Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Разработка персонализированной диетотерапии на основе данных молекулярно-генетических исследований и оценки микронутриентного статуса больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

Лапик Ирина Александровна

РАЗРАБОТКА ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДИЕТОТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ДАННЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОЦЕНКИ МИКРОНУТРИЕНТНОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005559486

2 5 2015

Москва-2015

005559486

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт питания»

Научные руководители: доктор медицинских наук

Шарафетдинов Хайдерь Хамзярович доктор медицинских наук, профессор Сенцова Татьяна Борисовна

Официальные оппоненты: Шостак Надежда Александровна

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой факультетской терапии имени академика А.И. Нестерова Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Клебанова Елена Михайловна ^

доктор медицинских наук, заведующая эндокринологическим отделением Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Диа- I гностический клинический центр №1» Департамента I здравоохранения Москвы ^

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального < образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «23» марта 2015 г. в 14:00 ч. на заседании Диссертационного совета Д.001.002.01 при ФГБНУ «НИИ питания» (109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «НИИ питания» и на сайте http:// www.ion.ru.

Автореферат разослан «12» февраля 2015 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор биологических наук

Шилина Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Акту альность темы

Сахарный диабет (СД) 2 типа является важнейшей медицинской проблемой мирового масштаба [Гапстян Г.Р., Шестакова М.В., 2012; Дедов И.И., 2013]. Медико-социальная и экономическая значимость заболевания обусловлена его неуклонно растущей распространенностью в сочетании с большой частотой и тяжестью осложнений вследствие неудовлетворительного гликемического и метаболического контроля [Дедов И.И., 2012; IDF, 2013].

Активное внедрение в клиническую практику геномных и постгеномных технологий позволило установить гетерогенность СД 2 типа, выявить генетические и гормонально-метаболические маркеры инсулинорезистентности. Тестирование полиморфизма генов KCNJ11, UCP2, MTHFR, принимающих непосредственное участие в метаболизме глюкозы, гомоцистеина и синтезе инсулина, является принципиально важным для прогнозирования риска СД 2 типа, его сосудистых осложнений и осуществления их своевременной профилактики [Дедов И.И., Смирнова О.М., Кононенко И.В., 2014]. Проведение молекулярно-генетических исследований позволит не только оптимизировать, стандартизировать алгоритмы диагностики СД 2 типа, но и разработать персонализированные подходы в лечении заболевания с целью предотвращения развития сосудистых осложнений [Дедов И.И., Смирнова О.М., Кононенко И.В., 2014; Hansen L., Pedersen О., 2005].

Прогрессированию СД 2 типа способствует характерный для данной категории больных дефицит ряда микронугриентов [Зыкина В.В., Шарафетдинов Х.Х., Коденцова В.М. и др., 2008; Спиричев В.Б., 2011]. Для оптимальной обеспеченности витаминами и минеральными веществами пациентам требуется потребление больших порций пищевых продуктов, что неизбежно приведет к избыточной калорийности рациона и развитию ожирения [Плотникова O.A., Шарафетдинов Х.Х., Зыкина В В. и др., 2010]. 80-90% больных СД 2 типа имеют ожирение различной степени выраженности [Шестакова М.В., Сухарева О.Ю., 2012; Niswender К., 2010], в связи с этим диетотерапия является основным компонентом в комплексном лечении данной категории больных. Однако при использовании только сбалансированной диеты практически невозможно обеспечить пациентов всеми необходимыми витаминами и минеральными веществами, так как биологическая доступность микронугриентов из разных пищевых продуктов колеблется от 10% до 80% от их общего содержания [Коденцова В.М., Вржесинская O.A., Сокольников A.A., 2012], поэтому применение витаминно-минеральных комплексов (ВМК) следует рассматривать как составную часть персонализированной диетотерапии при СД 2 типа, способствующей снижению риска развития сосуди-

стых осложнений в условиях дефицита витаминов и минеральных веществ [Плотникова O.A., Шарафетдинов Х.Х., Зыкина В.В. и др., 2010].

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБНУ «НИИ питания» в рамках темы №132 «Исследование метаболома с использованием биомаркеров сахарного диабета 1 и 2 типа в процессе персонифицированной диетотерапии». Цель исследования:

Разработка и оценка эффективности персонализированной диетотерапии на основе данных молекулярно-генетических исследований и оценки микронутриентного статуса больных СД 2 типа.

Задачи исследования:

1. Выявить взаимосвязь полиморфных маркеров rs5219reHa KCNJ11 и rs659366 гена UCP2 с развитием СД 2 типа.

2. Изучить особенности нутриметаболомных проявлений полиморфизмов rsl 801133 гена MTHFR, rs5219 гена KCNJ11, rs659366 гена UCP2 у больных СД 2 типа.

3. На основании данных молекулярно-генетических исследований разработать диагностическую систему для больных СД 2 типа, позволяющую выявлять и корригировать индивидуальные нугриметаболомные нарушения у каждого пациента.

4. Провести оценку микронутриентного статуса больных СД 2 типа по данным клинико-биохимических исследований.

5. Разработать персонализированный рацион с пониженной калорийностью для больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением.

6. Разработать алгоритм персонализированной терапии больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах генов MTHFR, KCNJ11, UCP2 для улучшения гликеми-ческого контроля и снижения риска развития сосудистых осложнений у данной категории больных.

7. Оценить эффективность персонализированной диетотерапии с включением ВМК у больных СД 2 типа.

Научная новизна

Впервые проведена оценка микронутриентного и метаболического статуса при различных полиморфных вариантах генов KCNJ11, UCP2 у больных СД 2 типа. Проведена оценка показателей состава тела и гликемического контроля у больных СД 2 типа на фоне лечения при различных полиморфных вариантах генов KCNJ11, UCP2. Проведена комплексная оценка неспецифических клинических проявлений недостаточности витаминов у боль-

ных СД 2 типа. Впервые разработана диагностическая система, включающая оценку проявлений полиморфизмов rsl801133 гена MTHFR, rs5219 гена KCNJ11, rs659366 гена UCP2 у больных СД 2 типа, позволяющая выявлять и корригировать индивидуальные нутриметабо-ломные нарушения у каждого пациента. Разработан персонализированный рацион с пониженной калорийностью для больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением. Предложен алгоритм персонализированной терапии больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах генов MTHFR, KCNJ11, UCP2 для снижения риска развития сосудистых осложнений у данной категории больных.

Практическая значимость

Разработана диагностическая система, включающая оценку проявлений полиморфизмов rs 1801133 гена MTHFR, rs5219 гена KCNJ11, rs659366 гена UCP2 у больных СД 2 типа, позволяющая выявлять и корригировать индивидуальные нутриметаболомные нарушения у каждого пациента, предложен алгоритм персонализированной терапии больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах генов MTHFR, KCNJ11, UCP2 для снижения риска развития сосудистых осложнений у данной категории больных. Разработан персонализированный рацион с пониженной калорийностью для больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением. Результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИ питания» и ГБУЗ Тверской области «Городская клиническая больница № 6».

Утверждены методические рекомендации «Персонализированная диетотерапия при сахарном диабете 2 типа», Москва, 2014 г.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XIX, XX, XXI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012, 2013,2014); VII, VIII Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2012, 2013); XIV, XV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов с международным участием (Москва, 2012, 2014); VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва,

2013); II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2014); III международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014); XVII конгрессе с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва,

2014); II международном конгрессе «Профилактика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний» (Москва, 2014); 7th International Conference on Advanced Technologies Treatments for Diabetes (Venna, 2014).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 27 работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личный вклад соискателя Постановка задач, планирование и проведение клинических исследований, статистическая обработка данных и их интерпретация. Все изложенные в диссертационной работе результаты получены непосредственно самим соискателем или при его участии.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, разделов материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения и выводов. Список литературы содержит 229 источников, из них 62 российских и 167 зарубежных источников. Объём работы составляет 148 страниц машинописного текста, содержит 29 рисунков и 54 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 280 пациентов (табл. 1) в возрасте от 40 до 65 лет (все женщины, средний возраст которых составил 56,5±5 лет), разделенных на группы:

1) основная группа - 40 больных СД 2 типа с выраженной диабетической нейропатией

2) группа сравнения - 40 больных СД 2 типа с умеренной диабетической нейропатией

3) контрольная группа - 120 женщин без нарушений углеводного и липидного обмена

4) больные СД 2 типа (п=60) - получавшие вариант низкокалорийной диеты

5) больные СД 2 типа (п=100) - получавшие вариант персонализированной диеты

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных женщин (М±т)

Показатели Женщины с СД 2 типа (п=160) Женщины без нарушений углеводного и липидного обмена (п=120)

Масса тела, кг 100,9±1,7 68,2±1,4*

ИМТ, кг/м2 36,7±0,6 24,5±0,8*

ОТ, см 107,8±1,9 72,4±1,4*

ОБ, см 114,2±2,4 96,8±1,2*

Отношение ОТ/ОБ 0,94±0,04 0,75±0,01*

Уровень препрандиальной гликемии, ммоль/л 7,6±0,2 4,6±0,05*

Общий холестерин, ммоль/л 5,5±0,1 3,9±0,1*

Примечание: * р<0,005 - достоверность различий показателей между группами

Продолжительность заболевания СД 2 типа в выборке обследованных составила 8,5±3,6 лет. Средний уровень шифрованного гемоглобина (HbAlc) пациентов - 6,6±0,09%. У всех больных СД 2 типа было выявлено ожирение 1-Й степени: у 36% больных - ожирение I степени, а у 64% пациентов - II степени. При первичном обследовании у больных СД 2 типа наблюдались клинически выраженные осложнения, представленные на рисунке 1.

» Диабетическая нефропатня

■ Ише.чнческая болезнь сердца

* Диабетическая ретинопатия

■ Без осложнений

Рис. I. Частота выявления осложнений у больных СД 2 типа

Диагностику диабетической нейропатии (ДН) больным СД 2 типа проводили с применением шкалы балльной оценки симптомов нейропатии (NSS).

Показатели состава тела (содержание жировой, тощей массы, подкожно-жировой клетчатки, общей жидкости) оценивали методом биоимпедансометрии с использованием мультичастотного анализатора «InBody 720» (Biospace, Южная Корея).

Исследование энерготрат покоя и метаболических субстратов (белков, жиров, углеводов) проводили методом непрямой калориметрии с помощью стационарного метабо-лографа «QuarkRMR» (фирма COSMED. Италия).

Биохимические методы исследования проводились в лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии'. У пациентов с СД 2 типа определяли уровень пре-прандиальной и постпрандиальной гликемии, а также гликированный гемоглобин (HbAlc) с использованием глюкометра One Touch ® Ultra ™ и биохимического анализатора «KONELAB Prime 60i» («Thermo Scientific», Финляндия). Для оценки состояния углеводного обмена определяли уровень глюкозы с помощью системы непрерывного мониторинга глюкозы «iPro2» фирмы Medtronic, США.

Биохимические показатели в сыворотке крови (общий холестерин (ОХС), ХС липо-протеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триг-

1 Биохимические методы исследования проводились совместно со старшим научным сотрудником лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии клиники ФГБНУ «НИИ питания» (зав. - д.м.н., проф. Сенцова Т.Е.), к.б.н. Сокольниковым A.A.

лицериды (ТГ), активность аланин- и аспартатаминотрансферазы (AJ1T, ACT), мочевина, креатинин, мочевая кислота) определяли на биохимического анализатора «KONELAB Prime 60i» («Thermo Scientific», Финляндия). Содержание гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием набора «Axis Homocysteine Е1А» фирмы AXIS-SHIELD, Великобритания.

Содержание витамина С в сыворотке крови определяли фотометрическим методом с использованием набора «Vitamin С» («Immundiagnostik AG», Германия), содержание витаминов Вб и фолата в сыворотке крови - микробиологическим методом с использованием наборов «ID-Vit Vitamin Вб» и «ID-Vit Folic acid» («Immundiagnostik AG», Германия). Для определения концентрации витамина В12 и 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови использовали иммуноферментный метод с помощью наборов «ID-Vit Vitamin В12» («Immundiagnostik AG», Германия) и «25-Hydroxy Vitamin D Е1А» («Immunodiagnostic systems», Великобритания).

Концентрацию минеральных веществ (калия, магния, кальция, цинка, фосфора) в сыворотке крови определяли колориметрическими методами с помощью наборов ОАО «Витал Девелопмент Корпорэйшн», Россия, на биохимическом анализаторе «KONELAB Prime 60i» («Thermo Scientific», Финляндия).

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой консультативно-диагностический центр «Здоровое питание»2. ДНК выделяли из крови стандартным методом с использованием набора реагентов «РеалБест ДНК-экстракция 3», Новосибирск, Россия. Исследование полиморфизмов rs5219 гена KCNJ11 и rs659366 гена UCP2 проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Полиморфизм rs 1801133 гена MTHFR исследовали с помощью ПДРФ-анализа (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов).

Дието- и фармакотерапия. Пациенты с СД 2 типа и ожирением получали вариант низкокалорийной диеты (1600 ккал/сут) и разработанный вариант персонализированной диеты с пониженной калорийностью (1600±120 ккал/сут) и контролируемым содержанием белка, жиров, углеводов. Энергетическую ценность персонализированного рациона для каждого

2 Молекулярно-генетические исследования проводились совместно с ведущим научным сотрудником лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой консультативно-диагностический центр «Здоровое питание» ФГБНУ «НИИ питания» (руководитель — д м и , проф. Батурин А.К.), к.м.н. Сорокиной Е.Ю.

пациента определяли индивидуально, исходя из данных, полученных методом непрямой калориметрии с использованием коэффициента физической активности, равного 1,4 (низкая физическая активность), с последующей редукцией калорийности на 500 ккал/сутки. Пациенты основной группы получали ВМК, обеспечивающий дополнительное поступление витаминов С и Е (100-120% РНП), бета-каротина (40% РНП), никотинамида (38% РНП), пантоте-новой кислоты и биотина (60% РНП), витаминов В12, В2 и фолиевой кислоты (75-83% РНП), витаминов В1 и В6 (160-300% РНП), цинка (100% РНП) и хрома (400% РНП), а также получали магний (17,7% РНП) и калий (9,4% РНП) в виде аспарагината. Совместно с диетотерапией пациенты с СД 2 типа получали метформин 2000 мг/сут.

В зависимости от генотипов генов КСШ11, иСР2 больные СД 2 типа получали различную схему терапии и были разделены по 30 человек на 4 подгруппы (табл. 2).

Таблица 2

Подгруппы пациентов с СД 2 типа, получавшие различную терапию (п=120)

Группы Больные СД 2 типа Схема терапии

А с генотипом С/Т гена КСНП1 низкокалорийная диета + метформин

В с генотипом Т/Т гена КСЫД11 персонализированная диета + ВМК + метформин

С с генотипом С/Т гена иСР2 низкокалорийная диета + метформин

D с генотипом Т/Т гена иСР2 персонализированная диета + ВМК + метформин

Оценка эффективности дието- и фармакотерапии у больных СД 2 типа и ожирением проводилась в течение 3 недель стационарного пребывания в клинике ФГБНУ «НИИ питания».

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы SPSS Statistics 21,0. Результаты представлены в виде средних величин и стандартной ошибки средней величины (М±ш). Достоверность различий выборок оценивали по непараметрическим критериям Манна-Уитни и Вилкоксона, в случае нормального распределения показателей достоверность различий определяли с использованием Меритерия Стьюдента. Парную взаимосвязь между двумя и более признаками определяли методом корреляционного анализа Спирмена. Уровень значимости считался достоверным при р<0,05. Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов использовали метод '/2 с поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления которого прибегали к построению «сетки 3x2». Распределение аллелей и генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как положи-

тельную ассоциацию ("предрасположенность") аллеля или генотипа с заболеванием считали СЖ>1, как отрицательную - ОЖ1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование полиморфных маркеров гв5219 гена КСЩ11 и ге659366 гена 1ГСР2 у больных сахарным диабетом 2 типа Результаты исследования полиморфизма ге5219 гена KCN.fl 1 (АТФ-зависимого калиевого канала) у больных СД 2 типа и в контрольной группе показали (табл. 3), что носитель-ство аллеля Т, генотипа ТАГ ассоциировано с риском развития СД 2 типа у женщин в возрасте от 40 до 65 лет (011=1,69; 1,8, соответственно, р<0,05).

Таблица 3

Распределение частот аллелей и генотипов гена KCN.il 1 __V больных СД 2 типа и в контрольной группе__

Аллели, генотипы Частота аллелей и генотипов ОИ [95% С1] Р

Больные СД 2 типа (п=120) Контрольная группа (п=120)

Аллель Т 0.617 0.488 1.69 [1.18-2.43] 0.004

Аллель С 0.383 0.513 0.59 [0.41-0.85] 0.004

Генотип Т/Т 0.375 0.250 1.80 [1.03-3.13] 0.02

Генотип С/Т 0.483 0.475 1.03 [0.62-1.72] 0.02

Генотип С/С 0.142 0.275 0.44 [0.23-0.83] 0.02

Примечание: Т - мутантный аллель, С - аллель дикого типа

Результаты исследования полиморфизма ге659366 гена иСР2 (разобщающего белка 2) у больных СД 2 типа и в контрольной фуппе показали (табл. 4), что носительство аллеля Т, генотипов Т/Т и С/Т ассоциировано с риском развития СД 2 типа у женщин в возрасте от 40 до 65 лет (ОЯ=2,18; 2,02; 1,33, соответственно, р<0,05).

Таблица 4

Распределение частот аллелей и генотипов гена 11СР2

у больных СД 2 типа и в контрольной группе__

Аллели, генотипы Частота аллелей и генотипов ОН [95% С1] Р

Больные СД 2 типа (п=120) Контрольная группа (п=120)

Аллель Т 0.633 0.442 2.18 [1.51-3.15] 0.005

Аллель С 0.367 0.558 0.46 [0.32-0.66] 0.005

Генотип Т/Т 0.433 0.275 2.02 [1.18-3.46] 0.004

Генотип С/Т 0.400 0.333 1.33 [0.79-2.26] 0.004

Генотип С/С 0.167 0.392 0.31 [0.17-0.57] 0.004

Оценка клинико-биохимических показателей у больных сахарным диабетом 2 типа

Анализ проведенных исследований показал, что у 70% больных СД 2 типа до лечения наблюдались неспецифические клинические проявления недостаточности витаминов, представленные в таблице 5.

Таблица 5

Сравнение неспецифических клинических проявлений недостаточности витаминов по группам

Проявления Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

Бледность кожных покровов и слизистых 5% 1,6%

Сухость кожных покровов 18% 11%

Кожные высыпания (угри, фурункулы) 5% 3%

Проблемы с волосами (сухость, тусклость, выпадение, перхоть) 16% 15%

Конъюнктивит 8% -

Хейлоз 5% -

Диспептические расстройства, жидкий стул, нарушение моторики кишечника 18,5% 13%

Тошнота 13% 5%

Парестезии нижних конечностей 100% 40%

Повышенная утомляемость, слабость, снижение работоспособности 60% 46%

Раздражительность, беспокойство 25% 16%

Бессонница 15% 11%

При первичном обследовании у пациентов основной группы выраженность симптомов нейропатии по шкале N58 составила 5-6 баллов, а у пациентов в группе сравнения - 3^4 балла

По данным биоимпедансометрии при первичном обследовании выявлены нарушения компонентного состава тела у больных СД 2 типа в виде повышения массы тела преимуще-

ственно за счет жирового компонента. Отмечена прямая линейная корреляционная зависимость содержания жировой массы тела от индекса массы тела (ИМТ) (1=0,945, р=0,000).

При оценке метаболического статуса у 85% больных СД 2 типа наблюдалось снижение скорости окисления углеводов на 20-40% и повышение скорости окисления жиров на 510%. Корреляционный анализ показал наличие положительной взаимосвязи уровня энерготрат покоя с ИМТ (г=1,0, р=0,009). При изучении метаболического статуса у больных СД 2 типа с различными полиморфными вариантами гена иСР2 отмечено, что у носителей аллеля Т скорость окисления углеводов была достоверно ниже, чем у носителей аллеля С.

Данные суточного мониторирования глюкозы представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа

по данным суточного монито рирования глюкозы (М±ш)

Показатели Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40) Референтные значения

Уровень препрандиальной глюкозы, ммоль/л 5,9±0,1 6,1 ±0,1 3,89-5,6

Уровень постпрандиальной глюкозы, ммоль/л 7,5±0,2 7,9±0,2 3,89-5,6

При оценке уровня глюкозы сыворотки крови с использованием биохимического анализатора «KONELAB Prime 60i» и глюкометра One Touch ® Ultra ™ в двух группах больных СД 2 типа наблюдалась препрандиапьная и постпрандиальная гипергликемия. При проведении корреляционного анализа выявлена положительная взаимосвязь между содержанием глюкозы в сыворотке крови и длительностью заболевания (г=0,275, р=0,002).

При исследовании углеводного обмена у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена KCNJ11 были выявлены достоверные изменения HbAlc и гликемии в исследуемых группах (рис.2).

С 1С СП Т(Т

■ Пикированный гемоглобин

■ Препрандначьная гликемия

■ Постирандпздьная пнисемня

Рис.2. Уровень гликированного гемоглобина (%) и гликемии (ммоль/л) у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена КСШ11 12

При исследовании углеводного обмена у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена 11СР2 отмечено, что уровень НЬА1с и гликемии у носителей аллеля Т достоверно выше в сравнении с данными показателями у носителей аллеля С (рис.3).

------ р<0,05

ЕЯ

I

г 1 1 |

? 1

[ 1

1 | 1

Генотип 1 "Г Генотип СТ Генотип С/С

с/с с/т т/т

■ ("пикированный гемоглобин

■ Препранлиальная гликемия

в Постпранлначьная гликемия

Рис.3. Уровень апикированного гемоглобина (%) и гликемии (ммоль/л) у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена 11СР2

При оценке показателей липидного обмена у больных СД 2 типа с различными полиморфными вариантами генов КСЫЛ1, иСР2 достоверных отличий между группами выявлено не было. При изучении показаний липидного обмена при различных полиморфных вариантах гена МТНРЯ (метилентетрагидрофолатредуктазы) наблюдалось достоверное увеличение ОХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови у носителей аллеля Т в сравнении с данными показателями у носителей аллеля С (рис.4).

рс0,05

5,8

р<0,05

р<0,05

2.5

2,61

Рис.4. Показатели липидного обмена у с/с больных СД 2 типа с/т при различных полиморфных вариантах гена МТНРИ

■ т/т

Общий холестерин, ммоль/л

ЛПВТ1, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л

При определении гомоцистеина (ГЦ) как фактора риска развития сосудистых осложнений у больных СД 2 типа в 42% случаях наблюдалась умеренная гипергомоцистеинемия (ГГЦ). При корреляционном анализе выявлена достоверная положительная взаимосвязь уровня ГЦ с содержанием ОХС и ТГ сыворотки крови (г= 0,358; г= 0,255, р<0,05).

При оценке ГЦ у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена МТНИ1 (рие.5) отмечено, что у носителей генотипов С/Т и Т/Т более высокий уровень ГЦ, сопровождающийся более низким уровнем витаминов Вб, Вп, фолата в сыворотке крови по сравнению с данными показателями у носителей генотипа С/С.

я с/с ■ с/т »т/т

Рис.5. Содержание гомоцисгпеина и витаминов группы В в сыворотке крови больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена МТИРЯ

Гомоцистеин, Витамин В6, мкмоль/л, мкг/л

р<0,05

При корреляционном анализе выявлена отрицательная взаимосвязь ГЦ с содержанием витаминов Вб, В12, фолата в сыворотке крови (г= - 0,453; г= - 0,623; г= - 0,501, р<0,05).

При оценке микронутриентного статуса (табл. 7) в сыворотке крови больных СД 2 типа наблюдалось снижение уровня 1 микронутриента у 40% больных, у 31% пациентов отмечена неоптимальная обеспеченность по 2 показателям, а у 6% больных - по 3 показателям.

Таблица 7

Концентрация микронутриента в сыворотке крови Норма Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

Витамин С, мг/л 4-15 10,9±0,4 12,0±0,2

25 (ОН) О, нг/мл 20-60 20,5±0,8 21,0±1,1

Витамин В<^ мкг/л 4,8-17,7 6,9±1,4* 10,9± 1,6

Витамин В12, пг/мл 200-1300 383,2±45,3 430,6±50,8

Фолат, мкг/л 3-24 16,8±1,3 18,3±2,6

Калий, ммоль/л 3,8-5,3 4,41±0,06* 4,61±0,07

Магний, ммоль/л 0,7-1,2 0,748±0,008 0,750±0,009

Кальций, ммоль/л 2,15-2,57 2,22±0,02 2,24±0,01

Цинк, ммоль/л 9-14 12,8±0,2 12,9±0,2

Фосфор, мкмоль/л 0,81-1,55 1,18±0,01* 1,33±0,04

Примечание: * - достоверность отличий (р<0,05) от показателя группы сравнения

При корреляционном анализе выявлена отрицательная взаимосвязь уровня витамина С с глюкозой, НЬА1с и инсулином в сыворотке крови (г= - 0,763; г= - 0,409; г= - 0,345, р<0,05), магния - с глюкозой и инсулином (1= - 0,580; г= - 0,339, р<0,05), цинка - с глюкозой, НЬА1с и инсулином (г= - 0,671; г= - 0,221; г= - 0,253, р<0,05).

При изучении показателей микронутриентного статуса у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена KCN.H1 достоверных отличий между группами отмечено не было. При оценке показателей микронутриентного статуса у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена иСР2 выявлено, что содержание витамина С в сыворотке крови у носителей генотипа Т/Т (в среднем 8,2±0,4 мг/л) достоверно ниже в сравнении с данным показателем у носителей генотипа С/Т (в среднем 10,5±0,1 мг/л) и С/С (в среднем 12,2±0,4 мг/л), р<0,05.

Оценка эффективности комплексной терапии больных СД 2 типа При оценке показателей состава тела у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена КСШ11 на фоне комплексной терапии наибольший уровень снижения анализируемых параметров был отмечен в группе В (табл. 8).

Таблица 8

Динамика показателей состава тела у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена КСШ11 на фоне комплексной терапии (М±т)

Показатели Группа А (п=30) Группа В (п=30)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Масса тела, кг 94,3±1,6 92,0±1,5* 95,7±1,8 91,6±1,7*

ИМТ, кг/м2 36,4±0,5 35,0±0,5* 35,8±0,6 34,2±0,5 *

Жировая масса, кг 41,2±1,1 40,3±1,1 42,8±1,4 40,1±1,3*

Тощая масса, кг 49,6±0,7 48,0±0,5* 52,6±1,6 52,4±1,5

Примечание: * - достоверность отличий (р<0,05) от показателя до лечения

При оценке уровня препрандиальной гликемии больных СД 2 типа у носителей генотипа С/Т гена КСШП на фоне низкокалорийной диетотерапии с метформином отмечено достоверное снижение гликемии на 16%, а у носителей генотипа Т/Т на фоне персонализированной диетотерапии с метформином и ВМК - на 20% (рис.6).

Уровень гликемии, р<0,05

Рис.6. Динамика гликемии у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена КСШ1 / на фоне комплексной терапии, ммоль/л

Группа А Группа В

■ До лечения ■ После лечения

При оценке показателей состава тела у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена 11СР2 на фоне комплексной терапии наибольший уровень снижения анализируемых параметров был отмечен в группе й (табл. 9).

Таблица 9

Динамика показателей состава тела у больных СД 2 типа при различных

Показатели Группа С (п=30) Группа О (п=30)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Масса тела, кг 95,8±1,5 93,2±1,4* 96,1±1,4 91,5±1,3*

ИМТ, кг/м2 37,3±0,6 35,9±0,5* 37,5±0,8 35,3±0,6*

Жировая масса, кг 43,2±1,1 42,4±1,0 44,8±1,4 41,9±1,3*

Тощая масса, кг 51,9±0,6 50,3±0,4* 53,0±1,2 52,7±1,2

Примечание: * - достоверность отличий (р<0,05) от показателя до лечения

При оценке уровня препрандиальной гликемии больных СД 2 типа у носителей генотипа С/Т гена иСР2 на фоне низкокалорийной диетотерапии с метформином наблюдалось достоверное снижение гликемии в среднем на 15%, а у носителей генотипа Т/Т на фоне персонализированной диетотерапии с метформином и ВМК - на 26% (рис.7).

Уровень гликемии, р<0,05

Ш. Рис. 7. Динамика гликемии

^Цй^В у больных СД 2 типа

при различных полиморфных вариантах гена 1/СР2 Группа С Группа □ на фоне комплексной терапии, ммоль/л

■ После лечения

Эффективность персонализированной диетотерапии с включением ВМК

На фоне лечения у пациентов основной группы было отмечено снижение интенсивности и частоты неспецифических клинических проявлений недостаточности витаминов, которое не наблюдалось в группе сравнения (рис.8).

Раздражительность, беспокойство Повыш. утомляемость, слабость, сниж. работоспособ.

Парестезии нижних конечностей

Тошнота

Диспепт. расстройства, жидкий стул, наруш. моторики кишечника

Хейлоз Конъюнктивит

Проблемы с волосами (сухость, тусклость, выпадение, перхоть) Кожные высыпания (угри, фурункулы)

Сухость кожи Бледность кожи и слизистых

0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0% 100,0%

■ Основная группа после лечения ■ Основная группа до лечения

Рис.8. Динамика неспецифических клинических проявлений недостаточности витаминов у пациентов основной группы на фоне лечения На фоне лечения отмечена тенденция к снижению балльной оценки симптомов нейропатии в группе пациентов, принимавшей ВМК, в среднем на 1,5 балла. Однако в группе сравнения не наблюдалось снижение балльной оценки неврологического статуса.

В процессе диетотерапии отмечена положительная динамика при изучении показателей состава тела, что проявлялось в снижении массы тела у больных СД 2 типа преимущественно за счет жирового компонента (табл. 10).

Таблица 10

Изменение антропометрических параметров и показателей состава тела

Показатели Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

До лечения После лечения До лечения После Лечения

Масса тела, кг 97,8±1,6 93,5±1,5* 97,9±1,9 93,7±1,8*

ИМТ, кг/м2 37,5±0,6 35,2±0,6* 37,6±0,6 35,5±0,6*

Обхват талии (ОТ), см 114,8±2,4 109,2±2,3* 114,9±2,5 109,0±2,4*

Обхват бедер (ОБ), см 107,9±1,8 104,0±1,7* 108,4±1,9 104,1±1,7*

ОТ/ОБ,ед. 1,06±0,04 1,05±0,03* 1,06±0,04 1,05±0,02*

Жировая масса, кг 47,3±1,2 45,5±1,1* 47,8±1,3 45,6±1,1*

Подкожно-жировая клетчатка, кг 45,4±0,7 44,0±0,6* 45,7±0,8 44,2±0,7*

Тощая масса, кг 50,9±0,7 50,4±0,7 52,8±1,1 52,2±1,1

Площадь висцерального жира, см2 215,2±5,4 197,7±4,2* 211,6±5,2 193,7±4,8*

Общая жидкость, кг 37,2±0,5 35,8±0,4* 38,7±0,6 37,2±0,5*

Примечание: * - достоверность отличий (р<0,05) от показателя до лечения

Динамика биохимических показателей крови у больных СД 2 типа представлена в таблице 11, в которой отражено, что на фоне лечения у пациентов обеих групп было достоверное снижение содержания в сыворотке крови ОХС (на 22% от исходного уровня), ХС ЛПНП (на 21,8% и 22,5%), ТГ (на 29% и 30%). У пациентов основной группы на фоне лечения наблюдалось снижение уровня гликемии в среднем на 25% от исходного уровня, а в группе сравнения - на 15%, р<0,05 (табл. 11).

Таблица 11

Изменение биохимических показателей в сыворотке крови

у больных СД 2 типа на фоне диетотерапии (М±ш)_

Показатели Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Глюкоза, ммоль/л 7,2±0,2 5,4±0,1**'* 7,3±0,3 6,2±0,2*

Общий холестерин, ммоль/л 5,5±0,2 4,3±0,1* 5,4±0,1 4,2±0,2*

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,4±0,03 1,3±0,03 1,2±0,04 1,1±0,04

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 3,2±0,1 2,5±0,1* 3,1±0,1 2,4±0,1*

Триглицериды, ммоль/л 2,1±0,1 1,5±0,06* 2,3±0,1 1,6±0,06*

Креатинин, мкмоль/л 60,4±1,7 58,9±1,8 61,5±1,8 60,2±1,7

Мочевина, ммоль/л 4,6±0,1 4,3±0,2 5,2±0,2 5,0±0,2

Общий билирубин, мкмоль/л 13,8±0,8 12,8±0,6 14,6±0,6 13,9±0,7

АЛТ, МЕ/л 36,3±2,0 33,3±1,7 35,8±3,5 31,6±2,3

ACT, МЕ/л 30,2±1,6 28,0±1,2 30,3±3,5 29,2±2,0

Примечание: * - достоверность отличий (р<0,05) от показателя до лечения;

** - достоверность отличий (р<0,05) от показателя группы сравнения

}

1 На фоне лечения у пациентов основной группы наблюдалось снижение ГЦ сыворотки

: крови в среднем на 25% от исходного уровня (р<0,05), вероятно, это связано с дополнитель-

! ным приемом витаминов группы В в составе ВМК, а у пациентов группы сравнения - незна-

чительное повышение ГЦ сыворотки крови на 2,7% (рис.9).

Рис. 9. Содержание гомоцистеина сыворотки крови у больных СД 2 типа на фоне лечения, мкмоль/л

На фоне гипокалорийной диетотерапии отмечена тенденция к снижению обеспеченности витаминами, минеральными веществами в группе сравнения и достоверное увеличение данных показателей в основной группе, принимавшей ВМК (табл. 12). Полученные данные свидетельствуют о необходимости дополнительного включения в гипокалорийную диету (1600±120 ккап/сут.) ВМК, что предотвратит ухудшение обеспеченности микронутриен-тами данной категории больных на фоне лечения.

Таблица 12

Изменение обеспеченности микронутриентами больных СД 2 типа на фоне диетотерапии (М±ш)

Концентрация микронутриента в сыворотке крови Основная группа (п=40) Группа сравнения (п=40)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Витамин С, мг/л 10,9±0,4 14,4±0,3**'* 12,0±0,2 10,6±0,2*

25 (ОН) И, нг/мл 20,5±0,8 24,4±0,9**'* 21,0±1,1 20,4±0,8

Витамин Вб, мкг/л 6,9±1,4** 16,4±1,4**'* 10,9±1,6 6,8±0,8

Витамин В12, пг/мл 383,2±45,3 811,2±88,4**'* 430,6±50,8 396,9±43,7

Фолат, мкг/л 16,8±1,3 22,1±1,5**'* 18,3±2,6 16,1±1,7

Калий, ммоль/л 4,41±0,06** 4,83±0,03**'* 4,61 ±0,07 4,59±0,07

Магний, ммоль/л 0,748±0,008 0,825±0,008**'* 0,750±0,009 0,714±0,008*

Кальций, ммоль/л 2,22±0,02 2,34±0,01**'* 2,24±0,01 2,22±0,02

Цинк, ммоль/л 12,8±0,2 14,5±0,2**'* 12,9±0,2 11,8±0,2*

Фосфор, мкмоль/л 1,18±0,01 ** 1,17±0,02** 1,33±0,04 1,24±0,02*

Примечание: * - достоверность отличий (р<0,05) от показателя до лечения;

** — достоверность отличий (р<0,05) от показателя группы сравнения

На основании полученных результатов разработаны многоуровневая диагностическая система и алгоритм персонализированной терапии (рис.10) для больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах генов МТНРЯ, КСНП1, иСР2, которые позволяют выявлять и корригировать индивидуальные нутриметаболомные нарушения у каждого пациента.

Таким образом, дальнейшее изучение особенностей нутриметаболомных проявлений различных полиморфных маркеров у больных СД 2 типа приведет к повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий при данном заболевании.

при наличии ожирения назначается гипокалорийвая днета + ВМК

Рис.10. Алгоритм персонализированной терапии при СД 2 типа

20

выводы

1. Разработанная на основе данных молекулярно-генетических исследований диагностическая система, включающая оценку проявлений полиморфизмов rslSOl 133 гена MTHFR, rs5219 гена KCNJ11, rs659366 гена UCP2 у больных СД 2 типа, позволяет выявлять и корригировать индивидуальные нугриметаболомные нарушения у каждого пациента.

2. Установлено, что риск развития СД 2 типа у женщин в возрасте от 40 до 65 лет в российской популяции ассоциирован с полиморфизмом rs5219 гена KCNJ11 (OR=1.69, 95% CI [1.18-2.43]) и полиморфизмом rs659366 гена UCP2 (OR=2.18, 95% CI [1.51-3.15]). Носи-тельство гомозиготного генотипа Т/Т гена KCNJ11 наблюдается в 1,8 раза, гомозиготного генотипа Т/Т гена UCP2 - в 2 раза, гетерозиготного генотипа С/Т гена UCP2 - в 1,3 раза чаще у женщин с СД 2 типа по сравнению с популяционным контролем.

3. Сравнительный анализ нутриметаболомных проявлений полиморфного маркера rs659366 гена UCP2 у больных СД 2 типа показал, что носительство генотипов Т/Т и С/Т характеризуется более низкой скоростью окисления углеводов, высоким уровнем препранди-апьной и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина HbAlc и более низким содержанием витамина С в сыворотке крови в сравнении с данными показателями у носителей генотипа С/С.

4. На основании изучения особенностей углеводного обмена у больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена KCNJ11 установлено, что носительство генотипа Т/Т характеризуется более высоким уровнем препрандиальной и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина HbAlc в сравнении с данными показателями у носителей генотипов С/Т и С/С. При оценке метаболического и микронутриентного статуса больных СД 2 типа при различных полиморфных вариантах гена KCNJ11 достоверных различий между группами не выявлено.

5. При изучении нутриметаболомных проявлений полиморфизма rsl801133 гена MTHFR у больных СД 2 типа выявлено, что носительство генотипов С/Т, Т/Т характеризуется более высокими значениями общего холестерина, триглицеридов, гомоцистеина и более низким содержанием витаминов В6, Bi2, фолата в сыворотке крови по сравнению с данными показателями у носителей генотипа С/С.

6. Для улучшения метаболических показателей и снижения риска развития сосудистых осложнений больным СД 2 типа с генотипом С/С генов KCNJ11, MTHFR, UCP2, а также с генотипом С/Т гена KCNJ11 показана только персонализированная диетотерапия, с генотипами С/Т и ТУТ генов UCP2, MTHFR, а также с генотипом Т/Т гена KCNJ11 - комплекс-

ная терапия, включающая персонализированную дието- и фармакотерапию.

7. Применение персонализированной диетотерапии с включением витаминно-минерального комплекса у больных СД 2 типа с сопутствующим ожирением предотвращает ухудшение обеспеченности микронутриентами данной категории пациентов на фоне гипока-лорийной диеты и сопровождается уменьшением массы тела в среднем на 4,3±0,1 кг преимущественно за счет жирового компонента, улучшением гликемического контроля (снижение препрандиальной гликемии в среднем на 25% от исходного уровня) и показателей липидного обмена (снижение ОХС на 22%, ХС ЛПНП - на 21,8%, триглицеридов - на 29%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Персонализация диетотерапии у больных СД 2 типа должна осуществляться на основе многоуровневой диагностической системы, включающей оценку состава тела, кпинико-биохимических параметров, метаболического и микронугриентного статуса, проведение мо-лекулярно-генетических исследований, позволяющей выявлять и корригировать имеющиеся нугриметаболомные нарушения у каждого пациента.

2. Для снижения риска развития сосудистых осложнений при назначении комплексной терапии больным СД 2 типа необходимо проведение молекулярно-генетических исследований полиморфизмов rsl801133 гена MTHFR, rs5219 гена KCNJ11 и rs659366 гена UCP2.

3. Для уменьшения массы тела преимущественно за счет жирового компонента больным СД 2 типа с сопутствующим ожирением рекомендовано назначение персонализированного рациона с пониженной калорийностью.

4. Больным СД 2 типа с сопутствующим ожирением для улучшения метаболических показателей и предотвращения ухудшения обеспеченности микронутриентами на фоне гипо-калорийной диеты необходимо назначение ВМК, дополнительно обогащенных микронутриентами в дозах, составляющих 50-100% от рекомендуемой нормы потребления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России

1. Лапик И.А. Особенности микронугриентного статуса у больных сахарным диабетом 2-го типа // Альманах клинической медицины. - 2013. - № 29. - С. 56-61 (0,722 печ.л.).

2. Лапик И.А., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова O.A., Семенченко И.Ю. Влияние диетотерапии на показатели состава тела у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Вопросы питания. - 2013. - Т.82, № 1- С. 53-58 (0,750 печ.л.).

3. Лапик И.А.. Сокольников A.A., Шарафетдинов Х.Х., Сенцова Т.Б., Плотникова O.A. Оценка эффективности диетотерапии с включением вигаминно-минерального комплекса у больных сахарным диабетом типа 2 // Вопросы питания. - 2014. - Т.83, № 3. - С. 74-81 (1,111 печ.л.).

4. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Сенцова Т.Б., Сокольников A.A., Плотникова O.A. Влияние диетотерапии на витаминный статус, показатели состава тела у больных сахарным диабетом 2 типа//Доктор. Ру. -2014. -Т.89, № 1.-С. 81-83 (0,316 печ.л.).

5. Лапик И.А.. Сорокина Е.Ю., Шарафетдинов Х.Х., Сенцова Т.Б. Особенности полиморфизма rs659366 гена UCP2 у больных сахарным диабетом 2 типа // Врач-аспирант. - 2014. - Т.67, № 6. - С. 85-90 (0,577 печ.л.).

Работы, опубликованные в других рецензируемых журналах

6. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Плотникова O.A. Влияние диетотерапии на показатели состава тела у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Трудный пациент. -2012. - Т. 10, № 1.- С. 26-28 (0,625 печ.л.).

7. Лапик H.A., Шарафетдинов Х.Х. Значение витаминного и минерального статуса для больных сахарным диабетом 2 типа // Вопросы диетологии. - 2014. - Т.4, № 2. - С. 24-29 (0,789 печ.л.).

8. Лапик H.A.. Шарафетдинов Х.Х., Сокольников A.A., Сенцова Т.Б., Плотникова O.A. Особенности минерального статуса у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. -2014. - Т. 13, №2S. - С. 68-68а (0,145 печ.л.).

Материалы научных конференций

9. Лапик И.А. Влияние диетотерапии на показатели состава тела у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Материалы XIX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2012. - с. 135 (0,14 печ.л.).

10. Лапик H.A., Плотникова O.A., Шарафетдинов Х.Х. Эффективность применения диетотерапии у больных с ожирением // Материалы VII Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. «Вестник Российского государственного медицинского университета». - М., 2012. -Спец. выпуск № 1 - с. 132(0,13 печ.л.).

11. Лапик H.A.. Плотникова O.A., Шарафетдинов Х.Х., Зейгарник М.В. Влияние персонализированной диетотерапии на показатели состава тела, липидного и углеводного обмена у больных с ожирением // Материалы XIV Всероссийского конгресса диетологов и нутри-

циологов с международным участием «Алиментарно-зависимая патология: предиктив-ный подход». - М., 2012. - с. 46 (0,06 печ.л.).

12. Лапик И.А. Эффективность персонализированной диетотерапии у больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Материалы VIII Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. «Вестник Российского государственного медицинского университета». - М., 2013 - Спец. выпуск № 1.-е. 47 (0,12 печ.л.).

13. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A., Сокольников A.A. Оценка эффективности персонализированной диетотерапии у больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Материалы VI Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2013. - с. 220 (0,08 печ.л.).

14. Лапик H.A.. Шарафетдинов Х.Х., Плотникова O.A. Оценка питания больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа в домашних условиях // Материалы XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2013. - с. 90 (0,06 печ.л.).

15. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Плотникова O.A. Оценка эффективности персонализированной диетотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.,2013.-с. 194 (0,08 печ.л.).

16. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Сорокина Е.Ю., Сокольников A.A., Сенцова Т.Е. Особенности полиморфизма С677Т гена MTHFR у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы II Всероссийского конгресса «Инновационные технологии в эндокринологии». - М., 2014 - с. 70 (0,12 печ.л.).

17. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Сокольников A.A., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A. Эффективность диетотерапии с включением витаминно-минерального комплекса у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2014. - с. 278 (0,10 печ.л.).

18. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Сокольников A.A., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A. Оценка минерального статуса у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне гипокало-рийной диетотерапии // Материалы XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,- М., 2014. - с. 279 (0,08 печ.л.).

19. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Сорокина Е.Ю., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A. Изучение полиморфизма rs659366 гена UCP2 у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы XVII конгресса с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание». - М., 2014. - с. 42 (0,10 печ.л.).

20. Лапик H.A.. Шарафетдинов Х.Х., Сорокина Е.Ю., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A. Показатели метаболограммы в зависимости от генотипов полиморфизма rs659366 гена UCP2 при сахарном диабете 2 типа // Материалы XVII конгресса с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание». - М., 2014. - С. 41-42 (0,08 печ.л.).

21. Лапик И.А.. Шарафетдинов Х.Х., Сорокина Е.Ю., Плотникова O.A., Сенцова Т.Е. Персонализированная дието- и фармакотерапия при сахарном диабете 2 типа на основе данных молекулярно-генетических исследований // Материалы II международного конгресса «Профилактика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний. Междисциплинарный подход». - М., 2014. - С. 63-64 (0,07 печ.л.).

22. Лапик И.А., Шарафетдинов Х.Х., Сокольников A.A., Сенцова Т.Б., Плотникова O.A. Обеспеченность витаминами больных сахарным диабетом типа 2 // Материалы XV Всероссийского конгресса диетологов и нугрициологов с международным участием «Здоровое питание: от фундаментальных исследований к инновационным технологиям». - М., 2014,-с. 114 (0,06 печ.л.).

23. Лапик И.А., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова O.A., Сокольников A.A., Сенцова Т.Е. Влияние витаминно-минерального комплекса на клинические проявления нейропатии у больных сахарным диабетом типа 2 // Материалы XV Всероссийского конгресса диетологов и нугрициологов с международным участием «Здоровое питание: от фундаментальных исследований к инновационным технологиям». - М., 2014 - С. 114—115 (0,08 печ.л.).

24. Шарафетдинов Х.Х., Лапик H.A.. Сорокина Е.Ю., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A. Изучение полиморфизма 866 G/A гена UCP2 у больных сахарным диабетом типа 2 // Материалы XV Всероссийского конгресса диетологов и нугрициологов с международным участием «Здоровое питание: от фундаментальных исследований к инновационным технологиям». - М., 2014. - С. 271-272 (0,06 печ.л.).

25. Шарафетдинов Х.Х., Лапик H.A.. Сорокина Е.Ю., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A. Особенности полиморфизма rs5219 гена KCNJ11 у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы семнадцатого конгресса с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание». - М., 2014. - С. 52-53 (0,10 печ.л.).

26. Шарафетдинов Х.Х., Лапик H.A.. Сорокина Е.Ю., Сенцова Т.Е., Плотникова O.A. Изучение проявлений полиморфизма rsl801133 гена MTHFR у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы семнадцатого конгресса с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание». - М., 2014. - С. 53 (0,08 печ.л.).

27. Lapik I.. Sharafetdinov К., Sentsova Т., Sokolnikov A. Kirillova О. Features of the vitamin status in patients with type 2 diabetes // Diabetes technology therapeutics. 7th International Conference on Advanced Technologies Treatments for Diabetes. - Venna, Austria, 2014. -Vol. 16. -P.A. 151 (0,10печ.л.).

Список сокращений

BMK - витаминно-минеральный комплекс

Ген KCNJ11 - ген АТФ-зависимого калиевого канала

Ген MTHFR - ген метилентетрагидрофолатредуктазы

Ген UCP2 - ген разобщающего белка 2

ГЦ - гомоцистеин

ОБ — окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности OR - отношение шансов

Подписано в печать: 20.01.2015 г. Объем 1,4 усл. печ. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 434 Отпечатано в типографии «Реглет» 119415, г. Москва, пр-т Вернадского д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru