Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии офтальмологических капель и геля азитромицина
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.04.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка состава и технологии офтальмологических капель и геля азитромицина
Гусов Руслан Михайлович
РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ КАПЕЛЬ И ГЕЛЯ АЗИТРОМИЦИНА
14.04.01 - технология получения лекарств
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
1 4 ДПР 2011
Пятигорск - 2011
4844039
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию »
Научный руководитель:
доктор фармацевтических наук, профессор Степанова Элеонора Федоровна
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор Оганесян Эдуард Тоникович доктор фармацевтических наук, доцент Жилякова Елена Теодоровна
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (г.Уфа)
Защита состоится «<н/С/»
И^ъСШ'^СХ 2011г. в ^
часов на заседании
диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357532, Ставропольский край, г.Пятигорск, пр. Калинина, 11)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357532, Ставропольский край, г.Пятигорск, пр. Калинина, 11)
Автореферат разослан 2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета / А Е.В. Компанцева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
В настоящее время лечение бактериальных поражений глаз приобретает особую актуальность в связи с широкой распространенностью этих заболеваний, ах рецидивирующим течением, опасностью снижения остроты зрения вплоть до развития слепоты. В Российской Федерации число пациентов с болезнями глаз инфекционной природы достигает 16 млн. в год, составляя 40,2% среди амбулаторных больных и свыше 50% - среди госпитализированных. Около 65% инфекционных глазных заболеваний вызваны бактериями. Среди данных болезней чаще всего встречаются конъюнктивиты - 66,7% и блефариты - 23,3%. В России, как и во многих странах мира, отмечается рост инфекционных поражений глаз, вызванных C.trachomatis. Ежегодно офтальмохламидиозом в Российской Федерации заболевают более 1,5 млн. человек. Исследования ученых показали, что в лабораторных и клинических условиях при терапии хламидийных конъюнктивитов эффективен азитромицин, который также проявляет высокую активность против штаммов микроорганизмов S.epidermidis и S.aureus, являющихся наиболее частой причиной бактериальных поражений глаз.
В последнее время наблюдается тенденция роста резистентности бактерий к применяющимся местно в офтальмологической практике антибактериальным лекарственным препаратам различных групп, в частности, к традиционно используемым фторхинолонам, аминогликозидам, тетрациклинам. Поэтому разработка антибактериальных лекарственных препаратов для местного применения в офтальмологической практике представляет особый интерес. ^
На фармацевтическом рынке России большинство глазных
лекарственных препаратов антибиотиков, применяемых в клинической
практике, представлено каплями. Однако многие из них действуют
кратковременно, так как быстро удаляются с поверхности глаза, не способны
3
обеспечить длительный контакт с тканями глаза и требуют многократных инсталляций.
В определенной степени этот недостаток компенсируется использованием такой лекарственной формы, как глазные мази. Однако, выпускаемые отечественной и зарубежной промышленностью мази производятся, как правило, с использованием углеводородных основ, обладающих рядом недостатков, главным из которых является искажение зрения за счет различного преломления светового потока слезной жидкостью и основой мази. Этого лишены гели, приготовленные с использованием гидрофильных основ, но среди шести зарегистрированных в Российской Федерации глазных гелей препараты антибиотиков отсутствуют.
В ряде стран западной Европы и в США проведены многочисленные исследования по разработке глазных лекарственных форм азитромицина, в частности, в США широко применяются в клинической практике глазные капли «Азасайт». Однако, в нашей стране глазные лекарственные формы азитромицина для местного применения отсутствуют.
Поэтому очевидна целесообразность создания глазных гелей с использованием гидрофильных основ и глазных капель пролонгированного действия, содержащих такой высокоэффективный антибиотик, как азитромицин, что позволит в значительной степени повысить эффективность терапии заболеваний глаз бактериальной природы.
Таким образом, разработка технологии получения пролонгированных глазных капель и геля азитромицина является актуальной задачей для фармацевтической науки и практики.
Цель и задачи исследования.
Целью диссертационной работы является: разработка состава и технологии глазных капель и геля азитромицина, предназначенных для лечения глазных заболеваний бактериальной природы.
Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1. На основании биофармацевтических исследований провести выбор основы для глазного геля и пролонгатора для глазных капель азитромицина.
2. Экспериментально обосновать состав капель и геля азитромицина.
3. Разработать технологические схемы производства глазных капель и геля азитромицина в заводских условиях.
4. Предложить нормы и методы оценки качества разработанных глазных лекарственных форм и установить сроки их годности.
5. Провести исследования антимикробной активности предложенных глазных лекарственных форм методом in vitro.
6. Провести предварительные фармакологические исследования эффективности разработанных глазных лекарственных форм на модели хламидийного конъюнктивита.
Научная новизна.
Установлено, что оптимальным пролонгатором для глазных капель азитромицина является поливиниловый спирт в концентрации 1%, и показано, что для поддержания необходимой изотоничности и изогидричности глазных капель слезной жидкости необходимо введение в их состав фосфатного буферного раствора и натрия хлорида.
Проведены сравнительные биофармацевтические исследования различных основ, и выявлено, что оптимальной основой для геля азитромицина является 1% гидрогель карбопола 934. Реологические исследования геля азитромицина показали, что его реологические параметры находятся в пределах оптимума консистенции для глазных мягких лекарственных форм.
Охарактеризованы основные показатели и нормы качества, определен срок годности разработанных глазных лекарственных форм.
Разработана и валидирована методика количественного определения азитромицина методом экстракционной фотометрии.
Показана эффективность предложенных капель и геля азитромицина против штаммов микроорганизмов, наиболее часто вызывающих бактериальные поражения глаз. Доказана эффективность глазного геля азитромицина на модели хламидийного конъюнктивита. Практическая значимость.
Результаты исследований послужили экспериментальным обоснованием для разработки технологии и состава глазных капель и геля азитромицина. На основании проведенных фармакотехнологических исследований предложены технологические схемы производства разработанных глазных лекарственных форм в заводских условиях, даны рекомендации по проведению основных этапов технологического процесса.
Внедрение результатов исследований в практику. Подготовлен проект ФСП на глазной гель азитромицина, согласованный (02.09.10) с ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск). Получен акт апробации технологической схемы производства геля (02.10.10) в условиях заводского производства на базе ОАО «Фармстандарт - Лексредства» (г. Курск).
Положения, выносимые на защиту.
1. Результаты биофармацевтических и технологических исследований, проведенных для выбора основы глазного геля и пролонгирующего полимера для глазных капель.
2. Состав и нормы качества глазного геля и капель азитромицина.
3. Технологические схемы производства глазных капель и геля азитромицина.
4. Результаты исследования антимикробной активности разработанных капель и геля методом in vitro.
5. Результаты фармакологических испытаний эффективности предложенного глазного геля на модели хламидийного конъюнктивита. Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены в рамках
Всероссийской школы - семинара «Современные наукоемкие лечебные и
6
фармацевтические технологии для офтальмологии для молодых ученых» (28сентября - 1октября 2009 г., г. Белгород), Всероссийской научно -практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (28-30 октября 2009г., г.Владикавказ), а также - на ежегодных научных региональных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (2009, 2010, 2011, г.Пятигорск).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе в научных изданиях, входящих в перечень ВАК, опубликованы 3 работы.
Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация.
Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры технологии лекарств ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы и 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа содержит 27 таблиц и 26 рисунков. Список литературы включает 171 источника, их них 116 - на иностранных языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Разработка состава и технологии глазных капель азитромицина
При разработке состава глазных капель азитромицина был проведен выбор вспомогательных веществ. Основными требованиями, определяющими комфортность применения глазных капель, являются их изотоничность и изогидричность слезной жидкости. Потенциометрическим методом было найдено, что значение рН в зависимости от концентрации находится в интервале 3,0 - 5,0.
Поэтому для поддержания значения рН, оптимального для глаза, в состав капель был введен фосфатный буфер с рН = 7,4.
Контроль осмолярности капель, проведенный криоскопическим методом, показал, что капли не являются изотоничными слезной жидкости. В связи с этим в состав капель в качестве изотонирующего агента был введен натрия хлорид, рассчитаны его количества, необходимые для доведения осмолярности капель азитромицина до изотоничности слезной жидкости. Значения осмолярности растворов азитромицина в фосфатном буфере после изотонирования представлены в следующей таблице.
Таблица 1- Значения осмолярности капель азитромицина после изотонирования натрия хлоридом
Концентрация раствора % Осмолярность мОсм/л Концентрация раствора % Осмолярность мОсм/л
0,1 278 0,6 279
0,2 279 0,7 274
0,3 270 0,8 276
0,4 273 0,9 275
0,5 278 1,0 280
Как следует из представленных данных, значение осмолярности капель укладывается в пределы 239 - 376 мОсм/л, установленные ОФС 42-0047-07 «Осмолярность» для изотонических растворов. Следовательно, значение осмолярности, создаваемое растворами азитромицина после изотонирования натрия хлоридом, близко к осмотическому давлению слезной жидкости.
Для увеличения времени контакта капель с тканями глаза в их состав были введены полимеры - пролонгаторы, и изучено их влияние на скорость высвобождения азитромицина из лекарственной формы. На рисунке 1 представлены кривые, иллюстрирующие степень высвобождения азитромицина из капель, приготовленных с использованием различных полимеров, взятых в наиболее часто рекомендуемых концентрациях.
О 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 _Время ч_
1 - капли без пролонгирующего полимера 4 - капли с 1% метилцеллюлозой (МЦ) -16
2 - капли с 1% поливиниловым спиртом 5 - капли с 1% натриевой солью (ПВС) карбоксиметшщеллюлозы (1Ма - КМЦ)
3 - капли с 0,2% карбополом 934
Рисунок 1- Кривые зависимости высвобождения азитромицина из капель, содержащих различные полимеры
Из рисунка видно, что в наибольшей степени высвобождение азитромицина наблюдалось из капель, содержащих в качестве пролонгатора поливиниловый спирт в концентрации 1%. Проведенные биофармацевтические исследования позволили обосновать выбор 1% ПВС в качестве пролонгатора для разрабатываемой лекарственной формы - глазных капель азитромицина.
На основании проведенных исследований предложен следующий состав глазных капель азитромицина:
Азитромицина дигидрата 1,0 г
Кислоты хлористоводородной 1М 3,0 мл
Поливинилового спирта 1,0 г
Натрия хлорида 0,47 г
Бензалкония хлорида 0,01 г
Фосфатного буфера (рН =7,4) до 100 мл
На следующем этапе работы разработана технологическая схема производства глазных капель азитромицина, представленная на рисунке 2.
Рисунок 2 - Технологическая схема производства глазных капель азитромицина (Кх - контроль химический, Кб - контроль биологический, Кт контроль технологический)
Производство разработанной глазной лекарственной формы должно осуществляться на фармацевтических предприятиях, оснащенных по правилам и прошедших процедуру аттестации в соответствии со стандартами вМР. В технологической схеме производства глазных капель используются два типа стерилизации: термический - для раствора ПВС и стерилизующая фильтрация -для растворов азитромицина и вспомогательных веществ, что в совокупности с использованием для упаковки линий, работающих на основе технологии ВР8 (Ыо\у-й11-5еа1)- «выдув-наполнение-запаивание», позволяет добиться стерильности изготавливаемой глазной лекарственной формы.
Разработка состава и технологии глазного геля азитромицпна
Выбор оптимальной основы для геля требует изучения ее способности высвобождать действующий компонент во времени, для чего были проведены биофармацевтические исследования. На основании полученных результатов построены графики, отражающие динамику высвобождения азитромицина из различных основ, соответствующие кривые приведены на рисунке 3.
Рисунок 3 - Кривые зависимости степени высвобождения азитромицина от времени из гелей, приготовленных с использованием различных основ.
Проведенные исследования достоверно демонстрируют преимущества гидрофильных основ по сравнению с углеводородной основой. Полученные результаты свидетельствуют о том, что наибольшую степень высвобождения азитромицина обеспечивают гели на основе 1% карбопола 934 и 3% МЦ-16. Данные образцы были отобраны для дальнейшего изучения.
На следующем этапе биофармацевтических исследований для выбора оптимальной основы глазного геля проведено сравнение высвобождения азитромицина из ранее отобранных образцов с помощью микробиологического метода диффузии в агар. Кроме того, антимикробная активность гелей азитромицина была сопоставлена с активностью мазей тетрациклина 1% и эритромицина 10000 ЕД в 1г. Соответствующая диаграмма представлена на рисунке 4.
1 2 3 4 5 6 7 8
_Тест-купьтура_
831%Гель азитромицина 1% Карбол 934 И%Гель азитромицина 4% МЦ16 а1%Мазь тетрациклина оМазь эритромицина 10000 ЕД
1 - Staphylococcus aureus 209 Р 5 - Bacillus subtilis var Л2
2 - Staphylococcus aureus Type 6 - Bacillus anthracoides - 96
3 - Staphylococcus epidermidis Wood - 46 7 - Salmonella gallinarum
4 - Escherichia coli ATCC 25922 8 - Pseudomonas aeruginosa ГИСК 453
Рисунок 4 - Результаты оценки антимикробной активности гелей азитромицина и лекарственных препаратов сравнения
Как следует из рисунка, гель азитромицина на основе 1% карбопола 934 имеет высокую антимикробную активность. Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют считать оптимальной основой для разрабатываемого геля - 1% гидрогель карбопола 934.
Далее было проведено исследование реологических параметров геля азитромицина. Способность восстанавливать внутреннюю структуру при снятии внешнего воздействия является важным технологическим параметром для мягких лекарственных форм. Для выявления у геля тиксотропных свойств построены кривые его течения, представленные на рисунке 5.
Рисунок 5 - Кривая течения геля азитромицина
Из рисунка следует, что восходящие и нисходящие кривые течения для разработанного геля азитромицина имеют аналогичный характер. В обоих случаях при высоких скоростях сдвига восходящая кривая течения практически совпадает с нисходящей кривой, а при дальнейшем уменьшении скорости сдвига - располагается ниже ее. Присутствие на реограмме геля петля гестерезиса является доказательством наличия у него тиксотропных свойств. Кривая вязкости геля представлена на рисунке 6 .
_Скорость сдвига. С'1_
Рисунок б - Кривая вязкости геля азитромицина
Приведенные результаты согласуются со сведениями литературы о том, что реологический оптимум консистенции для глазных гелей находится в диапазоне скоростей сдвига 1,5 - 1312 с"1 и характеризуется пределом текучести 112 -179 Па и вязкостью 1,52 - 59,73 Па/с.
Проведенные биофармацевтические исследования, результаты которых представлены выше, позволили обосновать выбор основы для геля. В качестве оптимального предложен следующий состав геля:
13
Азитромицина дигидрата 1,0 г
Раствора натрия гидроксида 1М 6,0 мл
Карбопола 934 1,0 г
Бензапкония хлорида 0,01 г
Воды для инъекций 94,0 мл
Разработана технологическая схема производства глазного геля азитромицина, представленная на рисунке 7.
Рисунок 7 - Технологическая схема производства глазного геля азитромицина (Кх - контроль химический, Кб - контроль биологический, Кт - контроль технологический)
Основными этапами технологической схемы являются: стадия нейтрализации карбопола натрия гидроксидом (процесс проводят в условиях
вакуума для предотвращения включения пузырьков воздуха в основу), а также растворение в основе действующего компонента и введение в основу вспомогательных веществ.
Для выбора норм качества разработанных глазных лекарственных форм руководствовались требованиями ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Предложенные нормы качества для глазных капель и геля азитромицина представлены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2 - Нормы качества глазных капель азитромицина
Показатели Методы Нормы
Описание Визуальный Бесцветная прозрачная жидкость
Подлинность азитромицин тех Соответствие по положению пятен па хроматограмме испытуемого раствора и стандартного образца азитромицина
Прозрачность Визуальный ГФ XII, 4.1.C.9S Соответствует эталонному раствору I
РН ГФХП, 4.1, С.85 Потенциометрнческий от 7,1 до 7,8
Механические включения ГФ XI, вып. 2, С. 138 Визуальный контроль Препарат не должен содержать частиц, видимых невооруженным глазом
Вязкость ГФ XII, 4.1, С.41 Вискозиметрия от 9 до 11 мПахс (сПз)
Осмолярность ГФХН, ч.1, С.78 Осмометрия от 239 до 360 мОсм/л
Посторонние примеси тех Допускается, кроме основного пятна, rte более пяти дополнительных пятен, площадь одного из которых не более 0,7%, остальных - не более 0,5% от основного пятна
Микробиологическая чистота ГФХП, ч. 1, С. 160 Микробиологический Категория 1. Препарат должен быть стерилен
Количественное определение Фотометрический Должно быть не менее 0,095 и не более 0,105г азитромицина ( на 10 мл)
Извлекаемый объем Измерите объема Средний объём жидкости, полученный нз 10 контейнеров, составляет не менее 100 %, и ни один из контейнеров не имеет объём менее 95 % от указанного на этикетке
Таблица 3 - Нормы качества глазного геля азитромицина
Показатели Методы Нормы
Описание Визуальный Бесцветный или слегка опалесцируклций гель
Подлинность азитромицин тех Соответствие по положешпо пятен на хроматограмме испытуемого раствора и стандартного образца азитромицина
Подлинность карбопол 934 Осаждение раствором кальция хлорида Вначале появляется опапесценция, затем -кристаллический осадок
рН ГФ XII, ч. 1.С.85 Потенциометрический от 7,1 до 7,8 (10% водное извлечение)
Механические включения ГФ XI, вып. 2,0.138 Визуальный контроль Препарат не должен содержать частиц, видимых невооруженным глазом
Вязкость ГФ XII, ч. 1.С.41 Вискозиметрия от 190 до 240 мПа/с
Осмолярность ГФ XII, ч. I, С.78 Осмометрия от 239 до 376 мОсм/л
Микробиологическая чистота ГФ XII, ч. 1.С.160 Микробиологический Категория 1. Препарат должен быть стерилен
Количественное определение Фотометрический Должно быть не менее 0,095 и не более 0,105г азитромицина (на 10 г)
Однородность Визуальный При рассмотрении невооруженным глазом в пробах не должно обнаруживаться видимых частиц, посторонних включений и признаков физической нестабильности
Посторонние примеси тех Допускается, кроме основного пятна, не более пяти дополнительных пятен, площадь одного из которых не более 0,7%, остальных - не более 0,5% от основного пятна
Герметичность контейнера Визуальный 10 туб после экспозиции в термостате при температуре (60±3)°С в течение 8 ч не должны давать подтеков ни из одной тубы
Масса содержимого Взвешивание Среднее значение содержимого из 10 контейнеров не должно быть менее указанного на этикетке, содержимое каждого отдельного контейнера должно быть не менее 90 % от указанного на этикетке
Для количественного определения азитромицина была разработана методика экстракционной фотометрии," основанная на реакции образования ионного ассоциата азитромицина и эозината натрия, спектр которого представлен на рисунке 8.
Рисунок 8 - Спектр поглощения раствора ионного ассоциата азитромицина с иозинатом натрия
Как видно из рисунка, для спектра раствора ионного ассоциата характерно наличие максимума поглощения, находящегося в видимой области при длине волны, равной 540 нм, которая была выбрана в качестве аналитической.
Валидационную оценку разработанной методики проводили по таким параметрам, как линейность, точность и воспроизводимость. Для определения линейности методики строили график зависимости оптической плотности ионного ассоциата от концентрации азитромицина, представленный на рисунке .
Рисунок 9 - Градуировочный график зависимости оптической плотности от концентрации продукта взаимодействия азитромицина и эозината натрия
Из рисунка следует, что наблюдается линейная зависимость оптической
плотности ионного ассоциата от концентрации азитромицина в интервале от 0,1
до 1,2%, так как зависимость функции от аргумента имеет значение г > 0,99.
Это доказывает пригодность разработанной методики по параметру линейность.
Была проведена валидация по параметру воспроизводимость. Данные,
полученные в результате эксперимента, представлены в таблице 4.
Таблица 4 - Результаты воспроизводимости методики определения азитромицина методом экстракционной фотометрии ( Аст.= 0,5560, Сст.= 0,0012г/мл)
Взято азитромицина Оптическая плотность (Ах) Найдено азитромицина Метрологические характеристики
Навеска лек. формы г г %
2,9905 0,0299 0,5620 0,0304 101,34 Х= 99,81
3,1050 0,0311 0,5590 0,0302 97,11 = 2,198
3,2105 0,0321 0,5785 0,0312 97,28 0,8975
2,9506 0,0295 0,5592 0,0302 102,37 е=±2,31%
2,9710 0,0297 0,5487 0,0296 99,68 1180=2,2 %
3,1120 0,0311 0,5825 0,0314 101,06
Из таблицы 4 следует, что относительная погрешность методики не
превышает ± 3,0%. Методика не дает систематической погрешности, поэтому
ее можно считать пригодной для количественного определения азитромицина.
Для установления сроков годности проведен анализ стабильности
разработанных лекарственных форм. Хранение вели в двух температурных
режимах: в холодильнике и при комнатной температуре (таблицы 5, 6).
Образцы геля и капель, хранившиеся при комнатной температуре, оказались
нестабильными и после трех месяцев хранения не соответствовали требованиям
по наличию примесей и количественному содержанию азитромицина.
Таблица 5 - Результаты определения стабильности глазного геля азитромицина при хранении в холодильнике (2 - 8° С)
Срок хранения мес.
Параметр 0 3 6 9 12 15 18
Органолептические свойства Соответ. Соответ Соответ Соответ Соответ Соответ. Соответ
Водородный показатель (РН) 7,52 7,49 7,47 7,45 7,43 7,4 7,32
Осмолярность Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ
Микробиологическая чистота Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ
Наличие пятен продуктов деструкции азитромицина (метод ТСХ) нет нет нет Нет нет есть есть
Количественное содержание азитромицина (г /Юг) 0,104 0,101 0,102 0,099 0,098 0,096 0,092
Таблица 6 - Результаты определения стабильности глазных капель азитромицина при хранении в холодильнике (2 - 8°С)
Параметр Срок хранения, мес.
0 3 6 9 12 15 18
Оргаиолепгические свойства Соответ. Соответ Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ
Водородный показатель (рН) 7,4 7,39 7,37 7,36 7,35 7,32 7,2
Осмоляриость Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ
Микробиологическая . чистота Соотпет, Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ. Соответ
Наличие пятен продуктов деструкции азитромицина (метод ТСХ) нет нет нет нет нет есть есть
Количественное содержание азитромицина (г /Юг) 0,101 0,104 0,102 0,098 0,099 0,095 0,093
Как следует из данных таблиц, образцы геля и капель азитромицина, хранившиеся в холодильнике, были стабильны на протяжении 12 месяцев. Исходя из данных эксперимента, для предложенных лекарственных форм был установлен срок годности -12 месяцев при хранении в холодильнике.
Исследования антибактериального действия и фармакологической активности глазных лекарственных форм азитромицина
Определение антимикробной активности разработанных глазных лекарственных форм против клинических изолятов штаммов, выделенных при посевах отделяемого конъюнктивы пациентов с бактериальными конъюнктивитами и лабораторных штаммов проводили методом серийных разведений. Полученные результаты определения минимальной ингибирующей (МИК) и минимальной бактерицидной концентраций (МБК) для предложенных лекарственных форм в сравнении с активностью стандартного образца -субстанции азитромицина - представлены в таблицах 7 и 8.
Таблица 7 - Результаты определения антимикробной активности геля и капель азитромицина против клинических изолятов штаммов
Штамм МИК (мкг/мл) МБК (мкг/мл)
Стандартный образец Капли Гель Стандартный образец Капли Гель
Б!, аигеиз 0,31 0,31 0,15 0,62 0,62 0,31
81. ер1с1еггшсН5 0,15 0,15 0,15 0,31 0,31 0,31
Е.соН 0,31 0,15 0,31 0,62 0,31 0,52
Р. аепщтоза 0,31 0,31 0,15 1,25 0,62 0,62
Таблица 8 - Результаты определения антимикробной активности геля и капель азитромицина против лабораторных штаммов
Штамм МИК (мкг/мл) МБК (мкг/мл)
Стандартный образец Капли Гель Стандартный образец Капли Гель
Б!, аигеиз 209Р 0,15 0,31 0,15 0,31 0,62 0,31
Б!. ер1с1етиШ5 АТСС 25923 0,075 0,15 0,075 0,15 0,31 0,15
Е.соН АТСС 25922 0,15 0,15 0,15 0,62 0,31 0,31
Р. аепщшоза АТСС 27853 0,15 0,31 0,075 0,62 1,25 0,15
Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод о
высокой антимикробной активности геля и капель азитромицина, сопоставимой с активностью стандартного образца азитромицина.
Изучение антимикробной активности разработанных глазных лекарственных форм на модели хламидийного конъюнктивита
Изучена эффективность геля азитромицина 1% на модели хламидийного конъюнктивита, воспроизведенной на кроликах. Работа проведена на базе НИИЦ (медико-биологической защиты) ГНИИИ военной медицины МО РФ г. Санкт-Петербурга*. Животные в эксперименте были распределены следующим образом: терапию первой группы проводили гелем азитромицина 1 %, второй - препаратом сравнения - мазью эритромицина 10000 ЕД в 1г, третья - служила контролем с основой геля, четвертая - контролем без лечения.
'Выражаем благодарность за помощь в проведении данного фрагмента исследования сотрудникам НИИЦ (медико-биологической защиты) ФГУ ГНИИИ военной медицины МО РФ.
Оценивали наличие и выраженность гиперемии, фолликулов, серозно-гнойного отделяемого и отека конъюнктивы, блсфароспазма, помутнения роговицы. Степень выраженности каждого симптома характеризовалась определенным количеством баллов (от 1 до 4), которые суммировали для получения общей оценки хламидийного процесса. На рисунке 10 представлены диаграммы, иллюстрирующие динамику хламидийного конъюнктивита.
ДЕНЬ ДЕНЬ а7ДЕНЬ 410 ДЕНЬ в 13 ДЕНЬ ш17ДЕНЬ и20ДЕНЬ
Лечение гелем азитромицина 1% Лечение мазью эритромицина Контроль Контроль
10000 ЕД в 1г безлечения сосновой
Рисунок 10 - Результаты эффективности терапии экспериментального хламидийного конъюнктивита
Из рисунка видно, что терапия гелем азитромицина 1% демонстрирует положительный результат, сопоставимый по эффективности, а в некоторых случаях превосходящий по антихламидийной активности препарат сравнения - мазь эритромицина.
Выводы
1. Обоснованы составы и разработаны технологические схемы производства глазных капель и геля азитромицина.
2. На основании криоскопических и потенциометрических исследований глазных капель обоснована необходимость использования фосфатного буфера и изотонирующего агента натрия хлорида.
3. Обоснован выбор пролонгирующего полимера в глазных каплях азитромицина - поливинилового спирта в концентрации 1%.
4. Сравнительными исследованиями различных основ доказано, что для глазного геля азитромицина оптимальной основой является 1% гидрогель карбопола 934.
5. Проведены реологические исследования геля азитромицина, доказано наличие у геля тиксотропных свойств. Установлено, что реологические параметры геля находятся в пределах оптимума консистенции для глазных гелей (1,52 -59,73 Па/с) в течение срока годности.
6. Предложены нормы качества для разработанных глазных лекарственных форм. Изучена стабильность геля и капель в процессе естественного хранения. Установлен срок годности, равный 12 месяцам.
7. Разработана и валидирована методика экстракционно - фотометрического количественного определения азитромицина по реакции образования ионного ассоциата с эозинатом натрия.
8. Выполнены микробиологические исследования in vitro, доказавшие активность капель и геля азитромицина в отношении лабораторных и клинических изолятов микроорганизмов: St. Aureus, St. Epidermidis, E.coli, P. Aeruginosa.
9. Проведены фармакологические исследования на модели хламидийного конъюнктивита, доказавшие эффективность разработанного геля.
Список публикаций по теме диссертации
1. Некоторые аспекты создания офтальмологического геля с азитромицином / P.M. Гусов [ и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. -Т.16, № 4. - С. 43 - 44.
2. Гусов, P.M. Изучение реологических параметров и разработка офтальмологического геля азитромицина / P.M. Гусов, Л.П. Овчаренко // Фармация . - 2010. - № 1. - С.32 - 35.
3. Гусов, P.M. Разработка состава и технологии глазных капель, содержащих азитромицин / P.M. Гусов, Э.Ф. Степанова // Фундаментальные исследования . - 2011. - № 3. - С.205 - 209.
4. Гусов, P.M. Анализ результатов микробиологических исследований в отношении возбудителей бактериальных конъюнктивитов / P.M. Гусов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2009. - Вып. 64. - С.412 - 413.
5. Гусов, P.M. Обоснование возможности использования азитромицина в качестве действующего компонента в офтальмологических лекарственных формах / P.M. Гусов, Э.Ф. Степанова, А.В. Погребняк // Фундаментальные исследования. - 2009. - № 6. - С.55 - 59.
6. Гусов, P.M. Выбор оптимальной основы для офтальмологической лекарственной формы с азитромицином / P.M. Гусов // Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии: сб. материалов Всерос. школы - семинара. БелГУ. 28 сен. -1окт. 2009.-Белгород: ИПЦ «Политера». - С.54-58.
7. Гусов, P.M. Исследование реологических свойств офтальмологического геля с азитромицином / P.M. Гусов // Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики: сб. науч. тр. Всерос. науч. - практ. конф. СОГУ 28-30 окт. 2009. - Владикавказ: Изд - во СОГУ, 2010. - С. 83 -86.
8. Гусов, P.M. Обоснование выбора полимера - пролонгатора для глазных капель азитромицина / P.M. Гусов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2011. - Вып. 66. - С.253 - 254.
Гусов Руслан Михайлович
Разработка состава и технологии офтальмологических капель и геля азитромицина
14.04.01 - технология получения лекарств
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Подписано к печати .22.03.2011 г. Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага книжно - журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2203
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)
Оглавление диссертации Гусов, Руслан Михайлович :: 2011 :: Пятигорск
Введение.
Глава* 1. Современные тенденции развития бактериальных поражений глаз, проблемы их антибиотикотерапии и фармацевтической технологии офтальмологических лекарственных форм.
1.1 Особенности современных конъюнктивитов.
1.2 Краткая характеристика азитромицина.
1.3 Современные полимеры, применяемые в технологии получения глазных лекарственных форм.
1.4 Современные подходы к проблеме доставки глазных лекарственных средств.
Выводы по обзору литературы.
Глава 2. Объекты и методы исследования.
2.1 Объекты исследования.
2.2 Перечень вспомогательных веществ, реактивов и оборудования.
2.3 Методы исследования.
Глава 3. Разработка состава и технологии глазных капель азитромицина.
3.1 Обоснование состава глазных капель азитромицина.
3.2 Изучение влияния полимеров на степень высвобождения азитромицина из глазных капель.
3.3 Изучение динамики высвобождения азитромицина из капель методом диффузии в агар.'.
3.4 Разработка технологической схемы производства глазных капель азитромицина.
Выводы по главе.
Глава 4. Разработка состава и технологии глазного геля азитромицина.
4.1 Обоснование выбора основы для геля азитромицина с помощью биофармацевтических исследований.
4.2 Изучение степени высвобождения и антимикробной активности гелей азитромицина.
4.3 Изучение реологических параметров геля азитромицина.
4.4 Разработка технологической схемы производства глазного геля азитромицина.
Выводы по главе.
Глава 5. Разработка норм качества глазных капель и геля азитромицина.
5.1 Определение возможности применения метода непосредственной спектрофотометрии для количественного определения азитромицина.
5.2 Разработка методики количественного определения азитромицина методом экстракционной фотометрии.
5.3 Разработка методики экстракционно - фотометрического опрделения азитромицина по реакции с эозинатом натрия.
5.4 Определение константы ионизации азитромицина и оптимального значения рН, его количественного определения методом экстракционной фотометрии.
5.5 Валидационная оценка разработанной методики определения азитромицина методом экстракционной фотометрии по реакции с эозинатом натрия.
5.6 Установление сроков годности разработанных глазных капель и геля азитромицина.
5.7 Выбор норм качества разработанных глазных капель и геля азитромицина.
Выводы по главе.
Глава 6. Исследования фармакологической активности глазных капель и геля азитромицина.
6.1 Изучение антибактериальной активности офтальмологических капель и геля азитромицина in vitro.
6.2 Изучение антимикробной активности разработанных глазных лекарственных форм азитромицина на модели хламидийного конъюнктивита.
Выводы по главе.
Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Гусов, Руслан Михайлович, автореферат
Актуальность темы.
В настоящее время лечение бактериальных поражений глаз приобретает особую актуальность в связи с широкой распространенностью этих заболеваний, их рецидивирующим течением, опасностью снижения остроты зрения вплоть до развития слепоты. В Российской Федерации число пациентов с болезнями глаз инфекционной природы достигает 16 млн. в год, составляя 40,2% среди амбулаторных больных и свыше 50% - среди госпитализированных. Около 65% инфекционных глазных заболеваний вызваны бактериями. Среди данных болезней чаще всего встречаются конъюнктивиты - 66,7% и блефариты - 23,3%. В России, как и во многих странах мира, отмечается рост инфекционных поражений глаз, вызванных C.trachomatis. Ежегодно офтальмохламидиозом в Российской Федерации заболевают более 1,5 млн. человек. Исследования ученых показали, что в лабораторных и клинических условиях при терапии хламидийных конъюнктивитов эффективен азитромицин, который также проявляет высокую активность против штаммов микроорганизмов S.epidermidis и S.aureus, являющихся наиболее частой причиной бактериальных поражений глаз.
В последнее время наблюдается тенденция роста резистентности бактерий к применяющимся местно в офтальмологической практике антибактериальным лекарственным препаратам различных групп, в частности, к традиционно используемым фторхинолонам, аминогликозидам, тетрациклинам. Поэтому разработка антибактериальных лекарственных препаратов для местного применения в офтальмологической практике представляет особый интерес.
На фармацевтическом рынке России большинство глазных лекарственных препаратов антибиотиков, применяемых в клинической практике, представлено каплями. Однако, многие из них действуют кратковременно, так как быстро удаляются с поверхности глаза, не способны 4 обеспечить длительный контакт с тканями глаза и требуют многократных инстилляций.
В определенной степени этот недостаток компенсируется использованием такой лекарственной формы, как глазные мази. Однако, выпускаемые отечественной и зарубежной промышленностью мази производятся, как правило, с использованием углеводородных основ, обладающих рядом недостатков, главным из которых является искажение зрения за счет различного преломления светового потока слезной жидкостью и основой мази. Этого лишены гели, приготовленные с использованием гидрофильных основ, но среди шести зарегистрированных в Российской Федерации глазных гелей препараты антибиотиков отсутствуют.
В ряде стран западной Европы и в США проведены многочисленные исследования по разработке глазных лекарственных форм азитромицина, в частности, в США широко применяются в клинической практике глазные капли «Азасайт». Однако, в нашей стране глазные лекарственные формы азитромицина для местного применения отсутствуют.
Поэтому очевидна целесообразность создания глазных гелей с использованием гидрофильных основ и глазных капель пролонгированного действия, содержащих такой высокоэффективный антибиотик, как азитромицин, что позволит в значительной степени повысить эффективность терапии заболеваний глаз бактериальной природы.
Таким образом, разработка технологии получения пролонгированных глазных капель и геля азитромицина является актуальной задачей для фармацевтической науки и практики. Цель и задачи исследования.
Целью диссертационной работы является: разработка состава и технологии глазных капель и геля азитромицина, предназначенных для лечения глазных заболеваний бактериальной природы.
Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1. На основании биофармацевтических исследований провести выбор основы для глазного геля и пролонгатора для глазных капель азитромицина.
2. Экспериментально обосновать состав капель и геля азитромицина.
3. Разработать технологические схемы производства глазных капель и геля азитромицина в заводских условиях.
4. Предложить нормы и методы оценки качества разработанных глазных лекарственных форм и установить сроки их годности.
5. Провести исследования антимикробной активности предложенных глазных лекарственных форм методом in vitro.
6. Провести предварительные фармакологические исследования эффективности разработанных глазных лекарственных форм на модели хламидийного конъюнктивита.
Научная новизна.
Установлено, что оптимальным пролонгатором для глазных капель азитромицина является поливиниловый спирт в концентрации 1%, и показано, что для поддержания необходимой изотоничности и изогидричности глазных капель слезной жидкости необходимо введение в их состав фосфатного буферного раствора и натрия хлорида.
Проведены сравнительные биофармацевтические исследования различных основ, и выявлено, что оптимальной основой для геля азитромицина является 1% гидрогель карбопола 934. Реологические исследования геля азитромицина показали, что его реологические параметры находятся в пределах оптимума консистенции для глазных мягких лекарственных форм.
Охарактеризованы основные показатели и нормы качества, определен срок годности разработанных глазных лекарственных форм.
Разработана и валидирована методика количественного определения азитромицина методом экстракционной фотометрии.
Показана эффективность предложенных капель и геля азитромицина против штаммов микроорганизмов, наиболее часто вызывающих бактериальные поражения глаз. Доказана эффективность глазного геля азитромицина на модели хламидийного конъюнктивита. Практическая значимость.
Результаты исследований послужили экспериментальным обоснованием для разработки технологии и состава глазных капель и геля азитромицина. На основании проведенных фармакотехнологических исследований предложены технологические схемы производства разработанных глазных лекарственных форм в заводских условиях, даны рекомендации по проведению основных этапов технологического процесса. Внедрение результатов исследований в практику.
Подготовлен проект ФСП на глазной гель азитромицина, согласованный (02.09.10) с ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (г. Курск). Получен акт апробации технологической схемы производства геля (02.10.10) в условиях заводского производства на базе ОАО «Фармстандарт- Лексредства» (г. Курск). Положения, выносимые на защиту.
1. Результаты биофармацевтических и технологических исследований, проведенных для выбора основы глазного геля и пролонгирующего полимера для глазных капель.
2. Состав и нормы качества глазного геля и капель азитромицина.
3. Технологические схемы производства глазных капель и геля азитромицина.
4. Результаты исследования антимикробной активности разработанных капель и геля методом in vitro.
5. Результаты фармакологических испытаний эффективности предложенного глазного геля на модели хламидийного конъюнктивита.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены в рамках Всероссийской школы - семинара «Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии для молодых ученых» (28сентября - ¡октября 2009 г., г. Белгород), Всероссийской научно -практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (28-30 октября 2009г., г.Владикавказ), а также - на ежегодных научных региональных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (2009, 2010, 2011, г.Пятигорск). Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе в научных изданиях, входящих в перечень ВАК, опубликованы 3 статьи. Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация.
Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры технологии лекарств ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава». Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа содержит 33 таблицы и 32 рисунка. Список литературы включает 171 источник, их них 116 - на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава и технологии офтальмологических капель и геля азитромицина"
Общие выводы
1. Обоснованы составы и разработаны технологические схемы производства глазных капель и геля азитромицина.
2. На основании криоскопических и потенциометрических исследований глазных капель обоснована необходимость использования фосфатного буфера и изотонирующего агента натрия хлорида.
3.Обоснован выбор пролонгирующего полимера в глазных каплях азитромицина - поливинилового спирта в концентрации 1%.
4. Сравнительными исследованиями различных основ доказано, что для глазного геля азитромицина оптимальной основой является 1% гидрогель карбопола 934.
5. Проведены реологические исследования геля азитромицина, доказано наличие у геля тиксотропных свойств. Установлено, что реологические параметры геля находятся в пределах оптимума консистенции для глазных гелей (1,52 -59,73 Па/с) в течение срока годности.
6. Предложены нормы качества для разработанных глазных лекарственных форм. Изучена стабильность геля и капель в процессе естественного хранения. Установлен срок годности, равный 12 месяцам.
7. Разработана и валидирована методика экстракционно - фотометрического количественного определения азитромицина по реакции образования ионного ассоциата с эозинатом натрия.
8. Выполнены микробиологические исследования in vitro, доказавшие активность капель и геля азитромицина в отношении лабораторных и клинических изолятов микроорганизмов: St. Aureus, St. Epidermidis, E.coli, P. Aeruginosa.
9. Проведены фармакологические исследования на модели хламидийного конъюнктивита, доказавшие эффективность разработанного геля.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Гусов, Руслан Михайлович
1. Effect of oral azithromycin in the treatment of chlamydial conjunctivitis. / Y.M. Chen et al. //Eye.-2009.-Vol. 6.- P.568 -580.
2. Контактные линзы / В.Ф. Даниличев и др. .- СПб.: ООО «РА Веко», 2008.271 с.
3. Normal ocular flora in newborns delivered in two hospital centers in Argentina and Paraguay / M. Eder et al. // Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005. Vol. 243. - P. 1098-1107.
4. Trindade, R. Conjnctival microbial flora of clinically normal persons who work in hospital environment / R. Trindade, A. Bonfim, M. Resende // Braz. J. Microbiol. -2000.-Vol. 13.-P. 12- 16.
5. Kirkwood, B.J. Normal flora of the external eye / B. J. Kirkwood // J. Am. Sci. Ophthal. Regist. Nurs.- 2007.- Vol. 32 , № 1.- P. 12-13.
6. Effect of frequent-replacement contact lenses on normal conjunctival flora / H. Erdogan et al. // CLAO.- 2002. -Vol. 28, № 2.- P. 94-95.
7. Albon, J. Bacterial contamination of human organ-cultured corneas / J. Albon, M. Armstrong, A. Tullo // Cornea.- 2001. Vol. 20. - P. 260 - 263.
8. Майчук, Ю.Ф. Оптимизация фармакотерапии воспалительных болезней глазной поверхности / Ю.Ф. Майчук // Рос. офтальмологич. журн.- 2008.- № 3.- С.18 -25.
9. Майчук, Ю.Ф. Лекарственная терапия бактериальных конъюнктивитов и кератитов / Ю.Ф.Майчук // Consilium-medicum.- 2005.-Т.4, № 3.-С.24-29.
10. Besifloxacin: a novel anti-infective for the treatment of bacterial conjunctivitis / L. Timothy et al. //Clinical Ophthalmology.- 2010.-Vol. 4.-P. 215 225.
11. Майчук, Ю.Ф. Колбиоцин, глазные капли и мазь. Пятнадцать лет в офтальмологической практике в России / Ю.Ф. Майчук // Клинич. офтальмология.- 2006. -Т. 7, № 1.- С. 43-47.
12. Microbial Biofilms in ophthalmology and infectious disease / B. Irmgard et al. // PhD Arch. Ophthalmol.- 2008.- Vol.126, № 11,- P. 1572-1581
13. Bacterial contamination, of human organ-cultured corneas / J. Albon? et al. ' // Cornea.- 2001.- Vol. 20.- P.260-263.
14. Evaluation of effectiveness and tolerance of treatment with azithromycin 1.5% eye , drops in bacterial conjunctivitis / A. Ambroziak et a!.:// Klinica oczna. 20091 -Vol.111, № 3. - P. 46 -49.
15. Borer A Hospital-acquired conjunctivitis in a neonatal intensive care unit: Bacterial etiology and susceptibility patterns. American J. of infection control 2010.- Vol. 12.- P.204-216.
16. Ocular infections due to anaerobic bacteria in children / I. Brook et al. // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus.- 2008.- Vol. 45, № 2.- P. 78-84.
17. Астахов, Ю.С. Первый опыт использования Флоксала для лечения хламидийного конъюнктивита / Ю.С. Астахов, И.А. Олисова, Г.И. Логинов // Клинич. офтальмология.- 2002. Т.З, №4. - С.188-189:
18. Вахова, Е.С. Современный алгоритм лечения хламидийных поражений глаз / Е.С.Вахова, Ю.Ф. Майчук // Актуальные вопросы- воспалительных заболеваний глаз: материалы науч.-практ. конф. Москва, 2001. - С.79 - 82.
19. Сумарокова, Е.С. Применение препаратов «Колбиоцин» и «Полинадим» в лечении хламидийных конъюнктивитов, осложненных лекарственной: аллергией / Е.С. Сумарокова, Т.Г. Каменских // Клинич. офтальмология.2008. Т. 9, № 2. - С. 47-49.
20. Особенности медикаментозной терапии хронического^ хламидийного конъюнктивита у детей / Л.П. Прозорная и др. // Клинич. офтальмология.2009. Т. 10, № 1. - С. 25 - 30.
21. Complete local eliminatibn of infectious trachoma from severely affectedcommunities after six biannual mass azithromycin distributions / J.B.
22. Biebesheimer et al. // Ophthalmology.- 2009.- Vol. 116, № 11.- P.2047-2050124
23. Colby, K.A. Ocular TRUST: nationwide antimicrobial susceptibility patterns in ocular isolates / K.A. Colby // Am. j. of-Ophthalmolology.- 2008.- Vol.145, №6.-P. 951-958. . '
24. Molecular characterisation»of-methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) from*keratitis patients: a microbiological analysis / M. A. Khan et al.: // The British j. of ophthalmology.- 2010 .- Vol-. 94, № 8.-P. 994 998.
25. Asbell, P.A. Recent levofloxacin susceptibility data / P.A. Asbell // Eurotimes. Supplement.- 2006. Vol. 11, № 11. - P. 3 - 4.
26. Кафтырева, JI.A. Резистентность коагулазонегативных стафилококков, выделенных от больных с конъюнктивитами к антибактериальным препаратам / Л.А. Кафтырева, И.Н. Околов // Новое в офтальмологии.- 2006. -№4.- С. 34-36.
27. Вохмяков, А.В. Выбор оптимального антибиотика для профилактики осложнений в офтальмохирургии / А.В Вохмяков, П.А. Гурченок, И.Н. Околов // Клинич. офтальмология. 2007. - Т.8, № 1. - С. 36 - 41.
28. Wagner, R.S. Kinetics of kill"of bacterial conjunctivitis isolates with moxifloxacin, a fluoroquinolone, compared with the aminoglycosides tobramycin and gentamicin / R.S. Wagner // Clinical Ophtalmology.- 2010.- Vol. 2, № 4.- P.41- 45.
29. Asbell, P.A. Increasing prevalence of methicillin resistance in serious ocular infections caused by Staphylococcus aureus in the United States: 2000 to 2005 / P.A. Asbell // J. Cataract and Refraction Surge.- 2008.- Vol. 34, № 5.- P. 814-818:
30. External ocular infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) / V.A. Shanmuganathan et al. // Eye.-2005.-Vol. 19.-P. 284-291.
31. Three-day application of topical ofloxacin reduces the contamination rate of microsurgical knives in cataract surgery: a prospective randomized study / R.T. Chang et al. //Ophthalmology.- 2004.- Vol.ll 1.- P.1352 1355.
32. Fluoroquinolone-resistant Streptococcus pnuemoniae, an emerging but unrecognized public health concern: Is it time to resight the goal posts. / P.G. Ambrose et al. // Clin. Infect. Dis.- 2004.- Vol.39.- P. 1554 1556.
33. Goldstein, M.H; Emerging fluoroquinolone: resistance in bacterial keratitis: a 5-year review / M.H. Goldstein, R.P. Kowalski, Y.J. Gordon // Ophthalmology.-1999:- Vol. 106, № П.- P. ГЗ13-13/181
34. Spectrum and susceptibilities of microbiologic isolates in the lindophthalinitis Vitrectomy Study / D!P. Han et- al. // Am. li Ophthalmol 1996.-Vol. 122.- P. 117. '
35. Learning, D.V. Practice styles and preferences of ASGRS members 2003 survey/ D.V. Learning // J. Cataract Refract. Surg.- 2004.- Vol.30.- P.892 - 900.
36. Околов, И.Н. Резистентность к фтохинолонам микроорганизмов, выделенных от больных с конъюнктивитами / И.Н. Околов, Л.А. Кафтырева, Н.М. Каргальцева // Офтальмохирургия и терапия. 2004.- Т. 4, №4.- С.21 - 24.
37. Alexandrakis, G. Shifting trends in bacterial keratitis in south Florida and emerging resistance to fluoroquinolones / G. Alexandrakis, E.C. Alfonso, D. Miller//Ophthalmology.-2000.-Vol.107.-P.1497-1502.
38. An ophthalmologist's guide to understanding antibiotic susceptibility and minimum inhibitory concentration data / R.P. Kowalski et al. // Ophthalmology.- . 2005.-Vol.112.-P.1987-1991.
39. The resistance patters of normal ocular bacterial flora to 4 fluoroquinolone antibiotics / S.H. Park et al. // Cornea.- 2009.- Vol. 28.- P.68-72.
40. Fourth-generation;fl uoroquinolone resistant bacterial keratitis / N. Sharma et al. // J. Cataract. Refract. Surg.-2007.- Vol.33.- P.1488-1490.
41. From The Editor: The increasing problem of antibiotic resistance / N. Mamalis et al. // J. Cataract. Refract. Surg.- 2007.-Vol 33.- P. 1831 1833.
42. Егоров, E.A. Противовоспалительная и антибактериальная терапия синдрома «красного глаза» / Е.А. Егоров, Т.В. Ставицкая // Клинич. офтальмология.-2004. -Т. 5, № 3. С. 132-141.
43. Эффективность применения глазных капель «Офтаквикс» в лечении инфекционных конъюнктивитов / В.В. Егоров и др. // Клинич. офтальмология,-2008i Т. 9, № 2. - С. 45-47.
44. Прохорович, Е.А. Азитромицин от клинической фармакологии к клинической практике / Е.А. Прохорович // Рос. мед. журн. 2006.- Т. 14, № 7. - С. 567-574.
45. Страчунский, JI.C. Современная; антимикробная химиотерапия; Руководство для врачей / JI.G. Страчунский, С.Н. Козлов. М.: Боргес, 2002. - 436 с.
46. Страчунский, Л.С. Макролиды в современной клинической практике / JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов. Смоленск: Русич, 1998. - 302 с.
47. Макролиды в современной клинической практике / J1.C. Страчунский и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2006. - Т. 8, № 1.-С. 18-32.
48. Новая лекарственная форма азитромицина при лечении внебольничных инфекций верхних дыхательных путей / Романовских А.Г. и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2006. - Т. 8, № 4. - С. 350-358.
49. Азитромицин: современные аспекты клинического применения / А.В. Веселов и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. -2006.-Т. 8, №1. С.18 - 32.
50. Ocular surface distribution and pharmacokinetics of a novel ophthalmic 1% azithromycin formulation / E.K. Akpek et al. // J. Ocul. Pharmacol. Ther.- 2009.-Vol. 25, №5.- P.433-439.
51. The pharmacodynamic properties of azithromycin in a kinetics, of kill model and implications for bacterial conjunctivitis treatment / M. Dorfman et al. // Adv Ther.- 2008. Vol. 25. - P. 208 - 217.
52. Effect of the molecular structure of azithromycin ©pharmacokinetics and the antimicrobial activity / J.C. Pechere et al. // Pathol. Biol. (Paris). -1995. Vol. 43, № 6. - P.483-487.
53. Efficacy assessment of azithromycin 1.5% eye drops versus tobramycin 0.3% on clinical signs of purulent bacterial conjunctivitis / P.Y. Robert et al. // J. Fr. Ophtalmol.- 2010.-Vol. 33, № 4.- P.241-248.
54. Complete local elimination of infectious trachoma from severely affected1 communities after six biannual mass azithromycin distributions / J. Biebesheimer et al. // Ophthalmology. 2009.-Vol.lT6, № 11. - P. 2047 - 2050i
55. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты, многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-1 / Р.С.Козлов и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. -2005. № 7. - С. 154-166.
56. Macrolide resistant Streptococcus pyogenes in the United States, 2002-2003 / S.S. Richter et al. // Clin. Infect. Dis.- 2005. Vol. 41. - P.599-608.
57. Карпов, О.И. Клиническая фармакология и терапия, макролиды: новая парадигма фармакодинамика-иммуномодуляция / О.И. Карпов // Клинич. фармакология.- 2005. -Т.14, № 5. - С.14-18.
58. Enhanced efficacy of single-dose versus multi-dose azithromycin regimens in preclinical infection models / D. Girard et al. // J. Antimicrob. Chemother.-2005.- Vol. 56, №2. -P. 365-371.
59. Modification of phagocytosis and cytokine production in peritoneal and splenic murine cells by azithromycin and josamycin / E.Ortega et al. // J. Antimicrob. Chemother.- 2004.- Vol. 53.- P. 367-370.
60. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease / A.L. Pukhalsky et al. // Med. Inflamm.- 2004.-Vol. 13.-P. 111-117.
61. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections / M. Parnham et al. // Curr. Opin. Infect. Dis.- 2005.- Vol. 18.- P. 125131.
62. Effect of macrolide antibiotics on human endothelial cells activated by Chlamydia pneumoniae infection and tumor necrosis factor-alfa / S. Uriate et al. // J. Infect. Dis.- 2002. -Vol. 185. -P: 1631-1636. •
63. Azithromycin blocks neutrophil recruitment in Pseudomonas endobronchial infection / W.Tsai et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2004: Vol. 170. -P. 1331-1339.
64. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin / M. Bosnar et al. // Antimicrob. Agents. Chemother.- 2005.- Vol. 49, № 6.- P. 2372-2377.
65. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes / J. Kadota et al. // Int. J. Antimicrob Agents. 2005. -Vol. 25, № 3. -P. 216-220.
66. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community-aquired pneumonia / U.K. Kolling et al. // Thorax.- 2001.- Vol. 56. P. 121-125.
67. Azithromycin spectrum of activity, pharmacokinetics and clinical application / R.H Drew et al. // Pharmacotherapy.- 1992.- Vol. 12, № 3. - P.161-173.
68. Clinical cure of bacterial conjunctivitis with azithromycin 1%: vehicle-controlled, double-masked clinical trial / M. Abelson et al. //Americ. j. of ophthalmology. -2008. Vol. 145, № 6. - P. 959 - 965.
69. Effectiveness, tolerability and safety of azithromycin 1% in DuraSite for acute bacterial conjunctivitis / S. Mclean et al. // Patient preference and adherence. -2010.- Vol. 13. P.69-76.
70. Efficacy of topical azithromycin ophthalmic solution 1% in the treatment of posterior blepharitis / J. Luchs et al. // Advances in therapy.- 2008. Vol. 25, № 9. - P. 858 - 870.
71. Multicenter open-label study evaluating the efficacy of azithromycin ophthalmic solution 1% on the signs and symptoms of subjects with blepharitis / R.M. Haque et al. // Cornea.- 2010.- Vol. 29, № 8.- P.87-877.
72. An ophthalmologist's guide to understanding antibiotic susceptibility and minimum inhibitory concentration data / R.P. Kowalski et al. // Ophthalmology.-2005.- Vol.1, № 12.-P.1987-1991.
73. Талашова, С.В. Некоторые аспекты применения антибактериальных препаратов в педиатрии на примере макролидов / С.В. Талашова // Рос. мед. журн . 2009. - Т. 17, № 7. - С. 464-467.
74. Community acquired pneumonia in infants and children. /М; Ostapchuk et al. // Am. Fam. Phys. - 2004.- Vol.70.- P. 899-908.
75. Хрянин, А.А. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность) / А.А. Хрянин и др. // Рос. мед. журн. 2008.- Т. 16, № 1. - С. 23-27.
76. Полимеры медицинского назначения: пер. с япон. / под ред. С.Манабу.- М.: Медицина, 1981. 248
77. Nanotechnology in ocular drug delivery / K. Sanjeeb et al. // Drug Discovery Today .- 20081- Vol. 16, №3/4.- P. 144-151.
78. Yasmin, S. Advances in Ophthalmic Drug Delivery Systems: Part I / S. Yasmin, J. Rahul, M.Aqil // Pharmaceutical Reviews.- 2005.-Vol. 3, № 2.- P.2 45-265.
79. Hydrogels in pharmaceutical formulations / N.A. Peppas et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm.- 2000.- Vol. 50.- P. 27-46.
80. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений / Л.И. Валуев и др. // Успехи биол. химии.-2003.-T.43.-C.3 07-328.
81. Desai, S.D. Pluronic (R) F127-based ocular delivery system containing biodegradable polyisobutylcyanoacrylate nanocapsules of pilocarpine / S.D. Desai, J. Blanchard // Drug Deliv.-2000.-Vol. 7.-P.201-207.
82. Alvarez-Lorenzo, C. Effects of surfactants on gel behavior. Design implications for drug delivery systems / C. Alvarez-Lorenzo, A.Concheiro // Am. J. Drug Deliv.- 2003.- Vol.1.- P.77-101.
83. Материалы для современной медицины: учеб. пособие / В.Н.Канюков и др..- Оренбург: ГОУ ОГУ, 2004. -113с.
84. Тенцова, А. И. Полимеры в фармации / А. И. Тенцова, М.Т Алюшина.-М.: Медицина, 1985.- 256 с
85. Лекарственный справочник врача -офтальмолога / Ю.С. Астахов и др..-СПб.: САГА, 2002.- 176 с.
86. Biodegradable hybrid polymeric membranes for ocular drug delivery / D. Jain et al. // Acta biomaterialia.- 2009.- Vol. 10, № 2.- P. 364-373.131
87. Vermonden, Т. Cyclodextrin-based polymeric materials: synthesis, properties, and pharmaceutical- biomedical applications / T. Vermonden, V. D. Manakken // Biomacromolecules.- 2009,- Vol. 10, №42.- P.3157-3175.
88. Loftsson, T. Cyclodextrins in topical drug formulations theory and practices. / T. Loftsson, M. Masson // Int. Ji Pharm.- 2001.- Vol.225 .- P. 15-30.
89. Получение и исследование глазных капель дексаметазона на основе продукта взаимодействия 2-гидроксипропил-р-циклодекстрином / М.В.Гаврилин и др. // Хим.- фармац. журн. -1999. -Т. 33. № 3. - С. 45-48
90. Жилякова, Е.Т. Инновационная разработка комбинированных глазных капель на базе информационных технологий: афтореф. дис. д-ра. фармац. наук: 15.00.01 / Жилякова Елена Теодоровна.- М.,2009.- 38 с.
91. Influence of hydroxypropyl beta-cyclodextrin on the corneal permeation of pilocarpine / Y. Aktas et al. // Drug Dev. Ind Pharm.- 2003.- Vol.29.- P.223-230.
92. Nijhawan, R. Development of an ophthalmic formulation containing ciprofloxacin-hydroxypropyl-b-cyclodextrin complex / R. Nijhawan, S.P. Agarwal // Boll Chem Farm.- 2003.- Vol. 142, № 5.- P. 214-219.
93. Mucoadhesive nanoparticles as carrier systems for prolonged ocular delivery ofgatifloxacin-prednisolone biotherapy / H. Ibrahim et al. // Molecular pharmaceutics.- 2010. Vol. 7, № 2. - P. 576-585
94. Zamani, M. Adjunctive use of hyaluronic acid gel (Restylane Sub-Q) in anophthalmic volume deficient sockets and phthisical eyes / M. Zamani, J.M. Olver // Ophthalmic plastic and reconstructive surgery.- 2010.- Vol. 26, № 4.- P. 250-253.
95. Yang, G. A cross-linked hyaluronan gel accelerates healing of corneal epithelial abrasion and alkali burn injuries in rabbits / G. Yang, L. Espandar, N. Mamalis// Veterinary ophthalmology .-2010,- Vol. 13, №3.- P.144-150.
96. Demonstration of efficacy in the treatment of dry eye disease with 0.18% sodium hyaluronate ophthalmic solution / R. Vogel et al. // Americ. j. of ophthalmology.- 2010.- Vol. 149, № 4.- P. 594-601.
97. The potential of Chitosan in ocular drug delivery / M.J. Alonso et al. // J. Pharm. Pharmacol.- 2003.- Vol. 55.- P.1451-1463.
98. Studies on Poloxamer Based Mucoadhesive Insitu Ophthalmic Hydrogel of Moxifloxacin HCL / D. Shastri et al. // Current drug delivery.- 2010.- Vol. 7, № 2.- P. 364-373.
99. Entrapment of ketorolac tromethamine in polymeric vehicle for controlled drug delivery / S. Pailwal et al. // Indian j. of pharmaceutical sciences.- 2009. Vol. 71, №6.-P. 687-691.
100. Ocular Poloxamer-Based Ciprofloxacin Hydrochloride In Situ Forming Gels / M. Mansour et al. // Drug Development and Industrial Pharmace.- 2008.- Vol. 34, № 1.- P.744-752.
101. Mitchell, H. F. Response to correspondence from Lichtenstein and Granet Re: Fluoroquinolones compared* to 1% azithromycin in DuraSite for bacterial conjunctivitis / H. F. Mitchell, E. Protzko // Clinical Ophthalmology.- 2008.-Vol.2, № l.-P. 242-244'.
102. Clinical development of 1% azithromycin-in DuraSite, a-topical azalide anti-infective for ocular surface therapy / H.M. Friedlaender et al. // Clinical ophthalmology.- 2007.- Vol. 1, №1,P. 3-10.
103. Ocular surface distribution and pharmacokinetics of a novel1 ophthalmic 1% azithromycin formulation / E.K. Akpek et al. // J. Ocul. Pharmacol. Ther.- 20091-Voli 25, №5.- P.433-443.
104. Development of a topical1 polymeric mucoadhesive ocular, delivery system for azithromycin / L. Bowman* et al". // J. of ocular pharmacology and therapeutics. -2009. Vol. 25, № 2. - P.133-139.
105. Design and development of thermoreversible ophthalmic in situ hydrogel of moxifloxacin HC1 / D.H. Shastri et al. // Current drug delivery.- 2010. Vol. 21.-P. 47-58.
106. Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems / V.D. Wagh et al. //Asian j. pharmaceuticals. -2008. Vol.2. - P.12-17.
107. Использование суспензии термочувствительного геля как пролонгатора действия глазных капель проксодола / H.JI. Еремеев и др. // Хим.-фармац. журн. 2006. - Т.40, №1. - С. 34 - 36.
108. Industrial perspective in ocular drug delivery / Y. Ali et al. // Adv Drug. Deliv. Rev. -2006. Vol. 58. - P. 1258- 1268.
109. Ophthalmic controlled release in situ gelling systems for ciprofloxacin based on polymeric carriers / R.S. Al-Kassas et al. // Drug delivery. 2009. - Vol. 16, №3. -P.145-152.
110. New method for ophthalmic delivery of azithromycin by poloxamer/carbopol-based in situ gelling system / R. Hung et al. // Cao F Zhang X Ping QDrug delivery.- 2010.- Vol. 17, № 7.- P. 500-507.
111. Microbiological efficacy of 3-day treatment with azithromycin 1.5% eye-drops for purulent bacterial conjunctivitis / F. Denis et al. // Europ. j. of ophtalmology. 2008. - Vol. 18, № 6. - P: 858-868.
112. Yasmin, S. Advances in Ophthalmic Drug Delivery Systems: Part II / S. Yasmin, J. Rahul, M.Aqil // Pharmaceutical Reviews.- 2005.-Vol.3, № 3 .- P.l 58-185.
113. RHEGF/HPbetaCD complex in Poloxamer gel for ophthalmic delivery / E.Y. Kim et al. // Int. J. Pharm. 2002. -Vol. 233.- P. 159-167.
114. In-vitro release of timolol maleate from an in-situ gelling polymer system / K. Lindell et al. // Int. J. Pharm. 1993. - Vol. 95. - P.219-228.
115. In-situ forming gels for ophthalmic drug delivery / S. Kumar et al. // J. Ocular Pharmacol. 1994. - Vol.10, №1. - P. 47 - 56.
116. Modification of in situ gelling behaviour of carbopol solution by bydroxy propyl methyl cellulose / K. Himmelstein et al. // J. Pharm. Sei. 1995. - Vol. 84, № 3. - P. 344 - 348.
117. Carbopol/pluronic phase change solutions for ophthalmic drug delivery/ H.R. Lin et al. // J. Control. Release.-2000.- Vol. 69. P.379-388.
118. Кузякова, JI.M. Медикаментозное преодоление анатомических и клеточных барьеров с помощью липосом / Л.М. Кузякова, В.И. Ефременко. -Ставрополь, 2000. 165с.
119. Ocular ciprofloxacin hydrochloride mucoadhesive chitosan-coated liposomes / G. Abdeldary et al. // Pharm.Dev.Tech Pharmaceutical development and technology. 2009.- Vol. 28. №4.- P.258- 268.
120. Preparation and evaluation of thermosensitive liposomal hydrogel for enhanced transcorneal permeation of ofloxacin / K.M. Hosny et al. // Pharm.Sci.Tech. -2009. Vol. 10, №4. - P. 1336 -1342.
121. Effect of a liposomal spray on the pre-ocular tear film / J.P. Craig et al. // Contact lens and anterior eye. -2010. -Vol.33, №2.- P.83-87.
122. Ciprofloxacin as ocular liposomal hydrogel / K.M. Hosny et al. // AAPS PharmSciTech. 2010. -Vol. 11, № 1.- P. 241-246.
123. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии / В.И. Швец и др. // Провизор. 2008. - № 3. - С.28-34.
124. Nanocarriers in ocular drug delivery: an update review / S. Wadhwa et al. // Current pharmaceutical design. 2009. - Vol-. 15, № 23. - P. 2724 - 2750.
125. Characterization of pilocarpine-loaded chitosan/Carbopol nanoparticles / H. Kao et al. // J. of pharmacy and pharmacology .- 2006. Vol. 58, № 2. - P. 179 -186.
126. Ocular drug delivery targeting the retina and retinalpigment epithelium using polylactide nanoparticles / J.L. Bourgesfet al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2003-№44.-P. 3562-3569.
127. Studies on Biopolymers for ophthalmic drug delivery/ S. Ramaiah et al. // J. Macromolecule Sci. Part. 2007. - Vol. 44. - P. 229-234.
128. Effectiveness of ciprofloxacin and ofloxacinin a prophylaxis model of Staphylococcus keratitis / J.M. Moreau et al. // Cornea. 2001. - Vol. 20.- P. 878 - 80.
129. Establishment of a fast cchemical identification system for screening of counterfeit drugs of macrolide antibiotics / W.B. Zou et al. // J. of Pharm. And Biomed. Analys.- 2006.- Vol. 40, № 1. P. 68 - 74.
130. TLC-densitometric determination of azithromycin in pharmaceutical preparations/ A.K. Wiecien et al. //J. Planar. Chromatogr. 2008.-Vol. 21, № 3.-P. 177-181.
131. Salting-Out Thin-Layer Chromatography of Some Macrolide Antibiotics / T.B. Tosti et al. // J. Planar. Chromatogr. 2005.- Vol. 21, № 5. - P. 415-418.
132. Михайлова, H.H. Изотоничность< и изогидричность глазных капель промышленного производства / Н.Н. Михайлова // Фармация.-2007.- № 2 С.33-35.
133. Краснюк, И.И Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: афтореф. дис. д-ра. фармац. наук: 15.00.01/ Краснюк И. И.И.-М.Д999.- 40 с.
134. Матюшкина, Г.П. Совершенствование офтальмологических растворовдля контактных линз / Г.ИМатюшкина // Фармация.-2004.- № 4. С.46-48.136
135. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье.- М.: Химия, 1989.- 448 с.
136. Разработка растворов по уходу за мягкими контактными линзами / Г.П. Матюшкина и др. // Фармация.-2004.- № 4. С.23-25.
137. US Patent 006861411В1, I.C. A61K/31/70 Method4 of treating eye infections with azithromycin / Imram A. ( East Lyme, CT US).- № 09200119; 01.03.05.-4 pp.
138. US Patent 0070908 Al, I.C. A61P 29/00 Compositions including antibiotics and methods for using same / Muller C.A ( Foothill Rangh, CA), Cheetham J.K. (Laguna Niguel, CA), Jensen H.G.( Lake Forest ,CA) .- № 11900942 ; 20.03.08.11 PP.
139. ГОСТ P 52249-2009 Правила производства и контроля качества лекарственных средств .- Введ. 2010.-01.01.-М.: Изв-во стандартов, 2010.-138 с.
140. Шрайнер, Т. Обзор требований к гигиеническим зонам на фармацефтическимх и медицинских производствах / Т. Шрайнер // Производство лекарств по GMP, сборник статей.- М.: Медицинский бизнес, 2005.- С.69-72.
141. Проволович, О.В. Фильтрация воздуха на фармацевтических предприятиях / О.В. Проволович // Производство лекарств по GMP, сборник статей.- М.: Медицинский бизнес, 2005.- С.92-94.
142. Организация производства, обеспечения и контроля качества лекарственных средств в соответствии с правилами GMP / А.И. Иванов и др. .- М.: Медицина, 2006.- 164 с.
143. Микушек, Д.Стерильная упаковка жидкостей на установках «Ботлпак» по технологии BFS / Д. Микушек // Производство лекарств по GMP, сборник статей.- М.: Медицинский бизнес, 2005.- С.225-227.
144. US Patent 0161250 Al, I.C. А6IP 27/02 Topical treatment or prevention of ocular infections / Dawson C. (Mill Valey,CA) .- № 11801345; 08.05.07.-10 pp
145. ЕР 1588702 Al, I.C. A61P 31/04 Azalide antibiotics for topical treatment or prevention of ocular infections / Dawson C.R (Mill Valley, CA), Bowman L.M.(Pleasanton, CA).- № 1165058 ; 26.10.05.-12 pp.
146. Акриловые олигомеры и материалы на их основе / А.А Берлин и др.--М.: Химия, 1983. -232с.
147. Progress in polymer science / Y. Sharon et al. // Poly. Biomed. Appl. -2007.- Vol. 32. P.799 - 837.
148. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты / О.И. Слюсар и др. // Хим.- фармац.журн.-2003.-Т.37, № 5.- С.51-53.
149. Аркуша, А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Аркуша А.А. Харьков, 1982. -23 с.
150. Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии: пер. с англ. / Г. Шрамм. М.: КолосС, 2003. - 312 с.
151. Ахметова, Т.А. Обоснование оптимума реологических параметров глазных гелей. / Т.А. Ахметова, С.Н. Егорова // Фармация.-2008.- № 4.- С.43-45.
152. Azithromycin quantitation in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled to electrospray mass spectrometry: application to bioequivalence study / Z. Zhang et al. // J. Chromatogr. Sci. 2008.- Vol. 46, № 6.- P.479 - 484.
153. Государственная фармакопея российской федерации XII Часть 1 -М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008.-704 с.
154. Дукарт, Л.Н. Использование экстракционной фотометрии для анализа лекарственных форм содержащих гетероциклические производные четвертичного аммония: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Дуккарт Людмила Николаена.- Пятигориск, 1986.-152 с.
155. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим и спектрофотометрическим методам анализа /М.И. Булатов, И.П.Калинкин. -Л.: Химия, 1988.- 432 с.
156. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Берштейн ДО.Л. Каминсикй. Л.: Химия, 1986.- 199 с.
157. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт, Е.Сержент; пер. с англ. -М.; Л.: Химия, 1964.-180 с.
158. Гаврилин, М.В. Валидация аналитических методик (методические указания для аспирантов и студентов) / М.В. Гаврилин, Сенченко С.П.Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2008. 37 с.