)) и процент регуляторных воздействий за 2 минуты (16-й (%ДФ/2 мин)).

4. Сравнительный анализ изменений показателей дифференциальной термометрии БАТ и изменений морфологической картины, создающейся в тканях головного мозга при его ишемии на фоне введения лекарственного препарата -кортексин, гомеопатического препарата - Арника С6 и жидкостей с различным ОВП, позволил установить параллелизм этих изменений, следовательно, специфические изменения показателей дифференциальной термометрии БАТ до введения препарата и в процессе его применения (через определённые интервалы времени) позволяют судить о действии фармакологического или иного средства на организм животного или человека.

5. Апробация разработанного способа для оценки действия лекарственных средств показала возможность установления позитивных изменений у больных с ишемическим инсультом на основании динамики показателей дифференциальной термометрии БАТ С7, &4 и Е36 на 7-е и 14-е сутки, поскольку была выявлена корреляционная связь между данными показателями и выраженностью неврологических нарушений, степенью психоэмоционального статуса и качества жизни больных по шкале Бартел.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные нами данные позволяют рекомендовать разработанный способ мониторирования действия лекарственных средств специалистам неврологического профиля и врачам других специальностей, кроме того новые знания по контролируемому лечению пациентов предложено использовать в учебном процессе при прохождении курсов фармакологии и неврологии:

1. Для оптимизации лечения использовать величины ежесекундной регистрации разности температур между БАТ и интактной зоной кожи на 7-е и 14-е сутки проводимой фармакотерапии.

2. Дифференциальную термометрию БАТ рекомендуется применять для выявления биологического и фармакологического эффектов, возникающих при введении жидкостей с различным ОВП, а также для оценки действия лекарственных средств различных фармакологических групп.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Резников, К. М. Сравнительная характеристика действия лекарственных средств с помощью метода дифференциальной термометрии биологически активных точек [Текст] / К. М. Резников, Е. А. Борисова, В. И. Лаптева И Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. -2012. - № 4 (123). - С. 216-218.

2. Мониторироваиие действия гомеопатических средств у постинсультных больных в раннем восстановительном периоде [Текст] / Е. А. Борисова, К. М. Резников, Л. Г. Агасаров, В. И. Лаптева II Традиц. медицина. - 2013. - № 1 (32). - С. 16-21.

3. Лаптева, В.И. Акуиунктурный мониторинг действия лекарственных средств [Электронный ресурс] / В. И. Лаптева // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5. - URL: http://www.science-education.ru/119-14952.

4. Резников, К. М. Мониторироваиие фармакотерапии в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [Текст] / К. М. Резников, Е. А. Борисова, В. И. Лаптева И Журн. «Аллергология и иммунология» (Тезисы XX Всемирный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, США, 24 -30 аир. 2014 г.)). - М., 2014. - Т. 15, № 2. - С. 140-141

5. Лаптева, В. И. Клиническое обоснование применения метода дифференциальной термометрии биологически активных точек для оценки действия жидкости с отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом [Текст] / В.И. Лаптева, К. М. Резников, Е. А. Борисова // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 11 (182). - С. 87-92.

6. Лаптева, В. И. Возможность мониторирования действия кортексина при экспериментальной ишемии головного мозга у кроликов [Текст] / В. И. Лаптева // Актуальные вопросы медицинской науки : сб. тезисов науч. работ студентов и молодых ученых Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Ярославль, 2012.-С. 361-362.

7. Лаптева, В. И. Метод оценки действия лекарственных средств в процессе лечения на примере актовегина [Текст] / В. И. Лаптева // Сб. материалов 76-й итог, студенческой науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Красноярск, 2012. -С. 361-362.

8. Лаптева, В. И. Возможность контроля действия лекарственных средств [Текст] / В. И. Лаптева, Е. А. Борисова // Материалы VI Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых-медиков, организован. Воронежским, Курским, Казанскими мед. вузами. - Казань, 2012. - С. 86-88.

9. Лаптева, В. И. Мониторирование эффектов действия лекарственных препаратов различных фармакологических групп на экспериментальной модели ишемии головного мозга [Текст] / В. И. Лаптева, Е. А. Борисова, К. М. Резников // Материалы II Междунар. науч.-практ. конф. - Пенза, 2012. - С. 217-221.

10. Борисова, Е. А. Способ оценки эффективности лечения больных ишемическим инсультом [Текст] / Е. А. Борисова, К. М. Резников, В. И. Лаптева // Инновации в современной фармакологии : материалы IV съезда фармакологов России. - Казань, 2012. - С. 24.

11. Лаптева, В. И. Возможность мониторирования действия гомеопатического лекарственного средства в процессе лечения ишемического инсульта [Текст] / В. И. Лаптева // Вестн. ВолГМУ. Прил. Материалы IV Всерос. науч.-практ. семинара молодых ученых с междунар. участием. - Волгоград, 2012. - С. 196-197.

12. Возможность контроля действия лекарственных средств / В.И.Лаптева, Н. Н. Каменева, У. А. Колбешкина, И. А. Чемордаков // Молодеж. инновац. вестн. -2012.-Т. 1, № 1.-С. 197-198.

13. Лаптева, В. И. Способ оценки температурных показателей биологически активных точек при введении лекарственны препаратов [Текст] / В. И. Лаптева, Е. А. Борисова // Сб. материалов XX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2013.-С. 370-371.

14. Лаптева, В. И. Изучение биологических эффектов жидкостей с различным окислительно-восстановительным потенциалом в эксперименте [Текст] / В. И. Лаптева, К. М. Резников, Е. А. Борисова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии : тр. XXI междунар. конф. и дискус. науч. клуба. - Гурзуф, 2013. - С. 134-136.

15. Борисова, Е.А. Оптимизация лечения больных ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде [Текст] / Е. А. Борисова, К. М. Резников, Л. Г. Агасаров, В. И. Лаптева, И. Н. Шиндяпина, Т. И. Черепина // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии : тр. XXI междунар. конф. и дискус. науч. клуба. - Гурзуф, 2013. - С. 149-150.

16. Лаптева, В. И. Биостимулирующее и биоцидное действие жидкостей с различным окислительно-восстановительным потенциалом [Текст] / В. И. Лаптева // Экологическая геология: теория, практика и региональные проблемы : материалы третьей науч.-практ. конф. - Воронеж, 2013. - С. 105-108.

17. Лаптева, В. И. Разработка способа мониторирования действия лекарственных средств [Текст] / В. И. Лаптева // Науч.-технич. конф. молодых ученых и специалистов Воронеж, обл. в сфере промышленности и высоких технологий : сб. докл. - Воронеж, 2012. - С. 103-105.

Патент на полезную модель: Пат. 134028 и 1 Российская Федерация, МПК А61В 5/04. Устройство регистрации биопотенциалов и температуры биологически активных точек / Резников К. М., Борисова Е. А., Журавлёв Д. В., Балашов Ю. С., Лаптева В. И. ; патентообладатель ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России.-№2013123601/14 ; заявл. 22.05.2013 ; опубл. 10.11.2013, Бюл. №31.-2 с.

Монография: Резников, К. М. Мониторирование действия лекарственных средств : монография [Текст] / К. М. Резников, Е. А. Борисова, В. И. Лаптева. -Воронеж : «Истоки», 2014. - 323 с.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Д Т БАТ - разность температур между БАТ и интактной зоной кожи

Д Т - разность температур

БАТ - биологически активная(-ые) точка(-и)

ГМ - головной мозг

Г-Э - гематоксилин-эозин

КР - кортексин

ЛП - лекарственный(-ые) препарат(-ы) ЛС — лекарственное(-ые) средство(-а) мВ — милливольт(-ы)

ОВП - окислительно -восстановительный потенциал

ОСА - общая(-ие) сонная(-ые) артерия(-и)

СФТ - стандартная фармакотерапия

ЭИГМ - экспериментальная ишемия головного мозга

С7 - Шень - мень, биологически активная точка канала сердца

О¡4 - Хе - гу, биологически активная точка канала толстого кишечника

Е36 - Цзу - сань , биологически активная точка канала желудка

ЛАПТЕВА Валерия Игоревна

РАЗРАБОТКА СПОСОБА МОНИТОРИРОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

Сдано в набор 12.01.2015. Подписано в печать 12.01.2015. Формат 30x421/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № "12-01-2015".

Отпечатано в ООО «ПТ» Воронеж, ул. Машиностроителей, 2 http://www■пpocтoтипoгpaфия.pф/ Тел. (473) 251-33-75