Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка лекарственных препаратов комбинированных энтеросорбентов на основе угля активированного

На правах рукописи

Задин Раис Рифкатович

РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ КОМБИНИРОВАННЫХ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ НА ОСНОВЕ УГЛЯ АКТИВИРОВАННОГО

14.04.01 - технология получения лекарств

1 3 ОКТ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пермь - 2011

4856941

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ, ЗАО «Медисорб», ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени ак. Е.А.Вагнера» Минздравсоцразвития РФ.

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Вдовина Галина Петровна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Корюкина Ирина Петровна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент

Блинова Ольга Алексеевна

доктор фармацевтических наук, доцент Ганичева Людмила Михайловна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ»

Защита диссертационной работы состоится «25» октября 2011г в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» по адресу: 614990, г.Пермь, ул. Полевая, 2

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614070 г. Пермь, ул. Крупской, 46

Автореферат разослан «24» сентября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук, доцент

Липатникова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Эфферентные методы терапии, направленные па выведение из организма различных патологических продуктов, в настоящее время заняли прочное место в лечении многих заболеваний. В этом отношении особый интерес представляет использование энтеросор-бснтов. Успешное решение широкого круга задач сорбционной терапии можно осуществить за счет комбинирования используемых в медицине сорбентов, разных по своей природе, с различными механизмами сорбции и сродством к различным веществам, т.к. за счет синергизма действия можно добиться усиления суммарного сорбционного эффекта.

Наибольшее распространение в качестве эптеросорбента в медицинской практике получил активированный уголь (ЛУ). До последнего времени для приготовления лекарственных препаратов на основе АУ использовался отечественный уголь растительного происхождения «Уголь активный осветляющий древесный порошкообразный» марки ОУ-А по ГОСТ 4453-74, который допускался также для использования в фармацевтической промышленности. Однако с введением ФС 42-0105-03 к АУ предъявлены дополнительные требования, по которым он не соответствует по ряду показателей. В связи с этим возникла необходимость:

- разработки технологии и организации промышленного производства субстанции активированного угля фармакопейного качества;

- разработки лекарственных препаратов на основе АУ, имеющих полное отсутствие негативных воздействий при длительном приеме, обладающих удобной для внутреннего приема лекарственной формой (таблетки и капсулы).

Решение данной проблемы является актуальным.

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка технологии промышленного производства субстанции угля активирован-

пого фармакопейного качества и лекарственных препаратов комбинированного энтеросорбента.

Для реализации поставленной цели необходимо решение следующих задач:

- разработать способы очистки ЛУ до фармакопейного качества;

- изучить адсорбционные и технологические свойства отдельных эн-теросорбентов и их комбинаций;

- разработать состав и технологию таблетированной и капсулирован-ной лекарственных форм комбинированных энтеросорбеитов;

- адаптировать разработанные технологии таблетированного и капсу-лированного комбинированного энтеросорбента в промышленных условиях и провести валидацию технологического процесса;

- исследовать стабильность разработанных лекарственных препаратов в процессе хранения и установить их сроки годности;

- оформить и утвердить нормативную документацию (ФСП, ПР) на разработанные препараты;

-провести клиническую оценку эффективности разработанных лекарственных препаратов;

- провести маркетинговые исследования по ценовой конкурентности на фармацевтическом рынке разработанных лекарственных препаратов.

Научная новизна. На основании комплексного исследования впервые показана возможность очистки АУ марки ОУ-А отечественного производства по показателям «Щелочность», «Сульфиды», «Сульфатная зола» до требуемого качества путем обработки его 1,5 % раствором уксусной кислоты в течение 60 минут с двукратной отмывкой водой.

Выявлено влияние адсорбционных свойств отдельных энтеросорбеитов на адсорбционную способность их комбинаций. Показано, что АУ в смеси с пектином и микрокристаллической целлюлозой (МКЦ) проявляет большую сорбционную емкость, чем в чистом виде. Подобрано опти-

мальное сочетание и количество энтеросорбепгов - угля активированного, пектина и МКЦ, обеспечивающее достижение высокой адсорбционной активности за счет усиления суммарного сорбциоипого эффекта. Разработана рациональная технология, обеспечивающая технологичность производства комбинированного энтеросорбента в различных лекарственных формах.

Изучена стабильность разработанных препаратов в процессе хранения в естественных условиях при температуре 25±2 °С, установлены сроки годности.

Получены патенты на изобретения:

- патент РФ 2180230, «Энтеросорбент»;

- патент РФ 2180231, «Энтеросорбент»;

- патент РФ 2180577, «Энтеросорбент»;

- патент РФ 2228186, «Способ получения таблеток энтеросорбента».

Практическая значимость и внедрение результатов исследований. Па основании проведенных исследований

1. Разработаны:

- технология очистки угля активированного;

- состав, технология «Карбопект» таблетки 230 мг;

- состав, технология «Карбопект» капсулы 110мг.

2. Разработаны и утверждены

2.1. Промышленные регламенты:

- ПР 24062052-091-06 на уголь активированный субстанцию;

- ПР 24062052-070-04 на «Карбопект» таблетки 230 мг;

- ПР 24062052-072-05 на «Карбопект» капсулы 110 мг.

2.2. Фармакопейные статьи предприятия:

- ФСП 42-03037709-06 Уголь активированный;

- ФСП 42-03065430-04 «Карбопект» таблетки 230 мг;

- ФСП 42-03066180-05 «Карбопект» капсулы 110 мг.

3. 11олучеиы регистрационные удостоверения:

- № ЛС - 002345 от 08.12.2006 Уголь активирова.........

- № ЛС - 000054 от 23.03.2005 «Карбопект» таблетки;

- № ЛС - 000397 от 24.06.2005 «Карбопект» капсулы.

4. Организован участок но производству субстанции угля активированного. Получена Лицензия № 99-04-000415 от 3 декабря 2007 г. на производство субстанции АУ.

5. Освоено промышленное производство на ЗАО «Медисорб»:

- угля активированного фармакопейного качества (акт внедрения №06.072/1-10 от 02.09.10 г.);

- комбинированного энтеросорбснта «Карбопект» таблеток 230 мг и капсул 110 мг (акт внедрения № 06.072/1-10 от 02.09.10 г.).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на юбилейной научно-практической конференции ПГФА «80 лет фармацевтическому образованию и пауке на Урале» (г. Пермь, 1998 г.), на 3 конгрессе педиатров России (г. Москва, 1998 г.), на Всероссийской научной конференции (г. Пенза, 1998 г.), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемом ВАК журнале, получены 4 патента на изобретения.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ЗАО «Медисорб», ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоц-развития РФ (номер государственной регистрации 01.9.50-007426) и ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени ак. Е.А.Вагнера» Минздравсоцразвития РФ (номер государственной регистрации 0.12.00305522).

Основные положения, вносимые на защиту

1. Результаты исследований по разработке промышленной технологии очистки угля активированного до фармакопейного качества.

2. Результаты изучения влияния адсорбционных свойств угля активированного, пектина, МКЦ на технологические свойства и абсорбционную активность их комбинаций.

3. Результаты исследований по разработке состава, технологии таблеток и капсул комбинированного энтеросорбента «Карбопект».

4. В ал и да ци я технологического процесса производства таблеток и капсул «Карбопект».

5. Изучение стабильности субстанции ЛУ и разработанных препаратов «Карбопект» при хранении в естественных условиях при температуре 25± 2 °С.

6. Маркетинговые исследования целесообразности производства субстанции АУ и препарата «Карбопект».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 листах машинописного текста, содержит 50 таблиц и 11 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2 - 5), выводов, приложений и списка литературы, включающего 130 источников, из них 11 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, определены научная и практическая значимость работы.

В обзоре литературы (глава 1) обобщены данные литературы о проблемах создания и применения энтеросорбентов в медицинской практике, видах применяемых энтеросорбентов, их классификации, характеристиках и видах используемых лекарственных форм, перспективе использования комбинированных энтеросорбентов.

В главе 2 описаны объекты, материалы и методы исследования.

В главе 3 представлены исследования и области получения субстанции активированног о угля фармакопейного качества.

Глава 4 посвящена изучению физико-химических и технологических свойств исходных компонентов, разработке составов и технологии лекарственных форм (таблетки, капсулы) комбинированного энтеросор-бента, отработке промышленной технологии, стандартизации опытно-промышленных серий, изучению стабильности разработанных лекарственных форм препарата «Карбопект» в зависимости от условий хранения и вида упаковки, валидации технологического процесса производства таблеток и капсул «Карбопект».

Глава 5 посвящена маркетинговым исследованиям целесообразности производства субстанции АУ и препарата «Карбопект» в виде таблеток и капсул.

В приложении представлены материалы но внедрению, результаты по стабильности субстанции АУ, таблеток, капсул «Карбопект» в процессе хранения, статистические данные для валидации процесса производства таблеток и капсул «Карбопект», результаты клинических испытаний.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследования. В качестве адсорбентов, для разработки комбинированного энтеросорбента «Карбопект», использовали АУ различных производителей и пищевые волокна пектин и микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ).

Методы исследования. Исходные свойства компонентов, технологические и адсорбционные свойства композиций, гранул, таблеток, капсул, микробиологические характеристики, стабильность при хранении составов, статистическую обработку результатов эксперимента изучали по известным общепринятым методикам.

Исследования в области получения субстанции угля активного фармакопейного качества. В 2003 г была утверждена общая ФС 420105-03 на субстанцию ЛУ, согласно которой к углю активному, предназначенному для применения в составе лекарственных препаратов, предъявляются дополнительные требования. В частности, фармакопейный АУ должен быть не щелочным, введены ограничения по содержанию железа, тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов и др. В связи с этим нами были исследованы характеристики 22 .марок субстанции ЛУ пяти зарубежных производителей и четырех отечественных. При анализе этих углей на соответствие требованиям ФС 42-0105-03 установлено, что значительная часть углей зарубежного производства, а также все угли отечественного производства не соответствуют требованиям по ряду показателей (щелочность, сульфиды, вещества, растворимые в HCl, сульфатная зола).

Представленные па рынке импортные угли фармакопейного качества использовать для отечественного рынка экономически нецелесообразно. В ходе исследований первоначально рассмотрена возможность снижения показателя «Щелочность» до требуемых значений. Согласно ФС 420105-03 норма по показателю «Щелочность» не должна превышать 0,2 мл, что соответствует рН=8. При этом нижнее значение данного показателя не регламентируется, что является недостатком этой статьи, так как допускается использование АУ с высокой кислотностью. Для устранения данного недостатка нами был задан допустимый диапазон показателя рН=6 - 8, что соответствует нейтральной среде. Проведены исследования влияния кислот (фосфорной, хлористоводородной, уксусной) на показатели качества АУ. Полученные данные показали, что все изучаемые кислоты, за исключением уксусной, не обеспечивают качество получаемой субстанции АУ. Результаты влияния концентрации уксусной кислоты и количества промывок на химические показатели субстанции АУ представлены в табл. 1.

Таблица 1

Влияние концентрации уксусной кислоты и количества промывок

на химические показатели АУ

Показатели Норма Концентрация уксус п •ной кислоты и количество эомывок

1 % 2 пр-ки 1% 4 пр-ки 1,5% 1 пр- ка 1,5% 2 нр-ки 1,5% 3 пр-ки 2% 2 пр-ки 2% 4 нр-ки

рн От 6,0 до 8,0 7,35 ±0,07 7,61 ±0,07 6,17 ±0,06 6,06 ±0,06 5,74 ±0,05 4,76 ±0,04 4,58 ±0,04

В-ва раств. в воде Не более 1 % 0,63 ±0,02 0,27 ±0,01 0,61 ±0,02 0,51 ±0,02 0,37 ±0,01 0,29 ±0,01 0,27 ±0,01

Хлориды Не более 0,008 % соотв соотв соотв соотв соотв соотв соотв

Сульфаты Не более 0,02 % соотв соотв соотв соотв соотв соотв соотв

Сульфиды Отс. бурого цвета отсут отсут соотв соотв соотв отсут отсут

В-ва, раств. в НС1 Не более 3 % 4,44 ±0,17 1,79 ±0,07 6,01 ±0,24 2,87 ±0,11 2,43 ±0,11 2,69 ±0,10 1,10 ±0,04

Сульфатная зола Не более 4 % 4,64 ±0,18 4,10 ±0,16 4,13 ±0,16 3,47 ±0,14 3,05 ±0,12 2,07 ±0,08 1,34 ±0,05

Фосфаты Отсутствие отсут отсут отсут отсут отсут отсут отсут

Железо Не более 0,06% соотв соотв соотв соотв соотв соотв соотв

Примечание. Каждый результат - среднее из 5 определений.

Из таблицы видно, что при использовании 1% раствора кислоты уксусной качество АУ не соответствует требованиям по показателю «Сульфатная зола» даже при четырех кратной обработке очищенной водой. 2% раствор уксусной кислоты обеспечивает качество субстанции по всем изучаемым показателям, кроме показателя щелочности, которая находится ниже заданного нами предела.

Таким образом, на основании проведенных исследований нами выбрана уксусная кислота, подобрана требуемая концентрация и разработа-

на технология производства субстанции АУ, которая позволила добиться показателей, удовлетворяющих требованиям ФС 42-0105-03. По результатам исследований проведепы работы по промышленной отработке технологии субстанции ЛУ, изготовлены опытно-промышленные серии, организован промышленный участок производства субстанции АУ, выбрано и приобретено оборудование для ее производства мощностью до 1,5 т в сутки и на ЗЛО «Медисорб» организовано промышленное производство субстанции АУ.

Исследования в области разработки состава и технологии комбинированного энтсросорбснта «Карбопскт». С целью создания комбинированного энтеросорбента, имеющего преимущества перед их моно-прспаратами по адсорбцонной способности и нивелирующего некоторые побочные эффекты АУ, нами проведены исследования по выбору рациональных эитеросорбеитов на основании их адсорбционной активности и данных литературы. Полученные результаты по адсорбционной способности (АС) исходных компонентов различных марок представлены в табл. 2, из которой видно, что пектин яблочный и МКЦ 102 обладают наибольшей АС.

Таблица 2

Адсорбционная способность исходных компонентов

Наименование компонентов МКЦ 101 Индия МКЦ 102 Индия Пектин цитрусов. Германия Пектин яблочный Германия АУ ЗЛО «Медисорб» п.27

АС, мг/г 16,3±0,3 18,4±0,2 91,0±1,3 362,5±3,6 276±2,8

Для дальнейших исследований выбраны АУ, пектин яблочный и МКЦ 102.

Изучено влияние смесей выбранных компонентов в различных соотношениях па ЛС. Полученные зависимости приведены на рис. 1и 2.

Рис. I. Зависимость АС от массовой доли пектина в смеси с АУ Установлено, что в смеси с пектином АУ проявляет большую сорбцион-пую емкость, чем в чистом виде. Наибольшие значения АС достигаются при соотношении АУ - пектин в диапазоне (70-30) - (50-50) %.

Рис. 2. Зависимость АС от массовой доли МКЦ в смеси с АУ

Из рис. 2 видно, что увеличение содержания МКЦ в составе /покомпонентной смеси МКЦ - ЛУ приводит к снижению АС.

По результатам полученных данных для дальнейших исследований выбраны трехкомпонентные смеси АУ/нектин яблочный/МКЦ-102. Изготовлены образцы и изучены АС данных композиций. Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3

Влияние соотношения компонентов па АС композиций

Компоненты со- Номер состава

става 1 2 J 4 5 6 7 8

АУ 80 80 70 65 55 50 50 45

Пектин яблоч- 10 15 15 25 30 35 25 40

ный

МКЦ 102 10 5 15 10 15 15 25 15

Адсорбционная 295,5 311,0 334,0 349,0 351,0 338,0 312,0 310,0

способность, ±3,4 ±4,6 ±4,2 ±4,0 ±5,2 ±4,4 ±4,6 ±4,2

мг\г

Из таблицы видно, что наибольшие значения АС композиций достигаются при содержании АУ от 50 % до 70 %, пектина от 15 % до 35 % и МКЦ от 10 % до 15 %. Совместное применение энтеросорбента АУ и пектина с МКЦ позволяет получить комплексный препарат с высоким значением АС (более чем на 30 % выше, чем у АУ).

Изучены технологические свойства исходных компонентов. На основании полученных данных установлено, что для обеспечения технологичности производства необходимо проведение влажной грануляции. За основу технологии изготовления комбинированного энтеросорбента принята разработанная и используемая на ЗАО «Медисорб» технология промышленного производства таблеток активированного угля.

Исследования по отработке технологии комбинированного энтеросорбента таблетированной лекарственной формы. Для исследований по результатам предварительных работ, рассмотрены составы 3, 4, 5,

6 (табл.3), являющиеся наиболее перспективными. Для улучшения условий прессования в состав дополнительно введен в качестве антифрикционного вещества стеарат кальция. Учитывая, что пектин обладает хорошими связывающими свойствами, рассмотрена возможность использования его, а также очищенной воды в качестве связующего вещества при проведении влажной грануляции. Технологический процесс приготовления таблеток включает в себя стадию подготовки действующих и вспомогательных веществ, увлажнения связующим раствором, грануляции, сушки гранулята до требуемой влажности, опудривапия, таблетирования, сушки таблеток и упаковки в потребительскую и транспортную упаковку.

При изучении влияния концентрации связующего вещества - раствора пектина и способа введения пектина, МКЦ на показатели качества таблетмассы и таблеток установлено, что оптимальной концентрацией является 1% раствор пектина, а пектин и МКЦ рационально вводить на стадии опудривапия (табл.4).

Проведены работы но опытно-нромышленной отработке технологии выбранного состава, оптимизации фракционного состава таблетмассы, изучению влияния технологических свойств таблетмассы на показатели качества таблеток и выбору массы таблеток. Из полученных данных (табл. 4) следует, что наилучшее качество таблеток достигается при гранулировании таблетмассы через сетку с размером ячеек 2 мм.

На основании проведенных исследований и адаптации технологии к промышленным условиям определены состав и масса на одну таблетку:

1. Состав:

- уголь активированный ФСП 42-0306-7709-06 0,23 г

- целлюлоза микрокристаллическая ФС 42-3728-99 0,049 г

- пектин ВФС 42-3433-99 0,048 г

- кальция стеарат ТУ 6-09-17-317-96 0,003 г

2. Масса таблетки: 0,330 г

Таблица 4

Влияние технологических свойств таблетмассы на

показатели качества таблеток

Размер ячеек сетки, мм

1 Указатели 1,0 1,5 2,0 2,5

1. Влажность таблетмассы, % 25 25 26 27

2. Насыпная плотность таблетмассы, кг-10"-7м3 - максимальная - аэрированная 0,475±0,014 0,383±0,10 0,497±0,015 0,436±0,013 0,514±0,015 0,469±0,012 0,489±0,012 0,428±0,013

3. Сыпучесть, кг-10*3/сек: - без вибрации - с вибрацией 3,3±0,2 4,0±0,2 5,5±0,3 6,0±0,2 6,5±0,2 6,5±0,3 6,0±0,3 6,0±0,3

4. Внешний вид таблетки: - после прессования - после сушки Трещины Трещины Мелкие трещины Мелкие трещины Ровная без трещин Ровная без трещин Бугристая без трещин Бугристая без трещин

5. Средняя масса таблетки, мг _>:>2 340 330 304

6. Отклонен, ог средней массы, % менее 5 менее 5 менее 5 более 5

7. Прочность таблетки на сжатие, Н: - влажная - после сушки 9±0,33 38±1,42 11±0,41 47±1,86 14±0,54 99±3,32 13±0,48 82±3,28

8. Прочность таблетки на истирание, % 98,9±0,4 99,2±0,4 99,8±0,4 99,6±0,4

9. АС по МС, г/табл 0,074±0,001 0,077±0,001 0,076±0,001 0,062±0,001

Учитывая то обстоятельство, что в требованиях ФС 42-0105-03 к субстанции АУ заложен показатель по АС не менее 200 мг/г, а при разра-

ботке препарата использовалась субстанция ЛУ с АС 276 мг/г, нами изучена зависимость влияния АС субстанции ЛУ на ЛС таблеток «Карбо-пект». Результаты исследований приведены на рис.3.

АС угля активированного, мг/г

Рис.3. Зависимость АС таблеток «Карбопект» от АС субстанции АУ. Анализ полученных данных показал прямую зависимость АС таблеток «Карбопект» от АС субстанции АУ. АС таблеток «Карбопект» при минимальном значении ЛС субстанции ЛУ составляет 0,055 г/табл. и более. Данный показатель включен в проект ФСП на препарат. В промышленных условиях отработана технология производства таблеток «Карбопект», разработан промышленный регламент, изучена стабильность препарата при хранении в естественных условиях при температуре 25± 2 °С и различных видах упаковки (контурная ячейковая, контурная безъячейковая, банки полимерные), установлен срок годности препарата - 3 года. По результатам работы. Па ЗЛО «Медисорб» организовано промышленное производство таблеток «Карбопект» в контурной безъячейковой упаковке № 10 и в контурной ячейковой упаковке (блистере) в пачке № 20 и № 50.

Исследования по разработке технологии капсулированной лекарственной формы комбинированного энтсросорбента . При разработке капсулированной формы препарата была поставлена задача получения высокой эффективности (АС) за счет оптимального содержания в составе всех энгсросорбентов. Поэтому для дальнейшей работы, учитывая результаты ранее проведенных исследований, выбран вариант состава 5 (табл. 3), характеризующийся наибольшим значением АС. Проведены исследования влияния вида, концентрации связующих веществ (раствор пектина, вода) и технологических режимов получения гранулята на характеристики массы для капсулирования. Анализ полученных данных показал, что масса хорошо гранулируется при использовании в качестве связующего - воды и позволяет получить гранулы массы для капсулирования с требуемым размером частиц, что обеспечивает лучшую однородность дозирования при заполнении капсул. Технологический процесс приготовления массы для капсулирования включает в себя стадию подготовки действующих и вспомогательных веществ, их смешения, увлажнения связующим раствором, грануляции, сушки гранулята, грануляции массы и окончательной сушки массы. С целью разработки рациональной технологии капсулирования комбинированного энтеросорбента нами изучена зависимость технологических свойств гранулята от его фракционного состава, полученного при гранулировании через сетку с различным размером ячеек 1,0 мм, 1,5 мм, 2,0 мм. Результаты исследований показали, что полученная по принятой технологии масса для капсулирования обладает хорошей сыпучестью, высокой адсорбционной способностью. Па основании проведенных исследований разработана рациональная технология приготовления массы для капсулирования путем ее гранулирования через сстку с размером ячеек 1,5 мм, при которой достигается максимальная насыпная плотность массы. В связи с тем, что АС АУ разных серий отличается, нами выявлена зависимость АС массы для капсулирова-

ния от АС активированного угля. Результаты исследований представлены на рис. 4.

АС субстанции активированного угля, мг/г

Рис. 4 Зависимость АС массы для капсулирования от АС субстанции активированного угля.

Из рис. 4 следует, что при минимально допустимом ФСП значении АС субстанции АУ, равном 200 мг/г, АС массы для капсулирования составляет 277 мг/г. Это значение использовалось при расчете АС капсул.

На следующем этапе была проведена работа но подбору типоразмера твердых желатиновых капсул. Ставилась цель, чтобы эффективность (в нашем случае адсорбционная способность) единицы готовой формы препарата в капсулированном виде была не ниже эффективности (АС) табле-тированной формы. Таким образом, АС одной капсулы должна быть не менее 0,055 г/капс. Результаты приведены в табл. 5.

Из представленных данных следует, что наиболее близкой по АС к таблетке «Карбопект» 0,055 мг/табл., характеризуется капсулированная форма в капсуле № 0. Капсулы данного типоразмера общеприняты и характеризуются удобством приема.

Таблица 5

Оценка заполняемое™ и АС капсул

Типоразмер капсул (номер) 5 4 3 *> 1 0 0е1 00 000

Средняя вме-стнмость, см 0,13 0,21 0.30 0,37 0,50 0,68 0.78 0,95 1,37

Средняя масса [ ранулята, г 0,038 0,062 0,088 0,109 0,147 0,200 0,229 0,279 0,403

АС -заполненной капсулы, г/каис. 0,0105 0,0172 0,0244 0,0302 0,0407 0,0554 0,0634 0,0773 0,1116

На основании проведенных работ установлена номинальная масса содержимого одной капсулы 0,2 г и определен состав на одну капсулу:

1. Состав:

- уголь активированный ФСП 42-0306-7709-06 0,11 г

- целлюлоза микрокристаллическая ФС 42-3728-99 0,06 г

- пектин ВФС 42-3433-99 °'03 ''

2. Масса содержимого одной капсулы 0,20 г

В промышленных условиях отработана технология капсул «Карбопект», разработан промышленный регламент, изучена стабильность препарата при хранении в естественных условиях при температуре 25 ± 2 ° С в различных видах упаковки, установлен срок годности препарата. По результатам работы на ЗЛО «Медисорб» организовано промышленное производство капсул «Карбопект».

Клинические испытания препаратов. Исследования проводились сотрудниками ПГМА при участии специалистов ЗАО «Медисорб» на базе ДКБ № 3, ДКБ № 15, МСЧ № 9, Курорта «Усть-Качка» и кафедры детских болезней ПГМА под руководством зав. каф., д.м.н., проф. И.П.Корюкииой По результатам исследований «Карбопект» рекомендован для использования в комплексном лечении ряда заболеваний: нейродермит, экзема, псориаз, строфулюс, атонический дерматит, аллергический синусит, рецидивирующие стенозы верхних дыхательных путей, рецидивирующий

обструктивный бронхит, бронхиальная астма, реактивный панкреатит, реактивный гепатит, дисбактериоз кишечника, острые кишечные инфекции, бытовые отравления, детям групп риска по развитию аллергического диатеза, а также для профилактики заболеваний у населения, проживающего в экологически неблагоприятных условиях.

Маркетинговые исследования целесообразности производства активированного угля субстанции н препаратов «Карбопект».

Проведенный анализ рынка и расчет себестоимости изготовления разработанных продуктов показал, что производство субстанции АУ по разработанной технологии и препараты «Карбопект» экономически целесообразно. В настоящее время суммарный выпуск таблеток и капсул Кар-бопекта составил 393 тыс. уп., при этом достигнут экономический эффект в 3,1 млн. руб. Данные продукты вполне конкурентоспособны на отечественном фармацевтическом рынке.

ВЫВОДЫ

1. Па основании изучения данных о механизмах сорбции, медицинском применении энтеросорбентов установлено, что наиболее перспективным является разработка комбинированных препаратов, сочетающих несколько механизмов энтеросорбции и оказывающих комплексное многонаправленное действие на организм. При этом актуальна перспектива усовершенствования угольных энтеросорбентов за счет введения в состав пищевых волокон: МКЦ и пектина.

2. Проведено исследование характеристик АУ 22 марок пяти зарубежных производителей и марки ОУ-А четырех отечественных производителей. Ввиду отсутствия в России промышленного производства АУ фармакопейного качества, разработана технология очистки активированного угля-субстанции соответствующего фармакопейным требованиям.

3. На основании исследования адсорбционных свойств активированного угля, пектина и МКЦ и их комбинаций, установлено, что при оп-

ределеиных соотношениях компонентов, АС комбинаций выше, чем АС активированного угля на 30 % и более.

4. Исследованы технологические свойства АУ, пектина, МКЦ, их комбинации. Определены оптимальные соотношения компонентов. Разработаны составы комбинированно!« энтеросорбента «Карбопект» в таб-летированной и капсулированной лекарственных формах, включающие

АУ, пектин н МКЦ.

5. Разработана технология промышленного производства препаратов «Карбопект» в таблетированной и капсулированной форме. Проведена валидация технологических процессов в производстве. Установлено, что процесс производства «Карбопект» таблеток 230 мг и капсул 110 мг позволяет получить продукцию, соответствующую требованиям ИД.

6. При исследовании стабильности разработанных препаратов в процессе хранения при температуре 25±2 °С в различных видах упаковки (контурная ячейковая, контурная безъячейковая, полимерные банки) установлено, что в течение трех лет они не изменяют своих показателей качества.

7. Клинические исследования, проведенные ПГМА, показали высокую эффективность и безопасность при терапии различных заболеваний.

8. Оценка экономической целесообразности производства АУ субстанции и комбинированного энтеросорбента показала, что себестоимость субстанции АУ на 60 % меньше цены зарубежных производителей. Таблетки и капсулы «Карбопект» на отечественном фармацевтическом рынке

также конкурентоспособны.

9. На основании проведенных исследований разработана ИД (ФСП, ПР), получены регистрационные удостоверения и внедрены в производство:

- активированный уголь субстанция-порошок;

- «Карбопект» таблетки 230 мг;

- «Карбопект» капсулы 110 мг.

Получена Лицензия № 99-04-000415 от 3 декабря 2007г. на производство субстанции АУ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Возможности энтеросорбции препаратами активных углей в реабилитации детей и беременных женщин. Пособие для врачей / М.Я. Студеникин, И.П. Корюкина, P.P. Задин и др. // ПИИ педиатрии РАМП, ПГМА.-М.-Пермь, - 1997.-15 с.

2. Эитеросорбция препаратом «Карбактин» у детей и беременных женщин с экопатологией / И.П. Корюкина, В.Г. Фотеев, P.P. Задин [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 1997. -Т. XIV. - № 4. - С. 48-50.

3. Препараты на основе сорбентов производства ЗАО «Медисорб» / В.Г. Фотсев, P.P. Задин // Экологические и гигиенические проблемы педиатрии: 3-й конгресс педиатров России. - М. 27-28 октября. - 1998. -162 с.

4. Проблемы стандартизации твердых лекарственных форм энтеро-сорбентов. / В.И. Решетников, P.P. Задин, Е.А. Никонов // 80 лет фармацевтическому образованию и науке на Урале: Мат. межвуз. юбил. науч,-практ. конф. ПГФА. - Пермь, - 1998.-С. 120-122.

5. Разработка и внедрение новых энтеросорбентов на ЗАО «Медисорб» / В.Г. Фотеев, Г.П. Вдовина, И.П. Корюкина, P.P. Задин [и др.] // Современные проблемы валеологии и эндокринологической реабилитации в лечебном и учебном процессе: Сб. материалов Всероссийской науч. конф. - Пенза, - 1998. - С. 39-40.

6. Препарат карбактин с пектином в терапии аллергических заболеваний у детей. / С .А. Лазарева, И.П. Корюкина, P.P. Задин [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 1999. - № 3. - С. 50-51.

7. Совершенствование показателей и методик стандартизации таблеток угля активированного / В.И. Решетников, И.А. Назарова, P.P. Задин [и др.] // Фармация на современном этане - проблемы и достижения. -2000. - Т. XXXIX, - Ч. 1.-С. 276-281.

8. Патент РФ 2180230, «Энтеросорбент». МК117 Л 61 К 35/78, Л 61 Р 1/00, 39/00, заявл. 10.01.2000, опубл. 10.03.2002., / В.Г. Фотеев, Г.П.

Вдовина, P.P. Залип [и др.|.

9. Патент РФ 2180231, «Эптеросорбепт». МКП7 А 61 К35/78//(А61 К 35/78, 33:44), А 61Р 1/00, 17/00, заявл. 10.01.2000, опубл. 10.03.2002 / В.Г. Фотеев, Г.П. Вдовина, P.P. Задин [и др.].

10. Патент РФ 2180577, «Энтеросорбент». МКП7 Л 61 К35/78, Л 61 КЗ 1:047, А 61 Р 1/00, А 61 Р 39/00, А 61 Р 17/00, заявл. 10.01.2000, опубл. 20.03.2002 / Г.П. Вдовина, В.Г. Фотеев, P.P. Задин [и др.].

11. Патент РФ 2228186, «Способ получения таблеток энтеросорбен-та». МКП7 А 61 КЗ3/44, А 61 К 9/20, А 61 Р 1/00, заявл. 13.11.2002, опубл. 10.05.2004 / В.Г. Фотеев, Г.П. Вдовина, P.P. Задин.

12. Карбопект - новый комбинированный энтеросорбент / P.P. Задин, Г.П. Вдовина, В.Г. Фотеев [и др.] // Фармация. -2010. - № 2.

- С. 34-36.

13. Новый комбинированный энтеросорбент / P.P. Задин, Г.П. Вдовина, В.Г. Фогеев // Фармация и общественное здоровье. Материалы ежегодной конф. 25 февраля 2010 г. - Екатеринбург. - 2010. - С. 234-236.

Подписано в печать 19.09.20) 1. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Заказ № 429/2011.

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105

В первой главе представлен обзор литературы, в котором обобщены данные литературы о проблемах создания и применения энтеросорбентов в-медицинской практике, видах применяемых энтеросорбентов их классификация, характеристика и виды используемых лекарственных форм, перспектива использования комбинированных энтеросорбентов.

Во второй главе описаны объекты, материалы и методы исследования.

В третьей главе представлены исследования в области получения субстанции активированного угля фармакопейного качества.

Четвертая глава посвящена изучению физико-химических и технологических свойств исходных компонентов, разработке составов и технологии лекарственных форм (таблетки, капсулы) комбинированного энтеросорбента, отработке промышленной технологии, стандартизации опытно-промышленных серий, изучению^стабильности разработанных лекарственных форм препарата «Карбопект» в зависимости от условий хранения и вида упаковки, валидации технологического процесса производства таблеток и капсул «Карбопект».

Пятая.глава посвящена маркетинговым исследованиям целесообразности производства-субстанции >АУ и»препарата «Карбопект».

В приложении представлены материалы по внедрению, результаты по стабильности свойств субстанции АУ, таблеток и капсул Карбопект в процессе хранения, статистические данные для валидации процесса производства таблеток и капсул «Карбопект», результаты клинических испытаний.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании изучения данных о механизмах сорбции, медицинском применении энтеросорбентов установлено, что наиболее перспективным является разработка комбинированных препаратов, сочетающих несколько механизмов энтеросорбции и оказывающих комплексное многонаправленное действие на организм. При этом актуальна перспектива усовершенствования угольных энтеросорбентов за счет введения в состав пищевых волокон - МКЦ и пектина.

2. Проведено исследование характеристик АУ 22' марок пяти зарубежных производителей и марки; ОУ-А четырех отечественных производителей. Ввиду отсутствия в России промышленного производства АУ фармакопейного качества, разработана технология, очистки» активированного угля-субстанции, соответствующего фармакопейным требованиям.

3: На основании исследования адсорбционных свойств активированного угля, пектина, МКЦ и их комбинаций, установлено, что при. определенных соотношениях компонентов АС комбинаций выше, чем АС активированного угля на 30 % и более.

4. Исследованы технологические свойства АУ, пектина; МКЦ и-их комбинаций. Определены, оптимальные соотношения компонентов. Разработаны составы комбинированного энтеросорбента «Карбопект» в таблетированной и капсулированной лекарственных формах, включающие АУ, пектин и МКЦ.

5. Разработана технология промышленного производства- препаратов «Карбопект» в таблетированной и капсулированной форме. Проведена вали-дация технологических процессов в производстве. Установлено, что процесс производства «Карбопекта» таблеток 230 мг и капсул 110мг позволяет получить продукцию, соответствующую требованиям НД.

6. При исследовании стабильности разработанных препаратов в процессе хранения при температуре 25±2 °С в различных видах упаковки (контурная ячейковая, контурная безъячейковая, полимерные банки) установлено, что в течение трех лет они не изменяют своих показателей качества.

7. Клинические исследования, проведенные ПГМА, показали высокую эффективность и безопасность при терапии различных заболеваний.

8. Оценка экономической целесообразности производства АУ субстанции и комбинированного энтеросорбента показала, что себестоимость субстанции АУ на 60 % меньше цены зарубежных производителей. Таблетки и капсулы Карбопекта на отечественном фармацевтическом рынке также конкурентоспособны.

9. На основании проведенных исследований разработана НД (ФСП, ПР), получены регистрационные удостоверения и внедрены в производство:

- активированный уголь субстанция-порошок;

- Карбопект таблетки 230 мг;

- Карбопект капсулы 110 мг.

Получена Лицензия № 99-04-000415 от 3 декабря 2007г. на производство субстанции АУ.

Организовано их промышленное производство на мощностях ЗАО «Ме-дисорб» (акт внедрения № 06.072/1-10 от 02.09.10г.).