Разработка состава и технологии наружных сорбционно-активных лекарственных форм на основе голубой глины

Симакина, Анна Александровна

Диссертации по медицине → Технология получения лекарств

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии наружных сорбционно-активных лекарственных форм на основе голубой глины

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Симакина, Анна Александровна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка состава и технологии наружных сорбционно-активных лекарственных форм на основе голубой глины

На правах рукописи

симакина анна александровна

разработка состава и технологии наружных сорбционно-активных лекарственных форм на основе

голубой глины

14.04.01 Технология получения лекарств

автореферат 005056233

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

6 ДЕН 2012

Москва - 2012

005056233

Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической технологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель доктор фармацевтических наук, доцент

Мизина Прасковья Георгиевна

Официальные оппоненты: Алексеев Константин Викторович

доктор фармацевтических наук, профессор,

зав. лабораторией технологии готовых лекарственных форм

ГБУ "НИИ фармакологии имени В.В.Закусова" РАМН

Демина Наталья Борисовна

доктор фармацевтических наук, профессор,

ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М Сеченова, профессор кафедры фармацевтической технологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и/ ^^/Ул

Защита состоится у-/-У> 2012 г. в -г 7 часов на заседании

Диссертационного совет^ Д 006.070.01 при Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии) (117216, г. Москва, ул. Грина, д.7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7.

Автореферат разослан

2012Г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 006.070.01,

доктор фармацевтических наук Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В Федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» поставлена задача обеспечения российского фармацевтического рынка широким ассортиментом доступных и качественных лекарственных средств (ЛС) отечественного производства. Это связано с тем, что в настоящее время на фармацевтическом рынке России доминируют зарубежные (до 80 %), часто дорогостоящие ЛС. Эта проблема актуальна для многих групп ЛС, в том числе и сорбционно-аппликационных лекарственных средств (САЛС), востребованных практической медициной не только для гемо- и энтеросорбции, но и для вульнеросорбции (удаление экссудата, медиаторов воспаления, эндотоксинов, микроорганизмов и их токсинов из раны). Известно, что более 90% раневого экссудата составляет вода, количество жидкости увеличивается также в воспаленных и травмированных тканях. Для решения данной проблемы разработаны различные САЛС: мази «Medicomp» (Германия), «Branolind N», «Hydrotul» (Германия), пасты «Comfeel» (Дания), гели «Purilon» (Дания), губки «Комбутек 2», «Метуракал» (Россия), пластины «Альгипор», «Тахокамб» (Россия), тонкодисперсные порошки, «Sanosan» (Германия), «ФитоМП» (Россия), гранулы «Оксщелодекс», «Желпласан» (Россия), «Comfeel» (Дания), приготовленные с использованием вспомогательных веществ (ВВ) и материалов из группы сорбентов синтетического и природного происхождения, предназначенные для адсорбции ими содержимого раневого экссудата. ЛС с сорбционной активностью нашли применение и при гипергидрозе кожи, сопровождающимся микробной контаминацией, а так же при бактериальных поражениях слизистых оболочек. Несмотря на достаточно широкий список САЛС, проблема не до конца решена (Блатун Л.А., 2005 г.). Одной из причин является то, что каждый вид сорбентов имеет не только свои преимущества, но и недостатки. Так, сорбенты природного

происхождения (на основе целлюлозы, альгинатов, коллагена и др.) хорошо совместимы с тканями организма. В отличие от них, синтетические сорбирующие полимерные материалы могут содержать в своем составе токсичные мономеры, которые могут оказывать местное повреждающее действие (Абаев Ю.К., Капуцкий В.Е., 2001 г.). В то же время, целлюлоза, коллаген, альгинаты и ряд других не обеспечивают оттока раневого содержимого, создают условия для концентрации микрофлоры на границе раздела фаз "рана-повязка" (Алексеев A.A., 2006 г.). Такие J1C могут прилипать к ране, что также приводит к снижению терапевтического эффекта. Тонкодисперсные порошки (присыпки) обладают слабым дегидратирующим действием, и не действуют в глубине раны (Фролова A.B., 2009 г.). Поэтому их назначают, в большинстве случаев, для нанесения на поверхность кожи и слизистых оболочек. Традиционно используемые ВВ в присыпках - крахмал, белая глина, тальк и другие также могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Так, растительные крахмалы, впитывая кожные выделения, набухают и, тем самым, закупоривают поры кожи, вызывая ее раздражение. Белая глина обладает небольшой пластичностью и сыпучестью (СимановскиЙ A.A., 2003 г.). Тальк является гидрофобным и не обладает осмотической активностью. Кроме того, установлено, что регулярное нанесение талька на область гениталий в течение жизни повышает риск развития злокачественной опухоли эндометрия после менопаузы на 24% (Pat Hagan, 2010 г.). Другой немаловажной проблемой является и то, что в последнее время наблюдается эволюция раневой микрофлоры, появление антибиотико-резистентных штаммов, аллергические реакции и ряд других, которые обуславливают низкую эффективность лечения. Так, частота хирургической инфекции в обшей структуре хирургических заболеваний сохраняется на уровне 35-45%, а летальность от инфицированных ран достигает 25% (Блатун Л.А., 2007 г.). Поэтому в последнее время предпочтение часто отдается антисептикам и фитопрепаратам, которые обладают широким спектром антибактериального

действия, эффективностью в отношении некоторых антибиотикоустойчивых штаммов. Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности разработки отечественных САЛС с антимикробным действием на основе безопасных природных гидрофильных ВВ.

Известно, что в лечебной косметологии используют разные типы глин (белая, серая, голубая и др.) представляющих собой тонкодисперсную осадочную горную породу, состоящую из одного или нескольких минералов группы каолинита, монтмориллонита или других слоистых алюмосиликатов, обладающая гидрофильностью, сорбционными свойствами и благоприятным воздействием на кожные покровы. В большинстве случаев для очистки кожи используется глина голубая. В нашей стране достаточно много месторождений глины голубой. Известно мощное Ундоровское месторождение уникальной глины кимериджской (голубой) лечебной (с. Ундоры, Ульяновской обл.) и месторождение у п. Восточный, Самарской обл. Поэтому, является рациональным исследование возможности использования их в качестве ВВ в технологии САЛС для наружного применения.

В связи с вышеизложенным, целью работы является разработка состава и технологии САЛС с антимикробной активностью на основе глины голубой.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Провести сравнительное исследование элементного состава и сорбционных свойств глины голубой лечебной «Ундоровской» и лечебно-косметической глины голубой (Самарской).

2. Обосновать и разработать состав и технологию присыпки с антимикробным действием на основе глины голубой.

3. Обосновать и разработать состав и технологию пористой сорбционной пластины на основе глины голубой и природного полимера-пленкообразователя хитозана.

4. Изучить физические, физико-химические и технологические свойства разработанных составов лекарственных средств.

5. Исследовать их антимикробную активность.

6. Изучить экспериментальные сроки годности.

7. Исследовать безопасность разработанных лекарственных форм.

8. Разработать проекты фармакопейных статей (ФСП) на вспомогательное вещество «Глина голубая порошкообразная», присыпку «Сорбифур» и пластину «Хитосорб».

Научная новизна. Проведено углубленное исследование глины голубой лечебной «Ундоровской»: элементного состава, определены сорбционные и влагопоглощающие свойства глины. Показана перспективность использования ее в технологии сорбционно-аппликационных лекарственных средств. На основе глины голубой лечебной «Ундоровской» разработаны новые фармацевтические композиции лекарственных средств (присыпки и пластины). Доказаны сорбционная активность и антимикробные свойства разработанных экспериментальных составов лекарственных средств в отношении тест-штаммов Staphylococcus aureus А ТСС 65380; Escherichia coli А ТСС 25922; Bacillus cereus А ТСС 10702.

Приоритет разработанных CAJIC на основе глины голубой подтвержден Положительными решениями о выдаче патента РФ на изобретения на присыпку (от 30.05.2012 г.) и на пластину сорбционную (от 25.09.2012 г.). На разработанные лекарственные формы получены 2 Рационализаторских предложения «Методика получения аппликационно-сорбционной лекарственной формы» № 177 от 22.11.11 г. и «Методика получения лекарственной формы для лечения гипергидроза» № 178 от 22.11.11 г.

Практическая значимость. Разработаны проекты ФСП на вспомогательное вещество «Глина голубая порошкообразная», присыпку «Сорбифур» и пластину «Хитосорб».

Результаты исследования используются в учебном процессе ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития РФ на кафедре фармацевтической технологии (акт внедрения от 01.12.2011 г.).

Получены заключения об отработке технологии изготовления присыпки с фурацилином на основе глины голубой лечебной «Ундоровской» в условиях производственного отдела ОАО «Аптека №20» г. Самары (Акт апробации от 04.10.2011 г.) и о проверке воспроизводимости технологии производства пластины сорбционной, согласно лабораторному регламенту от производственной фирмы ОАО «Самарамедпром» (Акт апробации от 14.10.2011 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, 6 из которых в журналах, включенных в перечень ВАК.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на XIV конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2009 г.); Региональной конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые-медицине» (Аспирантские чтения) (Самара, 2009 .г., 2010 г., 2011 г.); Международной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010 г.); VIII международной конференции «Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы» (Минск, 2010 г.); Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011 г.); IV Научно-практической конференции с международным участием «Науково-техшчний прогрес i оптим1защя технолопчних процеав створення лжарских препарат» (Тернополь, Украина, 2011 г.); VII Международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники» (Прземисл, Польша, 2011 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (№ Гос. регистрации 01200900658).

Положения, выносимые на защиту

• результаты сравнительных исследований физико-химических свойств глины голубой лечебной «Ундоровской» и лечебно-косметической голубой глины (Самарской);

• технология получения присыпки и пластины сорбционной на основе глины голубой лечебной «Ундоровской»;

• результаты исследований физико-химических свойств разработанных лекарственных форм;

• результаты изучения стабильности лекарственных форм в процессе хранения.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 46 таблиц, 37 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), экспериментальной части, включающей описание объектов и методов исследования (2-я глава) и обсуждение результатов собственных исследований (3 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 183 источника, из которых 64 на иностранных языках и Приложений.

В Приложениях вынесены акты внедрений, фрагменты лабораторных регламентов, «Рационализаторские предложения», Положительные решения о выдаче патентов РФ на изобретение на присыпку и пластину сорбционную, фрагменты НД на лечебно-косметическую голубую глину (Самарскую) (ТУ 9158-001-74171007-2008), проекты ФСП на ВВ и разработанные САЛС. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объеюы исследования. Глина кимериджская (голубая) лечебная «Ундоровская» порошкообразная (ТУ 9369-002-02590678-2006), лечебно-косметическая голубая глина (Самарская) (ТУ 9158-001-74171007-2008), хитозан крабовый (ТУ 9289-003-49857769-2003), фурацилин (ФСП 42-0037-

0783-01), глина белая (ФС 42-2873-92), тальк (ФС 42 -0066-01), крахмал -(ГОСТ 7699-78, дата последи, изм. 24.03.2009), тополя почек настойка (ВФС 42-3672-00), диметилсульфоксид медицинский (димексид, ДМСО) (ВФС 421166-81).

Методы исследования. Определение размеров частиц глины и присыпок проводили с помощью световой микроскопии (микроскопы «Биолам» (Россия) и «Motic DM 111» (КНР), растровой электронной микроскопии (микроскоп «Supra-25-30-85» (Япония) с нанолитографической приставкой). Количественный элементный анализ глины голубой проводили безэталонным методом с помощью спектрометра «Спектроскан MAKC-GV» (Россия). Сорбционную способность глин и разработанных лекарственных форм оценивали по количеству адсорбированных метиленового синего из его 0,15 %-го раствора (в разведении 1:10) и влаги из ее парообразного состояния из насыщенного раствора калия бромида. Для определения концентрации метиленового синего в фильтрате, а также для определения содержания фурацилина в диализных жидкостях при изучении высвобождения его из лекарственных форм, использовали спектрофотометры «Alpha Analyst» (США), «Specord-40 М» (Германия). При изучении влагопоглощения - использовали гравиметрию (весы аналитические «Сартогосм JIB 210-А» (Россия)). Исследование возможного взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в разработанных лекарственных формах проводили с помощью ИК-Фурье спектрометра «Nicolet iS10» с приставкой «Smart iTR» (США). Общепринятые микробиологические методы применяли для определения стерильности и антимикробной активности исходной глины, сорбционных пластин и присыпок в отношении 5 тест-штаммов микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 6538 - Р), Bacillus cereus (АТСС 10702), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aerugenosa (АТСС 9027), Candida albicans (АТСС 855653). Для предварительного изучения безопасности разработанных лекарственных средств использовали методы экспресс-оценки на клеточных

тест-объектах Daphnia magna Status по стандартной методике H.C. Строганова (1971 г.), а также Bovem semen (Методика Госкомсанэпиднадзора РФ, 1995 г.). Изучение раздражающего и аллегризирующего действия проводили по методике И.В. Саноцкого и Н.Г. Иванова (1975 г.) на лабораторных животных (белые беспородные крысы, массой 193,5±7,5 г и морские свинки светлой масти, массой 347,2±14,9 г). Математико-статистические расчеты полученных результатов выполнены на IBM - совместимом компьютере с операционной системой Windows ХР с использованием программы MS Excel 2007, пакета статистической обработки данных SPSS 12.0.2 и программы фирмы StatSoft Inc. Statistica, 6.0. Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдента (t) и уровню значимости (р). За достоверность различий принималось значение р < 0,05, вероятность различий составляла 95% и более.

Схема исследования:

-v—:-

лечебная "Ундоровская" лечебно-косметическая (Самарская)

элементный состав, размер частиц, сорбционные свойства

< >

разработка состава и технологии присыпки разработка состава и технологии пластины

оценка качества

исследование сроков годности

изучение безопасности лекарственных форм

на вспомогательное вещество "Глина голубая порошкообразная" составление проектов ФСП на пластину "Хитосорб"

на присыпку "Сорбифур"

Результаты исследования

1. Сравнительное изучение элементного состава, размеров частиц и сорбционных свойств глины голубой лечебной «Ундоровской» и лечебно-косметической голубой глины (Самарской)

Результаты сравнительного изучения двух видов глины голубой показали, что по качественному элементному составу они идентичны, а по количественному содержанию некоторых элементов отличаются (табл. 1).

Таблица 1

Элементный состав двух видов глин_

№ Концентрация, масс %

п/п Наименование Глина голубая лечебная Лечебно-косметическая

элемента «Ундоровская» голубая глина (Самарская)

1 Кальций 9,088 5,870

2 Кремний 3,67 4,39

3 Алюминий 1,14 1,33

4 Железо 0,79 1,041

5 Сера 0,84 0,99

6 Калий 0,54 0,71

7 Титан 0,080 0,104

8 Марганец 0,021 0,015

9 Стронций 0,010 0,019

10 Цинк 0,0063 0,0072

Результаты, полученные с помощью РЭМ (рис.1) показывают, что исследованные образцы глины голубой имеют матричную смешанную микроструктуру и характеризуются присутствием сплошной неориентированной массы частиц различных форм и размеров (в пределах 100 нм). Результаты сорбционной способности глин в сравнении с известными вспомогательными веществами представлены в табл. 2, из которых видно, что крахмал по влагопоглощению превышает все изученные образцы. У талька этот показатель самый низкий. Однако крахмал набухая, закупоривает поры кожи и является хорошей питательной средой для микроорганизмов. По адсорбции метиленового синего крахмал и тальк уступают глинам. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют

об эффективной сорбционной способности изученных образцов глины голубой и их перспективности в технологии сорбционно-активных лекарственных форм, используемых при вульнеросорбции, гипергидрозе кожи, воспалении слизистых и др.

"Ч

Рис. 1. Растровая электронная микроскопия: А- глины голубой лечебной «Ундоровской», Б - лечебно-косметической (Самарской) (увел. х9000).

Таблица 2

Наименование исследованного образца Концентрация метиленового синего в фильтрате, % Количество поглощенной влаги, % (масс.)

Глина голубая лечебная «Ундоровская» 0,005±0,001 5,86±0,76

Лечебно-косметическая голубая глина (Самарская) 0,006±0,001 5,97±0,87

Крахмал 0,0092±0,001 14,31 ±1,03

Тальк 0,0087±0,001 0,58±0,04

«Ундоровская», так как она давно и широко используется не только в лечебной косметологии, но и в дерматологии, гинекологии, травматологии и других направлениях санаторно-курортного лечения.

2. Разработка состава и технологии присыпки

Выбор лекарственной формы в виде тонкодисперсного порошка

(присыпки) обусловлен ограниченным ассортиментом отечественных присыпок, а также их экономичностью, технологичностью, не требующей сложного, дорогостоящего технологического оборудования и возможностью изготовления, как в условиях производственного отдела аптеки, так и в

условиях фармацевтического предприятия. Кроме того, присыпкам свойственно удобство и безболезненность при применении. При разработке состава и технологии присыпки с антимикробной и сорбционной активностью учитывали адсорбционные свойства глины голубой лечебной, антимикробную и противогрибковую активность тополя почек настойки, антисептические свойства фурацилина и его малую растворимость в воде (1:5000) и спирте этиловом (1:1500). (Поэтому в эксперименте был использован ДМСО, который позволяет получать высокие концентрации фурацилина (15-20%), уменьшает количество раствора для введения в ЛФ и повышает степень его биодоступности). Было определено количество указанных жидких препаратов, которые может адсорбировать глина голубая лечебная «Ундоровская» без потери свойства сыпучести (табл.3).

Таблица 3

Показатели адсорбции жидких препаратов глиной голубой_

Исследуемый объект Количество поглощенной жидкости, (г/г)

ДМСО Тополя почек настойка

Глина голубая лечебная «Ундоровская» 0,65±0,01 0,88±0,02

Таким образом, исследуемая глина голубая способна адсорбировать существенные количества жидких ингредиентов, что открывает перспективы изготовления присыпок на ее основе не только с порошкообразными субстанциями, но и с жидкими препаратами. На основании полученных результатов, были приготовлены разные составы присыпок, включающие 15%-й раствор фурацилина в ДМСО и тополя почек настойку с учетом сорбционной способности глины в отношении указанных препаратов. При выборе рационального состава присыпки оценивали размеры частиц, сыпучесть, высвобождение лекарственного вещества, ее антимикробную активность.

Полученные результаты показали, что при добавлении жидких препаратов в порошок глины размер её частиц увеличивается (до 800 нм, что

составляет 0,0008 мм) и не превышает нормативы для лекарственных присыпок (не более 0,1 мм).

Микробиологические исследования показали, что присыпка с димексидным раствором фурацилина в разведении 1:500 (концентрация фурацилина 0,0003%) - активна в отношении Staphylococcus aureus и Escerichia coli (в отношении Bacillus cereus эта активность значительно выше (в разведении 1:1000) (концентрация фурацилина 0,00015%). Однако в отношении Pseudomonas aerugenosa и Candida albicans присыпка не проявила активности. Присыпка с тополя почек настойкой оказалась не активной в отношении всех указанных штаммов микроорганизмов. Поэтому дальнейшие исследования по высвобождению лекарственного вещества проведены в отношении только присыпки с димексидным - раствором фурацилина, состав которой представлен в табл. 4.

Таблица 4

Компонентный состав присыпки__

Ингредиенты

Глина голубая лечебная «Ундоровская» Фурацилин ДМСО

Содержание, %

57,14 5,72 37,14

При изучении сорбционных свойств присыпки с раствором фурацилина в ДМСО, установлено, что количество поглощенной влаги, по сравнению с исходной глиной, возрастает в 7 раз. Этот же состав присыпки проявляет

высокую сорбционную способность по метиленовому синему (табл. 5).

Таблица 5

_Показатели адсорбции метиленового синего и паров влаги_

Наименование исследованного образца Остаточная концентрация метиленового синего в фильтрате, % Количество поглощенной влаги, % (масс.)

Присыпка «Сорбифур» 0,002±0,001 27,1 ±0,1

Методом равновесного диализа, установлено, что высвобождение фурацилина из присыпки наблюдается уже на первых минутах эксперимента (рис.2). Максимальная концентрация его в диализате наблюдается на 135 минуте, что свидетельствует о пролонгированном действии и дополнительно

подтверждает антимикробную активность лекарственной формы.

Стабильность присыпки, упакованной в стеклянные флаконы под обкатку металлическими колпачками, изучали в условиях естественного хранения по всем показателям качества в течение 1,5 лет (через 6, 12 и 18 мес.). Для оценки стабильности, обнаружения продуктов разложения или взаимодействия компонентов присыпки использовали ИК-спектроскопию. Размеры частиц определяли с помощью РЭМ. Спектрофотометрию использовали для определения в лекарственной форме количественного содержания фурацилина и при исследовании высвобождения его методом равновесного диализа. Полученные результаты показали, что за период экспериментального хранения качество лекарственной формы по отношению к исходному составу не изменилось. В ИК-спектрах (рис. 3) не обнаружены продукты разложения и взаимодействия ингредиентов лекарственной формы

—----—

КАЛЬЦИЯ КАГЧКОИАТ А

________... л л.. л/\ л.

............ л . л/ •лГЧл/' МА ^

Рис. 3. ИК-спектры присыпки «Сорбифур» и ее компонентов.

Размер частиц в присыпке остался на исходном уровне. Условия хранения не сказались на характере высвобождения фурацилина. Количественное содержание не изменилось. Таким образом, разработанная технологическая схема получения присыпки (рис. 4) позволяет получать

качественную лекарственную форму, условно названную «Сорбифур», которая представляет собой тонкодисперсный сыпучий порошок серовато-желтоватого цвета. Такую композицию можно использовать в дерматологии, гинекологии, хирургической практике для вульнеросорбции, в терапии воспалительных заболеваний полости рта (порошок для вдуваний, для полосканий)и др._

ВР-2.1. Стерилизация глины голубой

ВР-2.2. Взвешивание фурацилина

ВР-2.3. Дозирование ДМСО

ВР-1. Санитарная подготовка производства

ВР-2. Подготовка сырья

ТП-1.1. Приготовление раствора фурацилина

ТП-1.2. Адсорбция раствора фурацилина на глине голубой порошкообразной

ТП -1.3. Диспергирование

ТП -1.4. Просеивание

К.т. - конц. фурацилина

ТП-1. Получение присыпки

УМО. Контроль качества, оформление готовой продукции

К.т. - степень дисперсности

УМО-1 .Стандартизация

Внешний вид, размер частиц, влажность, рН водной сусп., насыпная масса, кач. р-ция, колич. содерж. фураципина, колич. адсорбир. влаги и метиленового синего, стерильность.

УМО-2. Фасовка в стеклянные флаконы под обкатку металлическими колпачками

УМО-4. Упаковка в картонные коробки

УМО-3. Маркировка

На склад готовой продукции

Рис. 4. Технологическая схема производства присыпки «Сорбифур». 3. Разработка состава и технологии пластины сорбционной

Выбор лекарственной формы в виде пластины для аппликаций на пораженные участки кожи или слизистой обусловлен ее преимуществами по сравнению с другими лекарственными формами. Оказывая пролонгированное действие, пластины позволяют сокращать число процедур. Их применение безболезненно и не требует специальных устройств. При выборе компонентного состава учитывали свойства природного пленкообразующего полимера хитозана, сорбционные свойства глины голубой лечебной «Ундоровской», а также свойства ДМСО как активатора всасывания и

растворителя лекарственных веществ, глицерина, как пластификатора.

При проведении эксперимента, в асептических условиях (с предварительной стерилизацией глины голубой и глицерина) были изготовлены различные экспериментальные композиции исходной массы, которые подвергли предварительному органолептическому контролю, оценивая однородность массы, ее равномерное распределение по всей поверхности формы, характер сушки в вакуумном сушильном шкафу при разных режимах (температура 80°С; 85°С; 90°С и глубина вакуума: 4»10"2мПа; 6- 10~2мПа; 8«102мПа; 9" 102мПа) до остаточной влажности 10%. При этом оценивали высоту пластины, ее однородность, сохранение пористости после снятия вакуума, способность отставать от формы. В результате были выбраны оптимальный компонентный состав (табл.6) и оптимальный режим сушки (глубина вакуума 8 МО^мПа и температура 85°С).

Таблица 6

Компонентный состав пластины сорбционной_

Глина голубая лечебная «Ундоровская» 3% р-р хитозана Фурацилин ДМСО Глицерин

Содержание, %

8,28 82,97 | 0,45 3,0 5,3

Лекарственная форма представляет собой пористые эластичные пластины зеленоватого цвета со слабым специфическим запахом. Сорбционные свойства пластины представлены в табл. 7.

Таблица 7

Показатели адсорбции метиленового синего и паров влаги

Пластина сорбционная 0,0018±0,0004 42,4±1,0

Таким образом, пластина обладает высокой адсорбционной способностью. В связи с чем, она может быть использована как средство для адсорбции экссудата из раны на первой стадии раневого процесса, когда его количество наибольшее или на воспаленные слизистые оболочки.

Диализ фурацилина из пластины через полупроницаемую мембрану (рис. 5) показал, что его максимальное высвобождение происходит на 150 минуте, что свидетельствует о пролонгированном и антимикробном действии исследуемой лекарственной формы.

Рис.5. Динамика высвобождения фурацилина из пластины.

Стабильность пластины сорбционной в герметично упакованной полиэтиленовой пленке (ГОСТ Р52903-2007) изучали в условиях естественного хранения в течение 1,5 лет (через 6, 12 и 18 мес.). Оценивали сорбционные показатели, содержание фурацилина и его высвобождение из лекарственной формы, стабильность компонентов пластины. Полученные результаты показали, что за период экспериментального хранения качество лекарственной формы по отношению к исходному составу не изменилось. Условия хранения не сказались на сорбционных свойствах, количественном содержании и характере высвобождения фурацилина. В ИК-спектрах не обнаружены продукты разложения и взаимодействия ингредиентов лекарственной формы (рис. 6).

и и

Рис.6. ИК-спектры пластины и её компонентов (а - глина голубая, б -хитозан, в - ДМСО, г-фурацилин, д - пластина сорбционная).

Микробиологические исследования показали, что в разведении 1:100 (концентрация фурацилина 0,0015%) пластина активна в отношении Staphylococcus aureus и Bacillus cereus. В отношении Escerichia coli эта активность проявляется при разведении 1:50 (концентрация фурацилина 0,003%). В отношении Pseudomonas aerugenosa и Candida albicans пластина не активна.

Таким образом, разработанная технологическая схема получения пластины сорбционной (рис.7), условно названной «Хитосорб», позволяет получать лекарственную форму с заданными свойствами.

Рис.7. Технологическая схема производства сорбционной пластины (к.т. в ТП 1.1. - конц. фурацилина в растворе ДМСО; в ТП 2.1. - высота слоя исходной массы, в ТП 2.2. - температура сушки и глубина вакуума).

Изучение безопасности CAJ1C проведены на базе кафедры зоологии, генетики и общей экологии Самарского государственного университета (СамГУ), токсикологической лаборатории цеха №163 ФГУП ГНПРКЦ «ЦСКБ - Прогресс» (г. Самара) и на базе кафедры естественнонаучных дисциплин НОУ ВПО Самарского медицинского института «Реавиз».

Установлено, что разработанные лекарственные формы не оказывают токсического воздействия на клеточные тест-объекты Bovem semen, Daphnia magna status, и не вызывают раздражающего и аллергизирующего действия на кожный покров лабораторных животных.

Таким образом, разработанные составы присыпки и пластины сорбционной на основе глины голубой лечебной «Ундоровской», являются эффективными и безопасными, что свидетельствует о возможности использования данного вида глины в технологии сорбционно-аппликационных лекарственных средств.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучена и экспериментально обоснована возможность использования глины голубой «Ундоровской» (ТУ 9369-002-02590678-2006) в качестве вспомогательного вещества в технологии присыпок и пластин, обладающих сорбционной и антимикробной активностью.

2. Выявлено, что глина голубая «Ундоровская», кроме элементов указанных в нормативной документации (ТУ 9369-002-02590678-2006), содержит и другие элементы: алюминий, кремний, титан, марганец, цинк, стронций.

3. Доказано, что глина голубая «Ундоровская», не теряя свойства сыпучести, способна адсорбировать на своей поверхности 15%-й раствор фурацилина в ДМСО в количестве 0,65 г/г и не препятствует его высвобождению, что обеспечивает антимикробную активность разработанным лекарственным формам в отношении Staphylococcus aureus, Bacillus cereus и Escerichia coli.

4. Установлено, что размеры частиц разработанного состава присыпки «Сорбифур» составляют 800 нм (0,0008 мм), что не превышает допустимые нормативы (0,1 мм) и обеспечивают ей высокую сорбционную активность.

5. Определено, что высокую сорбционную способность пластине «Хитосорб» обеспечивают разработанный компонентный состав и режим сушки при температуре 85°С, глубине вакуума -0,9 Па, в течение 3 часов.

6. Показано, что разработанные лекарственные формы не оказывают негативного воздействия на клеточные тест-объекты Bovem semen и Daphnia magna status и не вызывают раздражающего и аплергизирующего действия на кожный покров лабораторных животных.

7. Установлено, что в естественных условиях экспериментальный срок хранения присыпок, укупоренных в стеклянные флаконы (ТУ 9461-01000480514-99) под обкатку металлическими колпачками (ГОСТ Р 51314-99) и пластин, упакованных в полиэтиленовую пленку (ГОСТ Р 52903-2007) составляет 18 месяцев.

8. На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП на вспомогательное вещество «Глина голубая порошкообразная», присыпку «Сорбифур» и пластину сорбционную «Хитосорб».

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Мизина П.Г., Симакина A.A. Глина голубая Ундоровского месторождения как перспективный сорбент. //Известия Самарского научного центра российской академии наук. Самара, 2007.Т.1.С. 161-163.

2. Симакина A.A. Физико-химические свойства голубой глины Ундоровского месторождения. //Материалы медико-фармацевтического конгресса «14 международная фармацевтическая выставка Аптека 2007». Москва, 2007.С. 151-152.

3. Мизина П.Г., Симакина A.A., Воронин A.B., Иванов А.Р. Сравнительное исследование состава голубой глины Ундоровского и Самарского месторождений. //Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Самара, 2008.Т.1. С. 190-193.

4. Симакина A.A., Мизина П.Г. Разработка состава дренажных TTC на основе лечебной голубой глины. //Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург, 2009. С. 113-115.

5. Мизина П.Г., Симакина A.A., Золотарев П.Н. Перспективы использования глины голубой лечебной в составе антимикробных лекарственных средств. //Сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Пятигорск, 2009. С. 499-501.

6. Мизина П.Г., Симакина A.A., Хананов Э.А. Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм. //Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Самара, 2009. №1(6). С.1321-1323.

7. Мизина П.Г., Симакина A.A. Голубая глина как перспективное вспомогательное вещество в технологии сорбционно-активных лекарственных средств. //Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Самара, 2009. №1(6). С.1308-1310.

8. Симакина A.A. Исследование голубой глины лечебной «Ундоровская» в качестве стабилизатора фармацевтических суспензий. //Материалы региональной конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые-медицине». Самара ,2009. С.310-315.

9. Симакина A.A., Мизина П.Г. Перспективы использования голубой глины в фармацевтической технологии. //Материалы международной конференции молодых ученых-медиков. Курск, 2010. С.179-182.

10.Симакина A.A., Мизина П.Г. Сравнительное изучение сорбционных свойств некоторых вспомогательных веществ. //Материалы VIII Международной конференции «Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы». Минск, 2010.4. 2.С.180-182.

11.Симакина A.A. Противогрибковая активность присыпки на основе голубой глины. //Материалы Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине», Самара, 2010. С. 268-270.

12.Симакина A.A. Технологические особенности аппликационно-сорбционной лекарственной формы. //Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые -медицине». Самара, 2011.С. 334-335.

13.Мизина П.Г., Симакина A.A. Поиск новых вспомогательных веществ для аппликационно-сорбционных лекарственных форм. //Материалы IV научно-практической кош с международным участием «Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов изготовления лекарственных препаратов», Тернополь, 2011.-С.82-83.

14.Симакина A.A., Мизина П.Г., Решетникова В.П. Высвобождение фурацилина из экспериментальных составов сорбционных лекарственных форм на основе Ундоровской лечебной голубой глины.

//Труды конференции «Перспективные разработки науки и техники». Прземисл (Польша), 2011.С.39-44.

15.Снмакина A.A., Мизина П.Г., Дегаева О.И. Влияние ДМСО на влагопоглощение голубой глины. //Материалы Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм», Курск, 2011. С.182 -185.

16.Симакина A.A., Мизина П.Г., Волков A.B. Исследование лечебной голубой глины и лекарственных порошков на ее основе. //Фармация. Москва, №1, 2012. С.36-40.

17.Мизина П.Г., Симакина A.A., Герасимов Ю.Л., Пурыгин П.П. Использование клеточных тест-объектов в предварительной оценке токсичности экспериментальных составов сорбционно-активных средств медицинского назначения. //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. №1, 2012. С.209 - 213.

Подписано в печать 12.11.2012 Формат 60x84/16 Бумага ксероксная. Печать оперативная. Объем - 1,44 усл. п. л. Заказ № 195. Тир. 70 экз.

Отпечатано в типографии ООО ИПК «Самарская Губерния» г. Самара, ул. Советская, 28, тел.: 8 (846) 342-0-111

Оглавление диссертации Симакина, Анна Александровна :: 2012 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.:.

Глава 1. Современные аспекты технологии и применения сорбционно-аппликационных лекарственных средств (САЛС) (обзор литературы).

1.1. Технологические аспекты разработки сорбционно-аппликационных лекарственных средств.

1.1.1. Классификация и характеристика вспомогательных веществ из группы сорбентов.

1.1.2. Природные глины как сорбенты.

1.2. ,Классификация и характеристика САЛС и проблемы их стандартизации.

Выводы к главе 1.

Экспериментальная часть.

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Характеристика объектов исследования.

2.2. Методы исследований.

2.2.1. Физические методы исследований.

2.2.2. Химические методыисследований.

2.2.3. Физико-химические методы исследований.

2.2.4. Технологические методы.

2.2.5. Микробиологические методы исследований.

2.2.6. Методы определения безопасности разработанных САЛС.

2.2.7.Методы статистической обработки результатов.

ГлаваЗ.Физико-химические свойства глины голубой.

3.1. Сравнительное изучение свойств глины голубой лечебной «Ундоровской» и лечебно-косметической глины голубой (Самарской).

3.1.1. Изучение элементного состава.

3.1.2.Исследование размеров частиц глины.

3.1.3. Определение показателей сыпучести и насыпной плотности.

3.1.4. Сравнительные исследования сорбционных свойств глины голубой, талька и крахмала.

3.2. Определение микробиологической чистоты и антимикробной активности глины голубой лечебной «Ундоровской».

3.3. Исследование адсорбции жидких препаратов глиной голубой лечебной «Ундоровской».

Выводы к главе 3.

Глава 4. Разработка состава и технологии САЛС.

4.1. Разработка состава и технологии присыпки с антимикробным действием.

4.1.1 .Обоснование состава присыпки.

4.1.2.Обоснование технологии присыпки.

4.1.3.Изучение физико-химических свойств присыпки «Сорбифур».

4.2.Разработка состава и технологии пластины сорбционной.

4.2.1.Обоснование состава пластины.

4.2.2. Обоснование технологии изготовления пластин.

4.2.3. Изучение физико-химических свойств пластины «Хитосорб».

4.3. Результаты исследования стабильности в процессе хранения.

Выводы к главе 4.

Глава 5. Изучение безопасности разработанных CAJIC.

5.1. Влияние разработанных CAJ1C на клеточные тест-объекты.

5.1.1. Влияние разработанных CAJIC на клеточный тест-объект Daphnia magna Status.

5.1.2. Влияние разработанных CAJIC на клеточный тест-объект Bovem semen.

5.2. Изучение раздражающего и аллергизирующего действия.

Выводы к главе 5.

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Симакина, Анна Александровна, автореферат

Актуальность темы. В Федеральной целевой программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» поставлена задача обеспечения российского фармацевтического рынка широким ассортиментом доступных и качественных лекарственных средств (JIC) отечественного производства. Это связано с тем, что в настоящее время на фармацевтическом рынке России доминируют зарубежные (до 80 %), часто дорогостоящие JIC. Эта проблема актуальна для многих групп JIC, в том числе и сорбционно-аппликационных лекарственных средств (CAJIC), востребованных практической медициной не только для гемо- и энтеросорбции, но и для вульнеросорбции (удаление экссудата, медиаторов воспаления, эндотоксинов, микроорганизмов и их токсинов из раны). Известно, что более 90% раневого экссудата составляет вода, количество жидкости увеличивается также в воспаленных и травмированных тканях. Для решения данной проблемы разработаны различные CAJIC: мази «Medicomp» (Германия), «Branolind N», «Hydrotul» (Германия), пасты «Comfeel» (Дания), гели «Purilon» (Дания), губки «Комбутек 2», «Метуракол» (Россия), пластины «Алъгипор», «Тахокомб» (Россия), тонкодисперсные порошки, «Sanosan» (Германия), «ФитоМП» (Россия), гранулы «Оксицелодекс», «Желпласан» (Россия), «Comfeel» (Дания), приготовленные с использованием вспомогательных веществ (ВВ) и материалов из группы сорбентов синтетического и природного происхождения, предназначенные для адсорбции ими содержимого раневого экссудата. JIC с сорбционной активностью нашли применение и при гипергидрозе кожи, сопровождающимся микробной контаминацией, а так же при бактериальных поражениях слизистых оболочек. Несмотря на достаточно широкий список CAJIC, проблема не до конца решена (Блатун JI.A., 2005 г.). Одной из причин является то, что каждый вид сорбентов имеет не только свои преимущества, но и недостатки. Так, сорбенты природного происхождения (на основе целлюлозы, альгинатов, коллагена и др.) хорошо совместимы с тканями организма. В отличие от них, синтетические сорбирующие полимерные материалы могут содержать в своем составе токсичные мономеры, которые могут оказывать местное повреждающее действие (Абаев Ю.К., Капуцкий В.Е., 2001 г.). В то же время, целлюлоза, коллаген, альгинаты и ряд других не обеспечивают оттока раневого содержимого, создают условия для концентрации микрофлоры на границе раздела фаз "рана-повязка" (Алексеев A.A., 2006 г.). Такие JIC могут прилипать к ране, что также приводит к снижению терапевтического эффекта. Тонкодисперсные порошки (присыпки) обладают слабым дегидратирующим действием, и не действуют в глубине раны (Фролова A.B., 2009 г.). Поэтому их назначают, в большинстве случаев, для нанесения на поверхность кожи и слизистых оболочек. Традиционно используемые ВВ в присыпках - крахмал, белая глина, тальк и другие также могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Так, растительные крахмалы, впитывая кожные выделения, набухают и, тем самым, закупоривают поры кожи, вызывая ее раздражение. Белая глина обладает небольшой пластичностью и сыпучестью (Симановский A.A., 2003 г.). Тальк является гидрофобным и не обладает осмотической активностью. Кроме того, установлено, что регулярное нанесение талька на область гениталий в течение жизни повышает риск развития злокачественной опухоли эндометрия после менопаузы на 24% (Pat Hagan, 2010 г.). Другой немаловажной проблемой является и то, что в последнее время наблюдается эволюция раневой микрофлоры, появление антибиотико-резистентных штаммов, аллергические реакции и ряд других, которые обуславливают низкую эффективность лечения. Так, частота хирургической инфекции в общей структуре хирургических заболеваний сохраняется на уровне 35-45%, а летальность от инфицированных ран достигает 25% (Блатун JI.A., 2007 г.). Поэтому в последнее время предпочтение часто отдается антисептикам и фитопрепаратам, которые обладают широким спектром антибактериального действия, эффективностью в отношении некоторых антибиотикоустойчивых штаммов. Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности разработки отечественных САЛС с антимикробным действием на основе безопасных природных гидрофильных ВВ.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

2. Обосновать и разработать состав и технологию присыпки с антимикробным действием на основе глины голубой.

5. Исследовать их антимикробную активность.

6. Изучить экспериментальные сроки годности.

7. Исследовать безопасность разработанных лекарственных форм.

Научная новизна. Проведено углубленное исследование глины голубой лечебной «Ундоровской»: элементного состава, определены сорбционные и влагопоглощающие свойства глины. Показана перспективность использования ее в технологии сорбционно-аппликационных лекарственных средств. На основе глины голубой лечебной «Ундоровской» разработаны новые фармацевтические композиции лекарственных средств (присыпки и пластины). Доказаны сорбционная активность и антимикробные свойства разработанных экспериментальных составов лекарственных средств в отношении тест-штаммов Staphylococcus aureus АТСС 65380; Escherichia coli АТСС 25922; Bacillus cereus АТСС 10702.

Приоритет разработанных CAJIC на основе глины голубой подтвержден Положительными решениями о выдаче патента РФ на изобретение на присыпку (от 30.05.2012 г.) и на пластину сорбционную (от 25.09.2012 г.), На разработанные лекарственные формы получены 2 Рационализаторских предложения «Методика получения аппликационно-сорбционной лекарственной формы» № 177 от 22.11.11 г. и «Методика получения лекарственной формы для лечения гипергидроза» № 178 от 22.11.11 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, 6 из которых в журналах, включенных в перечень ВАК.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на XIV конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2009 г.); Региональной конференции дипломированных специалистов «Молодые ученые-медицине» (Аспирантские чтения) (Самара, 2009 г., 2010 г., 2011 г.); Международной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010 г.); VIII международной конференции «Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы» (Минск, 2010 г.); Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011 г.); IV Научно-практической конференции с международным участием «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарских препаратів» (Тернополь, Украйна, 2011 г.); VII Международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники» (Прземисл, Польша, 2011 г.).

Положения, выносимые на защиту

• технология получения присыпки и пластины сорбционной на основе глины голубой лечебной «Ундоровской»;

• результаты исследований физико-химических свойств разработанных лекарственных форм;

• результаты изучения стабильности лекарственных форм в процессе хранения.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка состава и технологии наружных сорбционно-активных лекарственных форм на основе голубой глины"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

6. Показано, что разработанные лекарственные формы не оказывают негативного воздействия на клеточные тест-объекты Bovem semen и Daphnia magna status и не вызывают раздражающего и аллергизирующего действия на кожный покров лабораторных животных.

107

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Симакина, Анна Александровна

1. Абаев Ю.К. Раневые повязки в хирургии // Медицинские новости. 2003. № 12. С. 30-37.

2. Абаев Ю.К. Современные особенности хирургической инфекции // Вестн. хирургии. 2005. Т. 164. № 3. С. 107-111.

3. Абаев Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция. Ростов н/Д: Феникс, 2006. 427 с.

4. Алексеев A.A., Бобровников А.Э., Малютина Н.Б. Применение повязок Парапран в местном лечении ожоговых ран // Хирургия. 2006. №9. С. 59-62.

5. Андреева Е.Ю., Дмитриенко С.Г., Золотов Ю.А. Сорбция кофеина и теофиллина на сверхсшитом полистироле // Вестн. Моск. ун-та. Серия 2. Химия. 2010. Т.51,№ 1. С. 48- 52.

6. Антонов С.Ф., Виноходов В.О. Хирургические повязки на основе коллагена и хитозана // Архив ветеринарных наук. 1998. Т. 1,ч. 2. С. 191-196.

7. Базылев В.В., Белов Ю.В. Статистическая обработка данных в систематических обзорах по хирургии // Хирургия. 2008. №4. С.48-54.

8. Бакиева Д.Р. Структурно-сорбционные свойства льняных целлюлозных материалов: дис. . канд. техн. наук. Йошкар-Ола, 2003. 145 с.

9. Баранова И.И., Ткаченко С.Г. Голубая кембрийская глина — эффективная природная косметическая субстанция // Сб. матер, конф. «Лечебная косметика: настоящее и будущее». X., 2005. С. 42-43.

10. Белозерская Г.Г. Исследование специфической фармакологической активности новых гемостатических средств местного резорбтивного действия: дис. . канд. фарм. наук. М.,1990. 113 с.

11. Белозерская Г.Г., Макаров В.А. Аппликационное средство гемостаза при капиллярно-паренхиматозном кровотечении // Хирургия. 2004. №9. С.55-59.

12. Биотестирование продукции из полимерных и других материалов: Метод, указания. Госкомсанэпиднадзор РФ, 1995. 45 с.

13. Блатун Л.А. Некоторые аспекты госпитальной инфекции // Врач. 2005. № 1.С. 3-5.

14. Блатун Л.А., Верткин А.Л., Брискин Б.С., Алексаян Л.А. Рациональная фармакотерапия неотложных состояний. Руководство для практикующих врачей. М.: Литерра, 2007. 648 с.

15. Богданец Л.И., Девятых Е.А., Калинина Е.В., Аркадан Н.Р. Гидрогелевые раневые покрытия в лечении венозных трофических язв // Материалы V конференции ассоциации флебологов России. Москва, 2004. С. 157.

16. Бондарев Е.В., Штрыголь С.Ю., Дырявый С.Б. Применение энтеросорбентов в медицинской практике // Провизор. 2008. №13-14. С. 1319.

17. Бородин Ю.И. Использование серебросодержащих композиций в лечебной косметологии, медицине // Материалы научно-практической конференции: Новые химические системы и процессы в медицине. Новосибирск, 2001. С. 25-30.

18. Брызгалова JI.B. Получение алюмосиликатных сорбентов и катализаторов на основе глинистых минералов и тестирование их свойств : автореф. дис. . канд. техн. наук : (05.17.11). Томск, 2009. 19 с.

19. Быков В.А., Дубинская В.А., Ребров Л.Б., Минеева М.Ф., Скуридин С.Г., Евдокимов Ю.М. Комплексный подход к изучению механизмов действия противомикробных и противовирусных средств // Химико-фармацевтический журнал. 2008. Т.42,№3. С.3-8.

20. Валов Р.И, Ларионова И.С., Ханина М.Г., Родин А.П. Сорбция природных биологически активных веществ на наноалмазах // Фармация. 2010. №6. С.28-31.

21. Вафин А.З., Грушко В.И., Казанцев И.С. Плазменные технологии в лечении гнойных ран // Вестник хирургии. 2007. №5. С.44-47.

22. Везенцев А.И., Королькова С.В., Буханов В.Д. Текстурные характеристики и сорбционные свойства природной и магний-замещенной монтмориллонит содержащей глины // Научные ведомости БелГУ. Серия Естественные науки. 2010. №9(80). Вып.11. С. 119-123.

23. Везенцев А.И., Королькова C.B., Воловичева H.A. Физико-химические характеристики природной и модифицированной глины месторождения «Поляна» Белгородской области // Сорбционные и хроматографические процессы. 2008. Т.8. Вып.5. С.790-795.

24. Вересткова O.JI. Оценка влияния вспомогательных веществ на безопасность фармацевтических средств // Фарматека. № 4. 2002. С.21-22.

25. Берниковский В.В., Корочинский A.B., Степанова Э.Ф. Изучение технологических свойств гранул поперечно-сшитого альгината, используемых в качестве носителя иммобилизованных клеток // Вестник новых медицинских технологий. 2009. Т. 16,№4. С. 93-95.

26. Воробьева В.М., Лампатов В.В., Уколова O.A., Лепилов A.B., Крафт Л.А. Влияние сорбента «Ранесорб» на репаративные процессы гнойных ран // Фармация. 2009. №6. С.46-48.

27. Вязовая Е.А., Орловская И.А., Козлов В.А. Влияние накожных аппликаций мелкодисперсной минеральной композиции // Иммунология. 2007. №6. С.338-342.

28. Глянцев С.П. Хроническая рана: современное состояние проблемы и пути ее решения. Избранный курс лекций по гнойной хирургии в. М., 2004. С.172-184.

29. Глянцев С.П. Повязки с протеолитическими ферментами в лечении гнойных ран // Хирургия. 1998. №12. С.32-37.

30. ГОСТ 16483.19-72. Метод определения влагопоглощения.

31. ГОСТ 22900-78. Методы определения паропроницаемости и вл агопогл ощения.

32. Государственная фармакопея СССР. 10 издание. М.: Медицина. 1968.

33. Государственная фармакопея СССР. 11 издание. М.: Медицина. 1987. Вып. 1.

34. Государственная фармакопея СССР. 11 издание. М.: Медицина. 1990. Вып.2.

35. Государственная фармакопея РФ. 12 издание. М.: Медицина. 2007.41.

36. Грунтоведение / Под ред. Е.М.Сергеева. М.: Изд-во МГУ, 2003. 389с.

37. Губин М.М. Упаковка лекарственных препаратов: требования и конструктивные особенности // Фармация. 2009. №2. С.28-32.

38. Гунар О.В., Калманова Н.И., Евтушенко Н.С. Определение антимикробного действия лекарственных средств практические подходы // Фармация. 2002. №3. С.4-7.

39. Гунар О.В., Каграмонова К.А. Методы определения антимикробного действия лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39,№5. С.53-55.

40. Дарагмех М.М. Антибактериальная, сорбционная и противовоспалительная активность комбинаций модифицированных дексаном сорбентов // Юншчна анатом1я та оперативна х!рурпя. 2007. Т.6,№1. С.22-25.

41. Ермолов A.C., Смирнов C.B., Хватов В.Б., Истранов Л.П., Миронова J1.JI., Колокольчикова Е.Г., Сычевский М.В., Бочарова B.C. Биологическая повязка для лечения ожоговых ран Ша степени // Хирургия. 2008. №Ю. С.4-9.

42. Жанзаков А.Е. Лечение ран у животных с использованием хитозана // Фундаментальные исследования. 2007. №6. С. 11-14.

43. Зенина М.П. Ульяновская область глазами очевидца. М., 2006. 122с.

44. Иванов А.П. Сорбционный материал с бактерицидными свойствами на основе оксида алюминия. Патент РФ на изобретение № 2094116. 1997.

45. Истранов Л.П., Абоянц Р.К., Белозерская Г.Г., Истранова Е.В., Макаров В.А. Местные гемостатические средства на основе коллагена // Фармация. 2007. №7. С.29-32.

46. Камаева С.С., Поцелуева Л.А., Сафиуллин P.C. Биофармацевтические исследования мази с метиленовым синим // Фармация. 2006. №2. С.20-21.

47. Капуцкий В.Е., Абаев Ю.К. Рациональные подходы к классификации сорбционно-активных перевязочных материалов // Материалы III Конгресса Ассоциации хирургов им. Н.И. Пирогова. Москва, 2001.

48. Коваленко Н.М., Пашков А.Н. Глины латненской группы месторождений перспективный теплоноситель бальнеологического применения // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Геология. 2010. №1. С.293-295.

49. Коваленко Н.М. Альтернативный теплоноситель глина серая и потенциал глинолечения в комплексе восстановительной терапии // Валеология. №4. С. 13-18.

50. Комов В.В., Каблашова H.A., Компанеец И.А., Елкин Д.Г. Неспецифическая гемосорбция : реалии и перспективы // Вестник российской АМН . 2010. №Ю. С.12-18.

51. Корзунова А. Целебная глина и целебные грязи. М.: Эксмо, 2004. 128 с.

52. Крылов K.M., Юрова Ю.В., Крылов П.К. Раневые покрытия в комбустиологии: эволюция, перспективы // Ремедиум. 2009. №3. С.96.

53. Крюкова В.В. Патогенетическое обоснование сорбционно-аппликационной терапии гнойных ран. Диссертация . кандидата медицинских наук : 14.00.16. Чита, 2005. 148 с.

54. Кузнецов H.A., Родоман Г.В., Никитин В.Г., Карев М.А., Шавлаева Т.И. Клинико-экономические аспекты применения современных перевязочных средств при лечении пациентов с венозными трофическими язвами голеней // Хирургия. 2009. №11. С.63-69.

55. Кулакова Л.П. Влияние гемицеллюлоз и процессов модифицирования на структурно-сорбционные свойства технической целлюлозы : Автореферат дис. . канд. техн. наук. Йошкар-Ола, 2005. 23 с.

56. Куликов С.Н., Тюрин Ю.А., Хайруллин Р.З. Антибактериальная активность хитозана в отношении энтеробактерий и стафилококков, выделленных у пациентов с дисбактериозом кишечника // Казанский медицинский журнал. 2010. №5. С.656-660.

57. Луцевич О.Э., Ширинский В.Г., Шехтер А.Б., Толстых М.П., Галлямов Э.А., Родников С.Е. Стимуляция репаративных процессов при заживлении //Хирургия. 2008. №6. С.6-10.

58. Ляпунов H.A., Блатун Л.А., Даценко Б.М. Создание ассортимента препаратов для местного лечения ран // Современные подходы к разработкеэффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов: матер. Междунар. конф. М., 2005. С.33-35.

59. Маркелов Д.А., Ницак О.В., Геращенко И.И. Сравнительное изучение адсорбционной активности медицинских сорбентов // Химико-фармацевтический журнал. 2008. Т.42,№7. С.30-33.

60. Мельник A.B. Лечение глиной: виды глины и способы применения. М.: РИПОЛ классик, 2007.

61. Мустафин Р.И., Протасова A.A., Ван ден Моотер Г., Кеменова В.А. Модифицирование хитозана включением его в интерполиэлектролитный комплекс с эудрагитом L // Химико-фармацевтический журнал. 2006. Т.40,№6. С.35-38.

62. Мухаммаднодирзода Н. Гидроге левый сорбент ИХ АНТ в комплексном лечении хирургического сепсиса : дис. . канд. мед. наук : (14.00.37). Душанбе, 2006. 110 с.

63. Николаев М.Н. Об эффективности мирингопластики ТахоКомбом у больных сухим перфоративным отитом // Актуальные проблемы фониатрии и клинической сурдологии. 1998. С. 132-133.

64. Нездоминова Е.И., Аксененко В.А., Рогов В.М. Способ лечения бактериального вагиноза. Патент РФ на изобретение № 2254163. Бюл. 10. 2005.

65. Новокшонов A.A., Портных О.Ю., Соколова Н.В. Изучение клинической эффективности орального сорбента «Фильтрум» при ОКИ у детей / Сборник трудов «Применение метода энтеросорбции в практической медицине». М., 2002. С.24-31.

66. О мерах по внедрению в медицинскую практику методов сорбционной терапии: Приказ МИНЗДРАВА СССР № 34от 07.01.1987.

67. Орлова О.В., Егорова С.Н., Осипов В.Н. Исследование влияния диметилсульфоксида на проницаемость клеточных мембран // Казанский медицинский журнал. 2011,№ 6. С.901-904.

68. Осипов В.И., Соколов В.Н., Румянцева H.A. Микроструктура глинистых пород. М.: Недра, 2009. 211 с.

69. Пат. РФ № 2194509. Присыпка Макарова. А61 КЗ 1/513, А61КЗ1/4164, Бюл. №24 от 09.07.2001. С. 97.

70. Перфильев A.B., Юдаков A.A., Ксеник Т.В. Получение композиционных органо-минеральных адсорбентов на основе природных алюмосиликатов // Материалы II Международного симпозиума по сорбции и экстракции. Владивосток : Дальнаука, 2009. С. 94-98.

71. Пешков С.В., Кравченко Т.А., Конев Д.В. Кинетика восстановительной сорбции молекулярного кислорода из воды нанокомпозитами серебро-сульфокатионообменник КУ323 // Сорбционные и хроматографические процессы. 2009. Т. 9,№2. С.221-231.

72. Пичахчи О.Ю. Изучение возможности использования твердого продукта пиролиза автомобильных шин в процессе сорбции. Электронная библиотека.

73. Решетников В.И. Методология разработки лекарственных форм с иммунобиологической и адсорбционной активностью. Автореферат диссертации . доктора фармацевтических наук: 15.00.01. Пермь:ПГФА, 2005. 48 с.

74. Ровдо И.М., Кирковский В.В., Гурманчук И.Е., Царев В.П. Возможности биоспецифической сорбции в лечении больных с бронхиальной астмой // Европейский конгресс по астме: Научные труды под редакцией Р.И. Сепиашвили. М., 2001.С.127-128.

75. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.Ю. Хабриева. М.: Медицина, 2005. 829 с.

76. Сажина М. Природный доктор — голубая глина. Российский журнал. Экономика ПФО. 2008. №149. 18 с.

77. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М: Медицина, 1975. 328 с.

78. Семёнова H.A., Холопов А.П., Шашель В.А., Чаплыгина H.A., Морозов Н.Г. Кремний — элемент жизни. Экология и медицина. СПб.: «Издательство «ДИЛЯ», 2008. 448 с.

79. Сизяков С.А., Алексеев К.В., Сульдин A.C., Алексеева С.К. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования // Фармация. 2008. №4. С.52-56.

80. Симановский A.A. Лечебные грязи и глины // София. 2003. С.54-67.

81. Скрябин К.Г., Вихорева Г.А., Варламов В.П. Хитин и хитозан (получение, свойства и применение). М.: Наука, 2002. 364 с.

82. Соколов В.Н. Глинистые породы и их свойства // Соровский образовательный журнал. 2000. №9. С.59-65.

83. Соколов В.Н. Микромир глинистых пород // Соровский образовательный Журнал. 2006. №3. С.56-64.

84. Справочник Видаль (ред. Толмачева Е.А.) 17-е изд. М: АстраФармСервис, 2011. 1728 с.

85. Строганов Н.С. Методика определения токсичности водной среды // Методики биологических исследований по водной токсикологии. М.: Наука, 1971. С. 14-60.

86. Терешкина О.И., Гуськова Т.А. Информация о безопасности вспомогательных веществ, входящих в лекарственные препараты // Фармация. 2007. №6. С.6-9.

87. Терешкина О.И., Гуськова Т.А. Отечественный опыт доклинической оценки безопасности состава лекарственных // Фармация. 2007. №5. С.4-6.

88. Терешкина О.И., Гуськова Т.А. Проблемы доклинической оценки безопасности компонентов готовых лекарственных форм // Фармация. 2007. №3. С.8-11.

89. Технические условия 17-14-13-167-97, 8397-230-00302327-01. Нетканые сорбенты "Мульти-С" и "Экосорб".

90. Технические условия Украины 24.6-31408447-001:2005. Сорбент "Сорбовит-К".

91. Титова A.B., Терещенко Е.В., Садчикова Н.П., Боковикова Т.Н., Сульдин A.C., Багирова B.JI. Проект фармакопейной статьи «Тальк» // Фармация. 2006. №4. С.3-5.

92. Ткаченко С.Г., Баранова И.И., Ковалева Т.Н., Мартынюк Т.В. Особенности применения глин в косметологии. Харьков, 2005.

93. Тохмахчи В.Н., Васильев А.Е., Краснюк И.И., Рудакова И.П., Сомов Д.В., Самылина И.А. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Трансдермальные терапевтические системы» // Фармация. 2008. №3. С.3-6.

94. Травинка В.М. Голубая целительница глина // Санкт-Петербург: Питер, 2007. С.67-80.

95. Требухов Я.А. Особенности состава натуральных лечебных глин // Вопр. курорт., физиотер. и леч. физ. культуры. 2007. № 2. С.36-39.

96. Тунакова Ю.А., Мухаметшина Е.С., Шмакова Ю.А. Оценка сорбционной емкости биополимерных сорбентов на основе хитозана в отношении металлов // Вестник Казанского технологического университета. 2011.№10. С.96-100.

97. Успенский С.А. Получение хитозансодержащих нитей и исследование их свойств: автореф. дис. . канд. хим. наук : 05.17.06. М., 2011. 16 с.

98. Учайкин В.Ф., Новокшонов A.A., Соколова Н.В. Энтеросорбция — эффективный метод этиопатогенетической терапии ОКИ у детей // Детские инфекции. 2005. Т.4,№3. С.39-43.

99. Ш.Фролова A.B., Косинец А.Н., Булавкин В.П., Куницкий B.C., Ситников В.П. Присыпка в хирургической практике. Неоправданно забытая лекарственная форма? // Медицинский журнал: БГМУ. 2009. №4. С. 113-116.

100. Холопов А.П., Долгова В.В., Шашель В.А. Глинолечение и энторособция организма. Анапа : Анапское полиграфпредприятие, 2002. 142 с.

101. Хотимченко М.Ю. Сорбционные свойства и фармакологическая активность некрахмальных полисахаридов. Автореф. дисс. . д.мед.н. Владивосток, 2011. 48 с.

102. Черенкова Ю.А. Сорбционные и физико-химические свойства цеолита приполярного Урала Югры // Сорбц. и хроматограф, процессы. 2006. Т.6. Вып. 6. 4.4. С.1455-1459.

103. Чикунова Б.З., Трубицына И.Е., Новиков П.Б. Изучение действия разных сорбентов на состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта // Лечащий врач. 2008. №7. С. 86-87.

104. Чуприлина И.П. Статистический анализ в медицине. Компьютерная обработка результатов медико-биологического иследования. Самара: Медицина, 2005. С. 43-65.

105. Шиков А.Н., Косман В.М., Пожарицкая О.Н. Сорбционные свойства шрота семян Pinus sibirica Du Tour II Раст. ресурсы. 2002. Т.38,№2. С.106-112.

106. Aindow D., Butcher М., Nurs Br. J. Films or fabrics: is it time to reappraise postoperative dressings? // Plast. Surg. 2005. Vol. 14,№19. P. 15-16.

107. Alchamis K., Salem M., Khanfar M. Determination of the mechanism of uptake or organic vapors by chitosan // Pharmaceutical development and technology. 2009. №14. P.90-95.

108. Almeida C.A., Debacher N.A., Downs A.J., Cottet L., Mello C.A. Removal of methylene blue from colored effluents by adsorption on montmorillonite clay // J Colloid Interface Sci. 2009. Vol.332(l). P.46-53.

109. Al-Reasi H.A., Scott Smith D., Wood C.M. Evaluating the ameliorative effect of natural dissolved organic matter (DOM) quality on copper toxicity to Daphnia magna: improving the BLM // Ecotoxicology. 2011. № 10.

110. Baksa J. Selection of wound dressings // J. Orvisi Hetilap. 2000. Vol. 141,№47. P. 2549-2554.

111. Beaussart A., Mierczynska-Vasilev A., Beattie D.A. Adsorption of dextrin on hydrophobic minerals // Langmuir. Vol.25(17). P.9913-9921.

112. Belouatek A., Ouagued A., Belhakem M., Addou A. Filtration performance of microporous ceramic supports //J Biochem Biophys Methods. 2008. Vol.70(6). P.l 174-1179.

113. Bell, A. Evaluation of two absorbent silver dressings in a porcine partial-thickness excisional wound model / A. Bell, J. // Hart. J Wound Care. - 2007. -Vol.445-8. -P.450-453.

114. Bishop, S. M. Importance of moisture balance at the wound-dressing interface / M. Walker, A.A. Rogers, W.Y. Chen // J. Wound Care. 2003. - Vol. 12.-N4.-P. 125- 128.

115. Bradberry S.M., Vale J.A. Multiple-dose activated charcoal: a review of relevant clinical studies // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2005.Vol.33,№5. P.407-416.

116. Bruñe K., Laufer S., Gay S. Drug therapy today // Inflammation and rheumatic diseases. 2003. P. 69-92.

117. Bujdák J., Jureceková J., Bujdákova H., Lang K., Sersen F. Clay mineral particles as effficient carriers of methylene blue used for antimicrobial treatment // Source Environ Sci Technol. 2009. Vol.43(16). P.6202-6207.

118. Carter K., Com Br. J. Hydropolymer dressings in the management of wound exudates // Nurs. 2003. Vol.8,№9. P. 10-16.

119. Chiu A., Kimball A.B. Topical Vitamins, Minerals and Botanical Ingredients As Modulators of Environmental and Chronological Skin Damage // Br J Dermatol. 2003. Vol. 149(4). P. 681-691.

120. Christiansen C.M., Riis C., Christensen S.B., Broholm M.M., Christensen A.G., Klint K.E., Wood J.S., Bauer-Gottwein P., Bjerg P.L.

121. Characterization and quantification of pneumatic fracturing effects at a clay till site //Environ Sci Technol. 2008. Vol.42(2). P.570-576.

122. Cheng R., Xiang B., Li Y., Zhang M. Application of dithiocarbamate-modified starch for dyes removal from aqueous solutions // J Hazard Mater. 2011. Vol.188(1-3). P.254-60.

123. Disa J.J. , Alizadeh K., Smith J.W. Evaluation of a combined calcium sodium alginate and bio-occlusive membrane dressing in the management of split-thickness skin graft donor sites //J. Plast. Surg. 2001. Vol.46,№4. P. 405-408.

124. Dongmei Zh., Dongqiang Zh., Wei Ch. Sorption of nitroaromatics to soils: comparison of the importance of soil organic matter versus clay // Environmental Toxicology and Chemistry. 2009.Vol 28,№7. P. 1447-1454.

125. Gabitov V.K., Niiazova F.P., Chereminskii V.I., Baialieva A.A. Effect of enterosorption on the liver morphology and function in mechanical jaundice // Morfologiia. 2002. Vol. 122,№4. p.58-60.

126. Gleber S.C., Thieme W. Chao, Fischer P. Stereo soft X-ray microscopy and elemental mapping of haematite and clay suspensions // Journal of microscopy. 2009. Rt2. P. 199-208.

127. Gonzalez R., Medina F.S., Martinez-Augustin O. Anti-inflammatory effect of diosmectite in hapten-induced colitis in the rat // Br. J. Pharmacol. 2004. Vol.141,№6. P.951-960.

128. Gurses A., Dogar C., Yal?in M., A?ikyildiz M., Bayrak R., Karaca S. The adsorption kinetics of the cationic dye, methylene blue, onto clay // J Hazard Mater. 2006. Vol.131(1-3). P.217-228.

129. Harding K.G., Jones V., Price P. Topical treatment: which dressing to choose // J. Diabet. Metab. Res. Rev. 2000. Vol.16. Suppl.l. P.47-50.

130. Hassanien M.M., Abou-El-Sherbini K.S., Al-Muaikel N.S. Immobilization of methylene blue onto bentonite and its application in the extraction of mercury (II) // J Hazard Mater. 2010. Vol.l78(l-3). P.94-100.

131. Jaynes W.F., Zartman R.E. Aflatoxin toxicity reduction in feed by enhanced binding to surface-modified clay additives // Toxins (Basel). 2011. Vol.3(6). P.551-565.

132. Bonin J.L., Simpson M.J. Sorption of steroid estrogens to soil constituents in single- and multi-sorbate systems // Environmental Toxicology and Chemistry. 2007.Vol.26,№12. P.2604-2610.

133. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 93. Carbon Black, Titanium Dioxide, Talc. Lyon, France, 2010.

134. Kock L.D., De Waal D. Raman analysis of ancient pigments on a tile from the Citadel of Algiers // Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2008. Vol.71(4). P.1348-1354.

135. Komatina M.M. Medical Geology. Effect of Geological Environments on Human Health. Amsterdam: Elsevier, 2004.

136. Lai S., Barrow R.E., Wolf S.E. iobrane improves wound healing in burned children without increased risk of infection //Shock. 2000. Vol. 14,№3. P.314-318.

137. Liu W., Yuan H., Yang J., Li B. Characterization of bioflocculants from biologically aerated filter backwashed sludge and its application in dying wastewater treatment // Technol. 2009. Vol. 100(9). P.2629-2632.

138. Lin D.F., Chang W.C., Yuan C., Luo H.L. Production and characterization of glazed tiles containing incinerated sewage sludge // Waste Manag. 2008. Vol.28(3). P.502-508.

139. Litskas V.D., Karamanlis X.N., Batzias G.C., Kamarianos A.P. Sorption of the antiparasitic drug eprinomectin in three soils // Chemosphere. 2011. Vol.82(2). P.193-198.

140. Ma Y., Yang X., Huang W. Preparation and studies of the adsorbent double cross-linked agar beads entrapped attapulgite clay // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2007. Vol. 24(2). P.368-371.

141. Martineau L., Shek P.N. Evaluation of a bi-layer wound dressing for burn care I. Cooling and wound healing properties // Burns. 2006. Vol.32,№l. P.70-76.

142. Martineau L., Shek P.N. Evaluation of a bi-layer wound dressing for burn care. II. In vitro and in vivo bactericidal properties // Burns. 2006. Vol.32, №2. P. 172-179.

143. Meylan G., Tschantz P. //Ann. de Chirurgie. 2001. Vol.126, №5. P. 459462.

144. Mi F.L., Shyu S.S., Wu Y.B. Fabrication and characterization of a sponge-like asymmetric chitosan membrane as a wound dressing // J. Biomater. 2001. Vol.22, №2. P. 165-173.

145. Moon C. Lee J. Y., Oh B.T. Organically modified low-grade kaolin as a secondary containment material for underground storage tanks // Environ Geochem Health. 2007. №29. P.271-280.

146. Newman A., Reutzel-Edens S., Zografi G. Characterization of the «Hydroscopic» properties of active pharmaceutical ingredients // Journal of pharmaceutical sciences. 2008. №3. P. 1047-1059.

147. O'goshi K., Serup J. Skin conductance; validation of Skicon-200EX compared to the original model, Slicon-100 // Skin Research and Technology. 2007. №13. 13-18.

148. Odeku O. Picker-Freyer K. Evaluation of the material and tablet formation properties of modified forms of Dioscorea starches // Drug development and industrial pharmacy. 2009. Vol.35(l 1). P.1389-1406.

149. Paul M.Young., Chiou H., Tee T., Traini D. The Use of organic vapor sorption to determine low levels of amorphous content in processed pharmaceutical powders // Drug development and industrial pharmacy. 2007. №33. P.91-97

150. Poli A.L., Batista T., Schmitt C.C., Gessner F., Neumann M.G. Effect of sonication on the particle size of montmorillonite clays // J Colloid Interface Sci. 2008. Vol.325(2). P.386-390.

151. Quirinia A., Viidik A. The influence of occlusive dressing and hyperbaric oxygen on flap survival and the healing of ischaemic wounds // Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. 2001. Vol.35,№1. P. 1-6.

152. Roberts M.G., Clayton L., L. Hui, Teppen B.J., Boyd S.A. Reducing bioavailability and phytotoxicity of 2,4-dinitrotoluene by sorption on K-smektite clay // Environmental toxicology and chemistry. 2007. №2. P.358-360.

153. Romanelli M., Dini V., Polignanoet R. Ibuprofen slow-release foam dressing reduces wound pain in painful exuding wounds: Preliminary findings from an international real-life study // Journal of Dermatological Treatment. 2009. Vol.20,№ l.P. 19-26.

154. Sadeh A., Sladkevich S., Gelman F., Prikhodchenko P., Baumberg I., Berezin O., Lev O. Sol-gel-derived composite antimony-doped, tin oxide-coated clay-silicate semitransparent and conductive electrodes // Anal Chem. 2007. Vol.79(14). P.5188-5195.

155. Sarnatskaya V.V., Lindup W.E., Walther P. Albumine, bilirubine and activated carbon: new edges of an old triangle // Art. Cells, Blood Substit. and Immobiliz.Biotechnology. 2002. №2. P.l 13-127.

156. Schmint-Neuerburg K.P., Bettag C. Effectiveness of an improved antiseptic in treatment of contaminated soft tissue wounds // Chirurg. 2001. Vol.72,№1.P.61-71.

157. Sun H., Shi X., Mao J., Zhu D. Tetracycline sorption to coal and soil humic acids: an examination of humic structural heterogeneity // Environmental toxicology and chemistry. 2010. Vol.29,№9. P. 1934-1942.

158. Shahidi, F. Chitin, chitosan, and co-products: chemistry, production, applications, and health effects / F. Shahidi, R. Abuzaytoun // Adv. Food Nutr. Res.- 2005.- Vol.49.- P.93-135.

159. Shrestha A., Kishen A. Polycationic Chitosan Conjugated Photosensitizer for Antibacterial Photodynamic Therapy // Photochem Photobiol. 2011. №2. P.1751-1097.

160. Suciu N., Capri E. Adsorption of chlorpyrifos, penconazole and metalaxyl from aqueours solution by modified clays // Journal of environmental science and health Part B. 2009. №4. P.525-532.

161. Sun H., Zhu D., Mao J. Sorption of polar and nonpolar aromatic compounds to two humic acids with varied structural heterogeneity // Environmental toxicology and chemistry. 2008. №12. P.2449-2456

162. Viciano V., Castera J.E., Medrano J. Effect of hydrocolloid dressings on healing by second intention after excision of pilonidal sinus // Eur. J. Surg. 2000. Vol.166,№3. P.229-232.

163. Vogt P.M., Hauser J., Rossbach O.E. Polyvinyl pyrrolidoneiodine liposome hydrogel improves epithelialization by combining moisture and antisepis. A new concept in wound therapy // J. Wound Repair Regen. 2001. Vol.9,№2. P. 116-122.

164. Weng C.H., Pan Y.F. Adsorption of a cationic dye (methylene blue) onto spent activated clay // J Hazard Mater. 2007. Vol.144,№1-2. P.355-362.

165. Williams L.B., Metge D.W., Eberl D.D., Harvey R.W., Turner A.G., Prapaipong P., Poret-Peterson A.T. What makes a natural clay antibacterial // Environ. Sei. Technol. 2011. Vol. 15,№45(8). P.3768-3773.

166. Williams M., Pon L.Ong, Williams D.B., Kookana R.S. Estimating the sorption of pharmaceuticals based on their pharmacological distribution // Environmental toxicology and chemistry. 2009. №12. P.2572-2579.