Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:РАЗЛИЧНЫЕ СПОСОБЫ ПСИХОФАРМАКОКОРРЕКЦИИ ПОГРАНИЧНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ

ГАРИПОВА

Юлия Альбертовна

РАЗЛИЧНЫЕ СПОСОБЫ ПСИХОФАРМАКОКОРРЕКЦИИ ПОГРАНИЧНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ

ПАНКРЕАТИТОМ

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ноя 2011

Уфа-2011

4858982

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреж дении высшего профессионального образования «Башкирский государствен ный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социаль ного развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Зарудий Феликс Срульевич

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Юлдашев Владимир Лабибович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Мышкин Владимир Александрова

доктор медицинских наук,

профессор Ларионов Леонид Петрович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учре ждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социально го развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «]§» ЩЖ&Я2011 г- в 1<часов на заседа нии диссертационного совета Д 208.006.03 /гри Государственном бюджетно образовательном учреждении высшего профессионального образовани «Башкирский государственный медицинский университет» Министерств здравоохранения и социального развития Российской Федерации (450000, Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюд жетного образовательного учреждения высшего профессионального образо вания «Башкирский государственный медицинский университет» Министер ства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан «)А» октО!^!»)2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Актуальность изучения проблемы пограничных психических нарушений соматического профиля на современном этапе развития медицины не вызывает сомнений [Bemal Р.,2000; Hansen M.S.,2002; Roy-Byrne P.,2002; Toft Т.,2005, и др.]. Единичные исследования направлены на оценку психоэмоционального статуса пациентов с хроническим панкреатитом (ХП) и в основном носят описательный характер, не отражая динамики психофизиологических показателей течения основной нозологии [Гервазиев В.Б., 1982; Дрейпер Н.,1986; Уханова Т.А., 2005; Харькина Д.Н., 2007; Ciain J.E., Pearson R.K.,1999], Между тем, рядом исследователей было доказано, что надлежащее обучение врачей-интернистов элементарным основам диагностики и коррекции пограничных психических нарушений позволяет значительно повысить комплаентность пациентов и, соответственно, получить максимальный положительный эффект от проводимой терапии основного заболевания [Ястребов B.C., 1991; Бобров А.Е., 1996, Kroenke К. et al, 2000; Hill J.O., 2002; Chenon S.,2003].

Наиболее часто назначаемой группой препаратов у данной категории пациентов, как правило, остаются представители атипичных нейролептиков [Ohve С., 2001; Llorca P.M., 2002]. Между тем, наибольшую актуальность в коррекции пограничных психических нарушений начинают приобретать препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотони-на (СИОЗС), обладающие более благоприятным терапевтическим профилем и высокой безопасностью [Fairman К.А.,1998; Speak О.,1999; Meijer W.E., 2004]. Таким образом, на сегодняшний день существует объективная необходимость в изучении спектра пограничных психических нарушений у пациентов, страдающих ХП, и разработке оптимальных режимов фармакокоррекции выявленных психосоматических нарушений.

Цель исследования: выбор оптимального режима психофармакологической коррекции пограничных психических нарушений у пациентов, страдающих хроническим панкреатитом.

Задачи исследования:

1. Оценить основные клинические показатели пациентов с хроническим панкреатитом на фоне терапии с включением флувоксамина (февари-на), сульпирида (эглонила) и комбинированного воздействия сульпирида (эглонила) и флувоксамина (феварина).

2. Провести анализ основных клинико-психопатологических показателей пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, на фоне стандартной терапии с включением флувоксамина (феварина), сульпирида (эглонила) и

комбинированного воздействия сульпирида (эглонила) и флувоксамина (феварина).

3. Сопоставить результаты психофармакокоррекции пограничных психических нарушений и динамику клинического течения основного заболевания с применением различных режимов терапии флувоксамином (фева-рином) и сульпиридом (эглонилом), комбинированного воздействия сульпирида (эглонила) и флувоксамина (феварина) на фоне стандартной терапии хронического панкреатита.

4. Оценить частоту встречаемости пограничных психических нарушений у пациентов с хроническим панкреатитом и исследовать особенности личности и преобладающие типы отношения к болезни пациентов с хроническим панкреатитом.

5. Исследовать коморбидность пограничных психических нарушений с клиническим вариантом течения хронического панкреатита.

Научная новизна: Впервые обоснована возможность и целесообразность коррекции пограничных психических нарушений у пациентов с хроническим панкреатитом препаратом из группы СИОЗС флувоксамином (феварином). Установлена клиническая эффективность включения психотропных препара тов сульпирида (эглонила), флувоксамина (феварина) и их комбинации в стандартную схему лечения пациентов с хроническим панкреатитом с сопут ствующими пограничными психическими нарушениями.

Получены данные о высокой распространенности пограничных психи ческих нарушений тревожно - депрессивного спектра разной степени выра женности у пациентов с хроническим панкреатитом в современных условиях Впервые определена картина типов личностного профиля пациентов с хро ническим панкреатитом, которая характеризуется преобладанием тревожно депрессивных типов. Установлена взаимозависимость между основным клиническими характеристиками течения хронического панкреатита и типа ми реагирования на заболевание.

Практическая значимость работы. В исследовании доказана воз можность оптимизации фармакотерапевтической коррекции пограничны психических нарушений у пациентов с хроническим панкреатитом. Внедрение в схему лечения рассматриваемой группы пациентов различны режимов психотропной терапии позволит сделать фармакотерапию боле гибкой и индивидуализированной, повысить эффективность реабилитацион ных мероприятий. Применение флувоксамина (феварина) у пациентов, стра дающих хроническим панкреатитом, определяет положительную тенденци:

в редукции пограничной психической симптоматики, увеличивает диапазон компенсаторно - адаптационных реакций и, как следствие, обеспечивает длительную клиническую ремиссию хронической нозологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение в стандартную схему лечения пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, с диагностированными пограничными психическими нарушениями флувоксамина (феварина), позволяет добиться редукции психосоматических нарушений в рамках реализации комплексного медикаментозного воздействия на рассматриваемую патологию и оптимизации путей достижения долгосрочной ремиссии по данному заболеванию.

2. Выявлена сопоставимость степени редукции пограничных психических нарушений у пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, на фоне стандартной терапии с включением сульпирида (эглонила) и с применением психофармакотерапевтического комбинированного воздействия сульпирида (эглонила) и флувоксамина (феварина) при первичной оценке эффективности.

3. При оценке амбулаторного этапа эффективности психофармакокоррек-ции пограничных психических нарушений у пациентов с хроническим панкреатитом выявлены преимущества представителя группы СИОЗС флувоксамина (феварина).

4. Выявлена высокая частота коморбидности хронического панкреатита с пограничными психическими нарушениями различной степени выраженности. Преморбидные особенности личности пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, характеризуются преобладанием тревожно-депрессивных типов. Пациенты с хроническим панкреатитом характеризуются преобладанием тревожного, депрессивного и ипохондрического типов реакции на болезнь.

5. Клиническая картина течения хронического панкреатита и степень выраженности болевого синдрома коррелирует с патологическими типами реагирования на заболевание, диагностируемыми у данной категории пациентов.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Основные результаты работы представлены на ежегодной 66-й открытой научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2008), на III Международной Пироговской студенческой научной конференции (г.Москва, 2008), на V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г.Москва, 2008), на Республиканской конференции молодых

ученых РБ «Медицинская наука -2008» (г.Уфа, 2008), на Республиканской конференции ученых РБ «Научный прорыв - 2008» (г.Уфа, 2008), на V национальной конгрессе_терапевтов (г.Москва, 2010), на V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (г.Санкт-Петербург, 2010). Апробация работы состоялась 24 июня 2011 года на заседании проблемной комиссии «Фармакология и фармация» ГБОУ ВПО «БГМУ Мин-здравсоцразвития ». Результаты исследования внедрены в работу отделений Клиники ГБОУ ВПО «БГМУ Минздравсоцразвития». Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии БГМУ и кафедры психиатрии и наркологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО «БГМУ Минздравсоцразвития».

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 работ, в т.ч. 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 169 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, состоящего из 338 источников, из них 135 отечественных, 203 зарубежных. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 14 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы исследования. Исследование было проведено на базе Клиники БГМУ с 2007 по 2010 год. За указанный период времени было обследовано 167 пациентов 1,11 терапевтических и II хирургического отделений с установленным диагнозом «хронический панкреатит в стадии обострения» (код по МКБ -X - К 86.0).

При постановке диагноза б соответствии с принятой классификацией ХП, предложенной В. Т. Ивашкиным, А. И. Хазановым и др. (1990), учитывались следующие критерии:

• жалобы пациентов на боли в животе, диспепсические расстройства, данные объективного осмотра;

• результаты лабораторных и инструментальных методов исследования (УЗИ ОБП, ФГДС, биохимический анализ крови, диастаза мочи). Согласно утвержденному стандарту лечения пациентов с ХП (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 27.10.2005 N 651 "Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с другими хроническими панкреатитами"), в схему лечения пациентов с обострением ХП включали: ферменты, антисекреторные препараты, анальгезирующие средства, спазмолитические препараты,

дезинтоксикационную терапию. С целью оценки интенсивности болевых ощущений пациентов, применялась модифицированная градуированная ви-зуалыю-аналоговая шкала (ВАШ) длиной 10 см. Значения на шкале от 1 до 3 в настоящем исследовании расценивались как легко выраженный болевой синдром, от 4 до б — как умеренный и от 7 до 10 ■— как выраженный. Противопоказаниями для включения в группы исследования являлось наличие другой тяжелой соматической патологии (онкологических заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита, хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы с грубыми органическими поражениями сердца), органических заболеваний ЦНС любого генеза, эндогенных психических заболеваний, наркомании.

Рандомизация проводилась методом случайных чисел с помощью электронной программы "A Randomization Plan" (http://www.randomization.com). Согласно этическим стандартам Хельсинской декларации по проведению биомедицинских исследований на людях (1983), участники эксперимента были ознакомлены со всеми аспектами исследования до его начала в беседе и по специальной форме информированного согласия.

Сочетанная тревожно - депрессивная симптоматика, соответствующая критериям смешанного тревожного и депрессивного расстройства, диагностировалась в рамках расстройств адаптации (F45.0 по МКБ-Х). В качестве дополнительных методов диагностики пограничных психических нарушений использовались стандартизированные клинические шкалы: шкала Гамильтона для оценки тревоги и шкала оценки личностной и реактивной тревожности Ч.Д.Спилберга, адаптированная ЮЛ. Ханиным. Шкала тревоги Гамильтона (HARS) предназначена для выявления тревожной симптоматики у пациентов соматического профиля и включает в себя 14 пунктов, отражающих состояние тревожности. Оценка суммарного значения проводится по следующим критериям: 0 баллов - отсутствие тревожного состояния, до 8 баллов - симптомы тревоги, 20 и более- тревожные состояния. Ш 7 пунктам шкалы измеряется соматическая тревога, по другим 7 пунктам - психическая.

Шкала оценки реактивной и личностной тревожности Спилберга-Ханина является методикой, позволяющей параллельно оценить уровень ситуативной и личностной тревожности. Результат в виде количества баллов ниже 30 расценивается как низкий уровень тревожности, 31-44 балла - умеренный уровень, 45 и выше - высокий уровень тревожности.

С целью анализа личностных особенностей пациентов с ХП в настоящем исследовании применялся стандартизированный многофакторный метод иссле-

дования личности (ММР1) в сокращенном варианте (мини-мульт), разработанный американскими психологами И.Маккинли и С. Хатвей. Методика представляет собой количественный метод оценки типа личности. Количественная оценка результатов исследования производилась по профилю теста, который представляет собой показатели основных клинических шкал ММР1 (шкалы ипохондрии, депрессии, истерии, психопатии, психастении, шизоид-ности, паранойяльности, гипомании), оценочных корреляционных шкал. Высокими оценками по всем шкалам являются результаты, превышающие 70 баллов.

С целью диагностики типов отношения к болезни в настоящем исследовании применялся опросник ЛОБИ, разработанный в институте имени В.М. Бехтерева, который позволяет отдифференцировать следующие типы реагирования на заболевание: гармоничный, тревожный, ипохондрический, депрессивный, апатический, неврастенический, обсессивно-фобический,, эйфориче-ский, анозогностический, эргопатический, сенситивный, эгоцентрический, паранойяльный. Определение преобладающего типа отношения к болезни производится по количеству баллов, превышающих минимальное диагностическое число для каждого из типов. После проведения клинического и экспериментального психологического обследования пациенты с ХП, имеющие наибольший балл в результате тестирования по НАЯБ (уровень тревожности более 20), были рандомизированы на четыре статистически однородные группы:

1) Пациенты стандартной группы (п=30), которые находились на стандартной медикаментозной терапии ХП согласно утвержденным стандартам, которая в значительной степени зависела от степени выраженности обострения.

2) Пациенты групп сравнения (п=90), которые наряду со стандартной терапией получали также психотропную терапию с включением препарата из группы СИОЗС флувоксамина (феварина), атипичного нейролептика сульпирида (эглонила) и комбинацию вышеуказанных препаратов.

После проведения курса лечения было повторно проведено клинико-психопатологическое обследование с помощью шкал Гамильтона, Спилберга- Ханина и ЛОБИ.

Учетная документация представляет собой карту пациента, участвующего в исследовании, где отражены паспортные данные респондента, номер истории болезни, данные объективного исследования, результаты лабораторно-инструментальных исследований, сведения из амбулаторных карт и бланки экспериментально - психологического тестирования (НАЯБ, Спилберга-Ханина, ЛОБИ, ММР1). Описательная статистика количественных данных

выражалась в виде средних значений со стандартным отклонением, дисперсией, стандартной ошибкой среднего, медианой. Нормальность распределения анализируемых групп или соответствие выборочных групп генеральным совокупностям определяли согласно критериям Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка, Д'Агостино (коээфициент ассиметрии и коэффициент эксцесса). С целью исследования значимости различий количественных показателей двух выборок в настоящем исследовании применяли двухвыборочный F-тест для сравнения дисперсий двух генеральных совокупностей. Уровень значимости f-критерия (р) равен вероятности ошибочно опровергнуть гипотезу о наличии различий дисперсий двух выборок. Для исследования силы взаимовлияния нескольких признаков исследуемой выборки (длительность заболевания, тип реагирования на заболевание, уровень ВАШ) применяли коэффициент сопряженности Пирсона (С). Для количественного определения степени взаимовлияния использовалась градация силы взаимовлияния по Чеддоку. Оценка значимости различий стандартной и опытных (на фоне приема флувоксамина (феварина), сульпирида (эглонила) и их комбинации) групп проводилась с помощью F- критерия Фишера. Для сравнения нескольких зависимых выборок (на различных этапах терапии) применяли коэффициент Уилкоксона. Для анализа динамики показателей ЛОБИ на фоне различных режимов фармакотерапии применяли метод сравнения нескольких зависимых выборок с помощью коэффициента конкордации Кендалла. Непрерывные величины представлены как средние значения ± стандартное отклонение среднего (M±SD). Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Статистическая обработка данных производилась с применением лицензионной программы StatPlus Professional Version 2009 for Windows.

Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст обследуемых пациентов с ХП составил 45,26 + 1,12 лет (от 18 до 75 лет). Длительность заболевания составила 12,41+0,61 лет (от 6 месяцев до 20 лет). Группу исследуемой выборки (п=167) составили 123 женщины (73,5%) и 44 мужчины (26,5%). Группа контроля (п=20) была достоверно сопоставима по полу и возрасту (р=0,7;р=0,46). С использованием перечисленных выше методик клинико-лабораторного обследования пациенты изучаемой группы были классифицированы по степеням тяжести: легкая степень - 26 человек (15,2%), средняя степень тяжести - 122 пациента (73,2%), тяжелая степень- 19 больных (11,6%). Обследуемые пациенты находились на стационарном лечении согласно рекомендованным медико-экономическим стандартам от 10 до 20 дней. Длительность последующего амбулаторного наблюдения составила 2 месяца. В ходе клинического и лабораторно-

инструментального обследования (биохимического, ультразвукового, эндоскопического) у пациентов с ХП средней и тяжелой степени были выявлены следующие осложнения: псевдокисты поджелудочной железы - у 23 (13,5%) пациентов, панкреатогенный плеврит - у 4 (2,1%) больных. Основными соматическими жалобами пациентов были следующие: боль в животе разной степени интенсивности у 162 человек (97%), диспепсия у 120 пациентов (71,5%). Клинические проявления внешнесекреторной недостаточности, такие как стеаторея, метеоризм, нарушение стула наблюдались у 73 пациентов (43,7%).

Соответственно преобладающему триггерному фактору пациенты распределились следующим образом: у 142 (84,7%) пациентов преобладал хронический билиарный панкреатит, у 9 (5,3%) - хронический алкогольный панкреатит, у 16 (10%) - идиопатический панкреатит.

По результатам исследований интенсивности болевого синдрома с помощью ВАШ у 8 (4,79%) пациентов исследуемой группы болевой синдром оценивался как очень тяжелый, 113 (67,66 %) пациентов обнаруживали боль средней интенсивности, 41 (24,55%) - оценивали болевые ощущения как слабые и 5 человек (4,5%) жалобы на боли не предъявляли.

Изучение личностных особенностей позволило выявить повышенный уровень тревожности у 119 (71,2%) пациентов с ХП. Среднее значение по шкале Гамильтона в исследуемой группе составило 19,61+0,48 балла, в группе здоровых этот показатель составил 15,00+0,88 балла (р=0,02). У пациентов с ХП, согласно полученным результатам исследования, уровень личностной тревожности (JIT) значительно превышает уровень ситуативной тревоги (СТ) . JIT легкой степени наблюдалась у 33 человек (19,76%), средней степени- у 70 (41,92%) пациентов, тяжелая степень у 63 (37,72%) человек. СТ легкой степени -у 91 человека (54,49%), средней степени -у 67 человек (40,12 %), тяжелой степени - у 8 (4,79%) человек.

Среднее значение по шкале ЛТ у пациентов с ХП составило 40,02 ±0,70 балла, в группе здоровых пациентов - 29,40+1,10 балла (р = 0,0006). СТ у обсле дуемых пациентов составила 28,91+0,60 балла по сравнению со здоровыми, которых этот показатель составил 40,5+1,15(р=0,004). Полученные данны подчеркивают ведущую роль личностных особенностей пациентов с ХП патогенезе пограничных психических нарушений, а также определяют уро вень личностного реагирования на заболевание, «медикаментозное поведе ние пациента» и являются определяющим компонентом в формировани внутренней картины болезни.

Картина личностного профиля исследуемой выборки пациентов характеризовалась преобладанием психастенического - 62 человека (37%), истерического - 38 человек (23%), ипохондрического - 32 человека (19 %) типов (Рис.1).

Рис. 1. Результаты показателей личностного профиля пациентов с хроническим панкреатитом и здоровых респондентов (%).

Преобладающая группа пациентов с психастеническими акцентуациями, диагностированными в ходе исследования, характеризовалась повышенным уровнем тревожности. Одним из наименее адаптивных типов личностных реакций является истерический. Наиболее крайним проявлением тревожно-ипохондрической реакции становились обсессивно-фобические расстройства. Таким образом, диагностированный вариант тревожного, истерического и ипохондрического типов преморбида личности создает существенные предпосылки к формированию пограничных психических нарушений у пациентов с ХП.

Патохарактерологические реакции, связанные с заболеванием, у изучаемой группы пациентов характеризовались преобладанием тревожного, ипохондрического и депрессивного типов реагирования на заболевание. Тревожный тип реагирования выявлен у 39 (35%) респондентов, ипохондрический тип - у 30 (27%) пациентов, депрессивный тип реагирования встречался у 25 (22%) человек, обсессивно-фобический тип выявлен у 17(15%) больных хроническим панкреатитом. Стойкое персистирование психофункциональных нарушений у обследуемых пациентов с тревожным типом реагирования обнаруживает корреляционную взаимосвязь с хроническим болевым синдром (СИ),75).

Динамика патоструктурных изменений со снижением функциональной активности поджелудочной железы на фоне длительного анамнеза заболевания обуславливает отрицательную взаимозависимость с показателями интенсивности болевого синдрома (С=0,69). (Табл. 1) Соответственно, этим может

объясняться тот факт, что у пациентов, страдающих ХП с тревожным типом реагирования, имеющих небольшую длительность заболевания, динамика психопатологических "нарушений сопровождается увеличением выраженности -болевой импульсации и, как следствие, нарастанием тревожной симптоматики (С=0,75).(Табл. 1)

Таблица. 1. Сила взаимовлияния признаков (коэффициент сопряженности Пирсона,С) (визуально-аналоговая шкала, длительность заболевания, тип реагирования на заболевание)

Длительность ВАШ

ВАШ 0,69

гармонический 0,82 0,69

тревожный 0,81 0,75

ипохондрический 0,82 0,69

депрессивный 0,74 0,69

Результаты, полученные в ходе экспериментально-психологического обследования пациентов с ХП, диктуют необходимость комплексного подхода к выявлению пограничных психических нарушений и их своевременной коррекции с применением препаратов психофармакологического спектра.

В настоящем исследовании проведена оценка влияния флувоксамина (феварина) в суточной дозе до 150 мг, сульпирида (эглонила) в дозе до 200 мг в сутки на динамику выраженности пограничных психических нарушений и клинические показатели течения ХП. Исследуемая выборка пациентов была рандомизирована на четыре группы, одна из которых получала стандартную терапию ХП, и три опытные группы, которые были подвержены психофар-макокоррекции с помощью антидепрессанта из группы СИОЗС флувоксамина (феварина), атипичного нейролептика сульпирида (эглонила) и комбинации двух вышеуказанных препаратов. Суммарная эффективность каждого метода терапии в изучаемой выборке оценивалась через две недели (первичный эффект) и через два месяца (отсроченный эффект) лечения. Респонденты опытных и стандартной групп были подвергнуты клинико - психопатологическому исследованию с применением шкал Гамильтона и Спилберга-Ханина, ЛОБИ, ВАШ.

Полностью завершили 8-недельный курс наблюдения 108 пациентов. Преждевременная отмена терапии вследствие нежелательных побочных реакций на фоне приема флувоксамина (феварина) потребовалась одному пациенту. Причины отмены терапии при использовании феварина включали

тошноту и усиление абдоминалгий. Один пациент выбыл из исследования на этапе оценки 2-х недельного курса терапии ввиду отсутствия эффекта от лечения. Шесть человек, принимавших в качестве психотропной терапии суль-пирид (эглонил), отказались от приема вышеуказанного препарата ввиду развития нежелательных побочных реакций, таких как увеличение массы тела, дисменорея, снижение полового влечения. Еще трое пациентов выбыли из участия в настоящем исследовании по причинам, не связанным с фармакотерапией.

Обращает на себя внимание значительная редукция расстройств тревожно-депрессивного спектра у пациентов с ХП в результате проведенной психофармакотерапии. Однако стоит отметить более выраженное снижение частоты встречаемости пограничных психических нарушении у респондентов опытных группы по сравнению со стандартной группой. Более того, важное значение представляет тот факт, та> у пациентов опытных групп наблюдалась стойкая редукция абдоминалгий на протяжении всего периода наблюдения. (Рис.2.).

0,00

группа стандарт

флуаоксэмин сулычирид

(фмарин) (аоижил)

■ исходные показатели ■ 2 недели 2 месяца

Рис. 2. Динамика показателей визуально-аналоговой шкалы пациентов с хроническим панкреатитом на фоне медикаментозной терапии.

Картина динамики болевого синдрома по шкале ВАШ на фоне различных режимов психотропной терапии является наглядным подтверждением концепции «болевой личности», в соответствии с которой выраженный про-тивотревожный эффект флувоксамина (феварина) находит свое проявление не только в динамике психического статуса пациентов, но и в редукции алги-ческого компонента пограничных психических нарушений (р=0,01; р=0,001). Снижение болевой симптоматики на этапе двухнедельной терапии сульпири-дом (эглонилом) находит свое фармакологическое обоснование в механизме противоболевого эффекта, который объясняется блокадой центральных и пе-

риферических дофаминовых рецепторов, что приводит не только к редукции симптомов тревожно-депрессивного спектра, но и непосредственной нормализации моторики и секреторной функции пищеварительного конвейера. Результаты, полученные в исследовании, демонстрируют значимые отличия в эффективности обсуждаемых групп препаратов. Так, выраженный и стойкий антиноцицептивньш эффект флувоксамина (феварина) значимо отличался от такового на фоне сульпирида (эглонила) по продолжительности действия (р=0,049). Длительный анальгетический эффект флувоксамина (феварина) в дозировках, снижающих явления соматизации, может быть обусловлен нейромодуляторным эффектом препарата, а также снижением порога ноци-альной чувствительности [Gartlehner G., Hansen R.A., 2005; Montgomery S., 2005]. Более значимая динамика, наблюдающаяся при приеме пациентами с ХП комбинации флувоксамина (феварина) и сульпирида (эглонила), в сравнении с показателями интенсивности болевого синдрома группы респондентов, находящихся на стандартной терапии основного соматического заболевания, подтверждает теорию психофармакологического синергизма [Дроби-жев М.Ю., 2004].

На основании полученных результатов, можно сделать заключение о том, что, несмотря на все преимущества комбинации психофармакотерапев-тической коррекции флувоксамином (феварином) и сульпиридом (эглони-лом) болевого синдрома пациентов страдающих ХП, приоритетным в плане длительного прогноза нивелирования стрессогенного эффекта хронической алгической стимуляции является монотерапия флувоксамином (феварином) в эффективных дозировках. Изолированное назначение флувоксамина (феварина) является приоритетным ввиду несостоятельности длительности терапевтического эффекта сульпирида (эглонила) и увеличения риска нежелательных межлекарственных взаимодействий при комбинации вышеуказанных психотропных лекарственных средств.

Наиболее выраженная динамика показателей пограничных психических нарушений наблюдалась по результатам шкалы Гамильтона. Достоверное снижение уровня тревожности после окончания курса стационарного наблюдения на 32 % (р=0,01) наблюдалось в группе пациентов, получавших флувоксамин (феварин). Снижение уровня тревожности на 45% (р=0,03) произошло на фоне комбинированной психотропной терапии флувоксами-ном(феварином) и сульпиридом(эглонилом). Следует отметить, что по окончанию 8- недельного курса наблюдений уровень тревожности в группе респондентов, получавших сульпирид (эглонил) в качестве психотропного лече-

ния, и пациентов, находящихся на стандартной терапии ХП достоверно не отличались. (р=0,9) (Рис.3.).

терапии

■ исходные данные

группа флувоксамин сульпирид

стандартной (феварин) (эглонил)

к 2 мес

Рис.3 .Динамика показателей уровня тревожности по шкале Гамильтона у пациентов с хроническим панкреатитом на фоне медикаментозной терапии.

Полученные результаты свидетельствуют о значимом терапевтическом эффекте флувоксамина (феварина) в коррекции расстройств тревожного спектра у пациентов исследуемой группы, который сопровождался хорошим профилем безопасности и переносимости на протяжении всего периода наблюдения. При этом необходимо отметить преобладание анксиолитического действия флувоксамина (феварина) уже на первой неделе комбинированной терапии с последующим постепенным нарастанием тимолептического эффекта. К концу второй недели терапии у всех пациентов исследуемой группы отмечалась статистически значимая редукция тревожной симптоматики с параллельным снижением выраженности психовегетативных реакций по данным шкалы Гамильтона (р=0,01). Полученный эффект от психофармакотерапии флувоксамином (феварином) сохранялся на протяжении всего последующего периода лечения (р=0,03).

Явное преобладание противотревожного и тимолептического эффекта сульпирида (эглонила) отмечается на этапе оценки двухнедельного курса терапии (р=0,04). Анксиолитический эффект флувоксамина (феварина), согласно представленным данным, представляется более стабильным и пролонгированным (р=0,03), в то время как фармакотерапевтическое воздействие сульпирида (эглонила) претерпевает с течением времени значимый реверсивный эффект (р=0,001). Указанные фармакологические аспекты могут свидетельствовать об ослаблении дальнейшей мотивации пациентов к самостоятельному проведению активных терапевтических мероприятий после редукции соматовегетативной симптоматики на этапе стационарного лечения.

Однако, несмотря на вышеуказанные преимущества комбинации СИОЗС и представителя атипичных нейролептиков на двухнедельном этапе терапии (р=0,06), заслуживает более подробного рассмотрения вопрос о возможности применения флувоксамина(феварина) в качестве монотерапии в связи с наличием нежелательных эффектов терапии сульпиридом (эглонилом), выявленных на этапе амбулаторной курации пациентов с ХП. Данное предположение основано на результатах, полученных на этапе 8- недельного сравнения эффективности комбинации психотропных препаратов с монотерапией флувоксамином (феварином), согласно которым средние значения по шкале Гамильтона в исследуемых группах достоверно не отличались через 2 месяца терапии (р=0,3).

Согласно результатам оценки уровня СТ на фоне проведенной психофармакотерапии наблюдалось снижение уровня СТ в опытных группах на 66 %.

Рис.4.Динамика показателей уровня ситуативной тревожности Спилберга-Ханина пациентов с хроническим панкреатитом на фоне медикаментозной терапии.

Более выраженной, но менее стабильной была картина редукции пограничных психических нарушений по результатам шкалы Спилберга-Ханина у пациентов с ХП, находившихся на комбинированной терапии сульпиридом (эглонилом). Уровень снижения СТ шкале Спилберга-Ханина в группе пациентов, получавших комбинацию из двух психотропных препаратов, значимо отличался от результатов стандартной группы на протяжении всего периода курации (р=0,04) и сохранялся на полученном низком уровне при дальнейшим амбулаторном наблюдении (р-0,07) (Рис.4.). Так, тимолептический эффект флувоксамина (феварина) оказался сопоставимым по длительности с комбинацией данного препарата с атипичным нейро-

лептиком сульпиридом (эглонилом) (р=0,6) и более эффективным в плане долгосрочного прогноза по сравнению с монотерапией сульпиридом (эглонилом) (р=0,02).

Изучение особенностей картины типов реагирования на заболевание показало, как уже было отмечено выше, преобладание тревожно-депрессивного и ипохондрического типов реагирования на заболевание. На момент завершения курса стационарного лечения максимальные изменения отмечались по шкале тревожности, ипохондрии, депрессии (К=0,23; р=0,01) (Рис.5.). Немаловажным предиктором обратного развития пограничных психических нарушений у пациентов, находящихся на психотропной монотерапии сульпиридом (эглонилом), являлось такое нежелательное явление как прибавка массы тела и дисменорея. Данный нежелательный эффект атипичного нейролептика может быть обусловлен блокадой дофаминовых D2-рецепторов с последующим развитием гиперпролактинемии (Горобец JI.H., 2003; Мосолов С.Н., 2003).

При сравнении показателей шкал ЛОБИ на фоне психотропной монотерапии флувоксамином (феварином) и его комбинации с сульпиридом (эглонилом) отмечалась статистически достоверная редукция тревожно-ипохондрической и депрессивной составляющей внутренней картины болезни, которая сохранялась на всем периоде курации, что может быть обусловлено минимальной выраженностью нежелательных эффектов флувоксамина (феварина), а также психомодулирующим эффектом препарата на выраженность аффективных и ипохондрических расстройств (Рис.6).

При сравнительной оценке степени редукции психопатологических типов реагирования при проведении различных режимов фармакокоррекции пограничных психических нарушений на второй неделе отмечалась сопоставимая динамика на фоне комбинированной терапии флувоксамином и совместного назначения флувоксамина (феварина) с сульпиридом (эглонилом) (Рис.5). Данная картина может быть обусловлена повышением комплайенса на фоне применения СИОЗС ввиду положительной субъективной оценки скорости наступления эффекта на фоне серотонинергического действия препаратов данной группы. Дополнительные терапевтические возможности указанной комбинации на этапе стационарного лечения у пациентов с ХП также могут объясняться с позиции описанной выше теории фармакологического синергизма на уровне серотининергических систем.

Паранойяльный Эргопатический

Анозогностический

Эйфорический

Эгоцентрический

Сенситивный

.Тревожный

\

Ипохондрический

Депрессивный Апатический

Неврастенический 'бсессивко-...

-стандарт -феварин »эглонил

-феварин+эглонил

Рис.5. Динамика картины типов пациентов с хроническим панкреатитом на фоне медикаментозной терапии (2 недели).

На этапе оценки характера изменений картины типов отношения к болезни по окончанию 8- недельного курса лечения выявлены значимые различия психотропных эффектов разных режимов фармакотерапии. (Р=0,01) (Рис.6).

Гармоничный

Паранойяльный Эргопатический

Анозогностический

Эйфорический

Эгоцентрический

Сенситивный

Апатический

-стандарт

-феварин

———эглонил -феварин+эглонил

Рис.6.Динамика картины типов реагирования на заболевание пациентов с 1 хроническим панкреатитом на фоне медикаментозной терапии (2 месяца).

Учитывая сопоставимость психофармакологических эффектов изучаемых групп препаратов, патогенетическое обоснование которой было приведено выше, можно сделать предположение о том, что определяющим фактором, оказывающим негативное влияние на поддержание адекватного уровня ком-плайенса в комбинации психотропных препаратов, являются нежелательные эффекты сульпирида (эглонила). Таким образом, очевидным представляется необходимость рассмотрения применения атипичных нейролептиков в качестве непосредственных предикторов нарушения психофармакологического континуума. Соответственно, с учетом возможности эффективной коррекции

коморбидных соматической патологии пограничных психических нарушений, профиля переносимости и безопасности, с учетом воздействия на функции внутренних органов, минимального риска лекарственных взаимодействий представляется необходимым назначение препарата из группы СИОЗС флувоксамина (феварина) в комплексной терапии пациентов с ХП.

Выводы

1. На фоне комбинированной психотропной терапии с включением флувоксамина (феварина) наблюдается статистически значимая положительная динамика основных клинических и личностных показателей пациентов с хроническим панкреатитом.

2. Степень редукции пограничных психических нарушений у пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, на фоне стандартной терапии с включением сульпирида (эглонила) сопоставима по эффективности с комбинированным воздействием сульпирида (эглонила) и флувоксамина (феварина) на стационарном этапе лечения.

3. На амбулаторном этапе психофармакокоррекции пограничных психических нарушений пациентов с хроническим панкреатитом наибольшим эффектом обладает представитель группы СИОЗС флувоксамин (феварин), в сравнении с сульпиридом (эглонилом) и их комбинацией.

4. У пациентов с хроническим панкреатитом наблюдается высокая распространенность пограничных психических нарушений. Личностный профиль пациентов с хроническим панкреатитом характеризуется преобладанием психастенического, истерического, ипохондрического типов. Превалирующими типами отношения к болезни пациентов с хроническим панкреатитом являются тревожный, ипохондрический, депрессивный и обсессивно-фобический типы реакций на заболевание.

5. Пациенты с хроническим панкреатитом обнаруживают высокую степень взаимозависимости спектра пограничных психических нарушений с клиническим вариантом течения хронического панкреатита.

Практические рекомендации

1. Применение флувоксамина (феварина) в дозе до 150 мг в сутки можно рекомендовать для оптимизации фармакотерапевтической коррекции пограничных психических нарушений у пациентов с хроническим панкреатитом

2.Применение экспериментально-психологических оценочных шкал (Шкала Гамильтона для оценки тревоги (НАЯ8);Шкала оценки личностной и ситуативной тревожности Спилберга-Ханина; Мини-мульт - модифицированный вариант многостороннего исследования личности-ММР1; Личностный оп-

росник Бехтеревского института (ЛОБИ)) можно рекомендовать в качестве вспомогательных методов проведения клинико-психопатологического обследования, с целью выявления пограничных психических нарушений у пациентов с хроническим панкреатитом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции ./ Гарипова Ю.А., Юлдашев В.Л., Зарудий Ф.С.// Научно-практический журнал «Сибирский медицинский журнал», 2009 - Том 24,N 3(вып.1). — С. 76-79

2. Современное состояние проблемы фармакотерапевтической коррекции психосоматических расстройств (обзор) / Гарипова Ю.А., Зарипова Г.Р., Зарудий Ф.А.. Юлдашев. ВЛ.// Научно-практический журнал «Медицинский вестник Башкортостана», 20Ю.-Том 5, №6 , с. 127-132

3. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции. (обзорная статья) /Гарипова Ю.А., ВЛ. Юлдашев, Ф.А. Зарудий, A.C. Рахматул-лин.// Научно- практический журнал « Вестник ЮУрГУ, серия «образование, здравоохранение, физическая культура», 2011- №26(224). - с.109-112.

4. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и способы их коррекции»/ Гарипова Ю.А., Зарудий Ф.С., Юлдашев. В.Л. // Научно - практический журнал «Профилактическая и клиническая медицина» (Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова), 2011-№3(40)- С.210-211.

5. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции / Гарипова Ю.А., Хусаинова Л.Н., Зарипова Г.Р. //Материалы III Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции .- Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал,- М.:ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.-2008, №2(61).- с.76

6. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции / Гарипова Ю.А., Хусаинова Л.Н.// Сборник тезисов 66-й открытая научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием « Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» .- Волгоград, 2008 г.-с. 156

7. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции / Гарипова Ю.А., Зарипова Г.Р.,Хусаинова JI.H ///Сборник материалов XV Российского национального конгресса « Человек и лекарство». Тезисы докладов..- Москва - С.80

8. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции / Гарипова Ю.А,. Ху-саинова Л.Н.Зарипова Г.Р.// Материалы V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - Вестник РАМН,- 2008 -№6 .-с.102-103

9. Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции. / Зарудий Ф.С., Юл-дашев В .Л. Исмагилова А.И., Хусаинова Л.Н., Зарипова Г.Р., Гарипова Ю.А. // Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская Наука- 2008», с.89-90

Ю.Методы медикаментозной коррекции пограничных психосоматических расстройств у больных хроническим панкреатитом./ Зарудий Ф.А ., Гарипова Ю.А., Зарипова Г.Р., Юлдашев В.Л.,, Хусаинова Л.Н. Материалы Республиканской Конференции ученых РБ « НАУЧНЫЙ ПРО-РЫВ-2008», посвященная Году Социальной поддержки семьи, Дню Республики. -Уфа, 2008.- с.24

11.«Методы коррекции видов пограничных психосоматических расстройств у пациентов с хроническим панкреатитом» / Гарипова Ю.А., Юлдашев В.Л., Зарудий Ф.СМ Научно-практический журнал «Медицинский вестник Башкортостана», 2009- том 4, №3 -с.21-25

12.Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и пути их коррекции. /Гарипова Ю.А., Зарудий Ф.С., Юдцашев. В.Л. // Материалы V Национального конгресса терапевтов- Москва.-2010 г.-С.57

13.Различные виды пограничных психосоматических расстройств больных хроническими панкреатитами и способы их коррекции / Гарипова Ю.А., В .Л. Юлдашев, Ф.А. Зарудий Л Сборник научных материалов V Конгресс «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология», С-Петербург, 2010.- с.56-62

Условные сокращения

HARS Hamilton Anxiety Rating Skale

MMPI Minnesota Multiphasic Personality Inventory

ВАШ Визуальная аналоговая шкала

ЛТ Личностная тревожность

МКБ-Х Международная классификация болезней

ЛОБИ Личностный опросник Бехтеревского института

СТ Ситуативная тревожность

сиозс Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

хп Хронический панкреатит

УЗИ ОБП Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

ФГДС Фиброгастродуоденоскопия

Подписано к печати 12.10.2011г. Формат 60x84 1/16. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ №485. Гарнитура «Times New Roman». Отпечатано в типографии «A3» ИП Назметдинов Р.Р. 450000, г.Уфа, ул. Ленина, 16 Тел.: (347)293-16-44