Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы с адсорбционным действием на основе монтмориллонитовой глины

На правах рукописи

БОНДАРЕВ АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГРАНУЛИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С АДСОРБЦИОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА ОСНОВЕ МОНТМОРИЛЛОНИТОВОЙ ГЛИНЫ

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

11 ноя 2015

Пятигорск-2015

005564206

005564206

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Жилякова Елена Теодоровна

Официальные оппоненты:

Гузев Константин Сергеевич доктор фармацевтических наук, ЗАО

«Ретиноиды», ведущий специалист отдела обеспечения качества, уполномоченное лицо

Морозов Юрий Алексеевич кандидат фармацевтических наук, ФГБОУ

ВПО «Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова», заведующий кафедрой технологии лекарственных форм и организации фармацевтического дела

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «3» декабря 2015 года в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 208.088.09 при ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11 и на сайте http://www.pmedpharm.ru

Автореферат разослан «/У» /Р 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ремезова Ирина Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из серьезных вопросов современной медицины является интоксикация организма, возникающая при острых экзогенных и хронических эндогенных отравлениях токсическими веществами. В России острые отравления токсическими веществами занимают четвертое место среди всех несчастных случаев, повлекших за собой нарушение жизнедеятельности организма или его смерть (Роспотребнадзор, 2014). Частота различных экзогенных интоксикаций в мире возросла в два раза, по сравнению с 2000 годом (ВОЗ, 2014). Острые кишечные инфекции, сопровождающиеся интоксикацией организма, занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии всех возрастных групп; ежегодно интоксикационным процессам бывают подвержены более 1 млрд человек (ВОЗ, 2014). В России («Wrong Diagnosis», 2012) ежегодно от пищевых отравлений умирают 50 тысяч человек, а общее число пострадавших превышает 40 миллионов.

Основным методом лечения экзо- и эндогенных отравлений является метод энтеросорбции, основанный на способности энтеросорбционных лекарственных средств (ЭЛС) связывать и выводить токсические вещества из организма.

Детоксикация организма посредством энтеросорбции является наиболее простым, доступным и эффективным методом лечения энтеральных интоксикаций, вызванных отравлениями экзо- и эндогенными веществами (H.A. Беляков, 1991). Эффективность энтеросорбционной терапии определяется видом применяемого энтеросорбента. Большинство отечественных ЭЛС, представленных на российском фармацевтическом рынке, разрабатывались в 80-х гт. XX века.

Для успешного лечения заболеваний, сопряженных с интоксикацией организма, необходимо располагать достаточным ассортиментом высокоэффективных ЭЛС. Перспективным в этом отношении является минеральное сырье, в частности медицинские глины, что объясняется их хорошим адсорбционным действием, а также наличием у медицинских глин

множества прямых и опосредованных лечебно-профилактических эффектов, которые обусловлены строением и физико-химическими свойствами составляющих глины минералов, способных связывать и выводить из организма токсические вещества.

В настоящее время одним из направлений «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020» года является создание новых современных лекарственных средств на основе отечественного сырья, так как существующий ассортимент фармацевтических субстанций, а также лекарственных препаратов представлен в основном зарубежными производителями. Использование в качестве минерального сырья монтмориллонитовой глины (МГ) Белгородского месторождения поможет удовлетворить внутренние потребности страны в высокоэффективных ЭЛС и сформировать условия для преодоления сырьевой зависимости от зарубежных поставщиков.

Степень разработанности темы. Подробное разностороннее изучение объектов, имеющих высокие адсорбционные свойства, а также разработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы (ЛФ) с адсорбционным действием на основе отечественной фармацевтической субстанции минерального происхождения до настоящего времени не проводились. В России отсутствуют фармацевтические субстанции с адсорбционным фармакологическим действием на основе местного минерального сырья, хотя имеются крупные месторождения МГ.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является разработка состава и технологии гранулированной лекарственной ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ.

Цель работы предопределила задачи исследования:

1. провести обзор фармацевтического рынка ЭЛС;

2. разработать методику очистки минерального сырья МГ и технологию получения фармацевтической субстанции медицинской МГ;

3. изучить физико-химические, технологические и микробиологические свойства МГ;

4. разработать состав и технологию ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ;

5. разработать проект нормативной документации на фармацевтическую субстанцию медицинской МГ и гранулированную ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1) получены комплексные научные данные о физико-химических, технологических и микробиологических свойствах МГ Белгородского месторождения;

2) впервые экспериментально обоснован состав и разработана технология получения фармацевтической субстанции медицинской МГ, теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность внедрения в медицинскую практику гранулированной ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ Белгородского месторождения;

3) разработана методика определения адсорбционной активности (АА) in vitro;

4) проведена оценка точности, воспроизводимости и стандартизация метода определения АА.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследований послужили экспериментальным обоснованием для разработки гранулированной ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ Белгородского месторождения. На основании проведенных физико-химических и технологических исследований обоснована целесообразность использования МГ Белгородского месторождения в качестве минерального сырья для получения гранул с адсорбционным действием, составлены технологические схемы.

Разработаны проект ФС предприятия на медицинскую МГ как рекомендуемую субстанцию и проект технологического регламента на гранулированную ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ.

Методология и методы исследований. В диссертационном исследовании использованы физико-химические, технологические, микробиологические и статистические методы.

Методология исследования базируется на основных технологических и биофармацевтических условиях разработки твердых ЛФ. Рассмотрена возможность апробации адсорбционного действия МГ и гранулированной ЛФ на основе МГ.

Положения, выносимые на защиту:

1. результаты технологии очистки МГ и получения фармацевтической субстанции медицинской МГ;

2. результаты разработки состава и технологии получения гранулированной ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ;

3. технологическая схема производства гранулированной ЛФ с адсорбционным действием на основе МГ;

4. результаты разработки норм качества и определения срока годности гранул.

Степень достоверности и апробация результатов. Результаты проводимых исследований обрабатывались статистически при помощи программы Microsoft Excel согласно требованиям ГФ XI, выпуск 1, раздел «Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний». Для получения достоверных, статистически сходимых результатов были соблюдены правила повторности опытов.

Основные результаты диссертационной работы обсуждены на международных, всероссийских и региональных конференциях, материалы диссертации доложены на Всеукраинской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы создания новых лекарственных средств» (Харьков, 2012 г.), IV Международной научной конференции «Сорбенты как фактор качества жизни и здоровья» (Белгород, 2012 г.), Региональном отраслевом форуме «Медицинская биотехнология. Биофармацевтическая промышленность» (Белгород, 2012 г.), III Всероссийской

научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2013 г.), Международной научно-практической конференции «Фундаментальные проблемы науки» (Уфа, 2013 г.), 69-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2014 г.), IV Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2014 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Сорбционные и ионнообменные процессы в нано- и супрамолекулярной химии» (Белгород, 2014 г.).

Работа выполнена в рамках задания Министерства образования и науки РФ НИУ «БелГУ» №3.2473.2011 по теме «Технологические аспекты разработки новых составов инновационных лекарственных форм на основе субмикро-/наноструктурированных субстанций».

Научные исследования выполнены в рамках научного направления НИУ «БелГУ»: «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений».

По материалам диссертационных исследований опубликовано 18 научных работ, из них 5 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Автором проведен сбор материалов, их обработка, а также анализ, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 44 рисунка, состоит

из оглавления, введения, 4-х глав, заключения, списка терминов, условных обозначений и сокращений, списка литературы, включающего 134 источника, в т.ч. 27 работ зарубежных авторов и приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение

Проанализированы и обобщены известные литературные данные, обосновывающие актуальность, целесообразность и медицинскую значимость разработки твердой ЛФ с адсорбционным действием на основе отечественного минерального сырья.

Глава 1 Обзор литературы

Анализ фармацевтического рынка ЭЛС показал, что в России доминируют группы активированного угля и лигнина гидролизного; группы, смектита диоктаэдрического, повидона, кремния диоксида коллоидного и полиметилсилоксана полигидрата представлены незначительно. В странах Евросоюза имеет регистрацию группа высокоэффективных энтеросорбентов, представленная медицинскими глинами: каолиновой, смектитовой (монтмориллонитовой), аттапульгитовой и их комбинациями. В России медицинские глины для внутреннего употребления представлены только смектитовой (монтмориллонитовой) глиной зарубежного производства.

Глава 2 Материалы и методы исследования

Материалы и методы исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Материалы и методы исследования

№ п/п Наименование нтд

1 2 3

Объекты исследования

1 монтмориллонитовая глина Белгородского месторождения ТУ 9296-001-62646221-2012, Россия

2 смектит диоктаэдрический (СД) РУITN 015155/01, Франция

3 каолиновая глина (КГ) Еленского месторождения ГОСТ 19608-84, Россия

4 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) «Камцел 500 Стандарт» ТУ 2231-002-50277563-00, Нева-реактив, Россия

5 Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) TopMill® D clear Hydroxypropylmethylcellulose, Biogrundf Германия), партия 808042-L

1 2 3

6 Поливиниловый спирт (ПВС) марки ПВС-16/1 1 сорт ГОСТ 10779-97, Нева-реактив, Россия

Реактивы

7 Метиленовый синий ТУ 2463-044-05015207-97, Мосреактив, Россия

8 Феноловый красный ТУ 6-09-5170-84, Мосреактив, Россия

9 Метиловый оранжевый ТУ 6-09-5171-84, Мосреактив, Россия

Методы исследования

10 Физические и физико-химические Электронная микроскопия, определение удельной поверхности и пористости, УФ-спекгрофотометрия, потеря в массе при высушивании (ОФС 42-0087-08), определение минералогического состава глины по методу М. Ф. Викуловой и Н. В. Логвиненко, общие реакции на подлинность (ОФС 42-0085-08), автоматический элементный анализ (ОФС 42-0076-08), определение АА

11 Микробиологические Микробиологическая чистота (ОФС 42-0067-07), антимикробная активность (ОФС 42-0068-07)

12 Технологические Истираемость (ОФС 42-0128-09), распадаемость (ОФС 420134-09), ситовой анализ (ОФС 42-0136-09), степень сыпучести порошков (ОФС 42-0137-09)

13 Биофармацевтические Определение АА в опытах in vitro

Оборудование

14 Растровый электронно-ионный микроскоп «Quanta 200 3D» ГОСТ 21006-75, FEI Company, Голландия

15 Анализатор удельной поверности и пористости «TriStar II 3020» ГОСТ 23401-90, ASTM D3663, Micromeritics Instrument Corp., USA

16 Анализатор удельной поверности и пористости «Asap 2020» ГОСТ 23401-90, ASTM D3663, Micromeritics Instrument Corp., USA

17 Центрифуга ЦЛМН Р-10-01 «Элекон» ГОСТ 4453-74, Элекон, Россия

18 Биохимический анализатор «Clima МС-15» ГОСТ 4453-74, Clima, Россия

19 Прибор для определения сыпучести ВП12А, диаметр насадки - 10 мм ОФС 42-0137-09, НПК «Техномедика», Россия

20 Прибор для измерения насыпного объема 545Р-АК-3 ОФС 42-0137-09, Мариупольский ЗТО, Украина

21 Прибор для определения истираемости ИС-1 ОФС 42-0128-09, НПК «Техномедика», Россия

22 Прибор для определения распадаемости РД-1 ОФС 42-0134-09, НПК «Техномедика», Россия

23 Посуда лабораторная ГОСТ 25336-94, Россия

24 Стерилизатор воздушный ГПД-320-«ПЭ» ТУ 9451-009-07505566-01, Россия

25 Лабораторная мельница MJI-1 ГОСТ 10141-91, «Лабтех», Россия

ГЛАВА 3 Изучение физико-химических, технологических и микробиологических характеристик МГ

Разработан способ очистки минерального сырья МГ, применяемый в лабораторных условиях. Способ включает четыре этапа: отмучивание,

центрифугирование, сушку и механическую обработку (МО). Эффективность МО контролировали по изменению размеров и формы частиц МГ, представленных на электронных микрофотографиях, и по показателю АА.

Для отмучивания одну часть минерального сырья МГ и 10 частей воды загружали в реактор и перемешивали в течение часа, после чего отстаивали сутки, затем перемешивали еще 10 минут и отстаивали 1 час. После отмучивания средний коллоидный слой суспензии МГ декантировали от жидкой фазы и отбирали сифонированием. Отмучивание проводили три раза. Центрифугирование проводили в течение 5 минут при режиме работы центрифуги 3 тысячи оборотов в минуту. Контроль освобождения глины от песчаных примесей производили растиранием ее между двумя стеклами. Критерием эффективности отмучивания является отсутствие в глине песчаных частиц. Сушку глины осуществляли в сухожаровом шкафу при температуре 120 °С в течение 180 минут. В результате получена глина с размером частиц 1-20 мм. Указанные нормативы сушки установлены экспериментальным путем как наиболее эффективные.

МО проводили в шаровой мельнице. На рисунке 1 представлен исходный образец МГ, на рисунке 2 - после 5 минут МО.

Рисунок 1 - Микрофотография Рисунок 2 - Микрофотография МГ

исходного образца МГ после 5 МИНУТ М0

Как видно из рисунка 1, для МГ характерно наличие округлых элементов

с ровными краями, средний размер которых - 10-20 мкм. Через 5 минут МО

(рисунок 2) количество частиц размером 20-30 мкм уменьшается до 15% соответственно. Края частиц ровные.

На рисунке 3 представлена МГ после ] 5 минут МО. на рисунке 4 — МГ после 30 минут МО.

Рисунок 3 - Микрофотография МГ Рисунок 4 — Микрофотография МГ после 15 минут МО после 30 минут МО

Как видно из рисунка 3, после 15 минут МО появляются элементы с

неровной поверхностью, увеличивается количество фракции размером

10-20 мкм с 32 % до 60 %. Наблюдается агрегирование частиц. Через 30 минут

МО (рисунок 4) появляются частицы размером 2-5 мкм. Количество элементов

с неровной поверхностью увеличивается.

На рисунке 5 представлена МГ после 45 минут МО. на рисунке 6 — МГ

после 60 минут МО.

Рисунок 5 - Микрофотография МГ Рисунок 6 - Микрофотография МГ после 45 минут МО после 60 минут МО

Как видно из рисунка 5. после 45 минут МО морфологически МГ состоит из симметричных равноосных частиц неоднородной формы с неровной поверхностью, острыми краями, трещинами. Встречаются агрегаты с хлопьевидными очертаниями, складчатые образования. Фракционная картина резко изменяется: увеличивается содержание мелкой фракции (2-5 мкм) с 28 % до 63 %, исчезают фракции размером более 20 мкм. Через 60 минут МО (рисунок 6) фракционная картина не изменяется.

Расчет распределения частиц по размерам в зависимости от длительности МО представлен на диаграмме (рисунок 7).

Рисунок 7 - Распределение по размерам микрочастиц МГ в зависимости от

времени МО

Как следует из рисунка 7, наиболее оптимальным режимом МО является режим 45 минут, а увеличение времени является нецелесообразным из-за повышения энергозатрат.

Далее проводили изучение изменения АА от времени МО (рисунок 8) и химического состава МГ (рисунок 9).

-Адсорбционная активность

О 5 15 30 45 60

время механической обработки, мин

к

Рисунок 8 - Динамика изменения АА от времени МО МГ

Рисунок 9 - Энергодисперсионный спектр МГ

Как следует из диаграммы (рисунок 8), максимальная АА наблюдается у образцов, подвергавшихся МО в течение 45 и 60 минут. На основании энергодисперсионного спектра (рисунок 9) исследован химический состав МГ в сравнении со СД и КГ (таблица 2).

Таблица 2 - Химический состав медицинских глин

№ п/п Глины Химический состав, %

О1 N8+ МГ лГ 8Г К+ Са'+ Т|

1 МГ 44,7 0,13 1,67 9,46 31,73 2,22 3,65 0,63 5,53

2 СД 46,9 - 3,20 11,44 33,42 0,22 1,99 0,19 2,61

3 КГ 50,3 - 0,46 20,95 25,87 0,52 0,64 - 0,95

Как следует из таблицы 2, соотношение элементов кремния и алюминия у МГ составляет 3:1, что указывает на преобладание в исследуемой глине минерала монтмориллонита, а наличие ионов кальция указывает на кальциевую форму МГ.

Результаты АА и емкости катионного обмена по красителю метиленовому синему представлены в таблице 3.

Таблица 3 - АА и емкость катионного обмена исследуемых образцов

№ п/п Показатель МГ СД КГ

1 АА, мг/г 62,0±0,2 61,7±0,2 16,8±0,3

2 Емкость катионного обмена, мгхэкв 19,4 19,3 5,3

Как следует из таблицы 3, АА и емкость катионного обмена МГ и СД имеют сопоставимые результаты, у КГ указанные показатели в 3,5 раза ниже, что свидетельствует о ее более низкой адсорбционной способности.

Морфологический анализ СД и КГ показал, что СД состоит из симметричных равноосных частиц, КГ — из частиц неправильной формы. Средний размер частиц МГ составлил 2-5 мкм, СД — 5-20 мкм, КГ — 5-50 мкм. Таким образом, полученные данные характеризует МГ как минеральное сырье с наиболее оптимальными показателями для получения ЛФ адсорбционного действия.

Далее проводилось изучение удельной площади поверхности и пористости образцов глин. На рисунке 10 представлены изотермы адсорбции и десорбции для образца МГ.

Как следует из рисунка 10, форма изотермы ассоциируется с капиллярной конденсацией в мезопорах за счет увеличенной крутизны при повышенном относительном давлении и наличия петли гистерезиса. Наличие мезопор также подтверждается образованием ступеньки в области давлений выше диапазона Р/Ро= 0,3. Удельная поверхность образца составляет 53,5-54,5 м2/г.

У

|

Рисунок 10 - Изотермы адсорбции и десорбции МГ (Тг^аг II 3020) На рисунке 11 показана зависимость объема пор МГ от их размеров.

А

м

I]

1 1

-——^ и.

Рисунок 11 - Интегральная зависимость распределения объема пор МГ (Тп81аг II 3020)

Как видно из рисунка 11, изгиб диаграммы заметен в диапазоне от 4 до 5 нм, что говорит о преобладании пор данного диапазона у МГ. Общий объем пор в образце при максимальном давлении составил 0,065 см3/г. Проведенный анализ пористости для СД и КГ показал, что все глины являются комбинированными мезомакропористыми сорбентами с преобладанием мезопор, но образец МГ имеет более выраженную мезопористость, чем образцы СД и КГ, что можно объяснить наличием зазоров между частицами МГ.

На следующем этапе проводили исследования по наличию микропор. На рисунке 12 представлена диаграмма распределения пор, согласно которой средний размер микропор составляет 1,23 нм. На рисунке 13 представлена диаграмма объема микропор МГ. Установлено, что доля их составляет

0,009 см /г. Полученные данные свидетельствуют о возможности МГ сорбировать микромолекулы.

Т'Г'Г'А"

TT

...... J-.J.^-Ч......1-

Рисунок 12 — Диаграмма Рисунок 13 - Объем микропор МГ

распределения пор МГ (Авар 2020) (Аэар 2020)

В таблице 4 представлены адсорбционные и технологические

характеристики МГ в сравнении с другими глинами.

Таблица 4 -Характеристики медицинских глин

№ п/п Характеристики Медицинские глины

МГ сд КГ

1 Удельная поверхность по одноточечному методу ВЕТ, м2/г 53,5 5,8 5,4

2 Удельная поверхность по пятиточечному методу ВЕТ, м2/г 54,5 5,9 5,5

3 Объем пор, см7г 0,065 0,043 0,029

4 Средний размер пор, нм 4,8 28,9 21,8

5 Основная фракция, % Менее 0,1 мм - 95 Менее 0,2 мм - 68,5 Менее 0,2 мм - 50,4

6 Макс, насыпная плотность, г/мл 0,820 0,650 0,620

7 Сыпучесть, г/с 3,5 3,0 2,7

8 Угол естеств. откоса, ° 36-45 36-45 36-45

9 Адсорбционная активность, мг/г 62,0±0,2 61,7±0,2 16,8±0,3

10 Емкость катионного обмена, мгхэкв 19,4 19,3 5,3

Как видно из таблицы 4, большую удельную поверхность и больший объем пор имеет образец МГ. Наличие всех видов пор характеризует МГ как полифункциональный мезо-макро-микропористый сорбент, способный сорбировать токсические вещества различного диапазона, что позволяет предположить у нее высокую терапевтическую эффективность.

На следующем этапе изучали антимикробные свойства МГ на штаммах 055:К59 энтеропатогенной Escherichia coli, ГКПМ № 3912/41 (Россия) и

Staphylococcus aures, ГКПМ № 201108 (США). Выбор штаммов обусловлен теми микроорганизмами, которые чаще других вызывают пищевые токсикоинфекции. Полученные данные характеризуют замедление роста энтеропатогенной Escherichia coli и Staphylococcus aures в 10 раз.

ГЛАВА 4 Разработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы с адсорбционным действием на основе монтмориллонитовой глины

При разработке технологии производства гранулированной ЛФ на первом этапе в состав гранулирующей жидкости были добавлены вспомогательные вещества Na-КМЦ, ГПМЦ, ПВС в концентрациях 1 %, 3 % и 5 %. Получено 13 модельных смесей гранул (таблица 5). Гранулы модельных смесей № 10-12 с ПВС легко поддаются структурированию, они получились однородными по окраске и достаточно однородными по размеру (0,5-1,0 мм), с сыпучестью 5,86,0 г/с, количество более мелких и более крупных гранул не превышает в сумме 5 %. Максимальной АА и емкостью ионного обмена обладают смеси № 10-11. Учитывая технологические свойства, можно утверждать, что модельная смесь № 11 обладает оптимальным составом.

На рисунке 14 представлена технологическая блок-схема производства гранул МГ. Технология получения гранул с адсорбционным действием на основе МГ состоит из следующих стадий: санитарной подготовки производства, подготовки исходных компонентов, получения гранул, фасовки и упаковки готовой продукции. Процесс получения гранул состоит из: увлажнения грануляционной массы раствором связующего вещества; гранулирования, при котором увлажненную массу протирают через сито фармакопейное с размером отверстий 1 мм; сушки влажных гранул при температуре 40-50 °С до остаточной влажности не более 8 % (в течение 30-60 мин при перемешивании гранул через каждые 10-15 мин); просеивания сухих гранул через сито с размером отверстий 1,5 мм.

Таблица 5 — Технологические характеристики и адсорбционная активность модельных смесей гранул

№ п/ Модельная смесь Технологические характеристики Адсорбционная активность, мг/г

и Размер гранул, мм Макс. нас. плотность, г/мл Сыпучесть, г/с Угол естеств. откоса, ° Истираемость, % Распадае-мость, мин Метилеиовый синий Феноловый красный

1 МГ - вода очищ. 1,0-2,0 0,760 5,5 31-35 1,2 3 57,2±0,1 18±0,1

2 МГ - раствор 1% Ыа-КМЦ 1,0-2,0 0,759 5,6 31-35 1,0 4 45,0±0,2 12±0,1

3 МГ - раствор 3% Ыа-КМЦ 1,0-2,0 0,760 5,8 31-35 0,9 5 43,0±0,3 12±0,3

4 МГ - раствор 5% Ыа-КМЦ 1,0-2,0 0,760 5,9 31-35 0,9 6 40,1±0,3 11±0,2

5 МГ - Ыа-КМЦ-вода оч.* 1,0-2,0 0,759 5,8 31-35 1,1 5 40,2±0,2 16±0,2

6 МГ - раствор 1% ГПМЦ 1,0-2,0 0,759 5,7 31-35 0,8 4 45,0±0,1 19±0,1

7 МГ -раствор 3% ГПМЦ 1,0-2,0 0,759 5,8 31-35 0,8 5 44,2±0,2 18±0,2

8 МГ -раствор 5% ГПМЦ 1,0-2,0 0,761 5,9 31-35 0,7 5 42,3±0,2 16±0,2

9 МГ-ГПМЦ-вода 04.* 1,0-2,0 0,759 5,8 31-35 1,1 5 42,0±0,2 16±0,2

10 МГ - раствор 1 % ПВС 0,5-1,0 0,761 5,8 25-30 1,0 3 60,0±0,2 20±0,1

11 МГ - раствор 3 % ПВС 0,5-1,0 0,761 6,0 25-30 0,8 3 60,5±0,2 21±0,2

12 ММГ-раствор 5 % ПВС 0,5-1,0 0,761 6,0 25-30 0,8 3 60,1 ±0,2 20±0,2

13 ММГ - ПВС -вода 04.* 0,5-1,0 0,760 5,6 25-30 1,0 3 59,4±0,2 20±0,2

Технология получения гранул: МГ и вспомогательное вещество (30 : 0,3) подвергали механической обработке в шаровой мельнице до

получения гомогенной массы. В качестве гранулирующей жидкости использовали воду очищенную.

BP 1.1 Приготовление дезинфицирующих растворе в

BP 1.2 Подготовка вентиляционного воздуха

BP 1.3 Подготовка производственных

помещении

BP 1.4 Подготовка оборудования и инвентаря

BP 1.6 Подготовка технологической одежды

BP 1.6 Подготовка персонала к работе

BP 2.1 Взвешивание субстанции ММГ

BP 2.2 Взвешивание вспомогательных веществ

ЗР 2.3 Подготовка грануляционной жидкости

ТП 3.1 Увлажнение грануляционной массь раствором вспом. вещества

ТП 3.2 Гранулирование

ТП 3.3 Сушка влажных гранул

ТП 3.4 Просеивание гранул

BP 1. Санитарная подготовка производства (Кт, Км)

BP 2. Подготовка исходных компонентов (Кт)

ТП 3. Получение гранул (Кт,Км)

УМО 4. Фасовка и упаковка готовой продукции (Кт, Кх, Км)

УМО 4.1 Фасовка в пакеты

Готовая На склад

продукция

Рисунок 14 - Технологическая блок-схема производства гранул МГ Примечание: BP - стадии вспомогательных работ; ТП — стадии основного технологического процесса; УМО — стадии упаковки, маркировки; Кт — контроль технологический; Кх — контроль химический; Км - контроль микробиологический.

Таким образом, на основе экспериментальных исследований предложен следующий оптимальный состав гранул МГ на одну дозу: медицинская МГ -3,0 г, ПВС - 0,03 г, средняя масса одной дозы - 3,03 г.

Для определения влияния температуры и рН среды на АА гранул МГ проведены биофармацевтические исследования в опытах in vitro в растворах, имитирующих физиологические среды. Полученные результаты представлены на рисунке 15. Как видно из рисунка 15, замечена высокая АА как в среде желудка, так и среде кишечника, но при повышении температуры и сдвиге рН среды в кислую сторону наблюдается уменьшение АА. Рабочая гипотеза гранулирования

глины основана на замедлении этого процесса и сохранения заявленной АА при употреблении гранул per os.

62 60 58 56 54

Адсорбционная активность, мг/г

|модель желудка модель кишечника i обычные условия

Рисунок 15 - Результаты определения АА В таблице 6 представлены результаты определения норм качества гранул

МГ.

Таблица 6 - Результаты определения норм качества гранул МГ

№ п/п Показатель Методы исследования, НТД Норма

1 Описание Визуальный Гранулы серого цвета с желтоватым оттенком, без специфического запаха

2 Микробиологическая чистота ОФС 42-0067-07 Выдерживает испытания на отсутствие Escherichia coli

3 рН (суспензия в воде 5 в 100) ОФС 42-0048-07 от 8,0 до 10,0

4 Потеря в массе при высушивании ОФС 42-0087-08 Потеря в массе не должна превышать 8,0 %

5 Адсорбционная активность Методика ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Адсорбционная активность должна быть не менее 22,5 мг/г

6 Емкость катионного обмена ГОСТ 21283-93 Емкость катионного обмена должна быть не менее 7,0 мгхэкв на 100 г глины

7 Мышьяк ОФС 42-0104-09 Отсутствует

8 Хранение Хранить в плотно укупоренной таре. На этикетке должно быть указано, что после открытия оригинальной упаковки следует исключить возможность абсорбции атмосферной влаги, предпочтительно хранить остатки содержимого упаковки в герметичной таре

9 Упаковка По 3,0 г препарата помещают в пакетики из бумаги, ламинированной алюминиевой фольгой. 10 пакетиков в картонной пачке

10 Маркировка На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, адрес и телефон, торговое и международное непатентованное наименование препарата на русском языке, лекарственную форму препарата, количество препарата в граммах, условия хранения, номер серии, срок годности

11 Срок годности 1 год

Как свидетельствуют табличные данные, гранулы соответствуют показателям, регламентируемым НД на разрабатываемую ЛФ.

Полученный лекарственный препарат «гранулы медицинской монтмориллонитовой глины» может быть использован для приготовления суспензии для приема внутрь либо приемом per os с запиванием водой.

Представленные в данной главе способы обеспечили решение поставленных задач, а также необходимую степень точности и достоверности полученных результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Проведены скрининговые маркетинговые исследования фармацевтического рынка ЭЛС. Установлено, что из всех медицинских глин в России зарегистрирована только фармацевтическая субстанция смектита СД производства США, а лекарственные препараты из этой группы являются зарубежными или изготовлены на основе субстанции зарубежного производства.

2. Разработаны методика очистки минерального сырья МГ и технология получения фармацевтической субстанции медицинской МГ. Установлены критерии: 3-х кратное отмучивание, режим работы центрифуги - 3 тысячи об/мин, время - 5 минут, режим сушки - 180 минут при температуре 120 °С, измельчение в шаровой мельнице при режиме - 45 мин. АА по метиленовому синему при очистке увеличивается на 27 %.

3. Изучены физико-химические, микробиологические и технологические свойства МГ. Установлено, что МГ представлена симметрическими частицами неоднородной формы различных размеров. Энергодисперсионный спектр показал наличие в ее составе следующих элементов: кремния, алюминия, железа, кальция, калия, магния. Удельная поверхность составила 53 м2/г, объем пор - 0,065 см3/г, средний размер мезопор -4,8 нм, микропор - 1,23 нм. Выявлено подавление роста энтеропатогенной Escherichia coli и Staphylococcus aures - в 10 раз. Технологические характеристики: основная фракция размером до 0,1 мм составляет 95 %,

насыпная плотность — 0,820 т/мл, сыпучесть — 3,5 г/с, угол естественного откоса -36-45°. АА по метиленовому синему - 62,0±0,2 мг/г.

4. Разработаны состав и технология получения гранулированной ЛФ с адсорбционным действием на основе российского минерального сырья - МГ. Предложен следующий состав гранул: медицинская МГ - 3,0 г, поливиниловый спирт - 0,03 г. АА гранул по метиленовому синему составила 60,5±0,2 мг/г.

5. Разработаны проект фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию медицинской МГ и проект технологического регламента на лекарственный препарат «гранулы медицинской монтмориллонитовой глины с адсорбционным действием».

Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования заключаются в совершенствовании схемы производства, разработке опытно-промышленного регламента и продолжении исследований для формирования регистрационного досье на оригинальное лекарственного средство с адсорбционным действием с целью его регистрации и серийного выпуска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жилякова, Е.Т. Получение лабораторного образца субмикро- и/или наноструктурированной глины и экспериментальное подтверждение изменения его структуры / Е.Т. Жилякова, A.B. Бондарев // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация,-2012.-№ 10(129), вып. 18/2.-С. 133-137.

2. Твердофазная механохимическая обработка - перспективный метод модификации крахмалов для фармацевтической промышленности [Электронный ресурс] / Е.Т. Жилякова, М.Ю. Новикова, H.H. Попов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 6. — Режим доступа: http://www.science-education.ru/106-7805.

3. Определение технологических и адсорбционных показателей медицинских глин / Е.Т. Жилякова, О.О. Новиков, A.B. Бондарев [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2013. - № 18 (161), вып. 23. - С. 229-234.

4. Жилякова, Е.Т. Определение адсорбционных и микробиологических показателей медицинских глин / Е.Т. Жилякова, A.B. Бондарев, М.Ю. Новикова // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 18(189), вып. 27. - С. 222-226.

5. Жилякова, Е.Т. Обзор российских энтеросорбционных лекарственных средств / Е.Т. Жилякова, A.B. Бондарев // Ремедиум. - 2014. - № 10. - С. 40-47.

6. Изучение морфологических свойств глин для использования их в составе лекарственных форм / Е.Т. Жилякова, О.О. Новиков, A.B. Бондарев [и др.] // Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм : мат. всерос. научно-практ. конф. с междунар. уч.-Курск, 2011 г.-С. 56-61.

7. Изучение формы и размера частиц крахмалов картофельного и кукурузного в процессе супрамикроструктурирования / Е.Т. Жилякова, H.H. Повов, Д.В. Придачина [и др.] // Сучасш досягнення фармацевтично'1 технологи: матер1али II наук.-практ. конф. з м^жнар. участю, Харюв, 17-18 листоп. 2011 р. — Харюв, 2011.-С. 66-68.

8. Бондарев, А. В. Обоснование разработки гранулированных и гелевых лекарственных форм для энтеросорбции / A.B. Бондарев, H.H. Сабельникова, Д.В. Придачина // Актуальш питания створення нових лпсарських засоб1в : матер1али всеукр. наук.-практ. конф. студснтш та молодих вчених, Харюв, 19-20 квггня 2012 р.: у 2 т. -Харюв, 2012.-Т. 1.-С. 180.

9. Бондарев, A.B. Использование метода супрамикроструктурирования при разработке гранулированных и гелевых лекарственных средств для энтеросорбции / A.B. Бондарев, Е.Т. Жилякова // Сорбенты как фактор качества жизни и здоровья : материалы IV междунар. науч. конф., Белгород, 24-28 сент. 2012 г. - Белгород, 2012. - С. 331-334.

10. Бондарев, A.B. Анализ технологических свойств порошков-сорбентов с целью разработки твердых геронтологических лекарственных форм / A.B. Бондарев, Е.Т. Жилякова, Г.В. Фролов // Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - 2013. - Т. 4, № 1-2. - С. 10.

11. Бондарев, A.B. Экспериментально-теоретическое обоснование и разработка энтеросорбента на основе медицинских глин / A.B. Бондарев, Е.Т. Жилякова // Молодая фармация - потенциал будущего : материалы III всеросс. науч. конф. студентов и аспирантов с междунар. уч. - Санкт-Петербург, 2013 г. — С. 150.

12. Жилякова, Е.Т. Исследование адсорбционной емкости лекарственных препаратов-энтеросорбентов / Е.Т. Жилякова, A.B. Бондарев // Фундаментальные проблемы науки : материалы междунар. научно-практ. конф. - Уфа, 2013 г. - С. 186-188.

13. Жилякова, Е.Т. Сорбционные и технологические характеристики медицинских глин / Е.Т. Жилякова, A.B. Бондарев // Наука и образование в XXI веке : материалы междунар. научно-практ. конф. - Тамбов, 2013 г. - С. 36-37.

14. Бондарев, A.B. Анализ российского фармацевтического рынка энтеросорбционных лекарственных препаратов / A.B. Бондарев // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2013. - № 10, ч. 2. - С. 259-261.

15. Жилякова, Е.Т. Изучение морфологии и пористой структуры медицинских глин / Е.Т. Жилякова, A.B. Бондарев // Фармация и фармакология. -2014,-№2.-С. 3-5.

16. Жилякова, Е.Т. Изучение физико-химических свойств медицинских глин для косметики / Е.Т. Жилякова, А. В. Бондарев // Фармация и фармакология. - 2014. -№ 2. - С. 6-9.

17. Бондарев, A.B. Изучение свойств монтмориллонитовой глины Белгородского месторождения / A.B. Бондарев, Е.Т. Жилякова // Молодая фармация — потенциал будущего : материалы IV всеросс. науч. конф. с междунар. уч. - Санкт-Петербург, 2014 г. - С. 255-257.

18. Жилякова, Е.Т. Анализ адсорбционных и микробиологических характеристик глин / Е.Т. Жилякова, A.B. Бондарев, Е.В. Кекух [и др.] // Сорбционные и ионнообменные процессы в нано- и супрамолекулярной химии : материалы всеросс. науч. конф. с междунар. уч. - Белгород, 2014 г. - С. 159-163.

БОНДАРЕВ АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГРАНУЛИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С АДСОРБЦИОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА ОСНОВЕ МОНТМОРИЛЛОНИТОВОЙ ГЛИНЫ

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 7.10.2015. Формат 60x84/16 Гарнитура Times. Усл. печ. л 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 217.

Оригинал-макет подготовлен и тиражирован в ИД «Белгород» НИУ «БелГУ». 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85