Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка составов пленочных покрытий таблеток и технологии их нанесения в псевдоожиженном слое



Карбовскап Юлия Васнльевна

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ ПЛЕНОЧНЫХ ПОКРЫТИЙ ТАБЛЕТОК И ТЕХНОЛОГИИ ИХ НАНЕСЕНИЯ В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 0 ЯН3 2011

Санкт-Петербург

2010

004619648

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, доцент Флисюк Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук Шиков Александр Николаевич

Доктор фармацевтических наук, профессор Поцелусва Людмила Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится 28 декабря 2010 г. в 14-00 часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.088.01 при ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии по адресу: 197277, Санкт-Петербург, пр. Испытателей, д. 14

Автореферат разослан'_" ноября 2010 г.

Учёный секретарь Диссертационного Совета, канд. фарм. наук, доцент

Н.В. Марченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

В настоящее время невозможно представить профилактику и терапию большинства заболеваний без таблстированпых лекарственных препаратов. Их технология постоянно развивается и совершенствуется. Благодаря введению специальных компонентов (вспомогательных веществ) и применению определенных технологических приемов, таблетки из традиционно оральных, растворяющихся преимущественно в желудке, теперь могут быть кишсчнорастворимыми, с быстрым или, наоборот, пролонгированным действием, растворяющимися в заданном отделе желудочно-кишечного тракта. Для обеспечения этих свойств широко используются пленочные оболочки, наносимые на поверхность таблеточных ядер.

На фармацевтическом рынке представлен, широкий спектр готовых пленкообразующих композиций для производства как защитных, так и кишечнорастворимых оболочек. Однако, в зависимости от фармакологического действия, технологических свойств таблеток возникает необходимость изменения пленкообразующей композиции, введения в се состав различных вспомогательных веществ (пластификаторов, эмульгаторов, пигмептов и др.), что в свою очередь может оказывать влияние на профиль высвобождения действующих веществ из таблеток. Помимо этого, на биодоступность таблеток оказывает влияние и технология нанесения пленочных покрытий.

Современные исследования в области разработок составов и технологии пленочных покрытий не учитывают весь комплекс технологических факторов, влияющих на качество покрытия - свойств таблеток-ядер, пленкообразующих композиций и технологию их нанесения.

Таким образом, разработка новых составов пленочных покрытий и технологии их нанесения с учетом оценки влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток является актуальной в настоящее время.

Цель работы

Целью данного исследования является разработка новых составов пленочных покрытий таблеток, технологии их нанесения и оценка влияния качества покрытия на профили высвобождения действующих веществ.

з

Задачи, вешаемые Для достижения поставленной цели:

1. Провести анализ • современных плепкообразователей и вспомогательных веществ для плепочных покрытий, организации процесса нанесения оболочек, его аппаратурного оформления и методов оценки качества покрытия.

2. Изучить'влияние •• ¡вида и концентрации плепкообразователей и вспомогательных ' веществ 1т • физико-химические свойства пленкообразующих композиций для покрытия й пленок на их основе. ■

3. Провести исследование адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер и разработать новые плёнкообразующие составы защитных и кишечнорастворимых покрытий для исследуемых таблеток, содержащих лекарственные вещества как синтетического, так и природного происхождения.

4. На основе проведенных экспериментальных исследований процесса нанесения пленочных покрытий в псевдоожиженном слое определить оптимальные технологические режимы нанесения пленочных покрытий на исследуемые таблетки.

5. Изучить профили растворения таблеток различного фармакологического действия, физико-химических свойств, покрытых оболочками новых составов, и оценить влияние качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток.

Научная новизна

1. Изучены физико-химические свойства пленкообразующих композиций и пленок на их основе, оценено влияние вспомогательных веществ на вязкость, плотность и поверхностное натяжение пленкообразующих растворов, а также на паропроницаемость пленок на их основе.

2. Предложены новые составы покрывающих растворов, обеспечивающие высокое качество покрытия, и определены оптимальные технологические режимы нанесения этих покрытий в аппаратах псевдоожиженного слоя на таблетки различных технологических свойств.

3. Представлен алгоритм разработки составов пленочных покрытий на таблетки, позволяющий на основе изучения свойств таблеток-ядер, физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе, адгезии пленок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, обеспечивающее необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток.

4. Впервые определено влияние равномерности покрытия таблеток в пределах одной технологической серии на высвобождение действующих веществ из таблеток по тесту «Растворение».

Практическая значимость

1. Разработаны составы пленочного кишечнорастворимого покрытия на основе Спектрабленда кишечнорастворимого и Еис1гац11 Ь 3(Ю на таблетки циклоферона, 0,15 г.

2. Разработан состав пленочного покрытия на таблетки ранитидина, 0,15 г на основе Спектрабленда защитного и отработаны технологические параметры процесса нанесения в аппарате пссвдоожижснного слоя. Результаты выполненных исследований использованы для наработки экспериментальных серий таблеток ранитидина, 0,15 г на ЗАО «Фармнроект» (Акт внедрения от 04.09.2010 г.).

3. Разработаны новые составы защитного пленочного покрытия па таблетки с сухими экстрактами липы и жимолости на основе НургошеЦозе и определены оптимальные технологические режимы их нанесения в аппарате иссвдоожиженного слоя.

4. Результаты исследования используются в испытательной лаборатории государственного учреждения здравоохранения Башкирии (Акт внедрения от 19,11.2010 г.), нашли отражение в практическом курсе для слушателей факультета дополнительного профессионального образования по теме "Основы технологии и производство твердых лекарственных форм с учетом надлежащей производственной практики (ОМР)" (Акт внедрении от 02.11.2010 г.), а также в лекционном материале для интернов по специальности «Фармацевтическая технология» (Акт внедрения от 02.11.2010 г.).

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы представлены на IX Международном Съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения Фитофарм-2005» (СПб, 2005), региональной научно-праетической конференции «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), 62-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (СПб, 2007), региональной научной конференции «Молодые ученые - практическому здравоохранению» (СПб, 2007), межрегиональной конференции

«Фармация из века в век» (СПб, 2008), 63-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (СПб, 2009), 64-ой региональной конференции «Разработка,' исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009), Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (СПб, 2009), ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения» (СПб, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 5 в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК»

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ СПХФА по направлению «Разработка оригинальных отечественных импортозамещающих лекарственных средств, технологии производства и методов контроля их качества» (№ государственной регистрации 01200852351)

Положения, выноснмыс на защиту

1. Составы защитных покрытий на основе гидроксипропилметилцеллюлозы и технология их нанесения на таблетки, содержащие в качестве основных действующих веществ субстанции, обладающие повышенной гигроскопичностью (таблетки с сухим экстрактом липы и таблетки с сухим экстрактом жимолости японской), разлагающиеся под воздействием кислорода воздуха (таблетки ранитидина, 0,15 г).

2. Составы кшпечнорастворимых покрытий на основе сополимера метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты и технология их нанесения на таблетки, биологически активные, вещества которыхоказывают свое действие в кишечнике (таблетки циклоферона,. 0,15 г). . ,

3. Разработанные условия проведения ■ теста «Растворение» для таблеток, покрытых защитными оболочками, в том числе с сухими экстрактами.

4. Результаты экспериментального исследования влияния технологических факторов процесса покрытия на равномерность покрытия таблеток и высвобождение действующих веществ из таблеток, покрытых оболочкой по тесту «Растворение».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-5), общих выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на /^страницах машинописного текста, содержит

таблиц, 7«? рисунков. Список литературы включает т. источника, в том числе т^З па иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕРАБОТЫ

Введение

Во введении изложены актуальность, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

Глава 1. Обзор литературы

В первой главе приведен обзор номенклатуры вспомогательных веществ для пленочных покрытий, представлена классификация пленкообразующих веществ но физико-химической структуре, дана их характеристика, торговые наименования разных фирм-производителей как отечественных, так и зарубежных.

Представлен обзор современной аппаратуры, используемой для нанесения покрытий на таблетки.

Описаны зарубежные методы оценки качества покрытия таблеток с использованием лазерно-индукторной спектроскопии, спектроскопии в ближней инфракрасной области, рассеивающего рентгеновского анализа, а также визуальных методов определения поверхности покрытия (акустические методы, сканирующая электронная микроскопия).

Глава 2. Объекты и методы исследования

Выбор объектов исследования обусловлен тем, что для разработки пленочных покрытий использовали таблетки, обладающие различными технологическими свойствами, содержащие лекарственные вещества растительного происхождения (таблетки с сухим экстрактом липы, таблетки с сухим экстрактом жимолости) и синтетического происхождения (таблетки циклоферон фирмы ООО НТФФ «Полисан», 0,15 г, таблетки ранитидин, 0,15 г фирмы ЗАО «Фармпроект»). Составы таблеток с сухими экстрактами были разработаны в СПХФА.

Для защитных покрытий для таблеток с сухими экстрактами и на таблетки ранитидина, 0,15 г были выбраны Спектраблеид защитный (готовая композиция) и НурготеИоБе (субстанция гидроксипропилметилцеллюлозы). Для кишечнорастворимых покрытий для таблеток циклоферона, 0,15 г были выбраны Спектрабленд кишечнорастворимый (готовая композиция) и ЕисЗгад11 ЬЗО Б (30% водная дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты).

Анализ таблеток-ядер проводили согласно методикам, описанным в ГФ XI изд., вып. 2.

Плотность растворов пленкообразующих композиций изучали согласно методике, описанной в ГФ XII изд. Вязкость растворов полимеров определяли на приборе Брукфильда (марки 0\М1+). Поверхностное натяжение исследуемых растворов пленкообразующих композиций определяли методом отрыва кольца на тензиометре Дю-Нуи. Свойства пленок определяли с использованием методик, описанных в лакокрасочной промышленности.

Покрытие пленочными оболочками производили в аппарате псевдоожиженного слоя фирмы «АегопШю А.в.» (Швейцария) при варьировании различных параметров: расход воздуха на псевдоожижение, давление сжатого воздуха па форсунку, скорость подачи покрывающего раствора.

Для определения равномерности покрытия использовали ранее разработанную в СПХФА (Флисюк Е.В., 2005 г.) методику для количественной оценки этого показателя, основанную на весовом анализе проб - расчете кривых распределения, средней массы таблетки и среднеквадратичного отклонения.

Тест «Растворение» проводили на приборах типа «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка». Эквивалентность профилей растворения таблеток оценивали с помощью коэффициента подобия в соответствии с руководством Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов «Руководящие указания по исследованию биодоступности и биоэквивалентности» (ЕМЕА, 2001 г.).

Глава 3. Изучение свойств таблеток-ядер и пленкообразующих композиций.

В работе нами впервые представлен алгоритм разработки пленочного покрытия, в котором предложено рассматривать разработку технологии таблеток с пленочными оболочками как многостадийный последовательный процесс (рис. 1). Он включает основные составляющие: изучение свойств таблеток-ядер; физико-химических свойств

пленкообразующих композиций и пленок на их основе; исследование адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер, . определение оптимальных технологических режимов нанесения оболочки.

Рисунок 1 - Алгоритм разработки пленочного покрытия

Поэтому был проведен анализ таблеток-ядер, определены технологические свойства, гигроскопичность, смачиваемость (табл. I.).

Анализ приведенных данных показал, что все таблетки являются двояковыпуклыми с радиусом кривизны от 0,9с1 до 1,1(1, хорошая механическая прочность (от 6,3 до 14,0 кгс/м3) и прочность на истирание таблеток-ядер обеспечат им

целостность в процессе покрытия и позволит выдержать нагрузки вследствие активного гидродинамического режима покрытия.

Таблица 1 - Технологические свойства таблеток-ядер

Объекты исследования Описание, внешний вид Диаметр, мм Радиус кривизны Средняя масса, г Механическая прочность, кгс/см2 Прочность на истирание, %

Таблетки с сухим экстрактом липы, 0,1 г двояковыпуклой формы светло-коричневого цвета 9,2±0,2 0,9с] 0,331±0,012 6,3±0,5 98,7±0,4

Таблетки с сухим экстрактом жимолости японской, 0,1 г двояковыпуклой формы темно-коричневого цвета 9,2±0,1 о,9а 0,290±0,010 6,5 ±0,2 99,6±0,3

Таблетки циклоферона 0,15 г двояковыпуклой формы, светло-желтого цвета 10,2±0,3 1,1 а 0,295±0,012 14,0±1,0 99,4±0,4

Таблетки ранитидина 0,15 г двояковыпуклой формы, белого цвета 9,1±0,1 1,1 а 0,293±0,014 10,0±0,5 99,8±0,1

Результаты экспериментов по определению гидрофильное™ таблеток показали, что таблетки циклоферона являются самыми гидрофобными и имеют наибольший краевой угол смачивания (92°) и соответственно наименьшую адгезию.

Были изучены количественный состав, распадаемость и растворение таблеток (табл. 2.). При этом были разработаны условия проведения теста «Растворение» на таблетки с сухими экстрактами.

Таблица 2 - Показатели качества таблеток-ядер

№ Объекты исследования Количественное содержание действующих веществ, г Распадаемость, мин Растворение, % через 45 мин

1 Таблетки ранитидина, 0,15 г 0,151±0,003 (ранитидина гидрохлорида) 10,2±1.2 98,1±0,9

2 Таблетки циклоферона, 0,15 г 0,147±0,002 (акридонуксусной кислоты) 14,0±0,6 98,6±1,3

3 Таблетки с сухим экстрактом липы, 0,1 г 0,032±0,001 (полисахаридов) 17,0±0,4 9б,2±0,2

4 Таблетки с сухим экстрактом жимолости, 0,1 г 0,010±0,002 (фенолкарбоновых кислот) 10,0±0,2 94,1±2,1

Анализ результатов определения гигроскопичности показал, что все рассматриваемые таблетки являются гигроскопичными (рис. 2). При относительной влажности 100% максимальный прирост массы наблюдали у таблеток с сухим экстрактом липы (11,8±0,5% в сутки).

Рисунок 2 - Кривые сорбции влаги таблетками при относительной влажности 100% (рис. а) и при относительной влажности 75% (рис. б): 1 - таблетки с сухим экстрактом липы, 2 -таблетки с сухим экстрактом жимолости, 3 - таблетки ранитидипа, 0,15 г; 4 - таблетки

циклоферона, 0,15 г.

Анализ показал, что таблетки соответствуют требованиям НД по исследуемым показателям, имеют достаточную прочность на истирание, однако являются гигроскопичными.

Механизм образования пленки включает в себя несколько последовательных стадий: образование капель пленкообразующего раствора и ориентация капель на поверхности таблетки; высушивание капель в процессе покрытия с образованием пленки; распределение готовой пленки но поверхности таблетки.

Введение различных вспомогательных веществ в состав покрытия может в значительной степени изменить физико-химические свойства растворов пленкообразующих полимеров, тем самым повлиять на размер образующихся капель в процессе покрытия.

Изучение вязкости растворов плепкообразователей (рис. 3) показал, что готовые композиций Спектрабленда защитного и кишечнорастворимого имеют наибольшую вязкость, так как в их состав добавлены пигменты и тальк, как оптимальные были выбраны концентрации в диапазоне 5-15%. Ввиду высокой молекулярной массы,

растворы НурготеПоэе в концентрации выше 0,4% обладают очень высокой вязкостью. Как оптимальные были выбраны концентрации в диапазоне 0,1 -0,4%.

Концентрация раствора,%

4000

3500

3000

о 2500

*га С 2000

з

А 1500

ь 1000

г 500

т

0

,6 о 0,5 1 1,5 2

Концентрация раствора, %

а б

Рисунок 3 - Влияние концентрации раствора пленкообразователя па вязкость растворов полимеров на основе: 1 - Спектрабленда кишечнорастворимого, 2 - Спектрабленда защитного 3

- Eudraglt ЬЗОЭ; 4 - НурготеПове

Добавление пластификаторов полиэтилеигликолей (ПЭГ) различной молекулярной массы (ПЭГ-400, ПЭГ-4000 и ПЭГ-6000) в значительной степени увеличивает вязкость растворов на основе полимеров, в частности НургошеПоБе (рис. 4а), причем вид пластификатора и его концентрация влияет на изменение вязкости вне зависимости от концентрации пленкообразователя (рис. 46). В растворах на основе НурготеПозе в концентрации 0,2% и 0,3% изменение вязкости при введении пластификаторов до 5% происходит в пределах допустимых значений.

растворов на основе НурготеНоэе: 1 - ПЭГ-6000; 2 - ПЭГ-4000; 3 - ПЭГ-400

а б

Рисунок 4. - Влияние вида пластификатора (рис. а) и его концентрации (рис. б) на вязкость

2 4 6

Концентрация пластификатора, %

Копцентрацинрипвора пленкообразователя, % ОРаствор без пластификатора 02,5 % ПЭГ-400 □ 5,0 % ПЭГ-400 И7,5% ПЭГ-400

Плотность всех растворов плснкообразователсй близка к плотности воды, так как это водные растворы невысокой концентрации, причем добавление пластификатора в диапазоне концентраций (2,5-7,5%) значительно не увеличивает плотность раствора (рис. 5).

0 2 4 6 В

Концентрация пластификатора, %

Рисунок 5 - Влияние концентрации пластификатора на плотность растворов на основе НургошеПоБе, в качестве пластификатора. 1 - ПЭГ-400 2 - ПЭГ-4000 3 - ПЭГ-6000

Изменение концентрации покрывающего раствора на основе всех плснкообразователсй не оказывает заметного влияния на поверхностное натяжение растворов полимеров (рис. 7). Добавление в состав композиции вспомогательных веществ с поверхностно-активными свойствами (например, эмульгатор симстикон в Еискацк ЬЗ(Ш), понижает поверхностное натяжение раствора (рис. 7). Вид пластификатора и его концентрация в незначительной степени влияют на поверхностное натяжение (рис. 6).

<М

концгнтрлцмя.'

Рисунок 6 - Влияние вида и концентрации пластификатора на поверхностное натяжение растворов на основе 11урготе11о5с.

Концентрация, %

Рисунок 7 - Влияние концентрации пленкообразователя на поверхностное натяжение растворов на основе: 1 - Еи&^Н ЬЗ(Ю; 2- Спектрабленда защитного; 3 -Спектрабленда кишечнорастворимого

Анализ паропроницаемости пленок на основе полимеров показал, что увеличение содержания пластификатора ведет к увеличению значения паропропускной способности (рис. 86). . : - ; : -

Пленки, полУченные : из • готовых композиций (например, Спектрабленда защитного) почти в 2 раза медленнее пропускают влагу, что связано с добавками талька и ТЮ2 в его состав, которые заполняют поры в пленке и препятствуют проникновению влаги (рис. 7а).

О 20 40 60 80 100 120 140 160 время, ч

а б

Рисунок 8 - Влияние вида пленкообразователя (рис. а) и концентрации пластификатора (рис. б)

на наропроницаемость пленок на основе композиций: рис. а: 1 - композиция Hypromellose - 0,3%; 2 - композиция Eudmgit L 30D - 15%; 3-композиция Снектраблеац защитный - 15%, 4 - Спектрабленд кишечнорастворимьш -15% рис б.: пластификатор - ПЭГ-400, растворы на основе Hypromellose в концентрации: 1 - 7,5%; 2 -5%, 3-2,5%.

Глава 4. Обоснование выбора составов пленочных покрытий па таблеткн-

ядра

При разработке .технологии пленочного покрытия, согласно разработанному алгоритму, предложено учитывать не только свойства пленок, но и адгезию этой пленки к конкретному ядру. .таблетки. .Поэтому в работе по результатам изучения смачиваемости выбирали оптимальные составы пленкообразующих композиций для покрытия на хаблетки., • ,....„ ...

Результаты смачиваемости таблеток ранитидина, 0,15 г пленкообразующими композициями на основе НурготеПозе представлены на рисунках 9а и 96.

НурготеИоэе 00,2% »0,3% О0.4% ВО, 5%

а 6

Рисунок 9 - Работа адгезии таблеток ранитидина, 0,15 г и пленкообразующих растворов на основе НурготеНоэе в различной концентрации (рис а) и на основе 0,2% раствора НурготеПове с различными пластификаторами (рис б)

Аналогично была определена работа адгезии пленкообразующих композиций и таблеток циклоферона, 0,15 г. таблеток с сухим экстрактом липы и с сухим экстрактом жимолости.

На основе изучения физико-химических свойств пленкообразующих растворов и их адгезии к ядру таблеток были выбраны составы растворов полимеров для дальнейшего исследования. Для таблеток циклоферона. 0.15 г - ЕиёгацЦ ЬЗОГ) в концентрации 10%; 8рес1гаЫепс1 кишечпораезворимый - 15%. Для таблеток ранитидина, 0.15 г - раствор НурготеНозе в концентрации 0,2% с пластификатором ПЭГ-400 (2,5%), раствор композиции Спектраблепд защитный - 10%. Для таблеток с сухим экстрактом жимолости японской - раствор НургошеПове в концентрации 0,2% с пластификатором ПЭГ-400 (5%), раствор композиции Спектрабленд защитный в концентрации 10%.. Для таблеток с сухим экстрактом липы - раствор композиции Спектрабленд защитный - 1015%, НурготеПоБе в концентрации 0,3% с добавлением пластификатора ПЭГ 4000 (2,5%).

Одним из основных показателей качества покрытия является его равномерность, как по поверхности отдельной таблетки, так и в пределах одной серии. Даже в случае, если поверхность готовых таблеток однородна, и таблетки имеют отличный внешний вид, масса оболочки таблеток в пределах одной серии может значительно варьироваться. Поэтому, изучали равномерность покрытия таблеток в пределах одной технологической серии, а также для оценки качества таблеток использовали такие показатели, как «Внешний вид», «Распадаемость» и «Растворение». Такой подход

160 140 120 100 80 60 40 20 о

Н Н*ПОГ400 Н+Г1ЭГ-4000 НЧ1ЭГ-6000

0.2 % раствор НурготеНозе с пластификаторами Обеа пластификатора И2.5% пластификатора

□ 5% пластификатора П7,5 пластификатора

позволяет разработать оптимальные составы пленочных покрытий и получить качественное покрытие таблеток.

При нанесении оболочек выбранных составов на таблетки-ядра наблюдали неоднородное покрытие. Например, покрытие таблеток с сухим экстрактом липы пленкообразующим раствором на основе Спектраблснда защитного в концентрации 1015% и на основе НурготеИове приводило к образованию эрозий на поверхности таблеток (табл. 3). Поэтому необходимо было провести экспериментальные исследования по корректировке составов.

Таблица 3 - Характеристики таблеток с сухим экстрактом липы, покрытых оболочками

на основе различных пленкообразующих составов

Состав покрытия, % Внешний вид таблеток Средняя масса, отклонение в массе, г Распада- емость, мин Растворение, %

Состав 1: НурготсМозс -0,3% Тальк - 3% Титана диоксид - 0,5% Неоднородная бугристая поверхность таблеток 0,378±0,026 17±0,9 90,1±2,8

Состав 2: HypromeIlo.se - 0,3% ПЭГ 4000-2,5% Тальк- 3% Титана диоксид - 0.5% Поверхность неоднородная шкроховагая, слипание таблеток не определяется

Состав 3: НурготсИозе - 0,3% ПЭГ 4000- 1.5% Тальк - 3% Титана диоксид - 0,5% Слипания не обнаружено, поверхность неоднородная 0,37б±0,023 16±0,7 89,2±2,6

Состав 4: Спектрабленд защитный - 10% Поверхность таблеток бугристая, с эрозиями не определяется

Состав 5: Спектрабленд защитный - 15% Поверхность таблеток неровная, местами - с эрозией не определяется

Состав 6. Подложка - оливковое масло НургошеИове - 0,3% ПЭГ 4000-1,5% Тальк - 3% Титана диоксид - 0,5% Поверхность таблеток гладкая однородная 0,371±0,014 21±0,5 87,3±0,9

Состав 7. Подложка - оливковое масло Спектрабленд защитный - 10% Поверхность таблеток гладкая однородная 0,374±0,010 24±0,4 90,2±1,1

Сухой экстракт липы сердцевидной содержит комплекс БАВ, состоящий в основном из водорастворимых веществ - полисахаридов, дубильных веществ и аминокислот. Это могло быть причиной образования дефектов поверхности вследствие частичного растворения ядра таблетки в процессе нанесения на таблетку капель покрывающей жидкости. Поэтому было предложено использовать оливковое масло в качестве подложки, которое бы позволило устранить непосредственный контакт поверхности таблетки с раствором пленкообразователя (состав 6 и 7).

При изучении функции распределения таблеток с сухим экстрактом липы, покрытых пленочным покрытием состава 6 и 7, по массе, было установлено, что покрытие на основе НурготеНоБе обеспечивает высокую равномерность покрытия в пределах одной серии (рис. 10). • :

Рисунок 10 - Функция распределения таблеток с сухим экстрактом липы по массе,

покрытых оболочками различного состава: 1 - состав 6; 2 - сбстав 7.

• : • I

: ' I

Аналогичные исследования были проведены для таблеток циклоферона, ранитидина и таблеток с сухим экстрактом жимолости. Таблетки ранитидина и таблетки с сухим экстрактом жимолости японской, покрытые оболочками выбранных ранее составов, были жирными на ощупь, что указывало : на высокое содержание пластификатора в покрытии. Поэтому было предложено уменьшить количество вводимого пластификатора (в случае таблеток ранитидина и таблеток с сухим экстрактом жимолости до 1,5% и 2,5% соответственно). :'•-.,.■

При покрытии циклоферона раствором Eudragit 1,3(Ш , без , пластификатора наблюдалось неоднородное покрытие, что указало на' необходимость добавления в состав пленкообразующего раствора пластификатора ПЭГ-400 в концентрации 5%. и введения в состав покрытия ТЮ2 в концентрации 0,5% и тальк до 3%.

Для улучшения качества таблеток с сухим экстрактом жимолости и устранения дефекта покрытия (растрескивание оболочки) в состав покрывающего раствора на основе Hypromellose был добавлен сополимер винилпирролидона и винилацетата (Plasdone S-630), который обладает хорошими адгезивными свойствами и повышает пластичность оболочки.

При проведении исследования процесса покрытия таблеток выбранными составами растворов полимеров, основываясь на однородности покрытия таблеток, а также на данных распадасмости и растворения таблеток, были выбраны оптимальные составы пленкообразующих композиций.

Глава 5. Выбор оптимальных технологических режимов нанесения пленочных покрытий

Для оценки влияния технологических параметров нанесения покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток были разработаны условия проведения теста «Растворение» для таблеток ранитидина, 0,15 г и таблеток с сухими экстрактами, покрытых оболочками.

При разработке условий теста «Растворения» на таблетки ранитидина, 0,15г, покрытых оболочкой на основе Спектрабленд защитный, были использованы аппараты «лопастная мешалка» (50 об/мин) и «вращающаяся корзинка» (100 об/мин) в различных средах: вода очищенная, 0,1 М раствор HCl, ацетатный буферный раствор. Анализ кривых высвобождения показал, что растворение таблеток ранитидина, 0,15 г, покрытых оболочкой на основе Спсктрабленда защитного, в аппарате «Лопастная мешалка» в среде вода очищенная приводит к наибольшему высвобождению ранитидина гидрохлорида из таблеток, поэтому эти условия проведения теста «Растворения» были приняты как оптимальные.

В качестве основной группы БАВ в таблетках с сухим экстрактом жимолости японской для оценки высвобождения были выбраны фенолкарбоновые кислоты (в пересчете на хлорогеновую кислоту), определяемые методом прямой спектрофотомерии при длине волны 322 нм. Для таблеток с сухим экстрактом липы - полисахариды, определяемые методом спектрофотометрии по реакции с пикриновой кислотой при длине волны 450 нм. Исследование проводили на аппарате «Вращающаяся корзинка» (100 об/мин), в качестве среды растворения была выбрана вода очищенная (900 мл).

Среди основных параметров, в большей степени влияющих на качество покрытия, следует отметить расход воздуха на псевдоожижение, давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку, расход покрывающего раствора, температура слоя.

Процесс нанесения покрытия проводили в аппарате псевдоожиженного слоя, в котором варьировали эти параметры. Влияние каждого из указанных параметров исследовали при фиксированных значениях остальных. Оценивался внешний вид таблеток, равномерность покрытия и профили высвобождения действующих веществ из полученных таблеток разных серий.

Анализ результатов влияния расхода воздуха на равномерность покрытия показал, что увеличение расхода воздуха (от 100 м3/ч до 115 м3/ч) способствует более равномерному покрытию таблеток. Это связано с тем, что с повышением расхода воздуха на псевдоожижение возрастает интенсивность движения таблеток в слое (рис. 11а).

. 1стадия 0-5 10 15 20 25 30 35 40 Время, мин

Рисунок 11 - Функция распределения таблеток циклоферопа, 0,15 г, покрытых оболочкой на основе Спектраблепда кишечнорастворпмого, по массе разных серий, полученных при разном

расходе воздуха (рис а) и профили высвобождения акридонуксусной кислоты из таблеток разных серий, 1 - без покрытия; 2 - серия 1 - при расходе воздуха 100 м3/ч; 3 - серия 2 - 105 м3/ч; 4-серия 3-110 м3/ч; 5 - серия 4-115 м3/ч.

Анализируя равномерность покрытия и профили высвобождения акридонуксусной кислоты из таблеток циклоферона, 0,15 г, можно сделать вывод о том, что результаты коррелируют между собой: чем более равномерное покрытие таблеток в слое, тем меньше разброс в скорости высвобождения действующих веществ из таблеток, полученных в пределах одной серии (рис. 11а и 12).

19

Ь"

!

- 1

- ¡1

Г 1

О 5 10 15 20 25 30 55 40 45 Бремя, НИН

Рисунок 12 - Разброс значений количественного определения высвобождения акридонуксусной кислоты из таблеток циклоферона, 0,15 г покрытых составом на основе Спектрабленда кишечнорастворимого разных серий: серия 1 - при расходе воздуха 100 м3/ч; 3 - серия 2 - 105 м '/ч; 4 - серия 3 - 110 м3/ч: 5 - серия 4

- 115 м'/ч.

Для таблеток циклоферона, 0,15 г, и ранитидина, 0,15 г, покрываемых новыми составами оболочек, расход воздуха ! 15 м'/ч был выбран как оптимальный, так как обеспечивал наименьшую дисперсию таблеток по массе в пределах одной серии и наименьший разброс значений количественного определения высвобождения действующих веществ из таблеток. Для таблеток с сухими экстрактами оптимальным был выбран расход воздуха 110 м3/ч, так как дальнейшее увеличение расхода воздуха до 115 м3/ч в процессе покрытия приводило к значительному истиранию таблеток-ядер.

Анализ результатов исследования влияния расхода покрывающего раствора на равномерность покрытия показал, что с понижением расхода покрывающего раствора равномерность покрытия возрастает. Это объясняется тем, что при увеличении расхода пленкообразующего раствора ухудшается перемешивание таблеток в слое, таблетки могут слипаться (рис. 13 а). ,

0,31 0,33 Г

[стадия

0 5 10 15 20 25 ВО 35 40 Время, мин

Рисунок 13 - Функция распределения таблеток циклоферона, О,15 г, покрытых оболочкой на

основе Еис1^к ЬЗО В, по массе разных серий, полученных при разном расходе пленкообразующего раствора (рис. а) и профили высвобождения акридонуксусной кислоты из

таблеток разных серий (рис. б): 1 - без покрытия; 2 - серия 1 - при расходе пленкообразующего раствора 0,48 л/ч; 3 - серия 2-0,36 л/ч; 4 - серия 3 - 0.24 л/ч; 5 - серия 4 -

0,12 л/ч;

Аналогично, результаты высвобождения действующих веществ из таблеток коррелируют с результатами опытов по равномерности покрытия таблеток при изменении расхода покрывающего раствора. С уменьшением равномерности покрытия таблеток в слое, увеличивается разброс в скорости высвобождения действующих веществ из таблеток, в частности, акридонуксусной кислоты из таблеток циклоферона, 0,15 г (рис. 136 и 14).

■ Серия 1 О Серия 2 □ Серия 3 ЫСерия 4

Рисунок 14 - Разброс значений количественного определения высвобождения акридонуксусной

кислоты из таблеток циклоферона, 0,15 г различных серий: серия 1 - при расходе пленкообразующего раствора 0,48 л/ч, серия 2 - 0,36 л/ч, серия 3 - 0,24

л/ч; серия 4 - 0,12 л/ч.

Основываясь на данных изучения равномерности покрытия и высвобождения действующих веществ, был выбран оптимальный расход покрывающего раствора: для таблеток циклоферона, 0,15 г. покрываемых раствором на основе Eudragil Ь 30 О - 0,24 л/ч; для таблеток ранитидина, 0,15 г, таблеток с сухими экстрактами, для таблеток циклоферона, 0,15 г, покрываемых раствором на основе Спектрабленда кишечнорастворимого - 0,12 л/ч.

Анализ экспериментальных данных показал, что с увеличением давления сжатого воздуха равномерность покрытия таблеток увеличивается. Это связано с тем, что при повышении давления увеличивается дисперсность распыла, увеличивается поверхность контакта фаз. Средняя масса покрытых таблеток при этом уменьшается, так как увеличивается испарение капель раствора полимера.

С увеличением средней массы покрытия снижается и скорость высвобождения действующих веществ из таблеток, покрытых оболочкой (рис. 1 5 б).

а б

Рисунок 15 - Функция распределения таблеток ранитидина, 0,15 г, покрытых оболочкой па основе Спектрабленда защитного, по массе разных серий, полученных при разном давлении сжатого воздуха (рис.а) и профили высвобождения ранитидина гидрохлорида из таблеток разных серий: 1 - без покрытия; 2 - серия 1 - при давлении сжатого воздуха 0,1 МПа; 3 -серия 2 - 0.2 МПа; 4 - серия 3 - 0,3 МПа: 5 - серия 4 - 0,4 МПа.

Ведение процесса покрытия при давлении сжатого воздуха на распыл 0,2 МПа позволяет обеспечить достаточную среднюю массу покрытия и необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток циклоферона, 0,15 г. и ранитидина, 0,15 г.

При разработке технологии нового покрытия на " таблетки возникает необходимость оценить подобие кривых высвобождения'Действующих веществ из таблеток с разными составами оболочек. . ' ' ' " 1 '

Оценка подобия кривых высвобождения' таблеток,1покрытых оболочками различного состава, проводили по тестам «Растворёниё» с1 расчетом коэффициента подобия. В качестве таблеток сравнения были выбраны покрытые таблетки ранитидина, 0,15 г под торговым названием «Ранитидин» (ЗЛО1 Фармпроект) и таблетки под торговым названием «Циклоферон» • (ООО' НТФФ «Полиса!!») ' (рис. 16, 17)

Г2 57,7, - для таблеток ранитидина, покрытых, композицией на основе НургошеПоБе . . ■

Г2 = • 52,3 т. для .тзбдеток ранитидина, покрытых композицией на основе Спектрабленда защитного

Рисунок 16 - Профили высвобождения ранитидина гидрохлорида цз таблеток ранитидина, 0,15 г, покрытых пленочными оболочками различного состава: 1 - на основе Спектрабленда защитного, 2 - на основе НурготеПозе, 3 - на основе Ора(1гу II (таблетки «Ранитйдии» ЗАО

«Фармпроект»), / - ■ I

Хъ = 80,5 - для таблеток циклоферопа, ' л

покрытых композицией на основе Еис^кЬЗОО ■

6' = • 63,-7' -: для '■ таблеток циклоферона, ПокрьггаХ " композицией на основе Спек^граблёкйа ' кишечнорастворимого

Рисунок 17 - Профили высвобождения акридоиуксусной кислоты из таблеток циклоферона, 0,15 г, покрытых пленочными оболочками различного составаз -1<-на основе КоШсоа! МАЕ 30 ПР («Циклоферон» ООО НТФФ «Полисан»), .2 - на основе Г:ис1гацЦ I, ЗОО, 3 - на основе • Спектрабленда кищечнорастаоримого, ;.:•,,

Анализ коэффициентов подобия позволяет сделать вывод о подобии профилей высвобождения таблеток с новыми составами пленочных оболочек препарату сравнения, причем, покрытие на основе Спектрабленда защитного обеспечивает более полное высвобождение ранитидина гидрохлорида из таблеток.

Анализ профилей высвобождения акридоцуксусной кислоты из таблеток циклоферона, 0,15 г покрытых оболочками различного состава показал, что покрытие на основе сшггетических полиметакрилатов (КоШсоа! МАЕ 30 ПР в оригинальном препарате «Циклоферон» и Еис1гацк ЕЗОО) обеспечивает более полное высвобождение действующего вещества по сравнению с покрытием на основе шеллака (Спектрабленд кишечнорастворимый).

Выводы

1. Представлен алгоритм разработки составов пленочных покрытий на таблетки, позволяющий па основе изучения свойств таблеток-ядер, физико-химических свойств пленкообразующих композиции и пленок на их основе, адгезии пленок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, обеспечивающее необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток

2. Изучено влияние вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ па физико-химические свойства растворов пленкообразующих композиций и пленок на их основе. Показано, что изменение концентрации пленкообразователей, а также введение в состав вспомогательных веществ (пластификаторов, эмульгаторов, пигментов) большей степени влияет на вязкость растворов, их поверхностное натяжение и паропроницаемость пленок на их основе.

3. На основе проведенного экспериментального исследования адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер, а также физико-химических свойств растворов полимеров были разработаны новые плёнкообразующие составы защитных покрытий для таблеток ранитидина, 0,15 г, таблеток с сухим экстрактом жимолости, таблеток с сухим экстрактом липы и кишечнорастворимых покрытий для таблеток циклоферона, 0,15 г.

4. Определены оптимальные технологические режимы нанесения пленочных покрытий на исследуемые таблетки. При этом показано, что повышение расхода воздуха

на псевдооожижение слоя, давления сжатого воздуха, Подаваемого на'форсунку, а также уменьшение расхода подаваемого раствора способствуют повышению равномерности распределения материала покрытия по таблёткам.' ■ '

5. На основе изучения профилей высвобождения действующих веществ из таблеток,

: : : . ¡Í..I1:: !' ■ .

покрытых оболочками, определено, что чем более равномерное покрытие таблеток, тем меньше разброс в количественном определении действующих веществ из таблеток, полученных в пределах одной серии. Коэффициенты подобия профилей растворения таблеток с новыми составами оболочек позволяют сделать заключение о том, что оболочки новых составов обеспечивают высвобождение действующих веществ подобное высвобождению из препаратов сравнения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Карбовская, Ю.В. Сравнительный анализ аппаратуры для нанесения пленочных покрытий на таблетки I Ю.В. Карбовская, Е.В. Флнсюк, Е.И. Саканян, II.К. Дукельская // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. трудов (Пятигорская государственная фармацевтическая академия) - Пятигорск, 2006. -вып. 61.-с. 227-228;

2. Карбовская, Ю.В. Тепломассоперенос в процессе нанесения покрытий на таблетки / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк, Е.И. Саканян, Н.К. Дукельская // Материалы региональной научно-практической конференции, посвящ. 40-летию фарм. факультета КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики», Курск, 2006. - с. 185-186.

3. Карбовская, Ю.В. Изучение влияния равномерности покрытия таблеток на их биодоступность / Ю.В. Карбовская, Е.И. Саканян, Е.В. Флисюк, Н.К. Дукельская // Вестник Военно-Медицинской академии. - 2007. - №1 (17). - с. 480.

4. Карбовская, Ю.В. Изучение влияния на биодоступность составов и методов нанесения пленочных покрытий на таблетки различного состава // Материалы региональной научной конференции студентов й аспирантов «Молодые ученые -практическому здравоохранению» 18.04.07-19.04.07 / Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2007. -с. 149-150;

5. Карбовская, Ю.В. Исследование физико-химических свойств пленкообразующих композиций на водной основе / Ю.В. Карбовская, ' Е.В. Флисюк // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. трудов (Пятигорская государственная фармацевтическая академия) - Пятигорск, 2008. - вып. 63.-е. 261-264; '

6. Карбовская, Ю.В. Исследование влияния составов пленочных покрытий на кинетику высвобождения лекарственных веществ/ Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк // Материалы региональной научной конференции студентов и аспирантов «Фармация из века в век», Санкт-Иетсрбургская государственная химико-фармацевтическая академия. - СПб.: Изд-во СПХФЛ - 2008. - ч. 2. - с. 51-57

7. Карбовская, Ю.В. Фармакогностическое изучение цветков жимолости японской и разработка технологии сухого экстракта на его основе I Нгуен Тху Ханг, Н.И. Пряхина, Е.В. Флисюк, М.П. Блинова, Ю.В. Карбовская // Материалы региональной научной конференции студентов и аспирантов «Фармация из века в век», Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия. - СПб.: Изд-во СПХФЛ - 2008. -ч. 3.-е. 93-95

8. Карбовская, Ю.В. Изучение влияния составов пленкообразующих композиций на биодоступность таблеток. / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк // Вестник Военно-Медицинской академии. - 2009 - №1 - с. 385.

9. Карбовская. Ю.В. Разработка технологии таблеток с сухим экстрактом жимолости японской, покрытых оболочкой / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк, Н.И. Пряхина, М.П. Блинова, Нгуен Тху Ханг // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. трудов (Пятигорская государственная фармацевтическая академия) — Пятигорск, 2009. - вып. 64.-е. 264-267

10. Карбовская, Ю.В. Разработка нового пленочного кишечнорастворимого покрытия на таблетки циклоферона, 0,15 г. / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк. // Вестник Медицинской академии им. Мечникова. - 2009. - вып. 2. - с. 145-149

11. Карбовская, Ю.В. Сравнительное исследование кинетики уноса материала покрытия при нанесении оболочки на таблетки в аппаратах различных конструкции / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк // Химико-фармацсвтический журнал. - 2010. - №5 - с. 36-38

12. Карбовская, Ю.В. Изучение влияния состава пленочного покрытия на биодоступность таблеток / Ю.В. Карбовская, Е.В. Флисюк // Труды V ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения» - СПб.: Изд Политехнического университета - 2010. - с. 357-358

13. Karbovskaya, Yu. V. Comparative study of tablet coating material drag-out in apparatus of various designs / E.V. Flisiyk, Yu. V. Karbovskaya // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2010. - V.44. - №5. - p. 268-270

Подписано в печать 25.11.2010. Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,75 Тираж 100 экз. Заказ 541

Отпечатано в типографии ООО «Адмирал»

199048, Санкт-Петербург, В. О., 6-я линия, д. 59 корп. 1, оф. 40Н

Актуальность работы

В настоящее время невозможно представить профилактику и терапию большинства заболеваний без таблетированных лекарственных препаратов. Их технология постоянно развивается и совершенствуется. Благодаря введению специальных компонентов (вспомогательных веществ) и применению определенных технологических приемов, таблетки из традиционно оральных, растворяющихся преимущественно в желудке, теперь могут быть кишечнорастворимыми, с быстрым или, наоборот, пролонгированным действием, растворяющимися в заданном отделе желудочно-кишечного тракта. Для обеспечения этих свойств широко используются пленочные оболочки, наносимые на поверхность таблеточных ядер.'

На фармацевтическом рынке представлен широкий спектр готовых пленкообразующих композиций для производства как защитных, так и кишечнорастворимых оболочек. Однако, в зависимости от фармакологического действия, , технологических свойств таблеток возникает необходимость изменения пленкообразующей композиции, введения в ее состав различных вспомогательных веществ (пластификаторов, эмульгаторов, пигментов и др.), что в свою очередь может оказывать влияние на профиль высвобождения действующих веществ из таблеток. Помимо этого, на биодоступность таблеток оказывает влияние и технология нанесения пленочных покрытий.

Современные исследования в области разработок составов и технологии пленочных покрытий должны учитывать весь комплекс технологических факторов, влияющих на качество покрытия - свойств таблеток-ядер, пленкообразующих композиций и технологию их нанесения.

Таким образом, разработка новых составов пленочных покрытий и технологии их нанесения с учетом оценки влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток является актуальной в настоящее время.

Цель работы

Целью данного исследования явилось разработка новых составов пленочных покрытий таблеток и технологии их нанесения с учетом оценки степени влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1. Провести анализ современных пленкообразователей и вспомогательных веществ для пленочных покрытий, организации процесса нанесения оболочек, его аппаратурного оформления и методов оценки качества покрытия.

2. Изучить влияние вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на физико-химические свойства пленкообразующих композиций для покрытия и пленок на их основе.

3. Провести исследование адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер и разработать новые плёнкообразующие составы защитных и кишечнорастворимых покрытий для исследуемых таблеток, содержащих лекарственные вещества как синтетического, так и природного происхождения.

4. На основе проведенных экспериментальных исследований процесса нанесения пленочных покрытий в псевдоожиженном слое определить оптимальные технологические режимы нанесения пленочных покрытий на исследуемые таблетки.

5. Изучить профили растворения таблеток различного фармакологического действия, физико-химических свойств, покрытых оболочками новых составов, и оценить влияние качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток.

Научная новизна

1. Изучены физико-химические свойства пленкообразующих композиций и пленок на их основе, а также оценено влияние вспомогательных веществ на вязкость, плотность и поверхностное натяжение пленкообразующих растворов, а также на паропроницаемость пленок на их основе.

2. Предложены новые составы покрывающих. растворов, обеспечивающие высокое качество покрытия, и определены оптимальные технологические режимы нанесения этих покрытий в аппаратах псевдоожиженного слоя на таблетки различных технологических свойств.

3. Представлен алгоритм разработки составов пленочных покрытий на таблетки, позволяющий на основе изучения свойств таблеток-ядер, физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их- основе, адгезии пленок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, обеспечивающее необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток.

4. Впервые определено влияние равномерности покрытия таблеток в пределах одной технологической серии на высвобождение действующих веществ из таблеток различной природы по тесту «Растворение».

Практическая значимость

1. Разработаны составы пленочного кишечнорастворимого покрытия на основе Спектрабленда кишечнорастворимого и Elldragit Ь ЗСЮ на таблетки циклоферона, 0,15 г.

2. Разработан состав пленочного покрытия на таблетки Ранитидина, 0,15 г на- основе Спектрабленда защитного и отработаны технологические параметры процесса нанесения в аппарате псевдоожиженного слоя. Результаты выполненных исследований использованы для наработки экспериментальных серий таблеток Ранитидина, 0,15 г на ЗАО «Фармпроект» (Акт внедрения от 04.09.2010 г.).

3. Разработаны новые составы защитного пленочного покрытия на таблетки с сухими экстрактами липы и жимолости на основе НурготеПоБе и определены оптимальные технологические режимы их нанесения в аппарате псевдоожиженного слоя.

4. Результаты исследования используются в испытательной лаборатории государственного Медицинского Университета Башкирии (Акт внедрения от 19.11.2010 г.), нашли отражение в практическом курсе для слушателей факультета дополнительного» профессионального образования по теме "Основы технологии и производство твердых лекарственных форм с учетом надлежащей производственной практики (ОМР)" (Акт внедрении от 02.11.2010 г.), а также в лекционном материале для интернов по специальности «Фармацевтическая технология» (Акт внедрения от 02.11.2010 г.).

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы представлены на IX Международном Съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения Фитофарм-2005» (СПб, 2005), региональной научно-практической конференции «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), 62-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической'продукции» (Пятигорск, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (СПб,

2007), региональной научной конференции «Молодые ученые - практическому здравоохранению» (СПб, 2007), межрегиональной конференции «Фармация из века в век» (СПб, 2008), 63-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск,

2008), 64-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009), «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (СПб, 2009), Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (СПб, 2009), ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения» (СПб, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 5 в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК»

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ СПХФА по направлению «Разработка оригинальных отечественных импортозамещающих лекарственных средств, технологии производства и методов контроля их качества» (№ государственной регистрации 01200852351)

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Представлен алгоритм разработки составов пленочных покрытий на таблетки, позволяющий на основе изучения свойств таблеток-ядер, физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе, адгезии пленок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, обеспечивающее необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток

2. Изучено > влияние^ вида и концентрации пленкообразователей и вспомогательных веществ на физико-химические свойства растворов пленкообразующих композиций и пленок на их основе. Показано, что изменение концентрации' пленкообразователей, а также введение в. состав вспомогательных веществ (пластификаторов, эмульгаторов, пигментов, красителей) большей степени влияет на вязкость растворов, их поверхностное натяжение и паропроницаемость пленок на,их основе.

3. На основе проведенного экспериментального исследования адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер, а также физико-химических свойств растворов полимеров были разработаны новые плёнкообразующие составы защитных покрытий для таблеток ранитидина, 0,15 г, таблеток с сухим экстрактом жимолости, таблеток с сухим экстрактом липы и кишечнорастворимых покрытий для таблеток циклоферона, 0,15 г.

4. Определены, оптимальные технологические режимы нанесения пленочных покрытий на исследуемые таблетки. При этом показано, что повышение расхода воздуха на псевдооожижение слоя, давления сжатого воздуха, подаваемого на форсунку, а также уменьшение расхода подаваемого раствора^ способствуют повышению равномерности распределения материала покрытия по таблеткам.

5. На основе изучения профилей высвобождения действующих веществ из таблеток, покрытых оболочками, определено, что чем. более равномерное покрытие таблеток, тем меньше разброс в количественном определении действующих веществ из таблеток, полученных в пределах одной серии. Коэффициенты подобия профилей растворения таблеток с новыми составами оболочек позволяют сделать заключение о том, что оболочки новых составов обеспечивают высвобождение действующих веществ подобное высвобождению из препаратов сравнения.