Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Разработка методов применения лекарственных желатиновых пленок в военной и гражданской медицине

На правах рукописи

ФУРИН ВИКТОР АЛЕКСАНДРОВИЧ

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ ПЛЕНОК В ВОЕННОЙ И ГРАЖДАНСКОЙ МЕДИЦИНЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа -2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ананьев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ларионов Леонид Петрович доктор медицинских наук, профессор Валеева Лилия Анваровна

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « » О Ь_2004 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 450000, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Автореферат разослан << » & 'у_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Г. X. Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. По прогнозам специалистов, лекарственные формы с регулируемым высвобождением и направленной доставкой лекарственных веществ будут наиболее перспективными в ближайшие десятилетия (Алюшин М.Т.. 1987: Philipon P., 1997).

Лекарственные плёнки являются представителями этой группы лекарственных форм. Согласно Государственному реестру лекарственных средств, в России производится 20 наименований лекарственных плёнок, к применению разрешено 9 наименований импортных терапевтических систем на полимерных носителях. В их числе всего 4 наименования лекарственных плёнок для суббуккального применения. Возможности вагинального и ректального применения плёнок вообще не используются. В качестве основы (матрицы) для таких систем предлагаются, в основном, синтетические и полусинтетические полимеры, являющиеся чужеродными для организма и зачастую весьма дорогостоящие и малодоступные.

Лекарственные желатиновые плёнки, будучи помещёнными на слизистые оболочки полости рта, влагалища, прямой кишки, в зону патологии или максимально близко к ней, могут обеспечить направленное действие лекарственных веществ. Благодаря этому можно достичь терапевтического эффекта малыми дозами лекарственных веществ (порядка 1/10 обычной средней разовой терапевтической дозы), а следовательно, - снизить вероятность или интенсивность проявления токсического и побочного действия лекарственных веществ и других нежелательных последствий. Кроме того, в отличие от традиционных лекарственных форм, применяемых для воздействия на слизистые, - полосканий, орошений, мазей, суппозиториев -плёнки могут обеспечивать дюрантность действия. Но в литературе отсутствуют данные по применению лекарственных желатиновых плёнок в военной и гражданской медицине, не разработаны рецептура, методическая документация и методы применения лекарственных желатиновых плёнок. Для решения этих за/дач было выполнено настоящее исследование.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящей работы является разработка рецептур лекарственных желатиновых плёнок и методов их применения как в военной, так и в гражданской практической медицине.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать рецептуру и методическую документацию для лекарственных желатиновых плёнок, предназначенных для аппликации на слизистые оболочки полости рта, влагалища, прямой кишки.

2. Разработать методы применения лекарственных желатиновых плёнок для военной медицины и изучить эффективность их применения.

[ РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ |

1 БИБЛИОТЕКА I

' 03 1

3. Разработать методы применения лекарственных желатиновых пленок и изучить эффективность их применения и условиях гражданских лечебных учреждений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые разработана рецептура лекарственных плёнок (ЛЖП) на основе желатина для аппликации на слизистые оболочки полости рта, влагаишш, прямой кишки.

Впервые разработаны общие и частные методики применения ЛЖП. Впервые получены положительные результаты применения гомеопатических средств в виде ЛЖП - гомеопатических композиций.

Впервые ЛЖП использованы в условиях военной поликлиники, госпиталя и военно-полевых условиях, в практике медицинского обеспечения водолазных спусков.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные в результате работы новые данные имеют теоретическое значение, так как свидетельствуют о том, что лекарственные желатиновые плёнки обладают всеми положительными качествами иммобилизованных гидрогелевых систем: возможностью использовать дозы, значительно меньшие, чем обычные терапевтические дозы; длительностью действия; отсутствием или снижением побочных эффектов; направленным действием при местном применении.

Достигнутые результаты имеют практическое значение: разработанные методики применения лекарственных желатиновых плёнок успешно используются в военно-полевых условиях, в амбулаторных и клинических условиях военных лечебно-профилактических учреждений г. Тюмени, Екатеринбурга а также в гражданских лечебно-профилактических учреждениях г. Тюмени и Тюменской области, в лечебных учреждениях г. Омска и Свердловской области.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предложенная рецептура ЛЖП, которые являются эффективными лекарственными формами при лечении ряда ЛОР-заболеваний, а также стоматологических, гинекологических, урологических, гидрологических, проктологических заболеваний.

2. Разработанные способы аппликации ЛЖП на слизистую ротовой полости, влагалища, прямой кишки при различных заболеваниях.

3. Разработанные методы применения ЛЖП для военной медицины и гражданских лечебных учреждений, подтверждённые опытом использования ЛЖП в медицинской практике.

4. Обобщённый и систематизированный опыт применения ЛЖП, который показал их эффективность в амбулаторных, госпитальных условиях и военно-полевых условиях.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на I и II республиканских научно - практических конференциях «Применение ЛЖП в практической медицине» (Тюмень, 1999, 2000 гг.); на международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья - 99, - 2000, -2001, - 2002 гг.»; на Всеармейской юбилейной научной конференции «Современные проблемы гигиенического воспитания населения и военнослужащих» (Военно - медицинская академия, Санкт-Петербург, 2001 г.); на Ш терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2002 г.); на XXXVI Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень, 2002 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе в соавторстве

1 монография и патент, на изобретение.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы и приложений. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 6 рисунками. Указатель литературы содержит 208 источников, в том числе 55 на иностранных языках.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лекарственные желатиновые плёнки и методы их исследования

Лекарственные желатиновые плбнки (ЛЖП) относятся к иммобилизованным системам, полученным путём включения действующего вещества в гель желатина. Предварительные исследования ЛЖП проводились по следующим параметрам: растворимость ЛЖП in vitro, высвобождаемость лекарственных веществ из ЛЖП in vitro и in vivo, время растворения ЛЖП in

vivo, активность бак. препаратов в ЛЖП, микробиологическая чистота ЛЖП. стабильность ЛЖП при хранении.

Методы исследовании терапевтической эффективности ЛЖП

Объект исследования - взрослые больные как- в военных лечебных учреждениях, так и в гражданских. Применение ЛЖП в военной медицине и в гражданской медицине исследовалось отдельно в связи со спецификой военной медицины (Лветисов П.В., Кудрявцев Б.П., Лобанов А. И. и др., 2001: Будко А.А., Грибовская Г.А., Хороший К.А., 2002; Быков И.Ю., Ларьков А.А., Столяр В.П. и др., 2002).

В военных поликлиниках и госпиталях, в военно-полевых условиях лечится определённый контингент — военнослужащие, в основном, это мужчины в возрасте от 17 до 55 лет, признанные годными к прохождению военной службы, то есть обладающие исходно достаточно высоким уровнем здоровья. Военнослужащие должны сохранял, работоспособность и экстремальных ситуациях. Следует учитывать также и специфику деятельности отдельных категорий военнослужащих, например, водолазов, военнослужащих инженерных войск, требующую особого подхода к оценке их здоровья и методам лечения.

Программа исследования включала следующие пункты: 1. Фамилия, имя, отчество или псевдоним пациента. 2. Возраст. 3. Пол. 4. Заболевание (симптомы). 5. Наименование применённых ЛЖП. 6. Наименования других лекарственных средств, если они использовались 7. Длительность и

кратность применения ЛЖП. 8. Эффект применения. 9. Наличие или отсутствие побочного действия. 10. Срок достижения выздоровления. 11. Замечания.

Анализировались результаты с изучением историй болезни, амбулаторных карт. Изучалась эффективность ЛЖП при различных методах их использования. Полученный материал систематизировался для выявления оптимальных методов использования ЛЖП, наиболее действенных рецептур ЛЖП, а при некоторых заболеваниях - рациональных схем лечения с помощью ЛЖП.

Эффективность лечения выражалась в процентах случаев, в которых наступал положительный эффект, то есть исчезновение симптомов, нормализация результатов лабораторных исследований. Исследовались вышеуказанные показатели в основных (экспериментальных) группах пациентов, получавших лечение с ЛЖП как в качестве монотерапии, так и при комплексном лечении, и в контрольных группах, получавших лечение только в традиционных лекарственных формах. Сравнивалась стоимость лечения ЛЖП и препаратами в традиционных лекарственных формах при некоторых заболеваниях. На основе анализа полученных данных были разработаны и уточнены общая и частные методики применения ЛЖП. Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики на IBM PC по программе «Statistika-5,0» в среде «Windows 98». При создании

базы данных использовался редактор электронных таблиц «MS Excel 2000». Результаты представлены в виде М ± m, где М- средняя арифметическая, m-стандартная ошибка средней арифметической, S - стандартное отклонение (среднее квадратическое отклонение). Для оценки значимости различий средних арифметических использовались t-критерий Стьдента, F-критерий, корреляционный анализ (Гланц С, 1999).

Статистически значимыми считали различия при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Матрицей (основой) для плёнок надёсенного (защёчного, буккального, транс — или суббуккального), ректального и вагинального применения может служить желатин, являющийся полимером природного происхождения и отвечающий практически всем требованиям к носителям лекарственных веществ. Нами в сотрудничестве с кафедрами фармацевтической химии и фармацевтической технологии Тюменской медицинской академии было проведено изучение совместимости избранных лекарственных веществ с желатином и высвобождаемости лекарственных веществ из плёнок in vitro и in vivo, стабильности лекарственных веществ в ЛЖП. На основе исследований нами была разработана рецептура 54 наименовании лекарственных желатиновых плёнок, не встречавшихся в публикациях: суббуккальных для преимущественно местного действия при ЛОР -патологиях и при стоматологических заболеваниях; ректальных и вагинальных для местного действия; а также гомеопатических плёнок.

Нами создан пакет методической документации, необходимой для получения разрешения на изготовление ЛЖП в условиях аптеки и реализацию ЛЖП.

Разработаны методы применения ЛЖП в виде суббуккальных, вагинальных, ректальных аппликаций.

С целью определения кратности применения суббуккальных плёнок был проведён эксперимент по установлению времени растворения плёнок in vivo в полости рта при аппликации плёнок на десну, а также по выявлению зависимости времени растворения от возраста и пола испытуемого. -

В исследовании участвовали 316 добровольцев. Из них было 158 мужчин и 158 женщин. По возрастному показателю добровольцы были представлены тремя группами: 166 участников от 18 до 30 лет ( 83 мужчины и такое же количество женщин ); 88 участников имели возраст от 31 года до 60 лет (44 мужчины и 44 женщины),31 мужчина и столько же женщин ( 62 участника эксперимента) составили третью возрастную группу старше 60 лет.

Эксперимент проводился в дневное время суток, использовались плёнки ЛЖП - placebo массой 0,2 г. Плёнка апплицировалась на десне. Время полного растворения плёнки фиксировалось.

Полученные данные, а также данные по растворимости ЛЖИ с некоторыми лекарственными веществами представлены в таблице 1.

Таблица 1

Время растворения ЛЖП placebo, с сальвином и линкомицином (в минутах)

Наименование ЛЖП п М m i S i t ! P

ЛЖП placebo 316 212,5 ±2,9 ±50,8 j >3 <0,01

ЛЖП с сальвином 14 231,6 ± 17,8 ±64,1 i >3 <0,01

ЛЖП с линкомицином 14 249,9 ± 21,6 ±77,8 | >3 <0,01

Средние значения длительности растворения суббуккальных ЛЖП placebo и ЛЖП с сальвином и линкомицином - величины одного порядка:3 часа 33 минуты, 3 часа 52 минуты-и 4 часа 10 минут (стандартное отклонение в пределах ± около 1 часа), что позволяет рекомендовать как оптимальное время нахождения ЛЖП в ротовой полости примерно от 3,5 до 4,5 часов, т.е. этот вид плёнок можно рекомендовать применять до 3 раз в день.

Исходя га вышеизложенного, рационально назначать аппликацию ЛЖП на десну до 3 раз в день, с промежутком 4-5 часов, т.е. после растворения ранее применённой плёнки.

Желательно назначать суббуккальные плёнки после приёма пищи или между приёмами пищи, чтобы только что наложенная и ещё не прилипшая к десне плёнка не была унесена пищей. Один из приёмов плёнок можно назначать на ночь, тогда лечение не прерывается и в ночной период. Дальнейшие исследования показали эффективность данного режима применения ЛЖП.

На основе этих исследований были разработаны методы применения ЛЖП для лечения различных заболеваний в военных и гражданских лечебных учреждениях. Было предусмотрено два способа аппликации ЛЖП на десну -непосредственно на десну, без предварительной подготовки, и с предварительным размачиванием плёнки в тёплой воде в течение 1 - 3 минут до набухания. Оба способа показали одинаковую эффективность аппликации, но первый, как наиболее простой, получил преимущественное распространение.

Вагинально плёнки, предварительно выдержанные в тёплой воде 3-5 минут, или сухие применялись введением как в цервикальный канал, так и в задний свод влагалища - здесь использовалось свойство плёнок прочно фиксироваться на слизистой в определённом месте.

Ректально плёнки, предварительно размоченные в тёплой воде, вводились в прямую кишку на пальце, смазанном растительным маслом, или на кончике суппозитория, если таковой был назначен в дополнение к ЛЖП.

Нами разработаны методы применения ЛЖП в военной медицине.

В условиях поликлиники и госпиталя, в военно - полевых условиях, в водолазной медицине наибольшее применение ЛЖП получили при заболеваниях ЛОР-органов и в стоматологии. Использовались ЛЖП с антибиотиками, препаратами серебра, с маслом чайного дерева, с йоксом, малавитом, гомеопатическими препаратами и комбинированные ЛЖП.

Лекарственные желатиновые плёнки применялись местно, в виде аппликаций, защёчно, на очаг патологии, либо на верхнюю десну.

В Л О Р - практике при острых тонзиллитах, ларингитах и фарингитах хорошо зарекомендовали себя ЛЖП с антибиотиками: линкомицином, ампициллином, комплексные плёнки трихопол+бисептол+метилурацил, плёнки с йоксом, с протарголом.

ЛЖП назначались по 1-2 плёнки 2-3 раза в день, такой метод применения лекарственных плёнок показал себя наиболее результативным. В течение 2-3 дней купировались боли в горле, улучшалось общее состояние.

В стоматологической практике оказались весьма эффективными ЛЖП с линкомицином - при абсцедирующей форме пародонтита, при гингивитах, наибольший, эффект показала- следующая методика применения: по 2 плёнки 2-3 раза в день.

На рисунке 1 показана эффективность ЛЖП при лечении пациентов в военном поликлиническом учреждении, в военно-полевых условиях и в военном стационаре. - -

Рисунок 1

Эффективность методов применения ЛЖП, в процентах

а) в военно-медицинских поликлинических лечебных учреждениях

□ Поло-

ЛОР - заболевания

Стоматологические □ио.ю- заболевания

житель-

жи-теяк-нын эф-

нын эффект

ствис эффе«-

ствис эффекта

б) в военно-полевых условиях

□ Положи* ' тельный эф-

ЛОР - заболевания

фегг

□ Отсуг

эффеж-

□ Положи-

ТСЛк-

Стоматологические заболевания

ныП эффект

эффек-

в) в военном стационаре

По опыту применения ЛЖП в военной медицине отмечаются следующие положительные качества лекарственных желатиновых плёнок: высокая эффективность при низкой дозе лекарственных веществ, отсутствие боли при применении плёнок, длительность действия, прочная фиксация плёнок в зоне патологии, удобство применения плёнок при амбулаторном лечении, особенно в полевых условиях, необязательность привлечения медицинского персонала

Нами разработаны методы применения ЛЖП в гражданской медицине.

ЛЖП с различными лекарственными препаратами применялись в гражданских лечебных учреждениях, как в поликлиниках, так и в стационарах г. Тюмени и Тюменской области, а также в лечебных учреждениях гт.Екатеринбург, Омск, Свердловской области.

В стоматологии ЛЖП с антибиотиками (линкомицином, нистатином, гентамицином и др.) и вытяжками из шалфея, прополиса, ромашки, эвкалипта показали высокую терапевтическую эффективность при инфекционно — септических процессах - пародонтитах, альвеолитах, гингивитах, стоматитах. Применялись ЛЖП по 1-2 плёнке 2-3 раза в день на зону патологии. При использовании ЛЖП улучшение состояния наступало быстро, обычно на следующий день. Действие оказывалось локально и

продолжалось длительно. Объективные признаки воспаления исчезают на 2 - 3 день.

Влечении ЛОР - заболеваний оказались высокоэффективными ЛЖП с антибиотиками: линкомицином, тетрациклином, ампициллином: бактериофагами; препаратами серебра, йода, малавитом. маслом чайного дерева, гомеопатическими препаратами, фитопрепаратами, и

комбинированные комплексные плёнки, такие, как

трихопол+бисентол+метилурацил. Применение лекарственных веществ в виде желатиновых плёнок позволило оказывать эффективную помощь пациентам при острых и хронических фарингитах, тонзиллитах, гайморитах, синуситах, ОРЗ, в том числе пациентам, страдающим поливалентной и лекарственной аллергией. Антибиотики, назначаемые в ЛЖП, в отличие от пероральных лекарственных форм использовались в меньших дозах, позволяя значительно уменьшить лекарственную нагрузку на организм, что особенно важно для пожилых и ослабленных пациентов.

В гинекологической практике при использовании ЛЖП с антибиотиками, фитопрепаратами, бифидумбактерином, гормонами также был получен выраженный лечебный эффект.

При лечении у женщин хламидиоза, уреаплазмоза вместе с общей антибактериальной терапией и физиолечением (чаще лазеротерапией) при местном лечении отработано применение комбинированных желатиновых плёнок с хлорофиллиптом+тетрациклином+нистатином, хлорофиллиптом + +тетрациклином+нистатином+эритромицином, а для л беременных женщин тетрациклин из прописей исключался. При лечении гарднереллёза отработана другая схема, антибактериальное лечение сочеталось с местным применением плёнок с трихополом.

Способы применения ЛЖП в гинекологической практике определялись локализацией и характером процесса. Например, при кольпитах, урогенитальной инфекции, и других заболеваниях наружных женских половых органов использовался влагалищный путь введения плёнок. Причём плёнки вводились как в цервикальный канал, так и в задний свод влагалища (использовалось свойство плёнок прочно фиксироваться на слизистой в определённом месте). При фибромиомах, тазовых болях и хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов использовался ректальный путь введения плёнок. В отличие от других местных лекарственных форм, применяющихся в гинекологии - суппозиториев, имеющих свойство вытекать и выпадать при ходьбе и мочеиспускании, ЛЖП обеспечивают длительное высвобождение лекарственных веществ и надёжную фиксацию в заданной зоне. ЛЖП с эстриолом (овестином), экстрактом крапивы были эффективны как при вагинальном, так и при суббуккальном применении.

В андрологической практике оптимальным путём введения оказался ректальный способ введения предварительно размоченных в тёплой воде ЛЖП с прополисом, диклофенаком, метилурацилом, метиленовой синью, маслом чайного дерева, бисептолом, трихополом, а также

комбинированных пленок по 1 шт. 2 раза в сутки. При этих условиях использования отмечалось быстрое исчезновение клинических симптомов у больных хроническим простатитом - через 8-10 дней в (Группе больных, получавших лечение с ЛЖП. В группе больных, получавших лечение без ЛЖП, клиническая симптоматика регрессировала позже - через 10-12 дней. Наблюдалось улучшение спермограммы и продолжительная ремиссия. -около 5-6 месяцев в группе больных, получавших лечение с ЛЖП; в группе больных, получавших лечение без ЛЖП, - ремиссия около 3-4 месяцев. (Тюменский областной центр планирования семьи, зав. отделением Маринин А.Е.)

Таблица 2

Эффективность лечения хронического простатита с применением лекарственных желатиновых плёнок (I группа) и без лекарственных желатиновых плёнок (II группа, контрольная)_

Симптомы И • показатели Количество пациентов с купированными симптомами или нормализованными показателями / общее количество пациентов:

I группа• II группа, контрольная

Абс/кол-во %% Абс. кол-во! %%

Гепитальгия > 30/35 86 25/35' 71

Дизурия 34/35 97 31/35 89

Половая слабость 25/35 72 22/35 63

Показатели сока простаты 34/35 97 10/35 29

Время наступления ремиссии; 15-2С сут. 30 сут.

Продолжительность ремиссии ^ 5 -6 мес. 3-4 мес.

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что применение ЛЖП в гидрологической практике перспективно, в частности, при лечении различных форм простатита.

В проктологии для предупреждения послеоперационных осложнений использовались ЛЖП с линкомицином. Применялись плёнки по 1 шт. 2 раза в сутки, предварительно размоченные в тёплой воде до набухания, затем на пальце, смазанном растительным маслом, вводились в прямую кишку. Послеоперационный период протекал без осложнений, побочного действия не наблюдалось. Таким же методом применялись плёнки состава линкомицин + метилурацил + анестезин при геморрое, причём болевой синдром купировался как при применении плёнок состава линкомицин + метилурацил + анестезин, так и при применении плёнок только с линкомицином.

Лекарственные желатиновые плёнки оказались удобной лекарственной формой для гомеопатических препаратов. Медленное высвобождение гомеопатического средства из лекарственной плёнки, прочная фиксациям плёнки на слизистой ротовой полости полностью соответствуют правилам применения гомеопатических средств.

Проведено обобщение и систематизация опыта применения разработанных нами ЛЖП и методов их, применения в лечебных учреждениях гражданского здравоохранения — поликлиниках и стационарах. Изученный материал представлен на рисунке 2.

Рисунок 2

Эффективность методов применения ЛЖП в гражданских лечебных учреждениях, в процентах

а) в гражданских поликлинических лечебных учреждениях

С целью оценки экономической эффективности методов применения ЛЖП было проведено фармакоэкономическое исследование стоимости некоторых курсов лечения. Стоимость препаратов в рублях рассчитана по данным прайс - листа фирмы «СИА - интернешнл - Тюмень» и прайс - листа ООО

«Аптека «Реагент», выпускающего ЛЖП, на середину 2002 года; стоимость курсовой дозы рассчитывалась, исходя из средних курсовых дозировок для каждого препарата.

В качестве примера приведены данные сравнения стоимости курса лечения больных с сенильным кольпитом при использовании эстриола как монотерапии в ЛЖП, эстриола в таблетках (Овестин) и вагинальных свечах, исходя из среднего курса терапии продолжительностью 3 недели (21 день), в рублях и в процентах, считая стоимость лечения эстриолом в ЛЖП за 100%.

Таблица 3

Сравнительная стоим Препарат, дозировка эстриола, мг ость лечения больных с сенильным кольпитом Стоимость

Одной разовой дозы (руб.) 3-х недельного курса лечения (руб.) Курсов лечения в % (округлено до целых)

ЛЖП с эстриолом, 0,1 1,20 25,20 100

Таблетки овестин, 2 7,22 151,62 601

Свечи вагинальные овестин, 0,5 14,73 309,33 1226

Примечание:

1. ЛЖП прочно фиксируются на слизистой влагалища, не выпадая и не вытекая при мочеиспускании и ходьбе, в отличие от вагинальных свечей;

2. Месгное применение ЛЖП, содержащих низкие дозы эстриола (0,1 мг), снижает круг противопоказаний и побочных эффектов в сравнении с таблетками (2 мг);

3. Эффективность лечения данными ЛЖП составляет 80% (по критерию «исчезновение симптомов»).

Из данных таблицы 3 можно сделать вывод, что при использовании эстриола в виде ЛЖП при эффективной монотерапии сенильного кольпита, 3-х недельный курс лечения будет дешевле, чем при лечении таблетками Овестин примерно в 6 раз, и дешевле, чем при лечении вагинальными свечами Овестин - примерно в 12 раз. Больные сенильным кольпитом - чаще всего женщины пенсионного возраста, в большинстве своим малоимущие, и такое значительное удешевление делает лечение более доступным для них, особенно если учесть, что при сеиильном кольпите заместительная терапия препаратами эстриола пожизненная. Кроме того, малая дозировка эстриола в

ЛЖП способствует снижению проявления побочных эффектов и уменьшению противопоказаний к лечению сенильного кольпита эстриолом.

В целом, разработанные нами рецептуры и методы применения ЛЖП позволяют использовать дозы лекарственных веществ порядка 1/10 средней разовой терапевтической дозы, исключить или снизить побочное действие лекарственных веществ, нежелательное воздействие препаратов на желудочно - кишечный тракт, в некоторых случаях отказаться от парентерального пути введения лекарственных препаратов и значительно уменьшить лекарственную нагрузку на организм в целом. Уменьшение сроков лечения и пребывания на больничном листе и значительно меньшая стоимость лечения ЛЖП как в виде монотерапии, так и в качестве дополнения к базисной терапии но сравнению с традиционными лекарственными формами делают применение ЛЖП экономически выгодным методом лечения.

ВЫВОДЫ

1. Предложена рецептура для 54 наименований: суббуккальных, вагинальных и ректальных лекарственных желатиновых плёнок (ЛЖП), при этом учитывались свойства ЛЖП: скорость растворения, высвобождаемость лекарственных веществ из лекарственных желатиновых плёнок, стабильность лекарственных веществ в ЛЖП, микробиологическая чистота ЛЖП, физико-химическая совместимость лекарственного вещества и основы, а в сложных прописях, кроме того, физико-химическая и фармакологическая совместимость лекарственных веществ между собой

2. Создан пакет методической документации, включающий. «Методические указания по приготовлению и контролю качества лекарственных желатиновых плёнок» (МУ), «Временные технические условия на лекарственные желатиновые плёнки» (ВТУ) и «Указания по применению лекарственных желатиновых плёнок», необходимый для введения ЛЖП в медицинскую практику.

3. Предложены способы аппликации ЛЖП на слизистую ротовой полости, влагалища, прямой кишки при различных заболеваниях.

4. Разработаны эффективные методы применения лекарственных желатиновых плёнок в военной медицине, как в военной поликлинике и стационаре, так и в полевых условиях и в военной водолазной медицине. В частности, эффективность методов применения ЛЖП в военно-медицинских поликлинических учреждениях: при лечении ЛОР - заболеваний - 85%, при лечении стоматологических заболеваний - 83%. Эффективность методов применения ЛЖП в военно-полевых условиях: при лечении ЛОР -заболеваний - 84%, при лечении стоматологических заболеваний - 86%. Эффективность методов применения ЛЖП в военном стационаре, по заболеваниям в процентах: при лечении ЛОР - заболеваний - 80%, при лечении инфекционных заболеваний ЛОР-органов- 80%;

5. Разработаны методы применения лекарственных плёнок в условиях гражданских лечебных учреждений, как в условиях поликлиники, так и в

условиях стационара. Эффективность методов применения ЛЖП в гражданских поликлинических учреждениях: при лечении ЛОР -заболеваний - мужчины - 88%, женщины - 87%; при лечении стоматологических заболеваний - мужчины 82%, женщины 84%; при лечении гинекологических заболеваниях - 88 %, при лечении андрологических заболеваний - 87%, при лечении проктологических заболеваний - мужчины -86%, женщины-86%. Эффективность методов применения ЛЖП в гражданских стационарах: при лечении ЛОР - заболеваний - мужчины -83%, женщины - 84%; при лечении стоматологических заболеваний -мужчины 81%, женщины 83%; при лечении гинекологических заболеваниях -88 %, при лечении андрологических заболеваний - 85%, при лечении проктологических заболеваний - мужчины - 84%, женщины-84%.

6. Нами доказано, что примените ЛЖП по разработанным нами методам при ЛОР-заболеваниях, стоматологических, гинекологических, андрологических, проктологических заболеваниях эффективно и рационально, что позволяет рекомендовать методы применения ЛЖП к использованию в военной и гражданской медицине.

СПИСОК РАБОТ» ОПУБЛИКОВАННЫХПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение лекарственных желатиновых плёнок в полевых условиях / В.А Фурин, В.Н. Ананьев, Ю.Т. Новиков, и др. // Матер. Междунар. симпозиума: Медицина и охрана здоровья-99. Научный вестник ТМА. -1999.- №3-4. -С. 132.

2. Фурина Е. А. Желатиновые лекарственные пленки - лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственных веществ / Е. А. Фурина, В.А. Фурин // Матер. I респуб. научно-практ. конф. «Применение лекарственных пленок в практической медицине». - Тюмень, 1999. - С. 3-4.

3. Эффективность применения лекарственных желатиновых плбнок при лечении различных заболеваний / В.А. Фурин, В.Н. Ананьев, Ю.Т. Новиков, В.В. Быкова // Матер. Междунар. симпозиума: Медицина и охрана здоровья-99. Научный вестник ТМА.-1999.- № 3 - 4. - С. 133.

4. Новые прописи лекарственных желатиновых пленок / Ю. Т. Новиков, Е. А. Фурина, В. Н. Ананьев, В. В. Быкова, В. А. Фурин // Там же. - С. 152.

5. Применение лекарственных желатиновых пленок в Вооруженных силах Российской Федерации / В. Н. Ананьев, В. А. Фурин, Ю. Т. Новиков, В. В. Быкова, С. А. Орлов // Научн. вестник ТМА. - 2000. - № 1. - С. 39 - 40.

6. Применение лекарственных желатиновых плСнок в практической медицине: Монография / В.Н. Ананьев, Ю.Т. Новиков, ВА Фурин, В.В. Быкова, Н.Ю. Сулычева. - Москва: год. фирма «Крук», 2001 г. - 200 стр.

7. Ананьев В.П. Применение лекарственных желатиновых плёнок в условиях военной поликлиники / В.Н. Ананьев, ВА Фурин // Матер. Всеармейской юбилейной научной конф. «Современные проблемы гигиенического воспитания населения и военнослужащих»- СПб: ВМедА, 2001. -С.29-30.

8. Ананьев В. Н. Антибиотики в лекарственных желатиновых плёнках (ЛЖП) в амбулаторной практике / В. Ы. Ананьев, В. А. Фурии, Е.Ю. Ананьин // Матер, к научно - практической конференции «Антибиотики в клинической практике» - Тюмень: изд- во «Вектор бук», 2001. - С. 61.

9. Фурин В.А. Разработка методов применения лекарственных желатиновых плёнок в Российской армии / В.А Фурин // Матер. Междунар. симпозиума: Медицина и охрана здоровья - 2001. Научный вестник ТМА. - 2001. -№ 4. -С.68.

10. Фурин В.А. Разработка методов применения лекарственных желатиновых плёнок (ЛЖП) в военных и гражданских лечебных учреждениях / В.А. Фурин, В.Н. Ананьев, Н.Ю. Сулычева // Матер.Ш терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространённых заболеваний внутренних органов». Научный вестник ТМА. - 2002. - № 1. - С. 102.

11. Пантелеев B.C. Применение лекарственных желатиновых плёнок (ЛЖП) в условиях военной поликлиники Тюменского филиала военно -инженерного университета / B.C. Пантелеев, В.А. Фурин // Матер. XXXVI Всероссийской научной конференции молодых учёных «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». -Тюмень: издательский центр «Академия»,2002. - С. 166-167.

12. К вопросу о применении лекарственных желатиновых плёнок (ЛЖП) в условиях военной поликлиники / В.А. Фурин, В.Н. Ананьев, Н.Я. Прокопьев, А.А. Жерихов // Актуальные теоретические и практические аспекты восстановления и сохранения здоровья человека. Сборник научных трудов Российской научно-практической конференции 15-16 февраля 2002г., Выпуск 5. - Тюмень: издательский центр «Академия», 2002. - С.40 -41.

13. Фурин В.А Опыт применения лекарственных желатиновых плёнок (ЛЖП) в водолазной медицине / В.А. Фурин, В.Н. Ананьев, Н.Я. Прокопьев // Актуальные теоретические и практические аспекты восстановления и сохранения здоровья человека. Сборник научных трудов Российской научно-практической конференции 15-16 февраля 2002г., Выпуск 5. -Тюмень: издательский центр «Академия», 2002. - С.41 - 42.

14. Фурин В.А. Применение ЛЖП в военно - медицинской практике / В.А. Фурин, В.Н. Ананьев // Матер. Междунар. симпозиума: Медицина и охрана здоровья - 2002. Научный вестник ТМА. - 2002. - № 7-8. - С . 129.

15. Фурин В .А Использование ЛЖП в водолазной медицине / В.А. Фурин // Матер. Междунар. симпозиума: Медицина и охрана здоровья - 2002. Научный вестник ТМА. г 2002. - № 7-8. - С. 129.

Патент на изобретение:

16. Гомеопатическая композиция: Патент 2192846 Россия / Новиков Ю.Т., Фурии В.А., Ананьев В.Н., Сулычсва Н.Ю., Куличеико Е.Н. Заявлен 11.01.2000. Опубликован 20.11.2002. БИПМ № 32.

Подписано в печать 12.04.2004 г. Формат 16x841/16. Объем 1 п. л. Заказ 474. Тираж 100. ГУ типография ГУВД Тюменской области.

»-7567

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Эффективность лекарственной терапии во многом зависит не только от природы и дозы лекарственного вещества, но и от вида лекарственной формы (Тенцова А.И., Ажгихин И.С.,1974; Соловьев В.Н. и др.Д980; Чекман И.С. и др.,1986; Хромов Г.Л.Д994; Башура Г.С., и др.,1998; Машковский М.Д., 2001; Васильев А.Е.,2002).

Достижения современной фармакологии, химии, технологии и других наук способствуют совершенствованию существующих и созданию новых лекарственных форм, в которых действие лекарственных веществ проявляется в оптимальном режиме. Основными задачами при этом является создание стабильных лекарственных препаратов с регулируемым (контролируемым) высвобождением и направленной доставкой лекарственных веществ к органу (ткани) - мишени (Мошкова Л.В.и др., 1997; Ефременко В.И. и др.,1998; Машковский М.Д.,1998; Арзамасцев А.П., 2001).

Такие препараты позволяют значительно сократить дозы лекарственных веществ без уменьшения терапевтического эффекта (Пхакадзе Г.А.,1990; Linden G., Domb A.J., Polacheck I., патент США, 1996; Tsutsumi Y., Mayumi Т., 1998). При этом снижается токсичность лекарственных веществ (Пхакадзе Г.А.,1990; Зуев З.П. и др.,1998; Linden G., Domb A.J., Polacheck I.,патент США, 1996; Langer М., Krai Т., 1999), уменьшается вероятность или интенсивность проявления побочного действия (Белоусов Ю.Б. и др., 2000), а также не нарушается или нарушается в меньшей степени работа естественных защитных или компенсаторных механизмов макроорганизма (Кудрин А.Н., 1991). Малые дозы, кроме того, обеспечивают разумную экономичность расходования лекарственных веществ, тем более что по имеющимся данным (Алюшин М.Т., 1987; Higuchi Т., 1983), около 90% дозы применяемых в настоящее время лекарственных средств не достигают цели, т.е. зоны патологии.

Пролонгированность действия таких препаратов способствуют уменьшению частоты приёмов, что упрощает процедуру лечения как для больного, так и для медицинского персонала (Jonson O.L. et al., патент СШАД995; CalicetiP. et al., 1997; Horacek H.J., патент США,1997; Janicki S.,1998 ).

Стабильность лекарственных веществ в таких системах значительно возрастает (Иванов И.П. и др., патент РФД998; Ford L.С.,патент США,1996; Florence А.Т., 1998; Tsutsumi Y., Mayumi Т., 1998 ), т.е. сроки годности препаратов удлиняются.

И, наконец, направленный транспорт лекарственных веществ в организме и высокая точность доставки позволяют проводить лечение на клеточном уровне.

Самыми совершенными являются системы направленной доставки с обратной связью (Valcke Ch. P., Jannet Th., 1997 ).

По прогнозам специалистов, лекарственные формы (терапевтические системы) с регулируемым высвобождением и направленной доставкой лекарственных веществ будут наиболее перспективными в ближайшие десятилетия (Алюшин М.Т., 1987; Philipon Р., 1997 ).

Доказано, что разработка новых и совершенствование традиционных лекарственных форм для известных лекарственных веществ требует меньших затрат времени и средств, чем создание новых лекарственных веществ (Алюшин М.Т., 1987; Краснокутский А.Б., 1998).

Анализ данных литературы показывает, что среди перспективных лекарственных форм можно выделить лекарственные плёнки, предназначенные для аппликации на слизистые оболочки. Лекарственные плёнки как иммобилизованные препараты для преимущественно местного действия выгодно отличаются от традиционных лекарственных форм — полосканий, орошений, смазываний, суппозиториев — длительностью действия в организме. Плёнки позволяют значительно уменьшить дозы и расход лекарственных веществ, так как наносятся непосредственно на зону патологии или максимально близко к ней, и лекарственное вещество высвобождается в заданном месте. Малые дозы снижают вероятность проявления токсических и побочных действий лекарственных веществ.

Лекарственные плёнки могут быть перспективными и для достижения общего действия на организм, так как слизистые оболочки полостей и органов имеют богатую венозную сеть, что позволяет использовать всасывание лекарственного вещества из пленок в систему регионарного кровоснабжения.

Но ассортимент лекарственных плёнок крайне узок. Сингетические и полусинтетические полимеры, применяемые в качестве основы, являются чужеродными для организма веществами. Кроме того, они дороги и не всегда доступны. Нет достаточно разработанных методов применения лекарственных плёнок.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Целью настоящей работы является разработка рецептур лекарственных желатиновых плёнок (ЛЖП) и методов их применения как в военной, гак и в гражданской практической медицине.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1. Разработать рецептуру и методическую документацию для лекарственных желатиновых плёнок, предназначенных для аппликации на слизистые оболочки полости рта, влагалища, прямой кишки.

2. Разработать методы применения лекарственных желатиновых плёнок для военной медицины и изучить эффективность их применения.

3. Разработать методы применения лекарственных желатиновых плёнок и изучить эффективность их применения в условиях гражданских лечебных учреждений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые разработана рецептура лекарственных плёнок на основе желатина для аппликации на слизистые оболочки полости рта, влагалища, прямой кишки.

Впервые разработаны общие и частные методы применения ЛЖП.

Впервые получены положительные результаты применения гомеопатических средств в виде ЛЖП-композиций.

Впервые ЛЖП применены в условиях военной поликлиники, госпиталя и военно-полевых условиях, в практике медицинского обеспечения водолазных спусков.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно — исследовательских работ Тюменской государственной медицинской академии.

Полученные в результате работы новые данные имеют теоретическое значение, так как свидетельствуют о том, что препараты на основе желатина обладают положительными качествами иммобилизованных гидрогелевых систем: возможностью использовать дозы, значительно меньшие, чем обычные терапевтические дозы; длительностью действия; отсутствием или снижением побочных эффектов; направленным действием при местном применении.

Полученные результаты имеют большое практическое значение: разработанные ЛЖП широко используются в амбулаторных и клинических условиях в лечебных учреждениях г. Тюмени и Тюменской области, а также в лечебных учреждениях г. Омска, и Свердловской области.

ЛЖП успешно применяются в военно-полевых условиях, условиях военной поликлиники Тюменского филиала Военно-инженерного университета (ТФВИУ), 94-ой окружной консультативно — диагностической поликлиники и в 354-ом Окружном военном клиническом госпитале (г. Екатеринбург). Портативность, простота применения, высокая эффективность делают ЛЖП чрезвычайно удобными лекарственными формами для применения в полевых условиях.

Акты внедрения (см. приложение) свидетельствуют о практической значимости результатов работы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Разработанная рецептура ЛЖП, являющихся эффективными лекарственными формами при лечении ряда ЛОР — заболеваний, а также стоматологических, гинекологических, урологических, андрологических, проктологических заболеваний.

2. Разработанные методы применения ЛЖП для военной медицины и гражданских лечебных учреждений, подтверждённые опытом использования ЛЖП в медицинской практике.

3. Обобщённый и систематизированный опыт применения ЛЖП, показавший их эффективность в амбулаторных и госпитальных условиях, а также в военно-полевых условиях.

ЛЖП как иммобилизованные препараты оказывают более длительное терапевтическое действие по сравнению с полосканиями, смазываниями, орошениями, позволяют осуществлять лечение малыми дозами лекарственных веществ (порядка 1/ 8 - 1/10 средней разовой терапевтической дозы), что снижает вероятность проявления токсического и побочного действия лекарственных веществ. Доказана эффективность применения ЛЖП в ЛОР -практике при неосложнённых и начальных формах заболеваний, в лечении стоматологических, гинекологических, урологических, андрологических заболеваний как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционными лекарственными формами, физиопроцедурами.

Эффективность ЛЖП при тяжелых формах заболеваний в настоящем исследовании не изучалась.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на I и II республиканских научно-практических конференциях «Применение ЛЖП в практической медицине» (Тюмень, 1999, 2000 гг.); на международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья — 99, - 2000, - 2001, -2003 гг.» (Тюмень); на Всеармейской юбилейной научной конференции «Современные проблемы гигиенического воспитания населения и военнослужащих» (Военно -медицинская академия, Санкт-Петербург, 2001 г.); на III терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространённых заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2002 г.); на XXXVI Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Тюмень,2002 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе в соавторстве 1 монография и патент на изобретение.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы и приложений. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 6 рисунками. Указатель литературы содержит 208 источников, в том числе 55 на иностранных языках.

ВЫВОДЫ

1. В ходе выполнения данной работы разработана рецептура для 54 наименований суббуккальных, вагинальных и ректальных лекарственных желатиновых плёнок (ЛЖП), при этом учитывались свойства ЛЖП: скорость растворения, высвобождаемость лекарственных веществ из ЛЖП, стабильность лекарственных веществ в ЛЖП, микробиологическая чистота ЛЖП, физико-химическая совместимость лекарственного вещества и основы, а в сложных прописях, кроме того, физико-химическая и фармакологическая совместимость лекарственных веществ между собой.

2. Разработан пакет методической документации, включающий «Методические указания по приготовлению и контролю качества лекарственных желатиновых плёнок» (МУ), «Временные технические условия на лекарственные плёнки» (ВТУ) и «Указания по применению лекарственных желатиновых плёнок», необходимый для введения ЛЖП в медицинскую практику.

3. Разработаны способы аппликации ЛЖП на слизистую ротовой полости, влагалища, прямой кишки при различных заболеваниях.

4. Доказана эффективность методов применения лекарственных желатиновых плёнок в военной медицине: в поликлинике, стационаре, в полевых условиях и в военной водолазной медицине. Эффективность методов применения ЛЖП в военно-медицинских поликлинических учреждениях (округлено до целых чисел): при лечении ЛОР - заболеваний - 85%, при лечении стомато -логических заболеваний - 83%; эффективность методов применения ЛЖП в военно-полевых условиях (округлено до целых чисел): при лечении ЛОР -заболеваний - 84%, при лечении стоматологических заболеваний - 86%. Эффективность методов применения ЛЖП в военном стационаре, по заболеваниям в процентах (округлено до целых чисел): при лечении ЛОР - заболеваний — 80%, при лечении инфекционных заболеваний ЛОР-органов- 80 %.

5. Доказан высокий лечебный эффект применения лекарственных плёнок по разработанным методам в условиях гражданских лечебных учреждений как в условиях поликлиники, так и в условиях стационара. Эффективность методов применения ЛЖП в гражданских поликлинических учреждениях (округлено до целых чисел): при лечении стоматологических заболеваний мужчины -82%, женщины - 84%, при лечении ЛОР - заболеваний мужчины -88%, женщины — 87%, гинекологических - 88%, андрологических - 87%, проктологических заболеваний - мужчины -86%, женщины - 86%. Эффективность методов применения ЛЖП в гражданских стационарах (округлено до целых чисел): при лечении стоматологических заболеваний мужчины -81%, женщины - 83%, при лечении ЛОР - заболеваний мужчины -83%, женщины - 84%, гинекологических - 88%, андрологических - 85% и проктологических заболеваний мужчины -84%, женщины - 84%.

6.Всё вышесказанное свидетельствует о том, что применение ЛЖП по разработанным нами методам при ЛОР-заболеваниях, стоматологических, гинекологических, андрологических, проктологических заболеваниях эффективно и рационально, что позволяет рекомендовать их к использованию в военной и гражданской медицине.