Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии офтальмологических препаратов на основе бишофита

005017912

На правах рукописи

МИТРОФАНОВА ИРИНА ЮРЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БИШОФИТА

14.04.01-технология получения лекарств

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

АВТОРЕФЕРАТ

2 Р ДПР 2012

Москва-2012 г

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Мигодравсоцразвития России, ГБУ «Волгоградский научный медицинский центр»

Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент

Сысуев Борис Борисович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор

Степанова Элеонора Федоровна

доктор фармацевтических наук, профессор Саканян Елена Ивановна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «¿£>> /¿'¿¿¿-¿-¿^ 2012 г. в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений ГНУ ВИЛАР РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, д.7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д.7

Автореферат разослан «» 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Д 006.070.01, доктор фармацевтических наук - ■ А.И, Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. За последние 10 лет уровень офтальмологических заболеваний увеличился в среднем на 25,8 %. Основными заболеваниями являются катаракта и глаукома, которые вместе составляют более 86,9 % всех патологий глаза и его придаточного аппарата (Алексеев И.Б., 2004; Полунин Г.С., 2001, 2002; Попова И.В.,2007).

На поражения роговицы и их последствия приходится более 30 % всех заболеваний глаз. Из них наиболее тяжелую группу патологии представляют ранения роговицы химическими, термическими и термохимическими агентами, которые составляют 30-62,8 % общего количества травм глаза (Олиневич В.Б., 2009).

Кроме того, среди глазных болезней широко распространенными являются воспалительные заболевания глаз. Так, в Российской Федерации число обращающихся с воспалительными заболеваниями глаз достигает 16 млн в год, составляя 40,2 % среди амбулаторных больных и свыше 50 % среди госпитализированных (Суров A.B., 2006). За последние десятилетия характер инфекционной патологии глаз изменился, ведущую роль в их этиологии играют вирусы (Егоров Е.А. и соавт., 2004; Ершов Ф.И., 1998; Краснов М.М., 1997; Кудрин A.B., 2000).

Что касается фармакотерапии, то она не всегда эффективна, а хирургические методы часто сопровождаются возникновением тяжелых послеоперационных осложнений.

В настоящее время в качестве средств кератопластической и репаративной те-апии применяют лекарственные препараты на основе глюкозаминогликанов, азотистых оснований и их нуклеозидов/нуклеотидов, АТФ, аминокислот и пептидов, а акже препараты «искусственной слезы», улучшающие утилизацию кислорода и глюкозы (Майчук Ю.Ф., 1999,2000; Свердлин С.М., 2004).

Однако офтальмологическая практика испытывает недостаток высокоэффек-ивных, инновационных лекарственных препаратов.

Исследования, проведенные в последние годы, показали возможность создания таких лекарственных форм. Жиляковой Е.Т. (2009) предложен новый методологический подход к исследованию и производству пролонгированных глазных капель

на основе компьютерных технологий. Однако исследования в области разработки офтальмологических препаратов по-прежнему остаются одним из приоритетных направлений развития фармацевтической промышленности Российской Федерации в рамках федеральной программы «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации до 2020 года».

При поиске новых стимуляторов репарации роговицы й противовоспалительных лекарственных средств для офтальмологического применения обращают на себя внимание соединения магния (Фокин В.П., 1998). Предполагают, что магний в тканях, в особенности в слизистых оболочках, не только стабилизирует энергетический обмен и местную иммунореактивность, но и определяет их противовоспалительный потенциал (Спасов A.A., 2003). Определенное значение в данном аспекте имеет природный минеральный комплекс бишофит Волгоградского месторождения, характеризующийся самой высокой в мире концентрацией магния хлорида (88-98 %) (Салех Ахмед И. Ш., 2010), что позволяет рассматривать данное месторождение как перспективный, доступный и экологически чистый сырьевой источник для создания лекарственных препаратов.

В связи с этим актуальным направлением остается разработка новых, более эффективных противовоспалительных лекарственных препаратов, направленных на интенсификацию регенераторно-репаративных процессов роговицы глаза на основе природного минерального комплекса бишофит.

Цель исследования - разработка состава и технологии рациональных офтальмологических лекарственных препаратов на основе бишофита в форме глазных капель и спрея, их фармако-технологические исследования.

Для реализации данной цели следовало решить следующие задачи:

1. экспериментально обосновать состав пролонгированных глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита с учетом химических, физико-химических и фармакологических свойств действующих компонентов;

2. изучить влияние пролонгаторов на кинетику высвобождения бишофита из глазных капель и провести выбор состава с оптимальными фармако-технологическими характеристиками;

3. провести технологические и биофармацевтические исследования по вы-ору оптимального состава офтальмологического спрея на основе бишофита;

4. разработать технологические схемы производства жидких лекарствен-ых форм на основе бишофита для офтальмологического применения;

5. разработать нормы и методы оценки качества глазных капель и спрея на снове бишофита;

6. изучить стабильность разработанных офтальмологических препаратов а основе бишофита и установить срок их годности;

7. провести фармакодинамические исследования репаративного действия шных капель и спрея на основе бишофита, оценку анафилактогенной активности повреждающего действия на слизистую оболочку глаз;

8. разработать проекты нормативной и технологической документации для редложенных жидких лекарственных форм для офтальмологического применения |роекты ФСП, опытно-промышленные регламенты).

Научная новизна. Впервые научно обоснованы состав и технология ориги-мьных офтальмологических препаратов на основе бишофита - пролонгированных [азных капель и спрея, предназначенных для комплексной терапии заболеваний :аз. Проведено изучение влияния различных вспомогательных веществ, применяе-ых в качестве загустителей, на кинетику высвобождения бишофита из глазных ка-;ль. Экспериментально показано, что оптимальным пролонгирующим веществом 1Я глазных капель бишофита является гидроксиэтшщеллюлоза в концентрации 0,5 . Впервые установлены оптимальные физико-химические показатели и технологи-:ские характеристики офтальмологического спрея на основе бишофита и глицира-I. Научно обоснованы показатели качества глазных капель и офтальмологического |рея на основе бишофита, предложены методики оценки их качества. Доказана эф-:ктивность разработанных лекарственных препаратов в отношении стимуляции паративных процессов. Показано, что глазные капли «БишофЛонг» и спрей «Би-эфОфтальмо» не обладают анафилактогенной активностью, не вызывают эффекта нсибилнзацни и не оказывают местнораздражающеш действия на моделях in vivo.

е Разработаны технологические схемы производства глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита с учетом физико-химических свойств компонентов.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Разработаны опытно-промышленные регламенты на глазные капли «БишофЛонг» (ОПР 52317999-18-2011) и на офтальмологический спрей «БишофОфтальмо» (ОПР 52317999-19-2011), проведена наработка опытных партий разработанных жидких лекарственных форм в условиях производства на предприятии ООО «Завод Мед-синтез», г. Новоуральск Свердловской области (акты внедрения от 27.09.2011 г.), в результате чего подтверждена технологичность всех установленных параметров. На основе изученных показателей качества разработаны проекты ФСП «БишофЛонг» и «БишофОфтальмо» (ООО «Завод Медсинтез», г. Новоуральск Свердловской области). Разработанные методики оценки качества включены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии (акты внедрения от 11.01.2012 г.), кафедры фармакологии (акты внедрения от 12.01.2012 г.) ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», ГБУ «Волгоградский научный медицинский центр» (акты внедрения от 20.01.2012 г.). Экспериментальные данные, полученные по итогам исследований технологии жидких лекарственных форм, включены в информационные письма «Глазные капли бишофита - средство для стимуляции регенераторно-репаративных процессов» и «Новая офтальмологическая лекарственная форма бишофита и кислоты глицирризиновой».

Основные положения, выносимые на защиту:

результаты обоснования выбора действующих и вспомогательных веществ при разработке состава глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита;

результаты биофармацевтических исследований по изучению влияния пролонгаторов на кинетику высвобождения бишофита из глазных капель при выборе состава с оптимальными фармако-технологическимн характеристиками;

результаты технологических и биофармацевтических исследований по выбору оптимального состава офтальмологического спрея на основе бишофита;

результаты разработки технологической схемы офтальмологических препаратов на основе бишофита;

нормы и методы оценки качества глазных капель и спрея на основе би-шофита, результаты их фармацевтического анализа;

результаты изучения стабильности разработанных офтальмологических препаратов на основе бишофита;

результаты исследования репаративного действия глазных капель и офтальмологического спрея бишофита, определения повреждающего действия и ана-филактогенной активности на слизистую оболочку глаз.

Связь задач исследовании с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в рамках темы «Фундаментальные исследования и научное обоснование создания и использования препаратов на основе природного бишофита в медицине, гигиене и санитарии» (номер государственной регистрации темы диссертационных исследований 01200609438).

Апробация н публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы обсуждались на 66,67 и 69 итоговых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2008, 2009 и 2011 гг.), ХШ Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (г. Волгоград, 2008 г.), 75 итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения акад. Б.С. Гракова (г. Красноярск, 2011 г.), Интернет-конференции «Современные аспекты разработки и совершенствование состава и технологии лекарственных форм» (г. Курск, 2011 г.), III Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты эксперименгаль.чой и научной фармакологии» (г. Волгоград, 2011 г.), XI международной конференции /'Студенческая медицинская наука XXI века» (г. Витебск, 2011).

По материалам диссертационных исследований опубликовано 24 научные работы, из них 4 научные статьи в изданиях, входящих в перечень, рекомендуемых ВАК. Получен 1 патент РФ (заявка № 2011108138/15(011646), решение о выдаче патента от 07.02.2012 г.) «Пролонгированная жидкая лекарственная форма на основе бишофита».

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных диссертации, заключается в том, что автор является основным исполнителем иссл дований и написания публикаций по теме диссертации. Основные экспериментал ные результаты, приведенные в работе, получены самим автором или при непосре ственном его участии. Лично соискателем проведены технологические и биофарм цевтические исследования по разработке офтальмологических лекарственных фог на основе бишофита. Для оптимизации фармако-технологических свойств пролонг рованных глазных капель бишофита использован математический метод решен) многокритериальных задач. Проведена стандартизация разработанных глазных к пель и офтальмологического спрея на основе бишофита, предложены нормы и мет ды оценки их качества, изучена стабильность и установлены сроки годности разраб танных препаратов. Совместно с сотрудниками к.б.н., с.н.с. JI.C. Мазайовой и за: директора по НИР НИИ фармакологии ВолгГМУ, д.б.н. Л.И. Бугаевой под руков дством академика РАМН, д.м.н., профессора А.А. Спасова проведены исследован] по изучению фармакодинамических свойств предложенных составов, оценка их м стнораздражающего действия на слизистую оболочку глаз и анафилактогенной а тивностй.

При выполнении работы автор освоил и самостоятельно выполнил все используемые методики исследования, математические расчеты планирования эксперимента и статистическую обработку данных.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 12 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы, посвященной объектам и методам исследований (глава 2), 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка ли-

S

тературы и приложения. Список литературы включает 191 источник, в том числе -40 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования

В качестве действующего вещества разрабатываемых жидких офтальмологических лекарственных форм использовали стандартизированный раствор минерала бишофит (содержание магния должно быть в пределах 8,5-9,0 % масс.), очищенный от техногенных примесей и отвечающий требованиям ФСП 42-016018-2001 «Бишофит». С целью модификации технологических свойств действующего вещества использовались вспомогательные вещества, разрешенные к применению в фармацевтической и косметической промышленности и отвечающие требованиям соответствующей нормативной документации.

В работе использованы технологические, химические, биофармацевтические и фармакологические методы исследования. Технологические свойства лекарственных форм исследовали по общепринятым методикам. Оценку качества и стандартизацию разработанных лекарственных форм проводили по предложенным нами методикам. Статистическая обработка результатов химического эксперимента проводилась согласно ОФС 42-0111-09 «Статистическая обработка результатов химического эксперимента» и включала проверку однородности выборки с последующим вычислением базовых статистических показателей, характеризующих вариационные ряды, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (0 с использованием встроенных функций программы Excel из пакета Office ХР (Microsoft, США).

Исследование репаративной активности' разработанных препаратов, изучение аллергизирующего и местнораздражающего действий1 глазных, капель «Бишоф-Лонг» и спрея «БишофОфтальмо» проводили на здоровых половозрелых белых лабораторных крысах, морских свинках-альбиносах и кроликах породы «Шиншилла»

1 Исследования выполнены на базе кафедры фармакологии 1'БОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета совместно с К.6.Н., С.Н.С. Л.С. Мазаиоаой.

2 Исследования выполнены на базе кафедры фармакологам ГБОУ ВПО Волгоград ского государственного медицинского университета совместно с зам. директора по НИР НИИ фармакологии ВолгГМУ, д. б.н. Л.И. Бугаевой.

в соответствии с требованиями по доклиническому изучению фармакологических веществ в норме и на моделях патологии. Обработка результатов исследования проводилась с использованием встроенных функций программы Excel из пакета Office ХР (Microsoft, США) и программы «Stastitica 6.0» (StatSoft, США) с использованием параметрического i-критерия Стьюдента с поправой Бонферони (/КО,05), непараметрического метода сравнения независимых групп с помощью i-критерия Манна-Уитни («Statistica 6.0»). Критерий Манна-Уитни использовался при распределении, отличном от нормального.

Разработка состава н норм качества, технологические исследования пролонгированных глазных капель бишофита Выбор концентрации бишофита осуществляли на основе литературных данных о положительном влиянии 10% (масс.) раствора бишофита на процесс рубцевания роговицы и на формирование роговичного рубца после операции радиальной кератотомии (Фокин В.П., 1998), а также противовоспалительном действии его растворов с концентрацией свыше 1% в сочетании с выраженной бактерицидной, бак-терио-, микостатической активностью и умеренно раздражающим действием на слизистую оболочку глаз. Увеличение длительности терапевтического эффекта бишофита при одной инсталляции и нивелирование возможного раздражения слизистой оболочки глаз достигали введением в лекарственную форму высокомолекулярных соединений, на основе которых в различных концентрациях было приготовлено 19 модельных образцов (таблица 1).

Таблица I

Наименование в-ва Концентрацй*»^ %масс. МЦ-100 Na-КМЦ гэц гпмц пэг- 400 Kollidon VP 64

0,1 1 - - 11 _

0,2 2 - - . _

0,25 - 6 9 12

0,5 3 7 10 13 .

1,0 4 8 . 14 „ 17

1,5 - - - . _ 18

2,0 5 - 15 19

25 - - - - 16 -

У всех приготовленных образцов глазных капель бишофита были определены технологические характеристики (кинематическая вязкость, плотность, динамическая вязкость, водородный показатель).

Технологические характеристики, отвечающие требованиям, предъявляемым к глазным каплям, присущи образцам растворов под условными номерами 3, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19, изготовленных на основе МЦ-100 (метилцеллюлоза-100), ГЭЦ (гидроксиэтилцеллюлоза), ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза), ПЭГ-400 (полиэтиленгликоль-400) и КоНМоп® УР 64 соответственно (таблица 2).

Таблица 2

Результаты определения технологических характеристик модельных составов

Наименование и концет-рацня пролонгатора Кинематическая вязкость, мм2/с Плотность, г/см3 Динамическая вязкость, сПз рН

1 МЦ-100 0,1% 1,666 1,028 1,712 9,34

2 МЦ-100 0,2% 2,813 1,027 2,889 9,31

3 МЦ-100 0,5% 12,60 1,026 12,93 8,50

4 МЦ-100 1,0% 43,23 1,028 44,44 8,40

5 МЦ-100 2,0% 1 1,040 " " 8,13

б 1Ча-КМЦ 0,25 % 2,51 1,026 2,58 9,1

7 №-КМЦ0,5% 2,70 1,027 2,77 9,12

8 Ыа-КМЦ 1,0% 3,43 1,030 3,53 9,14

9 ГЭЦ 0,25% 3,72 1,025 3,81 8,92

10 ГЭЦ 0,5% 19,54 1,026 20,05 8,49

11 ГПМЦ 0,1 % 1,698 1,027 1,744 7,63

12 ГПМЦ 0,25% 3,28 1,026 3,37 7,31

13 ГПМЦ 0,5% 5,14 1,029 5,29 7,60

14 ГПМЦ 1,0% 9,675 1,028 9,946 7,9

15 ГПМЦ 2,0% 34,645 1,029 35,650 9,3

16 ПЭГ-400 25% 4,26 1,058 4,50 7,15

17 Ко1Н<Зоп*УР64 1,0% 2,47 1,028 2,54 7,24

18 КоНйоп® УР 64 1,5 % 2,63 1,028 2,70 6,80

19 КоИШоп® УР 64 2,0 % ■ '- 2,65 1,031 2,73 6,54

¡разной массы; 2 - То же

не измеряли ввиду высокой вязкости образовавшейся геле-

Далее выбранные композиции были подвергнуты биофармацевтическим ис-юдованиям. Поскольку основным компонентом бишофита, обусловливающим его зрмакологический эффект, является магния хлорид, определяли степень высвобо-дения магния методом диализа через полупроницаемую мембрану по методике зувчинского (таблица 3).

Степень высвобождения ионов магния (%)

Таблиц

—-—Время, ч Раствор ' ■—___ 1/3 2/3 1 3 6 12 24 48

10% бишофит 35,8 46,7 57,4 89,5 53,1 4! 24,3 19,5

0,25% ГЭЦ 66,6 78,1 85,2 92,3 97,8 76,4 53,7 42,5

0,5% ГЭЦ 64,3 75,9 82,6 93,2 95 96,9 74,9 45,9

25% ПЭГ-400 24,1 42,8 44,6 46 48 57,8 74,1 51,5

Г/о КоШс1оп* УР 64 47,1 52,5 61,6 70,8 68,7 61,5 42,4 38

1,5% КоИИоп* V? 64 45,9 49,3 58,9 64,6 67,2 50,8 41,4 36,9

2% КоИИоп® УР 64 37,1 42,5 51,6 58,8 77,3 62,4 56,9 44,7

0,25% ГПМЦ 14,9 19,5 25,8 27,3 36,2 48,7 32,4 26,2

0,5% ГПМЦ 11,6 15,7 20,6 32,5 42,3 51,8 39,2 23,1

0,5% МЦ 27,6 29,8 35,5 39,1 46,1 30,3 18,9 14,7

1%МЦ 24,9 27,4 31,8 36,9 42,4 37,9 22,6 16,7

2% МЦ 22,5 29,5 36,3 39,7 48,6 42,5 31,8 21,4

По сравнению с другими пролонгаторами 0,5 % раствор ГЭЦ позволяет дост гать высокой концентрации магния в диализате (96,9 %), почти в 2 раза превыша! щей его концентрацию при диализе из растворов других вспомогательных вещест и поддерживать ее на относительно постоянном уровне в течение 1-12 ч, что по тверждает наличие выраженного пролонгированного эффекта у данного с оста глазных капель.

С целью оптимизации фармако-технологических свойств и теоретическо обоснования оптимального состава пролонгированных глазных капель с бишофитс был использован математический метод решения многокритериальных задач - м тод анализа иерархий Т. Саати, впервые использованный для обоснования выбо] пролонгатора для глазных капель Жиляковой Е.Т. (2009). Процедуре иерархическ го анализа были подвергнуты четыре модельные смеси глазных капель бишофит так называемые лидеры. В результате установлено, что 0,5 % раствор ГЭЦ являет! оптимальным пролонгатором для глазных капель бишофита с учетом всех выбра! ных критериев для данной лекарственной формы. Разработанные пролонгирована глазные капли с бишофитом получили рабочее название «БишофЛонг».

В результате проведенных технологических и физико-химических исследов ний была разработана технология и технологическая схема производства глазнь капель «БишофЛонг» (рисунок 1).

БР 1.1 Саявтдрпм обработка

про извод ста с иных помещений

ВР 1,2 Санитарная обработал технологического оборудования

ВР 1.3 Санитарная подготовка технологической одежды

ВР 1.4

Подг отовка воздуха

ВР3.1 Мовка, сушка флаконов н насадок-дозаторов

ВР 3 2 Стерилкзадня флаконов и насадок-дозаторов

ВР4.1 Взвешиванве компонентов

ТП5.1 Растворение бишофита •

■Ш5.2 Расгеореиие ГЭЦ •

ТО 5.3 Спешивание растворов бишофнта н ГЭЦ

та 5.4 Фильтрование раствора глазных капель

ТЛЯ Фасовка распора глазных ( капель

та 6.2 Установка дозаторов и укупорка ,

ВР 1 Санитарам подготовка производства. Кт. Ех, Кк

ВР2. Получение воды для инъекций, Kt.Kx.Km

ВРЗ Подготовка тары.Кт, Хх. Кы

ЕР 4 Подготовка сырья. Кт. Кх. Кк

А

Потерн мсханетескяе

ТП5 Получение раствора тхяаних капель, Кт, Кх, Кн

1

Потери механические

ТП«. Фасовка н укупорка, Кт, Кх

*

. По!«ри ыехаянчесгяе

ТП7 Стерилизация раствора глазных капель Кт.Кх

1

Потере мисанические

УМОВ Маркировка, упаковка вторичная

1

Карантинное «ранение

Рис. 1. Технологическая схема производства глазных капель «БишофЛонг»

Качество пролонгированных глазных капель «БишофЛонг» регламентирует разработанный нами проект фармакопейной статьи предприятия «Глазные капли «БишофЛонг», в соответствии с которым проводили стандартизацию (таблица 4).

Предложенная методика количественного определения валидна по показателям специфичность, линейность и аналитическая область методики (диапазон применения), правильность и прецизионность.

Таблица 4

Результаты оценки качества пролонгированных глазных капель «БншофЛонг»_

Показатель Метод Значение

Внешний вид Визуальный Прозрачная однородная умеренно вязкая масса без цвета и запаха

Подлинность Ионы магния Хлорнд-ионы Гидроксиэтилцеллюлоза Качественная реакция ОФС 42-0085-08 Качественная реакция ОФС 42-0085-08 Качественная реакция Положительная Положительная Положительная

Значение рН ОФС 42-0048-08 (ГФ XII, часть 1, с. 71) 7,5-9,0

Вязкость, сПз ОФС 42-0038-08 (ГФ XII, часть I, с. 30) 15-21

Прозрачность ОФС 42-0051-08 (ГФ ХН, часть 1, с. 84) Прозрачен

Стерильность ОФС 42-0066-08 (ГФ XII, часть 1, с. 122) Стерилен

Механические включения РДИ 42-504-00 Отсутствуют

Бишофит (в пересчете на М^ Комплексонометрическое титрование 0,94 ±0,04%

При установлении срока годности глазных капель «БишофЛонг» оценивали изменение показателей качества и количественное содержание действующего вещества в процессе естественного хранения и методом «ускоренного старения» (при температуре не выше 25 °С и 40 °С), в результате чего был установлен их срок годности — 24 месяца.

Разработка состава и норм качества, технологические исследования офтальмологического спрея бншофита Лекарственные средства для терапии заболеваний глаз применяются в различных лекарственных формах: капели, мази, пленки. Перечисленными лекарственными формами не ограничиваются возможности применения лекарственных веществ в офтальмологии. К числу перспективных в этом отношении следует отнести фармацевтические аэрозоли, среди которых все большее распространение получают лекарственные средства в форме спрея.

Представлялось перспективным комбинированное применение кислоты гли-цирризиновой и бишофита в составе противовоспалительного средства с выраженной ранозаживляющей, иммуномодулирующей и противовирусной активностью. С

точки зрения физико-химической совместимости с бишофитом глицирам - аммонийная соль кислоты глицирризиновой - является наиболее приемлемым.

Нами было приготовлено 2 образца офтальмологичесого спрея с бишофитом в концентрации 10 и 5 % (масс.) (модельные смеси № 1 и № 2 соответственно). Концентрация глицирама в обоих образцах составила 0,1 % и была выбрана на основании литературных данных, свидетельствующих о выраженном противовоспалительном и иммуномодулирующем действии 0,1 % раствора глицирризиновой кислоты. Выбор концентрации бишофита в первой модельной смеси осуществляли на основании данных о более выраженном противовоспалительном и противомикробном действии гиперосмотических растворов минерала по сравнению с изо- и гипоосмо-тическими концентрациями (менее 5 %) бишофита. Во второй модельной смеси концентрация бишофита снижена до 5 %, исходя из предполагаемого синергизма фармакологического действия бишофита и глицирама.

Таблица 5

Составы модельных смесей офтальмологических спреев бишофита_

Наименование веществ Модельная смесь № 1 Модельная смесь № 2

Бицюфит 10% 5%

Аммонийная соль глицирризиновой кислоты (глицирам) 0,1 % 0,1 %

У приготовленных модельных образцов офтальмологического спрея с бишофитом и кислотой глицирризиновой были определены технологические характеристики (плотность, значения рН), а также технологические показатели спрея, обеспечиваемые дозирующим устройством (таблицы 6 и 7).

Таблица 6

Результаты определения технологических характеристик образцов

офтальмологического спрея бишофита__

Наименование образца Внешний вид Плотность, г/см3 Прозрачность Цветность рН

Модельная смесь № 1 Прозрачная жидкость соломенно-желтого цвета, без запаха 1,023 Прозрачен в сравнении с водой Окраска соответствует эталону У1 7,25

Модельная смесь X» 2 Прозрачная жидкость светло-желтого цвета, без запаха 1,011 Прозрачен в сравнении с водой Окраска соответствует эталону ¥2 5,10

Рез ультаты изучения статического отпечатка (Ьакела паспыпя

Наименование образца Площадь внутреннего плотного участка, S, (мм ) Полезная (рабочая) площадь, S2 (мм2) Площадь внешней зоны разброса частиц, Sj (мм2)

Модельная смесь № I 1,77 ±0,04 105,63± 1,13 5,39 ±0,09

Модельная смесь № 2 2,47± 0,05 61,14± 1,20 15,03 ±0,27

Количество доз во флаконах с обеими модельными смесями не менее 140 ± 3; степень эвакуации - не менее 98 %; количество холостых нажатий до начала выхода содержимого спрея из упаковки - не более 5 раз (должно быть не более 5-7 раз).

С целью обоснования возможности применения разрабатываемых составов для лечения гнойно-воспалительных заболеваний глаз различной этиологии, сопровождающихся обильной экссудацией, предложенные композиции, были подвергнуты биофармацевтическим исследованиям - оценке осмотической активности in vitro.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что, по сравнению с изотоническим раствором натрия хлорида и модельной смесью № 1 (рисунок 2), наибольшей осмотической активностью обладает модельная смесь № 2, представляющая собой 10 % раствор бишофита и глицирама.

-»-0,9 V. распор натрия хлорида -»- Модели!ал смесь №1 Модель*« смесь Л2

Рис. 2. Осмотическая активность модельных смесей офтальмологического спрея бишофита

На основании проведенных технологических и биофармацевтических исследований установлено, что модельная смесь № 1 под рабочим названием «БишофОф-тальмо» отвечает всем требованиям.

В результате проведенных технологических и физико-химических исследований была разработана технология и технологическая схема производства офтальмологического спрея «БишофОфтальмо».

ВР 1.1

Саяхтарвая обрабога яоояэводствеюшх помещений

В* 1.2 Санитарки обработка технологического оборудования

ЕР 1.3 Санитар вм подготовка технологической одежды

ВР 1.4 Подготовка воздуха

ВР3.1 Мойка, сушка флаконов, насосов а распыляющих насадок

ВР 3.2 Стерилизация флаконов, насосов я распыляющих васадок

ВР4.1

Вэвешвваные компонентов

ТП51

Растворение бишофита

ТП 5 2 Растворен ше глицнрама

ГП 5.3 Скепшвание растворов бишофита а глицирама

ТТЛ 4 Фявътров&нхе рвствора бишофита н гявцврама

•Ш6.1 Фасовка раетеора бншофята я гяацнраыа

тп«.г Установка насоса я распыляющей иасадкн. укупорка

ТПб

ТО 7.

ВР 1. Санитарная подготовка производства. Кг. Кх, Км

ВР 2. Получение воды для инъекций, Кт, Кх, Км

1

£РЗ. Подготовь тары, Кт, Кх, Км

ЕР 4 Подготовка сырья, Кг, Кх, Км

1 .....

Потери Механические

та 5. Получение растеорд глазного спрея. Кт. Кх, Км

Потерн механические

Фасогга и укупорка, Кт, Кх

Потерн мехаявческхе

Стерилизация раствор» гласного спрея Кт.Кх

Потери механические

УМ0 8 Маркировка, упаковка вторичная

Караятишое хранение

Рис. 3. Технологическая схема производства офтальмологического спрея «(БишофОфтальмо»

Качество офтальмологического спрея «БишофОфтальмо» регламентирует разработанный нами проект фармакопейной статьи предприятия «Спрей «БишофОфтальмо», в соответствии с которым проводили стандартизацию (таблица 8).

Таблица 8

Результаты оценки качества офтальмологического спрея «БишофОфтальмо»_

Показатель Метод Значение

Внешний вид Визуальный Прозрачная жидкость соломенно-желтого цвета, без запаха

Подлинность Ионы магния Хлорид-ионы Глицирам (аммония глицирризинат) Качественная реакция ОФС 42-0085-08 Качественная реакция ОФС 42-0085-08 Качественная реакция ВФС 42-419-75 Положительная Положительная Посинение влажной красной лакмусовой бумаги

Значение рН ОФС 42-0048-07(ГФ XII, часть 1, с. 71) 6,0-8,0

Прозрачность ОФС 42-0051-07 (ГФ XII, часть 1, с. 84) Прозрачен

Механические включения РДИ 42-504-00 Отсутствуют

Стерильность ГФ XII, часть I, с. 122 Стерилен

Объем наполнения, мл ОСТ 64-492-85 15 ±0,75 мл

Бишофит (в пересчете на Глицирам Комлексонометрическое титрование Спектрофотометр ия 0,95 ±0,03% 0,1 ±0,006%

Предложенные методики количественного определения валидны по показателям специфичность, линейность и аналитическая область методики (диапазон применения), правильность и прецизионность.

Стабильность офтальмологического спрея «БишофОфтальмо» оценивали по изменению показателей качества и количественного содержания действующего вещества в условиях естественного хранения и методом «ускоренного старения» (при температуре не выше 25°С и 40°С), в результате чего был установлен его срок годности — 24 месяца.

Фармакодинамические исследования и оценка безопасности глазных капель и спрея на основе бншофнта

Согласно требованиям Государственного Фармакопейного Комитета Мин-здравсоцразвития РФ, к лекарственным средствам, стимулирующим регенераторные процессы, относятся вещества, которые проявляют репаргтивную активность на моделях кожных ран, так как только в этих тканях наиболее наглядно прослеживается динамика и механизм регенераторных процессов. Эффективность действия глазных

капель «БишофЛонг» и спрея «БишфОфтальмо» на процессы регенерации полно-слойной кожной раны изучали по методике В. Б. Скопинцева (1992) на 40 белых беспородных крысах. В качестве препарата сравнения использовали глазные капли «Лакрисифи» фирмы БЛ.РД., Италия. Лечение ран проводили открытым способом, препараты наносили на раны в объеме 1 капли (0,1 мл) 1 раз в сутки.

Под влиянием глазных капель «БишофЛонг» скорость сокращения ран была выше на 20,86 ± 7,5% и на 7,86 ±5,1%, чем у контрольных животных и крыс, получавших глазные капли «Лакрисифи», соответственно. Офтальмологический спрей «БишофОфтальмо» увеличивал скорость сокращения ран на 16,39 ± 7,0% и на 5,91 ± 1,7% по сравнению с группами интактных крыс и животных, получавших глазные капли «Лакрисифи», соответственно.

Время дечення. сутки

Рис. 4. Влияние глазных капель «БишофЛонг» и офтальмологического спрея «БишофОфтальмо» на сокращение площади кожных ран крыс ♦-данные статистически значимы относительно группы контрольных животных, /КО, 05;

Полная эпителизация кожного дефекта с образованием нежного мягкого рубца у животных, получавших глазные капли «БишофЛонг», наступала на 15 сутки, при лечении офтальмологическим спреем «БишофОфтальмо» - на 17 сутки, тогда как под действием глазных капель «Лакрисифи» - на 22 сутки и в контрольной группе крыс - на 23 сутки.

Исследования по изучению аллергизирующего и местнораздражающего действий глазных капель «БишофЛонг» и спрея «БишофОфтальмо» проводили на 24

здоровых половозрелых морских свинках-альбиносах с массой тела 250-300 г и кроликах породы «Шиншилла» (масса 2,0-3,0 кг) соответственно. В качестве препарата сравнения использовали глазные капли «Лакрисифи» фирмы вЛТЛ., Италия.

При кокьюнктивальном введении морским свинкам глазных капель «Би-шофЛонг» и спрея «БишофОфтальмо» местнораздражающего действия и анафилактической активности не зарегистрировано. В результате наблюдения за прозрачностью роговицы и состоянием слизистой оболочки глаза животных отека окружающих тканей глазницы не было зафиксировано ни через 15 минут, ни через 24 часа и 48 часов во всех группах животных. То есть исследуемые препараты не вызывали ни быстрой аллергической реакции, ни гиперчувствительности замедленного типа.

Разработанные препараты не способствовали развитию гиперемии и отека слизистой оболочки глаз ни в первые часы после их аппликации, ни в последующие 2 недели, что свидетельствует об отсутствии у них раздражающего действия и может служить обоснованием безопасности глазных капель «БишофЛонг» и спрея «БишофОфтальмо» при использовании в офтальмологической практике.

Выводы

1. Разработаны офтальмологические препараты на основе бишофита в форме глазных капель и спрея, экспериментально установлены оптимальные концентрации бишофита в предложенных лекарственных формах (10 %) и глицирама (в спрее) -0,1 %.

2. Изучено влияние различных вспомогательных веществ на кинетику высвобождения бишофита из глазных капель. Установлено, что оптимальные фармако-технологические характеристики (динамическая вязкость 20 сПз, значение рН 8,49) достигаются при использовании в качестве пролонгатора 0,5 % раствора гидрокси-этилцеллюлозы.

3. Сравнительными технологическими и биофармацевтическими исследованиями модельных смесей показано, что разработанный спрей с содержанием бишофита 10 %, глицирама - 0,1 % обладает выраженной осмотической активностью и его показатель рН (6,7-7,13) находится в пределах оптимальных для глаза значений в течение срок? годности. 1

4. На основе проведенных исследований разработаны технологические схемы производства глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита.

5. Разработаны нормы качества для предложенных офтальмологических препаратов: испытания на подлинность (качественные реакции на ионы магния, хлорид-ионы, ГЭЦ и глицирам), прозрачность, pH (7,5-9,0 для глазных капель, 6,0-8,0 для спрея), вязкость (15-21 сПз для глазных капель), механические включения, стерильность, содержание бишофита должно находиться в интервале от 0,77 до 0,99 % (в обеих лекарственных формах), глицирама - от 0,09 до 0,11 % (в составе спрея). Проведена валидационная оценка методик количественного определения действующих веществ в глазных каплях и спрее на основе бишофита.

6. Изучено изменение основных характеристик глазных капель и спрея на основе бишофита в процессе хранения. Установлено, что сроки годности разработанных препаратов составляют 24 месяца.

7. Установлено, что офтальмологические препараты на основе бишофита активируют репаративные процессы, превосходящие скорость сокращения ран крыс при лечении глазными каплями «Лакрисифи» на 20,86 % (глазные капли «БишофЛонг») и 16,39 % (спрей «БишофОфтальмо») соответственно. Глазные капли «БишофЛонг» и спрей «БишофОфтальмо» не обладают анафилактогенной активностью, не вызывают эффекта сенсибилизации и не оказывают местнораздражающего действия на слизистую оболочку глаз кроликов.

8. Разработаны опытно-промышленные регламенты на глазные капли (ОПР 52317999-18-2011) и офтальмологический спрей на основе бишофита (ОПР 52317999-19-2011), проведена их технологическая апробация. Разработаны проекты ФСП на глазные капли «БишофЛонг» и офтальмологический спрей «БишофОфтальмо».

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Митрофанова И.Ю. Биофармацевтические исследования растворов с бишофитом для офтальмологического применения/ И.Ю. Митрофаноза, Б.Б. Сысуев, Е.Б. Сысуев // Научная жизнь. -2008. -№1. -С. 10-12.

2. Митрофанова И.Ю. Технологические исследования офтальмологических растворов с бишофитом/ И.Ю. Митрофанова, Б.Б. Сысуев, Е.Б. Сысуев'/ Научное обозрение. -2008. - Xsl. - С. 46-47.

3. Митрофанова И.Ю. Разработка состава и технологии получения офтальмологического раствора бишофита/ И. Ю. Митрофанова // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования, образование. Т. 12: сб. тр. Пятой международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» 28-30 апр. 2008.- Санкт-Петербург,2(»8.-С. 360-362.

4. Митрофанова И.Ю. Разработка состава и биофармацевтические исследования глазных лекарственных форм с бишофитом / И. Ю. Митрофанова, И. А. Ниткина // Открытая итоговая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» ((56; Волгоград; 2008): Материалы. - Волгоград, 2008. -С. 271-272.

5. Митрофанова И.Ю. Выбор методик и условий анализа для глазных капель бишофита / И. Ю. Митрофанова, Б.Б: Сысуев, М.И. Калабеков, Е.Б. Сысуев //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 55-летию ЧГМА. - Чита, 1-2 октября 2008 г.: Мат. конф. - Чита: ИИЦ ЧГМА, 2008. - С. 198-200.

6. Митрофанова И.Ю. Технология получения и анализ раствора с бишофитом для применения в офтальмологии / И.Ю. Митрофанова, Б.Б. Сысуев // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2008. - №4. - С. 22-23.

7. Митрофанова И. Ю. Биофармацевтические исследования некоторых пролонгирующих веществ в глазных каплях с бишофитом / И. Ю. Митрофанова П Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области. Волгоград, 11-14 ноября 2008 г. [Направления: 17. Актуальные проблемы экспериментальной медицины. 18. Клинические аспекты]: Тез. докл. / Под общ ред. В. И. Петрова- Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008, - С. 65-67.

8. Митрофанова И.Ю. Разработка состава и контроль качества офтальмологического раство-ра.бишофита / И. Ю. Митрофанова // «Актуальные проблемы управления здоровьем населения». Сборник научных трудов, Выпуск II, 2009 г., г. Нижний Новгород / Под общей ред. И. А. Камзева. - Нижний Новгород, 2009. - С. 224-226.

9. Митрофанова И.Ю. Технологические особенности получения и медицинские аспекты применения глазных капель бишофита / И. Ю. Митрофанова // Всероссийская научная конференция с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». (43; Тюмень; 2009): Материалы. -Тюмень, 2009. - С. 287-288.

10. Митрофанова И.Ю. Разработка норм качества глазных капель с бишофитом / И. Ю. Митрофанова // Открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы, экспериментальной и клинической медицины» (67; Волгоград; 2009): Материалы. - Волгоград, 2009. - С. 285-286.

11. . Mitrofanova I.U. Formulation and technology of bischofite ophthalmological solution / I.U. Mitrofanova // Открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием, посвященная 75-летию ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (68; Волгоград; 20!0): Материалы. - Волгоград, 2010. - С. 306.

12. Митрофанова И.Ю. Разработка состава и технологии офтальмологического спрея бишофита и кислоты глицирризиновой / И.Ю. Митрофанова, Б.Б, Сысуев, Факхир Отман // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / под ред. М. В. Гав-рилина. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2011. - Вып. 66. - С. 291-292.

13. Сысуев Б. Б. Обоснование возможности использования глазного спрея бишофита и кислоты глицирризиновой при гнойных инфекциях глаз / Б.Б. Сысуев, А.А. Сгаюов, И.Ю. Митрофанова // Вестник ВолгГМУ. - 2011.-№1.-С. 62-64.

14- Митрофанова И.Ю. Экспериментальное обоснование состава глазных капель бишофита репаративного действия / И.Ю. Митрофанова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2011. - №1-2. -С. 195-198.

15. Митрофанова И.Ю. Разработка технологии и стандартизация офтальмологического спрея бишофита и кислоты глицирризиновой // И. Ю. Митрофанова// Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его «здоровье: тезисы XIV Всероссийской медико-биологической

конференции молодых исследователей (с международным участием). - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2011. - 338 с. [Фундам. наука клин. мед. - 2011. - Т. 14. - С. 180-182.

16. Митрофанова И.Ю. Исследования по разработке технологии спрея бишофита и кислоты глицирризиновой / И. Ю. Митрофанова // 7S итоговая студенческая научно-практическая конференция с международным участием, посвяш. 80-летию со дня рождения акад. Б. С. Гракова, Красноярск, 19-22 апр. 2011 г.: сб. материалов. - Красноярск: тиа КрасГМУ, 2011. - С. 335-336.

17. Митрофанова И.Ю. Разработка и контроль качества новой лекарственной формы бишофита / И. Ю. Митрофанова, О. А. Бондаренко // Открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (69; Волгоград; 2011): Материалы. - Волгоград, 2011. - С.316-317.

18. Митрофанова И.Ю. Разработка жидких офтальмологических лекарственных форм бишофита и изучение их общетоксического действия / И. Ю. Митрофанова, Б. Б. Сысуев, Е.Б. Сысуев, Л. С. Мазанова, О. А. Бондаренко // Интернет-конференция «Современные аспекты разработки и совершенствование состава и технологии лекарственных форм» (Курск; 2011): Материалы -Курск, 2011.-СЛ30-132.

19. Сысуев Б. Б. Разработка состава глазных капель бишофита с использованием биофармацевтических критериев / Б.Б. Сысуев, Е.Б. Сысуев, И.Ю. Митрофанова // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 10. - №5. - С. i 62-166.

20. Митрофанова И. Ю. Супрамолекулярные соединения как основа инновационных офтальмологических лекарственных средств / И.Ю. Митрофанова, Б.Б. Сысуев // Вестник ВолгГМУ: приложение (Материалы III Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и научной фармакологии»). - Волгоград- изд-во ВолгГМУ,2011.-С.15-16.

21. Сысуев Б. Б. Изучение морфологических особенностей процессов репарации кожных ран под влиянием глазных капель бишофита [Электронный ресурс] / Б.Б. Сысуев, A.B. Смирнов, И.Ю. Митрофанова. - Электрон, дан. - Современные проблемы науки и образования. - 2011. - №5. Режим доступа: http://www.science-education.ru/99-4787. - Загл. с экрана.

22. Митрофанова И.Ю. Фармакотехнологические исследования по созданию глазных лекарственных форм бишофита репаративного действия / И.Ю. Митрофанова // XI Международная научно-практическая конференция «Студенческая медицинская наука XXI века» (XI; Витебск; 2011): Материалы.-Витебск: ВГМУ, 2011.-С. 166-167.

23. Митрофанова И.Ю. Морфологическое исследование репаративных эффектов раствора бишофита и кислоты глицирризиновой на экспериментальной модели полнослойных линейных кожных ран / И.Ю. Митрофанова, A.B. Смирнов, Б.Б. Сысуев // Бюллетень Волгоградского медицинского научного центра. - 2011. - №4. - С. 10-14.

24. Сысуев Б. Б. Исследования по установлению сроков годности спрея бишофита и кислоты глицирризиновой для офтальмологического применения / Б.Б. Сысуев, И.Ю. Митрофанова // Бюллетень Волгоградского медицинского научного центра. - 2011. - №4. - С. 29-32.

25. Заявка № 2011108138 RU от 02 марта 2011 г. МКИ А61К47/00 Пролонгированная жидкая лекарственная форма на основе бишофита / В.И. Петров, A.A. Спасов, A.A. Озеров, Б.Б. Сысуев, И.Ю. Митрофанова (RU) - Ks 2011108138; заявл. 02.03.2011; опубл. 02.03.2011.- 2 с.

Митрофанова Ирина Юрьевна (Россия)

Разработка состава и технологии офтальмологических препаратов на основе бишофита

Научно обоснованы состав и технология оригинальных офтальмологических препаратов на основе бишофита - пролонгированных глазных капель и спрея, предназначенных для комплексной терапии заболеваний глаз. Проведено изучение влияние различных вспомогательных веществ, применяемых в качестве загустителей, на кинетику высвобождения бишофита из глазных капель. Экспериментально показано, что оптимальным пролонгирующим веществом для глазных капель бишофита является гидроксиэтилцеллюлоза в концентрации 0,5%. Установлены оптимальные физико-химические показатели и технологические характеристики офтальмологического спрея на основе бишофита и глицирама. Научно обоснованы показатели качества глазных капель и офтальмологического спрея на основе бишофита, предложены методики оценки их качества. Доказана эффективность разработанных препаратов в отношении стимуляции репаративных процессов. Показано, что глазные капли «БищофЛонг» и спрей «БишофОфтальмо» при конъюнктивальном введении морским свинкам не обладают анафилакшгенной активностью, не вызывают эффекта сенсибилизации и не оказывают местнораздражающего действия на слизистую оболочку глаз кроликов.

Mitrofanova Irina Yurevna (Russia)

The development of composition and technology of optbalmological preparations basedon bischofite

It was scientific established composition and technology of ophthalmoiogical preparations based on bischofite - prolonged eyedrops and sprey that can be used for complex eyes treatment. We have studied influence of different xcipients that are used as viscosity increasing agents oh bischofite release from eyedrops. It was experimentally proved that the bischofite eyedrops formulations containing 0,5 % hydroxyethylcellulose by weight was optimal. It was established optimal physico-chemical and technological parameters of the optbalmological sprey based on bischofite and glycyram. It was scientific founded quality parameters of the eyedrops and opthalmological sprey based on bischofite. It was suggested its evaluation methods. It was proved that the developed compositions were effective as a stimulator of reparative process. During conjunctival test it was proved that the eyedrops «BischofLong» and sprey «BischofOphthalmo» hadn't anaphylactogenic activity, they also hadn't induce the sensitizing effect and hadn't exert the local irritative effect on the rabbits' conjunctiva.

МИТРОФАНОВА ИРИНА ЮРЬЕВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БИШОФИТА

14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Волгоград, 2012

Подписано в печать «02» апреля 2012г. Формат 60x84 1/16. Печать трафаретная. Бумага офсетная № 65. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2943.

Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО «Бланк». Лиц. №3550.400131, г. Волгоград, ул. Скосырева, 2а.