Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Разработка оптимальных методов лечения локальных и локально-регионарных форм мелономы кожи

од

На правах рукописи

ДЕМИДОВ Лев Вадимович

РАЗРАБОТКА ОПТИМАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ И ЛОКАЛЬНО-РЕГИОНАРНЫХ ФОРМ МЕЛАНОМЫ

КОЖИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1997 г

Работа выполнена в Онкологическом научном центре им. H.H. Блс хина Российской Академии медицинских наук (директор, академи РАМН Н.Н.Трапезников)

Научный консультант:

академик РАМН, профессор Н.Н.Трапезников Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.В.Поддубная

доктор медицинских наук, профессор A.C.Барчук

доктор медицинских наук М.Р.Личиницер

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский ин< титут диагностики и хирургии МЗ MI1 Российской Федерации

Защита диссертации состоится 1997 г

в "/О часов на заседании Специализированного Ученого сове! Д.001.17.01. при Онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохин РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОН] им.Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан '_ „преля 1997 г.

Ученый секретарь Специализированного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Меланома кожи представляет особую проблему в клинической онкологии. Во-первых, заболеваемость ею в экономически развитых странах растет быстрее, чем заболеваемость другими формами злокачественных опухолей (0.1^е1, 1996). Во-вторых, меланома кожи относится к наружным опухолям, не требующим специальной диагностики; смертность от меланомы может быть эффективно снижена за счет ранней диагностики и своевременного лечения (Л.МагкБ, МШв^ 1996). В-третьих, меланома кожи даже среди онкологов считается опухолью с непредсказуем 1.1м 1ече-нием. При этом последнее утверждение не только ошибочно, но и опасно, так как формирует неправильное отношение врача к болезни и влечет за собой, как правило, назначение неадекватного лечения. Прогноз при ме-ланоме кожи хорошо изучен. Доказано, что она не является фатальной болезнью и вероятность появления метастазов напрямую связана с микростадией болезни (С.Ва1с11, 1985, и.Уегопеэ!, КСаястеШ, 1988,1991). От микростадии зависит очередность появления метастазов в лимфатических узлах и внутренних органах. Знание этих особенностей позволяет оптимальным образом планировать лечение для локальной и локально-регионарной стадий болезни. Достигнутые в этих вопросах успехи напрямую связаны с почти тридцатилетней деятельностью Меланомной Группы - международного сообщества онкологических клиник при Всемирной Организации Здравоохранения^.Уегопеэ!, М.Тгарегшкоу, М.Сазсте1Н е!а1, 1977, 1988, 1991). С момента ее основания Онкологический Научный Центр РАМН им.Н.Н.Блохина является постоянным научным партнером Меланомной Группы. Деятельность ОНЦ РАМН согласуется с двумя основными функциями Меланомной группы ВОЗ: а) организацией

и проведением клинических исследований; б) внедрением результатов исследований в клиническую практику в рамках программы но обучению.

Клинические исследования являются бесспорно основными источниками получения новых знаний, касающихся биологических свойств опухоли и их изменений под воздействием лечебных мероприятий. Опыт отдельных клиник не в силах заменить эффективно опыт коллективных знаний, полученный в ходе рандомизированных проспективных исследований. Фактически этот опыт отражает эволюционный путь развития клинической онкологии в выработке наиболее адекватных методов лечения меланомы кожи. Совершенно очевидно, что проблема лечения злокачественных опухолей и меланомы кожи в частности не может быть решена революционным внедрением единого совершенного метода лечения. Поэтому, основой для грамотного лечения меланомы кожи могут служить результаты многочисленных клинических протоколов Меланомной Группы ВОЗ, в ходе которых был накоплен репрезентативный клинический материал, разработана методология самих исследований и получены наиболее достоверные выводы. Это особенно валено при планировании лечения больных с локальной и локально-регионарной меланомой кожи. На этих стадиях процесса длительное излечение от болезни может быть достигнуто за счет хирургического лечения в нужном объеме и эффективного профилактического лекарственного лечения, назначаемого после радикальной операции. Наибольший опыт в этой области имеется у Меланом ной Группы ВОЗ и ее постоянных научных партнеров - крупных онколо гических Центров в разных странах. В России такими центрами являюта ОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина и НИИ Онкологии им.Н.Н.Петрова.

В рамках проекта Меланомной Группы ВОЗ по распространению 1 внедрению результатов клинических исследований, каждый сотруднича ющий с ней центр имеет доступ к единому Регистру данных и возмож ность самостоятельной аналитической работы с ними. Это положение со

ответствует коллективному принципу деятельности Меланомной Группы ВОЗ, когда все сотрудничающие с ней центры обладаю! равными правами на совместно собранный материал и могут самостоятельно адаптировать полученные данные в соответствии с национальными особенностями онкологической службы своих стран.

Научный Совет Меланомной Группы ВОЗ приветствует и инициирует подобную деятельность сотрудничающих центров, т.к. считает это эффективным способом внедрения полученных ранее совместных результатов.

Несмотря на клинический опыт отдельных центров и клиник пашей страны, лечение локализованной меланомы кожи сильно варьирует и нередко носит эмпирический характер. Существуют большие расхождения во мнениях по вопросам объема иссечения первичной опухоли п выполнению дополнительных профилактических лимфаденэктомий. Отсутствуют единые подходы к определению групп риска, которым после операции показано профилактическое лекарственное лечение. 11er досга точных данных об эффективности лекарственной профилактической терапии, не обоснован разумный выбор наиболее активных препаратов.

Все это свидетельствует о несомненной актуальности выбранной темы. Опыт ОНЦ РАМН как участника различных международных программ в рамках Меланомной Группы ВОЗ может быть полезен для выработки наиболее оптимальных методов лечения больных с меланомой кожи.

Цель исследования

Выработать и рекомендовать оптимальные методы лечения больных с локальной и локалыю-регионарными стадиями меланомы кожи па основании опыта ОНЦ РАМН в сотрудничестве с международной Меланомной Группой ВОЗ.

Задачи исследования

1. Оценить результаты профилактических лимфаденэктомий при меланомах кожи дистальных отделов конечностей.

2. Определить эффективность профилактических лимфаденэктомий при инвазивных формах меланом кожи туловища с толщиной опухоли > 2 мм.

3. Обосновать возможности экономного иссечения поверхностных форм меланомы кожи с толщиной опухоли < 2 мм.

4. Изучить эффективность профилактической иммунотерапии синтетическим индуктором интерферона РОЬУ-А/РОЬУ-и у больных, хирургически излеченных от регионарных метастазов.

5. Оценить возможности использования малых доз рекомбинантного лейкоцитарного интерферона Роферона-А в режиме 2-летней профилактической иммунотерапии у больных после хирургического излечения регионарных метастазов.

6. Определить токсичность и эффективность 3- месячной профилактической иммунотерапии Реафероном - рекомбинантным интерфероном отечественного производства, у больных с инвазивными формами меланомы кожи высокого риска послеоперационного развития метастазов (рТм.Ко, М0).

7. Обосновать и разработать методику 12-месячной профилактической иммунотерапии малыми дозами ГМ-КСФ у больных с первичной, хирургически излеченной меланомой кожи, наиболее высокого риска последующего метастазирования (рТ4,М0,Мо).

Научная новизна работы

Для выполнения первых 5 задач нами использован компьютерный регистр Меланомной Группы ВОЗ, содержащий данные по 2436 больным

с меланомой кожи, которые были включены в пять клинических программ.

Анализ наиболее крупного в мировой практике клинического материала с применением современных методик статистического обсчета позволяет представить высоко достоверные данные по следующим вопросам.

Во-первых, рутинное выполнение профилактических лимфаденэк-томий при меланомах кожи дистальных отделов конечностей не показано, так как частота обнаружения скрытых метастазов не превышает частоты выявляемости метастазов в процессе только динамического наблюдения.

Во-вторых, при инвазивных меланомах кожи туловища с толщиной опухоли > 2 мм рутинное выполнение профилактических лимфадсткто-мий может быть рекомендовано только больным с промежуточной толщиной опухоли (от 2 до 4 мм).

В-третьих, при поверхностных меланомах кожи с толщиной опухоли < 2 мм экономное иссечение первичного очага опухоли с отступом на 1 см. от краев образования является адекватным и не увеличивает риск возникновения местного рецидива.

В-четвертых, профилактическое применение индуктора интерферона РОЬУ-А/РОЬУ-и в послеоперационном периоде у больных с излеченными регионарными метастазами не имеет преимуществ перед чисто хирургическим методом их лечения.

В-пятых, длительная профилактическая иммунотерапия малыми дозами рекомбинантного интерферона Роферона-А, назначаемая больным с излеченными регионарными метастазами является единственным эффективным методом, предупреждающим последующее метастазирование.

Выполнение двух последних задач позволило установить эффективность Реаферона - отечественного рекомбинантного интерферона в качестве иммунопрепарата для профилактики метастазов меланомы у больных с высоким риском их развития после иссечения инвазивной первичной

опухоли (рТ3-4^«,М„). Впервые для больных с наиболее высоким риском появления метастазов после удаления первичной опухоли (рТ4,Мо,Мо) в качестве их профилактики использована длительная терапия малыми дозами ГМ-КСФ. Полученные данные могут быть весьма полезны при планировании использования ГМ-КСФ с другими биологическими модуляторами иммунного ответа.

Практическая значимость работы

В работе использован опыт Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН и его постоянного международного научного партнера - Меланомной Группы ВОЗ. На основе проведенных совместных проспективных рандомизированных клинических программ в регистр МГ ВОЗ включено 2436 больных. Проведен современный статистический анализ изучаемых методов лечения, получены достоверные выводы по адекватному использованию этих методов. Благодаря грамотной методологической базе каждого исследования разработаны рекомендации но совершенствованию хирургических методов лечения больных с первичными мела-номами кожи. Дана точная оценка эффективности профилактического удаления регионарных лимфатических узлов у больных с разным прогнозом заболевания. Убедительно продемонстрировано, что для первичных неинвазивных меланом кожи консервативная хирургическая тактика является обоснованной и должна вытеснять использование традиционных расширенных подходов. Показаны наиболее оптимальные и эффективные схемы современного профилактического лечения как у больных, излеченных хирургически от первичной меланомы кожи высокого риска метаста-зирования, так и у больных с излеченными регионарными метастазами.

Внедрение результатов исследования

Практические рекомендации, сформулированные в исследовании, внедрены в практику работы кафедры онкологии Московской Медицин-

ской Академии им.И.М.Сеченова и Академии носледпнломиого образования врачей Минздрава Российской Федерации, хирургического отделения общей онкологии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ клинической онкологии Онкологическою научного центра им.Н.Н.Блохина и 62 Московской городской онкологической больницы.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 368 заседании онкологического общества г.Москвы и московской области (Москва 1990);

на научной конференции по диагностике и лечению меланомы кожи в рамках Европейской Школы онкологов (Москва ,1995);

Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство1' (Москва, 1996);

Республиканском научном симпозиуме по пролиферативным заболеваниям кожи (Москва ,1996);

1-ом съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996);

2-ой международной конференции по профилактической терапии меланомы кожи (Лондон, 1997).

Диссертация апробирована 25.02.97 г. на совместной научной конференции с участием хирургических отделений обшей онкологии и диагностики опухолей, отделений химиотерапии и амбулаторных методов диагностики и лечения, отдела медицинской онкогенетики и кафедры онкологии Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова.

Публикации

Основные результаты исследования отражены в 15 научных публикациях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения и двух частей, содержащих в общей сложности 2 главы литературного обзора и 7 глав с результатами собственных исследований, а также заключения, выводов и указателя литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая клиническая характеристика больных и исследования

Работа выполнена в хирургическом отделении общей онкологии и основана на опыте лечения 270 больных с локальными и локально-регионарными формами меланомы кожи. Из них 189 больных являлись участниками 5 международных клинических программ, которые выполнялись в соответствии с требованиями и в рамках протоколов Мелапом-ной Группы при Всемирной Организации Здравоохранения. 81 больных были включены в два инициативных клинических протокола, выполненных только при участии хирургического отделения обшей онкологии ОНЦ РАМН. 189 больных, делегированных в протоколы Меланомной Группы ВОЗ явились идентичной частью от 2436 больных. Это общее количество больных, которые были включены в компьютерный регистр, сотрудничающими центрами при выполнении 5 научных программ. Идентичность 189 больных основной группе из 2436 больных обусловлена тем, что каждый из 5 международных протоколов был не только рандомизированным по исследуемому методу лечения, но также стратифицированным по основным прогностическим признакам для отбираемых в исследование больных.

На правах равноправного партнерства между ОНЦ РАМН и Меланомной Группой ВОЗ, а также на основании проекта по распространению и внедрению результатов исследований Группы, настоящая работа ини-

циировалась Научным Комитетом Группы и выполнялась на анализе псе-го клинического материала, заложенного в компьютерный peí негр.

Первая часть работы посвящена вопросам хирург ическою лечения первичной меланомы кожи и основана на анализе результатов трех кооперированных протоколов. Первые два касаются необходимости выполнения профилактических лимфаденэктомий при меланоме кожи конечностей и туловища. В третьем изучена безопасность экономных иссечений при поверхностных меланомах кожи туловища и конечностей.

Вторая часть работы связана с вопросами иммунопрофилактики метастазов меланомы в двух категориях больных: 1) хирургически излеченных от регионарных метастазов; 2) хирургически излеченных от первичной инвазивной меланомы.

Возможности иммунопрофилактики метастазов для больных первой категории изучена в еще двух кооперированных программах Мелапомной Группы ВОЗ. В одной изучалась активность синтетического индуктора интерферона POLY-A/POLY-U, в другой активность рекомбинаптного лейкоцитарного интерферона Роферона-Л.

Эффективность иммунопрофилактики для больных второй категории основана на результатах двух инициативных программ, выполненных самостоятельно в хирургическом отделении общей онкологии ОНЦ РАМН. Изучалась эффективность иммунопрофилактики метастазов меланомы при использовании Реаферона - отечественного рекомбинаптного интерферона. Кроме того, проведено пилотируемое исследование по переносимости и активности длительной профилактической терапии препаратом ГМ-КСФ (Лейкомакс) в малых дозах.

Хирургическое лечение меланом кожи туловища и конечностей.

1. Эффективность профилактических лнмфадстктомий при меланомах кожи конечностей.

Данное исследование выполнялось в рамках протокола №1 при сотрудничестве с Меланомной Группой ВОЗ в период с 1967 по 1974 г.

В протокол включено 553 больных с меланомой кожи конечностей и клинически не увеличенными регионарными лимфатическими узлами в стадии Т|_4 N0 М0 согласно классификации TNM.

Для протокола отбирались только те больные, у которых первичная опухоль локализовалась на дистальных 2/3 конечности (см. схему 1).

Схема 1. Заштрихованные участки тела соответствуют дистальным 2/3 конечности

Основными критериями для исключения больных из протокола служили: (1) возраст старше 80 лет; (2)высокий риск послеоперационных осложнений; (3) наличие других злокачественных опухолей; (4) невозможность осуществления последующего постоянного динамическою наблюдения;^) использование любых видов профилактической терапии после операции.

Из 553 больных вошедших в протокол №1 267 (48.3%) были прооперированы в объеме широкого иссечения первичной меланомы кожи и одномоментной профилактической лимфаденэктомии. 286 (51.7%) подлежали только широкому иссечению первичной опухоли и в процессе последующего наблюдения отсроченной лечебной лимфаденэктомии, если этого требовала ситуация (см. схему 2).

Схема 2. Протокол №1 Меланомной группы ВОЗ. Рандомизация больных осуществлялась конвертным способом. Первичная меланома кожи иссекалась со здоровой окружающей кожей в пределах не менее 3 см от краев опухоли. Если требовалось, возникший дефект укрывался пересаженным свободным кожным лоскутом.

При локализации мсламомы кожи на нижней конечности профилактическая лимфаденэктомия осуществлялась в объеме пахово-бедренной операции Дюкена. Если меланома кожи локализовалась на верхней конечности, то в качестве профилактической операции выполнялась подмышечная лимфаденэктомия.

, Анализ выживаемости не выявил никаких преимуществ у тех больных, которые подвергались одномоментным профилактическим лимфа-дсюктомиям. Выживаемость изучалась по актуариальиым таблицам дожития Kaplan-Meier, различия оценивались по критериям log rank и X2. Показатели выживаемости обобщены в таблице 1.

Таблица 1

5-ти и 10-летняя выживаемость 553 больных в зависимости от объема первичного хирургического лечения и основных клинических

факторов прогноза

ФАКТОРЫ Широ проф ЛИШ <ое иссечение + илактическая «денэктомия Широк ЛИМ1 ое иссечение +/- лечебная »аденэктомия Значение Р

К-во б-ных 5 лет (%) 10 лет (%) К-во б-ных 5 лет (%) 10 лет (%)

ПОЛ: М 57 72.3 49.5 46 57.9 48.7 0.67

Ж 210 75.1 62.4 240 76.5 62.0 0.65

локализа; в. конечн. ДНЯ: 52 67.1 54.3 43 78.8 67.1 0.12

н. конечн. 215 76.2 61.1 243 72.7 58.8 0.76

МАХ. ДИА№ <1.5 см 1ЕТР ОП 139 УХОЛИ 81.6 67.9 163 81.6 64.8 0.85

>1.5 см 98 62.3 42.7 90 58.6 46.4 0.85

ВЫСОТА ОГ 1 - 5 мм ГУХОЛР 139 83.1 66.9 159 79.3 63.5 0.90

> 5 мм 98 60.2 43.3 94 63.2 49.6 0.49

Скрытые метастазы после выполнения у 267 больных профилактических лимфаденэктомий были обнаружены в 20.2%. Из 286 больных, подвергнутых только широкому иссечению опухоли, при последующем динамическом наблюдении метастазы в регионарных лимфатических узлах возникли в 22.3%. Независимо от основных факторов прогноза и метода лечения, цифры 10-летней выживаемости больных колеблются в пределах от 42.7% до 67.1% и находятся на высоком уровне. Это объясняется тем, что в целом, локализация мелапомы кожи па конечностях прогностически благоприятна. Расширение объема хирургического лечения не оказывало влияния на естественное благоприятное течение болезни.

2. Эффективность профилактических лимфаденэктомии у боль-пых с меланомой кожи туловища высокого риска метастазнровании (толщина опухоли >2 им).

Это кооперированное рандомизированное исследование с участием Меланомной Группы ВОЗ в рамках протокола №14 было выполнено в период с 1982 по 1989 г.

В отличие от протокола №1, в который входили больные с мелано-мами кожи конечностей и относительно благоприятным прогнозом, в протокол №14 отбирались больные с заведомо плохим прогнозом. Высокий риск метастазирования определялся локализацией опухоли на туловище и ее толщиной более 2 мм.

Из 252 больных, вошедших в это исследование, 128 (50.8%) были прооперированы в объеме широкого иссечения первичной меланомы кожи и одномоментной профилактической лимфаденэктомии. 124 (49.2%) подверглись только широкому иссечению первичной опухоли и в процессе последующего наблюдения - отсроченной лечебной лимфаденэктомии, если появлялись метастазы (см. схему 3).

Схема 3. Протокол №14 Меланомной группы ВОЗ

Рандомизация больных осуществлялась конвертным способом.

Первичная меланома кожи иссекалась со здоровой окружающей кожей в пределах не менее 3 см от краев опухоли. Если требовалось, возникший дефект укрывался пересаженным свободным кожным лоскутом.

При локализации меланомы кожи на туловище в зонах А выполнялась подмышечная лимфаденэктомия на соответствующей стороне. Если первичная опухоль располагалась в зонах В, профилактическая лимфаденэктомия осуществлялась в объеме пахово-бедренной операции Дюкена также на соответствующей стороне (см. схему 4).

Больные с локализацией меланомы на коже туловища в срединных зонах С в протокол не включались, так как им требовалось бы выполнение двухсторонних лимфаденэктомий.

Все больные, включенные в протокол стратифицировались по трем показателям: 1) методу лечения (широкое иссечение / широкое иссечение

+ профилактическая лимфаденэктомия); 2) толщине опухоли (<4 мм / >4 мм); 3) полу больных (муж / жен).

Схема 4. Участки поверхности тела (зоны А, В, С), соответствующие локализации меланомы кожи на туловище.

Подобная стратификация в своей основе учитывала наиболее значимые для выживания факторы прогноза - толщину опухоли и пол больного, а также изучаемый фактор - объем хирургического лечения.

Выживаемость больных изучалась по актуариальным таблицам дожития Kaplan-Meier, а различия между сравниваемыми величинами рассчитывались по методу log rank и X2. Выживаемость оценивалась у 227 больных, средняя продолжительность наблюдения за которыми составляла не менее 9 лет. Частота метастазов оценивалась у всех 252 больных,

включенных в протокол. Из 128 больных, которым выполнялись одномоментные профилактические лимфаденэктомии, скрытые метастазы выявлены у 33 (25.8%). У 124 больных, подвергнутых только широкому иссечению опухоли, при последующем наблюдении регионарные метастазы выявились у 45 (36.2%) (таблица 2).

Таблица 2

Частота выявления регионарных метастазов у 252 больных в зависимости от объема первичного хирургического лечения

Характер операции Общее количество больных К-во метастазов

N4- %

Широкое иссечение 124 45 36.2

Широкое иссечение + профилактическая лимфаденэктомия 128 33 25.8

Меньшая частота обнаружения скрытых метастазов у больных после профилактических лимфаденэктомий, по-видимому,указывает на то, что при рутинном гистологическом исследовании микрометастазы обнаруживаются не всегда. Однако, даже не обнаруженные, но удаленные микрометастазы перестают быть источниками дальнейшей диссеминации. В пользу этого свидетельствует лучшая выживаемость отдельных групп больных после одномоментных профилактических лимфаденэктомий. Данные представлены в таблице 3.

Так у больных с промежуточной толщиной опухоли (2.0 - 4.0 мм) профилактическая лимфаденэктомия достоверно улучшала показатели отдаленной выживаемости, особенно среди мужчин (р=0.03).

Это подтверждает ретроспективные данные С.М.Ва1сЬ о том, что при промежуточной толщине опухоли вероятность микрометастазов в лимфоузлах значительно выше вероятности отдаленных микрометастазов и поэтому время для профилактической лимфаденэктомии еще не упущено, а выгода от нее может быть реальной.

Таблица 3

9-летняя выживаемость 227 больных меланомой кожи туловища по основным факторам прогноза и объему первичного хирургического

лечения.

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА Характер операции Значение Р

одномомент. ПЛЭ отсроч.по показан.

к-во живы % к-во живы %

Толщина опухоли:

< 4 мм 62 56.5 56 36.9 0.03 *

>4 мм 52 36.9 50 37.9 0.97

Пол:

Муж. 79 35.9 70 19.9 0.05 *

Жен. 38 66.5 40 64.8 0.73

Мужчины:

< 4 мм 41 47.6 37 21.5 0.03 *

>4 мм 35 25.4 30 20.1 0.58

Женщины:

< 4 мм 21 73.7 19 64.9 0.48

>4 мм 17 59.1 20 62.4 0.92

* Полученные различия достоверны

3. Безопасность экономного иссечения поверхностных форм меланомы кожи (толщина опухоли <2 мм).

Исследование выполнено при сотрудничестве с Меланомной Группой ВОЗ в рамках протокола №10 за период с 1980 по 1985 г.

Термин поверхностная или "тонкая" меланома кожи был внедрен в США и Европе (А. Вгез1о\у, 1970; С.Ва1сЬ, 1978; ИУетопевь 1979) и в настоящее время повсеместно принят. Он содержит в себе основную прогностическую характеристику первичной меланомы кожи - ее толщину <2 мм. По данным объединенного регистра Меланомной Группы ВОЗ (КСаБсщеШ е1.а1,1980), опухоли с такой толщиной имеют благоприятное течение, редко метастазируют и рецидивируют.Учитывая неагрессивные

биологические свойства таких опухолей, была выдвинута концепция более консервативных подходов к хирургическому лечению поверхностных меланом кожи. Она была заложена в основу протокола №10.

В ходе исследования было рандомизировано и включено в протокол 612 больных, из которых 189 (30,8%) были мужчины, 240 (39,2%) больных имели первичную опухоль на туловище, 376 (61,4%) больных были в возрасте от 20 до 50 лет.

В исследование включались больные только с локальной стадией меланомы кожи туловища и конечностей и толщиной опухоли не более 2 мм. Клинически такие опухоли легко отличить по их плоскому внешнему виду, отсутствию отдельных эпицентров с узловым компонентом.

Локализации на кистях, стопах и лице не соответствовали критериям включения больных в протокол.

Рандомизация больных осуществлялась конвертным способом.В соответствии с ней все больные распределялись по объему операции на 2 группы (см.схему протокола).

К настоящему времени средняя продолжи1елыюсть наблюдения ¡а больными составляет 12 лет. При оценке полученных результатов, показатели безметастатической и общей выживаемое! и больных анализировались по методике Kaplan-Meier. Достоверность результатов оценивалась с помощью критерия log rank.

Общая 5-, 8- и 12-летняя выживаемость 305 больных мосле экономного иссечения была 96.8%, 89.6% и 85.1%, а у 307 больных после широкого иссечения опухоли на эти сроки наблюдения выживаемость составила 96.0%, 90.3% и 87.2% соответственно (р > 0.7; рис. I).

Общая выживаемость 612 больных с I стадией мслапомы kovkii толщиной < 2 мм в зависимости от типа xiipvpi hmccicoi о

вмешательства

100

в

ы 90

87,2

и

I 80

85,1

в и

о 70

с

ь 60

%

50

0

5

8

12 лет

Экономное иссечение (305 б-ых) Широкое иссечение (307 б-ых)

Рисунок 1

Показатели безметастатической выживаемое!и также оказались приблизительно равными (рис.2)

Безметастатическая выживаемость 612 больных с I стадией меланомы кожи толщиной < 2 мм в зависимости от типа хирургического вмешательства

100

в

ы

ж 90 и

80 70 60 50

78,7

р=0,61

12 лет

Экономное иссечение (305 б-ых) Широкое иссечение (307 б-ых)

Рисунок 2

В ходе продолжительного наблюдения за больными с поверхност ными меланомами кожи удалось проанализировать характер и динамик; прироста возвратов болезни в зависимости от объема иссечения опухол! (таблица 4).

Независимо от экономного или широкого объема иссечения перви чной поверхностной меланомы кожи, как местные рецидивы опухоли, та и ее метастазы встречались достаточно редко и их появление во времен: было равномерным. В частности, местные рецидивы после экономного ] широкого иссечения первичной опухоли отмечены всего у 2.6% (8 и 305) и 1% (3 из 307) больных соответственно.

Таблица 4

Характер первого рецидива болезни и их количество у больных после экономного или широкого иссечения поверхностных меланом кожи

ХАРАКТЕР Кол-во больных с местными рец. или метастазами

РЕЦИДИВА Экономное иссечение Широкое иссечение Всею

БОЛЕЗНИ 5 лет 8 лет 12 5 лет 8 лет 12 рец.

Местный рецидив 3(+1) 4 (+4) 8 0(+0) 0(+3) 3 11

Транзиторные 2(+0) 2 (+2) 4 1 (+1) 2(+0) 2 6

метастазы

Метастазы в реги- 14 (+8) 21(+1) 22 20(+4) 24 (+8) 32 54

онарные л/у

Отдаленные мета- 7 (+10) 7(+9) 26 8 (+6) 14 (+4) 18 44

стазы

Итого 26(+18) 44(+16) 60 29(+11) 40(4-15) 55 115

Примечание: в скобках указан прирост количества больных с местными рецидивами и метастазами за указанный отрезок времени.

Таким образом, доказана безопасность и эффективность экономных операций при поверхностных меланомах кожи с толщиной опухоли <2 мм.

Возможности иммунопрофилактики отдаленных метастазов меланомы кожи у больных после радикального хирургического удаления регионарных метастазов(рТх, pN+, М0).

1. Результаты применения синтетического индуктора интерферона POLY-A/POLY-U.

В прошлом Меланомная Группа изучала возможности химио-иммунопрофилактики отдаленных метастазов меланомы у аналогичных больных. Использовались DTIC и БЦЖ. Было показано, что химиотерапия препаратом первой линии DTIC не имела самостоятельного значения. Иммуностимуляция с помощью вакцины БЦЖ, напротив давала более обещающие результаты (U.Veronesi, N.Cascinelli et al., 1980). Поэтому

последующие поиски эффективных средств профилактики метастазов были направлены по пути использования иммунотерапии как самостоятельного метода лечения. Настоящее исследование было выполнено при сотрудничестве с Меланомной Группой ВОЗ в рамках протокола №13 с 1982 по ¡987 г. В качестве средства иммунопрофилактики метастазов использовался индуктор интерферона - синтетический комплекс полиаци-диловой и полиуридиловой кислот - POLY-A/POLY-U. Препарат был получен в Парижском онкологическом Центре им. Постава Русси. Теоретические и экспериментальные данные позволяли рассматривать использование этого индуктора интерферона как перспективное для профилактики метастазов меланомы (F.Lacour et al.,1975). В ходе выполнения этого протокола в него было включено 624 больных, 592 из которых в последующем полностью прослежены. В протокол включались больные с регионарными лимфогенными метастазами и ранее удаленной или еще существующей первичной опухолью. Больные не должны были подвергаться предшествующему противоопухолевому лекарственному лечению. План протокола представлен на схеме 6.

Из 592 больных мужчин было 318 (53.7%), женщин 274 (46.3%). Поражение регионарных подмышечных лимфоузлов наблюдалось у 254 больных (42.9%), пахово-бедренных у 288 (48.6%).

Профилактическая иммунотерапия начиналась после полного заживления операционной раны в сроки до 35 дней с момента операции. Па протяжении последующих 6 недель больным лечебной группы 1 раз в неделю внутривенно в виде болюсных инъекций вводили 60 мг препарата. Суммарная доза достигала 360 мг.

Выживаемость больных рассчитывалась актуариальным методом Kaplan-Meier, путем составления таблиц дожития.

Как общая, так и безметастатическая выживаемости больных кот-рольной и лечебной групп были практически одинаковы (рис. 3,4).

Общая выживаемость 592 больных в стадии N+M0 после хирургического излечения N+ и профилактической иммунотерапии

Poly-AAJ

100

в

Ь1 90

ж

и 80

в

а 70

в

м 60-

с г 50

ь 40

% 30

20

37,74*

р=0,76 30,7 * *

8 пет

Операция+Poly A/U 285 б-ых Только операция 307 6-ых

Рисунок 3

Безметастатическая выживаемость 592 больных в стадии N+№10 после хирургического излечения и профилактическом иммунотерапии Ро1у-А/и

100 90 80 70 60 50 40 30 20

— Л1,6

р=0,87 34,7

0 1 2 3 4 5 6 7 8 лет

Операция+Ро1у А/и 285 б-ых Только операция 307 б-ых

%

Рисунок 4

Особенно интенсивно показатели выживаемости снижались в первые три года, достигая уровня 35 - 39%. Показатели 5-летней выживаемости больных колебались в пределах 29 - 32%. В ходе выполнения протокола №13 была выявлена несостоятельность использования синтетического индуктора интерферона РОЬУ-А/РОЬУ-и для профилактики отдаленных метастазов меланомы кожи. Возможно, что этот результат явился следствием не столько отсутствия реальной активности препарата, сколько недостаточной продолжительностью этого профилактического лечения.

2. Результаты применения рекомбинантного лейкоцитарного интерферона - Роферона-А.

С появлением препаратов рекомбинантного интерферона отпала необходимость дальнейшего использования индукторов интерферона. В 1990 году совместно с Меланомной Группой ВОЗ был начат новый про-

ект в рамках протокола №16. Как и прежде объектом исследования служили больные с излеченными регионарными метастазами мсланомы. Для профилактики отдаленных метастазов применялся рекомбинантный лейкоцитарный интерферон Роферон-А фирмы Hoffmann La Roche.

Протокол был закрыт для набора больных в 1994 году. К этому времени общее количество больных вошедших в него составляло 444, из них 427 больных полностью прослежены и соответствовали всем требованиям протокола по критериям GCP (Good clinical practice).

В исследование включались: 1) больные с регионарными лимфоген-ными метастазами меланом кожи, которые не получали ранее никакого профилактического лекарственного лечения после удаления первичной опухоли; 2) больные, имевшие первичную опухоль на коже туловища или конечностей с наличием синхронных лимфогенных метастазов в одном регионарном коллекторе без предварительного лечения.

Выбор метода лечения больных определялся путем рандомизации компьютерным способом после проведения на первом этапе радикальной операции.План протокола представлен на схеме 7.

Пороговой величиной для включения больных в протокол был возраст 65 лет. Больных старше 50 лет было 45%, моложе 39 лет -23.6%, а в возрасте 39 - 50 лет 31.4% соответственно.

По очень важному прогностическому признаку - количеству пораженных лимфатических узлов - больные рандомизированы сбалансировано. Всего больных с поражением только одного лимфатического узла было 39.8%, а больных с поражением более 3 лимфоузлов 29.0% соответственно.

Лечение начинали после полного заживления операционной раны в сроки до 35 дней с момента операции. Использовались малые дозы препарата - однократно 3 млн.ед. в виде подкожных инъекций. Препарат вводился 3 раза в неделю, непрерывно на протяжении 2 лет.

Побочные явления от длительной профилактической иммунотерапии оценивались на сроки I, 3, 6, 12 и 24 месяца с момента начала лечения. Все возникавшие симптомы оценивались по трем степеням их проявления - слабой, умеренной и выраженной.Критериями той или иной степени служили рекомендации ВОЗ по оценке побочных явлений при проведении лекарственного лечения. Оценка токсичности лечения на указанные выше сроки была произведена у 158, 112, 93, 68 и 37 больных соответственно.

Основные побочные симптомы, которые встречались у больных приведены в таблице 5. Все они соответствовали слабой степени выраженности, которая встречалась у 20-38% больных и преимущественно наблюдалась в первые 3-6 месяцев лечения. Умеренная степень встречалась значительно реже, а выраженная степень этих симптомов практически отсутствовала.

Гематологическая токсичность Роферона-А (1-2 степени) носила у 10 - 20 % больных постоянный характер, однако это не мешало у основного большинства проводить лечение по графику.

Таблица 5

Побочные действия малых доз Роферопа в процессе лечения

Симптомы Слабая степень выраженности на срок в месяцах абс.(%)

1 3 6 12 24

Местное раздражение кожи 18(11.4) 8(7.1) 6(6.4) 8(11.8) 2(5.4)

Температура 51(32.3) 15(3.4) 6(6.4) 5(7.3) 4(10.8)

Озноб 18(11.4) 1(0.9) - - -

Зуд кожи 6(3.8) 1(0.9) - - -

Недомогание 60(38.0) 29(25.9) 20(21.5) 22(32.3) 13(35.1)

Головная боль 40(25.3) 16(14.3) 13(14.0) 9(13.2) 1(2.7)

Астения 53(33.5) 37(33.0) 23(24.7) 16(23.5) 14(37.8)

Анорексия 11(7.0) 3(2.7) - - 2(5.4)

Тошнота, рвота 5(3.2) 3(2.7) 1(1.1) - 1(2.7)

Миалгия 28(17.7) 13(11.6) 6(6.4) 4(5.9) 3(8.1)

Гипотония 1(0.6) 2(1.8) - - -

Потеря веса 1(0.6) 4(3.6) 1(1.1) - -

Поносы 1(0.6) - 2(2.2) - -

Запоры - - - - -

Нарушения сна 7(4.4) 1(0.9) 4(4.3) - 1(2.7)

Результаты профилактики метастазов меланомы Рофероном-А оценены у 427 больных и представлены на рисунке 5. Выживаемость изучалась по методу Kaplan-Meier, различия показателей оценивались по методу Wilcoxon-Gehan. Средняя продолжительность за всеми больными составила не менее 3 лет.

Общая и безметастатическая 3-летняя выживаемости больных в лечебной группе составила 47.2% и 37.2%, а в контрольной группе 42.5% и 31.5% соответственно (р=0.16 и р=0.14). Эти же показатели у 236 мужчин отличались достоверно и соответствовали для лечебной группы 43.4% и 32.5%, а для контрольной 35.5% и 26.1% (р=0.02 и р=0.03). Независимо от пола, более предпочтительные результаты иммунопрофилактики отме-

чены 134 у больных в возрасте 39-50 лет. Для лечебной группы они составили 54.5% и 42.4%, тогда как в контроле соответствовали 36.8% и 25.0% (р=0.1 и р=0.04). Общий итог исследования позволяет рассматривать ре-комбинантный интерферон Роферон-А, как перспективный препарат для иммунопрофилактики метастатической меланомы кожи.

3-летние показатели эффективности иммунопрофилактики Рофероном-А у больных с излеченными регионарными метастазами меланомы кожи

Выживаемость 427 б-ных Выживаемость 236 мужчин

35,5

без МТС общая Выживаемость 134 б-ных (39-50 лег)

без МТС общая

Я Хирургии, леч.

без МТС общая

Хирургии. леч.+ ИНФ

Рисунок 5

Возможности иммунопрофилактики метастазов мела-номы кожи у больных после радикального хирургического удаления первичной опухоли с высоким риском развития метастазов(р Т3.4, N0,Mo) ■

1.Результаты применения отечественного рекомбинаптного нн-терферопа-а - Реаферона.

Это перапдомпчпропаппос контролируемое исследование выполнено в хирургическом отделении общей онкологии. Необходимость профилактического лечения больных с хирургически излеченной первичной опухолью, классифицируемой как Тзь обосновывается последующим прогнозом заболевания. Известно, что опухоли с выраженной инвазией (уровень инвазии по Clark > III, толщина по Breslow > 3) имеют высокий риск к скрытому метастазированию не только в регионарные лимфатические узлы, но также и во внутренние органы (C.Balch et al.,1985; N.Cascinelli et al., 1980). Так как профилактическая химиотерапия с использованием DTIC в рандомизированных исследованиях давала достаточно скромные результаты (WHO Melanoma Programm,! 980; КО RTC Melanoma Cooperative Group, 1985), а применение рекомбинантных ин-терферопов рассматривается более перспективным (J.Kirkvvood el al.,1990, WHO Melanoma Programm, 1994), появилась необходимость апробировать для этой цели отечественный рекомбинантный интерферон Реаферон.

Критериями для включения больных в лечебную и контрольную группу были: 1) уровень инвазии первичной опухоли по Clark > III; 2) толщина опухоли по Breslow > 3 мм; 3) локализация первичного очага на коже туловища и конечностей; 4) отсутствие метастазов; 5) отсутствие предшествующего лечения; 6) возраст до 60 лет; 7) отсутствие сердечнососудистой патологии и аллергических реакций в анамнезе.

В исследование было включено 66 больных, имевших меланому кожи в стадии рТ.-м, Ny, Mo-

Из 27 больных лечебной группы с меланомой кожи pT3^t,No,Mo, мужчин и женщин было почти равное количество: 14 и 13 соответственно. Возраст больных 30-59 лет. У 15 больных опухоль локализовалась на конечностях, у 12 на туловище. В послеоперационном периоде эти больные получали профилактическую иммунотерапию препаратом Реаферон.

Лечение начиналось после полного заживления операционной раны и проводилось по схеме: Реаферон по 1 млн.ед.,подкожно, 3 раза в неделю, на протяжении 3 месяцев. Такая продолжительность лечения была обусловлена ограниченной возможностью в обеспечении больных лекарством.

39 больных составляли контрольную группу и находились после операции под динамическим наблюдением. Все больные были обследованы иммунологически.

У 27 больных лечебной группы был проведен мониторинг по изменению иммунологических показателей в процессе проводимой терапии Реафероном.

Иммунологический статус до, в процессе и после лечения оценивался на основании количественного определения популяций лимфоцитов, субпопуляций и фракций Т-лимфоцитов в периферической крови. Антиген положительные лимфоциты определялись с помощью реакции непрямой иммунофлюорисценции. Относительное содержание лимфоцитов, эк-спрессирующих различные дифференцировочные антигены определяли на клеточном цитофлюрометре Fascan фирмы Becton Dickinson.

В работе были использованы моноклональные антитела (МКА) серии Института Клинической Онкологии (ИКО),полученные в лаборатории клинической радиоиммунологии ОНЦ РАМН. Их перечень указан в таблице 6.

У больных с инвазивными первичными меланомами кожи в сравнении с контрольной группой здоровых доноров отмечены следующие изменения в иммунном статусе. Выявлено снижение количества Т-лмм-фоцитов, экспрессирующих СИ-З антиген, супрессорныхУцитоток-сических Т-клеток (СО-8), Т-хелперов/индукторов (СО-4), "активированных" лимфоцитов на которых представлены антигены СО-38, С1)-45НА, СБ-71, лимфоцитов экспрессирующих линейнонеограниченные антигены (НЬА-1, С0-\¥50, СО-45), а также иммуноглобулина О сыворотки крови. Отмечено повышение количества В-лимфоцитов (СЭ22), лимфоцитов экспрессирующих рецептор к интерлейкииу-2, сывороточного иммуноглобулина А.

Таблица 6

Перечень моноклоналъных антител к дифференцированным антигенам использованных для фенотипирования ттфоцитов

Обозначение Название Молекул. Специфичность в гейте

антигена M К А масса АГ(кД) лимфоцитов

CD-3 ИКО-90 26 все Т-клетки

CD-5 ИКО-80 67 все Т-клетки,субпопул. В-клеток

CD-7 ИКО-87 40 все Т-клетки,МК-клетки

CD-4 ИКО-86 60 Т-хелперы/индукторы

CD-8 ИКО-31 32 супрессорные/цитотоксические Т-клетки

CD-38 ИКО-20 45 Тимоциты,ЫК-клетки,актив. Т-клетки

CD22 ИКО-ЗО В-лимфоциты

ICO-40 ИКО-40 активир. кл.гемопоэтич. предшеств.

HLA-1 ИКО-53 45,12 на всех лейкоцитах

CD-W50 ИКО-60 95 на всех лейкоцитах

CD-45RA ИКО-66 40-52 В-кл.субпопуляции Т-клеток

CD-71 ИКО-83 - рецептор к зрансферину

CD-25 ИКО-105 - рецептор к интерлейкину-2

CD45 ИКО-46 200 на всех лейкоцитах

При проведении иммунологического мониторинга у 27 больных, получавших Реаферон, удалось зарегистрировать ряд специфических изменений в иммунном статусе. К ним относятся увеличение числа общих Т-лимфоцитов, нормализация соотношения хелперов/супрессоров, усиление цитотоксичности лимфоцитов больных. Эти изменения иммунного статуса под воздействием Реаферона сочетались с зарегистрированным у больных специфическим противоопухолевым эффектом. У 27 больных лечебной группы отмечено достоверное снижение метастазирования в регионарные лимфатические узлы к концу 2-го года наблюдения. Частота развития метастазов у них составляла 22%, тогда как у 39 больных группы контроля она достигала 38%.

Непосредственные результаты иммунопрофилактики Реафероном представлены в таблице 7.

Таблица 7

Частота появления регионарных метастазов у больных лечебной и

контрольной групп за 2-летний период наблюдения

ГРУППЫ ЛЕЧЕБНАЯ КОНТРОЛЬНАЯ

Общее к-во больных 27 (рТз.4 N0 М0) . 39 (рТэ.4 N0 М0)

С метастазами в регион, л/у 6 (22.2±5.2%) 15 (38.4±6.2%)

Среднее время появления (мес.) (9.5±1.3) (6.1±1.2)

Имевшиеся у больных побочные реакции в виде гриппоподобного синдрома и гематологической токсичности не превышали I и 2 степени тяжести и не требовали коррекции в применявшейся схеме лечения.

2. Результаты применения Лейкомакса - рскомбипантпого гра-нулоцнтарно-макрофагального колониссгимулнругощсго фактора (ГМ-КСФ).

Данное контролируемое нерандомизированное исследование как и предыдущее являлось инициативным и было выполнено и хирургическом отделении общей онкологии.

Рекомбинантный ГМ-КСФ является одним из трех миелоидпых факторов роста, существующих сегодня на мировом фармацевтическом рынке. Отличительной особенностью ГМ-КСФ от других гранулоцн гарных факторов роста является наличие в его молекуле "М" компонента. Благодаря ему происходит специфическая стимуляция моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. Эти клетки играют непосредственную важную роль в деятельности иммунной системы и могут быть необходимым звеном в осуществлении противоопухолевого иммунитета. Эти свойства ГМ-КСФ были положены в основу данного пилотируемого исследования, в котором препарат использовался как биологический модификатор имм>iinoi о ответа. В исследовании были поставлены несколько задач: отработка методики длительного применения малых доз ГМ-КСФ, изучение побочных реакций,оценка непосредственных результатов профилактическою лечения.

В исследование было включено 30 больных, имевших меланому кожи в стадии рТ4, No, Mo (за исключением 2-х больных со стадией рТ3, No, Mo). 15 больных в послеоперационном периоде получали профилактическую иммунотерапию рекомбинантным гранулоцитарно-макрофаглльным колониестимулирующим фактором.

Критериями для включения больных как в лечебную, так и контрольную группу были: 1) уровень инвазии первичной опухоли по Clark > III; 2) толщина опухоли по Breslow > 4 мм; 3) локализация первичного очага на коже туловища и конечностей; 4) отсутствие метастазов; 5) ранее

не леченные больные; 6) возраст до 65 лет; 7) отсутствие сердечнососудистой патологии и аллергических реакций в анамнезе. Контрольнау группа из 15 больных была составлена по принципу подбора пар, схожи* с больными лечебной группы по полу и порядку толщины опухоли - двул/ наиболее важным факторам, определяющим прогноз болезни.

Соотношение мужчин к женщинам благодаря парному подбор) больных в обеих группах было одинаковым: 5 мужчин и 10 женщин.

В лечебной группе меланома локализовалась на туловище у 11 больных, на конечностях у 4. В контрольной группе первичный очаг опухоли располагался на туловище у 8 больных, а на конечностях у 7.

Профилактическое лечение начинали после полного заживлеши операционной раны. ГМ-КСФ вводился подкожно в дозе 1 мкг/кг веса, 2 раза в неделю на протяжении 12 месяцев.

На фоне лечения наиболее часто, в 93% всех случаев отмечалось появление гриппоподобного состояния. Повышение температуры в виде самостоятельного симптома отмечалось у 46% больных. Достаточно часто ■ у 40% больных - после первых 7 - 8 подкожных инъекций препарата не месте его введения возникали эритема и воспаление кожи. Частота основных побочных симптомов представлена в таблице 8.

Таблица 8

Побочные симптомы на фоне длительной иммунотерапии ГМ-КСФ

СИМПТОМЫ К-ВО БОЛЬНЫХ - 15 %

Повышение 1 7 46,7

Гриппоподобное состояние 14 93,3

Эритема в области инъекции 6 40,0

Повышение печен.проб 2 13,3

Повышение креатинина 1 6,7

Стенокардия 1 6,7

Несмотря на использование малых доз ГМ-КСФ, умеренный лейкоцитоз отмечен у больных уже к концу первой недели лечения (в среднем 10.700 клеток). После 2-ой недели лечения он достигал своего максимального значения (в среднем 14.900 клеток). Затем наступал медленный спад и в последующие месяцы количество лейкоцитов было на верхних границах нормы и чуть выше. Каких-либо существенных изменений в самой формуле крови на фоне многомесячной терапии ГМ-КСФ не отмечалось.

Из 15 больных лечебной группы профилактическая иммунотерапия была полностью проведена у 9(60%). 2 больных были исключены из протокола, а у 4 в процессе лечения были выявлены метастазы. Непосредственные результаты профилактической терапии оценивались по частоте метастазирования и летальных исходов к 3-лстпему сроку наблюдения. Данные представлены в таблице 9.

Таблица 9

3-летняя частота метастазирования и летальных исходов у больных после иммунопрофилактики ГМ-КСФ и в контроле

СТАТУС БОЛЬНЫХ ЛЕЧЕБНАЯ КОНТРОЛЬНАЯ

группа группа

Соответствовали протоколу 13(100.0) 15(100.0)

Имели метастазы 6(46.2) 7 (46.6)

Умерли от прогрессирования 2(15.4) 5 (33.3)

Находятся в ремиссии 4(30.8) 2(13.3)

Не имели метастазов 7 (53.8) 8(53.3)

Всего без признаков болезни 11 (84.6) 10(66.6)

Хорошая переносимость малых доз ГМ-КСФ и более предпочтительная общая выживаемость леченных больных могут служить основанием для изучения взаимодействия этого препарата с другими биологическими модификаторами иммунного ответа или химиотерапией.

38

ВЫВОДЫ

1. По данным настоящих кооперированных исследований, выполненных совместно с Меланомной Группой ВОЗ, больные с меланомой кожи в стадии локального (рТУ^Ыо.Мо) и локально-регионарного процесса (Ы+,М0) имеют 10-летнюю выживаемость, варьирующую в пределах 90-20%, в связи с чем интенсивность лечения должна быть адекватна предполагаемому прогнозу болезни.

2. Профилактическая лимфаденэктомия у больных с меланомой кожи дистальных 2/3 отделов конечностей не имеет преимуществ перед тактикой динамического наблюдения,так как обнаружение скрытых метастазов после этой операции равновероятно их клиническому выявлению у неоперированных больных и соответствует 20%.

3.Расширение объема первичного оперативного лечения у больных с меланомой кожи дистальных 2/3 конечностей за счет профилактической лимфаденэктомии не оказывает влияния на естественное, прогностически благоприятное течение болезни и высокую 10-летнюю выживаемость этих больных, составляющую 61% и 65% соответственно.

4. Профилактическая лимфаденэктомия у больных с инвазивной меланомой кожи туловища (толщина опухоли > 2.0 мм) может быть рекомендована только больным с промежуточной толщиной опухоли от 2.0 до 4.0 мм, среди которых отдаленная выживаемость после этой операции превышает аналогичный показатель у больных, находившихся под динамическим наблюдением, и составляет 56% и 36% соответственно (р=0.03).

5. Профилактическая лимфаденэктомия у больных с инвазивной меланомой кожи туловища и толщиной опухоли > 4.0 мм не улучшает показатели отдаленной выживаемости, т.к.вероятность скрытых микрометастазов во внутренних органах к моменту операции превышает вероятность микрометастазов в лимфатических узлах.

6. Экономное иссечение поверхностной меланомы кожи у больных с толщиной опухоли <2.0 мм является адекватной операцией и не имеет недостатков при сравнении со стандартным широким иссечением по частоте последующего метастазирования ( 17% и 16.9% ) и местного рециди-вирования (2.6% и 1%).

7. Лекарственная профилактика метастазов меланомы кожи показана двум категориям больных: 1) после хирургического иссечения первичной опухоли с высоким риском метастазирования (рТз_4,Мо,Мо); 2) после хирургического иссечения регионарных метастазов. Наиболее перспективными для этой цели являются препараты из группы биологических модификаторов иммунного ответа.

8. Профилактическая иммунотерапия больных в стадии рЖ, М() индуктором интерферона РОЬУ-А/РОЬУ-и после радикального хирургического излечения регионарных метастазов меланомы не улучшает результаты чисто хирургического лечения болезни на этой стадии.

9. Профилактическая иммунотерапия больных в стадии М0 малыми дозами рекомбинантного интерферона Роферона-А в течение 2 лет после операции имеет преимущества перед чисто хирургическим методом лечения регионарных метастазов меланомы при оценке 3-летней выживаемости и наиболее эффективна у мужчин (р=0.02), а также независимо от пола - у больных в возрасте 39-50 лет (р=0.04).

10. Профилактическая иммунотерапия больных в стадии рТ^НьМо отечественным рекомбинантным интерфероном Реаферон в течение 3 месяцев после операции снижает частоту регионарных метастазов к 2-летнему сроку наблюдения до 22% по сравнению с 38% в группе больных с чисто хирургическим лечением инвазивной меланомы кожи (р=0.05).

11. Длительная профилактическая иммунотерапия малыми дозами ГМ-КСФ у больных с инвазивной меланомой кожи в стадии рТ-ь^М» после радикального оперативного лечения является хорошо переносимой и

перспективна для совместного использования с другими биологическими модификаторами иммунного ответа или химиотерапией.

СПИСОК ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможности применения индукторов интерферона при меланоме кожи.//Сб.: "Новые подходы к вопросам иммунологии опухолей", г.Кемерово 11-12 декабря 1984, г.Кемеровское кн.изд,1986. (Соавт.: В.К.Мусатов, В.И.Купин)

2. Применение интерферона для профилактики метастазов у больных с меланомой кожи 1 ст. и неблагоприятным прогнозом.//Тезисы IV Всесоюзного съезда онкологов г.Ленинград, 1986, стр.251.(Соавт.:

B.И.Купин, В.К.Мусатов)

3. Профилактическая лимфаденэктомия при меланоме кожи I стадии. //Хирургия, N 9,1986, стр. 133-136. (Соавт.:Ш.Р.Хасанов)

4. Циготоксичность лимфоцитов больных меланомой против аутологи-чных опухолевых клеток и ее усиление "ин-витро".//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1987, N 1, стр.86-88. (Соавт.:

C.Н.Быковская, М.С.Иобадзе, Т.А.Куприянова)

5. Современные аспекты хирургического и комбинированного лечения меланом кожи (результаты клинических рандомизированных исследований, проведенных меланомной группой ВОЗ).//Вопросы онкологии 1990. (Соавт.: Н.Н.Трапезников, В.В.Яворский, В.К.Мусатов)

6. Первый опыт применения рекомбинантного интерлейкина-2 отечественного производства.//Вестник ВОНЦ АМН СССР, N 1, 1990, стр.31-34. (Соавт.: Н.Н.Трапезников, В.В.Яворский, А.Б.Сыркин, С.Ю.Быковская и др.)

7. Заболеваемость злокачественными меланомами в Москве.//Вопросы онкологии,том 36,N 6,1990, стр.671-675. (Соавт.: Т.С.Ситникова, Р.Ф.Гарькавцева)

8. Мелаиома кожи; клинико-гепетические исследования. //Покроем онкологии, том 36, N 8, 1990, стр.922-927. (Соанг.: I .С.Си i пикона, Р.Ф.Гарькавцева, М.Д.Нефедов)

9. Метастазы меланомы в периферические лимфатические узлы без выявленного первичного очага.//Вестник ОПЦ, N 3,1991, стр.24-25. (Соавт.: М.А.ГафурАхунов, А.Т.Амирасланов, С.М.Паршикова, В В. Яворский, С.П.Федотенко)

Ю.Цитотоксическая активность культивируемых in vitro аутологичных лимфокинактивированных киллерных клеток периферической крови онкологических больных в ходе адоптивном иммунотерапии.// Вестник ОНЦ РАМН, N 3, 1993, стр.3-10. (Соавт.: С.Н.Быковская, Н.В.Малахова, И.Ф.Абронина) 11 .Management of in-transit metastases of melanoma//Melanoma Research, vol.3, supplement 1, march 1993, Abstracts of Third International Conference on Melanoma, p.31. (Соавт.: N.N.Trapeznikov ) ^.Профилактическая иммунотерапия метастатической меланомы (N|.2 Mo) препаратом Poly-A/Poly-U после радикального хирургического лечения.// Приложение к Вестнику ОНЦ РАМН, 1994, стр. 80- 82. (Соавт.: И.Г.Богуш) 13.0пыт применения гранулоцитарно-макрофагального колониестиму-лирующего фактора (ГМ-КСФ) в качестве профилактической иммунотерапии у больных после хирургического лечения первичной меланомы кожи высокого риска метастазировапия.//Материалы 1-ого съезда онкологов стран СНГ, том 2, стр.575. (Соавт.: И.Г.Богуш, Д.З.Купчан, В.Е.Богданов) 14.Профилактическая иммунотерапия рекомбинантным реафероном альфа 2-А у больных меланомой кожи после хирургическою лече-ния.//Вестник ОНЦ N1, 1997, стр.5-7. (Соавт.: И.Г.Богуш, А.В.Ив-шина, З.Г.Кадагидзе)

15.Low doses of GM-CSF in adjuvant setting for hign risk resectable primary melanoma (stage IIB, AJCC).//Abstract 2-nd international conference on the adjuvant therapy of malignant melanoma, 14-15 march 1997, p.25. (CoaBT.: N.N.Trapeznikov)

Участок множительной техники ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

Заказ ФУ

Тираж 100 экз.