Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Рациональное ведение беременности и родов у женщин, страдавших ранее трубно-перитонеальным бесплодием

На правах рукописи

Панова Татьяна Вадимовна

РАЦИОНАЛЬНОЕ ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН, СТРАДАВШИХ РАНЕЕ ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ БЕСПЛОДИЕМ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/

Иваново-2004 . /

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения России.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Качалина Татьяна Симоновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Манухин Игорь Борисович

кандидат медицинских наук Бойко Елена Львовна

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится " С—Ч~п_У О 2004 года В часов на заседании

диссертационного совета К.208.028.01 при Государственном учреждении "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" МЗ РФ по адресу: 153731, г. Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" МЗ РФ

Ученый секретарь

диссертационного совета '""7е

кандидат медицинских наук И.А. Панова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования. Бесплодие в браке — одна из самых злободневных проблем в современной медицине, поскольку она затрагивает не только социальный аспект (невозможность продолжения рода), но и эмоциональное состояние супругов, что отражается на полноценности их повседневной жизни. К сожалению, частота бесплодия за последние 40 лет выросла почти в 2 раза и продолжает расти (J. Carey 2002). В настоящее время в нашей стране имеется 5 млн. бесплодных пар, поэтому проблема приобретает государствешюе значение (В.И. Кулаков 2000). Наиболее частой причиной бесплодия, по данным отечественных и зарубежных авторов, является трубно-перитонеальны фактор, который обуславливает женскую стерильность в 30-60 % случаев (ЕМ.Вихляева 1988; А.С.Гаспаров 1997; И.Е.Корнеева 2002; ТЛ. Пшеничникова 1994; R. Felberbaum 1998). В последнее время достигнуты значительные успехи по преодолению указанной формы бесплодия, что привело к увеличению у данного контингента числа беременностей и родов (Л.В.Дубницкая 1999; Е.Ф.Кира 1998; В.И.Кулаков 2001; Т.В.Овсянникова 1998; Г.М. Савельева 2002; АЛ. Стрижаков 1996; G.D. Adamson 1994; A. Kaupila 1993; Р.А. Regidor 1997). Несмотря на это, далеко не все беременности после трубно-перитонеалыюго бесплодия завершаются рождением живого ребенка: частота перинатальных потерь достигает 50 % (В.М. Здановский 2000; В.И. Кулаков 2002; I. Goraerts 1998; M.Maresh 1982; S.L.Tan 1992). В современной литературе имеются лишь единичные публикации, которые посвящены проблемам течения и ведения беременности и родов после преодоленного бесплодия трубно-перитонеального генеза традиционными методами (М.В.Бобова 1998; Е.Ф.Кира 1998; Г.А. Черданцева 2002; М.А. Чечнева 1998; М. Canis 1991), поэтому настоящее исследование является чрезвычайно актуальным.

Цель исследования: изучить особенности течения гестационного и родового процессов у женщин, страдавших ранее трубно-перитонеальным бесплодием; и разработать тактику ведения беременности и родов в этой группе пациенток.

1. Выявить клинические особенности течения беременности и родов у женщин, леченных ранее по поводу трубно-перитонеального бесплодия.

2. Установить особенности иммунного статуса и показателей системы гемостаза у беременных с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе.

3. Изучить особенности эндокринной функции фетоплацентарного комплекса у беременных, леченных ранее по поводу стерильности трубно-

Задачи научного исследования

♦»ос национальна*

БИБЛИОТЕКА

перитонеального генеза.

4. Разработать тактику ведения беременности и родов у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе.

Научная новизна исследования

1. Впервые изучено состояние иммунитета при беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием (ТПБ) в анамнезе: у беременных с бесплодием воспалительного генеза, начиная с первого триместра, отмечается выраженная депрессия Т-клеточного звена иммунитета, повышение концентрации натуральных киллеров и уровня провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-Iß); у пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) II - III степени депрессия иммунной системы настолько выражена, что даже в ответ на обострение инфекции ее реакция отсутствует или выражена слабо. Предгравидарная иммунокоррекция у пациенток с ТПБ воспалительного генеза позволяет избежать таких осложнений беременности, как угроза прерывания и обострение хронической урогенитальной инфекции. У женщин с НГЭ предгравидарная иммунокоррекция не оказывает длительного воздействия, что требует повторного ее назначения в конце первого триместра беременности.

2. Впервые установлено, что у всех женщин с наружным генитальным эндометриозом гестационный период протекает с осложнениями (невынашивание и угроза прерывания беременности, гестозы, внутриутробное инфицирование и гипотрофия плода), что приводит к высокой заболеваемости новорожденных и детей первого и второго года жизни. Обнаружено, что у большинства пациенток с НГЭ имеются нарушения гормонопродуцирующей функции фетоплацентарного комплекса и серьезные отклонения в системе гемостаза, проявляющиеся с первого триместра и заключающиеся в гиперагрегации тромбоцитов, гиперфибриногенемии и появлении маркеров ДВС-синдрома.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования разработана тактика ведения гестационного процесса и родов у пациенток с различными формами трубно-перитонеального бесплодия, предложен патогенетически обоснованный комплекс медикаментозной коррекции выявленных осложнений, что позволило значительно улучшить исходы для матери и плода.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Течение беременности и родов у пациенток с различными формами трубно-перитонеального бесплодия в анамнезе является осложненным в силу выраженных нарушений в состоянии фетоплацентарного комплекса, иммунной системы, а также в показателях системы гемостаза.

2. Тактика ведения беременности и родов при ТПБ должна быть дифференцированной В зависимости от причины, вызвавшей бесплодие (ТПБ воспалительного генеза или связанное с наружным генитальным эндометриозом).

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на I Всероссийском, конгрессе "Медицина детям" в рамках IV международного форума "Человек и здоровье" (г. Нижний Новгород, 2003 г.), на 4-м областном форуме "Неделя женского здоровья" (г. Нижний Новгород, 2003 г.), на 2-й межрегиональной научно-практической конференции "Региональные проблемы охраны и пути укрепления общественного здоровья в современных условиях" (г. Пенза, 2003 г.), на окружной, конференции "Снижение материнской и младенческой смертности. Опыт, проблемы, решение" (г. Нижний Новгород, 2004 г.), на III научной сессии "Современное решение актуальных научных проблем в медицине" (г. Нижний Новгород, 2004 г.), на заседаниях Нижегородского областного общества акушеров-гинекологов (2001; 2003 гг.).

Личное участие автора. Самостоятельно проводился набор клинического материала по теме диссертации, определялись сроки и объем необходимого лабораторного обследования, назначалась коррекция выявленных нарушений. Автором проводилась систематизация полученных результатов и их статистическая обработка.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных беременных, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

Работа изложена на 159 страницах, содержит 37 рисунков и 41 таблицу. Указатель литературы состоит из 304 источников (222 на русском - языке, 82 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В соответствии с поставленными в работе целью и задачами под наблюдением находилась 121 беременная женщина, которые в зависимости от причины, вызвавшей бесплодие, были разделены на 2 группы: первую составили пациентки с трубно-перитонеалышм бесплодием воспалительного генеза (65 человек); вторую группу — с наружным генитальным эндометриозом (36 человек). В каждой группе были выделены основная и контрольная подгруппы. Беременные из основных подгрупп с самого начала беременности были взяты на специальный учет, тщательно обследованы

и получали соответствующую терапию: Анализ течения беременности и родов у пациенток контрольных подгрупп велся ретроспективно; у части из них проведено исследование состояния ФПК, свертывающей системы крови и морфологическое исследование последов. В первой группе основная подгруппа включала 28 пациенток, контрольная — 37; во второй группе 19 и 17 соответственно. Кроме того, была выделена группа здоровых в репродуктивном плане женщин, никогда не страдавших бесплодием и невынашиванием - 20 человек (группа сравнения). Эти пациентки были специально подобраны по возрасту соответственно пациенткам с бесплодием.

После наступления беременности для обследования женщин нами применялись следующие методы. В контрольной группе проводился' ретроспективный анализ медицинской документации, который включал в себя анализ медицинской карты из женской консультации, выписки из гинекологических стационаров, индивидуальной карты беременной, роженицы, родильницы, истории родов и развития новорожденного. Кроме того, 21 пациентке из первой контрольной подгруппы и 13 пациенткам из второй контрольной подгруппы проводилось исследование ФПК в 20, 24 - 26 и 28 - 32 недели беременности, изучалось состояние гемостаза в третьем триместре беременности, а также проводилось морфологическое исследование последов.

При общеклиническом обследовании беременных из основной группы обращалось внимание на наличие жалоб больных, особенно связанных с признаками угрожающего прерывания беременности. Подробно собирался акушерско-гинекологический анамнез. Особое внимание уделялось изучению причины бесплодия, изучались методы терапии у данной пациентки. Большое значение придавалось сопутствующим эндокринным нарушениям. Отмечались и иные неблагоприятные факторы: курение, употребление спиртных напитков и наркотических препаратов. Кроме того, выяснялось состояние других органов и систем. При наличии экстрагенитальной патологии проводилось необходимое обследование у специалистов.

Каждой пациентке при взятии на учет в ранние сроки беременности проводился гинекологический осмотр, брались мазки из цервикального канала на бактериоскопическое, бактериологическое исследование, а также для постановки полимеразной цепной реакции на присутствие в секрете хламидий, цитомегаловирусов и вирусов простого герпеса I и II типа. Одновременно проводился забор крови для иммуноферментного анализа на наличие антител к вышеуказанным инфекциям. Эти исследования повторялись в сроке 20-24 и 3 6-38 недель. Клиническое обследование женщин на протяжении всей беременности проводилось согласно приказу № 430 МЗ РСФСР.

Для определения состояния фетоплацентарного комплекса изучалась гормональная функция яичников и плаценты. С помощью тест-системы "Алкор

био" (С.-Петербург) определяли уровень прогестерона в 8, 12, 16 и 20 недель беременности в основной группе и группе сравнения и в 20 недель - в контрольной группе. Содержание в периферической крови эстриола и плацентарного лактогсна проводилось всем женщинам с помощью радиоиммунного метода соответствующими наборами "Diamera" (производство Италии) в сроке 24 - 26 и 28 - 32 недели беременности.

Состояние ФПК у всех пациенток изучали при помощи ультразвукового исследования на аппаратах Esaote Biomedike AU 530, SIM 5000 Plus и Aloka SSD-5000 Plus с частотой датчика 3.5 МГц. В сроке 12-16 недель проводили измерение копчико-теменного размера плода по общепринятой методике, а также оценивали воротниковое пространство как маркер хромосомных, нарушений. В 24-26 и 36-38 недель беременности регистрировались фетометрические показатели: бипариетальный размер головки плода, длина бедра, окружность живота, предполагаемый вес плода. Показатели сравнивались с нормативными значениями для данного срока беременности. Особое внимание уделялось выявлению пороков развития и маркеров внутриутробной инфекции. Кроме того, оценивали состояние плаценты: ее толщину, структуру, степень зрелости и соответствие сроку беременности. При изучении околоплодных вод учитывали их количество, прозрачность и наличие взвеси.

Допплерометрическое исследование кровотока в системе "мать-плацента-плод" проводилось всем женщинам в 24-26 и 36-38 недель беременности. При необходимости исследование повторялось чаще. Были изучены кривые скоростей кровотока в обеих маточных артериях и артерии пуповины. Исследование проводили на аппарате Aloka SSD-5000 Plus в режиме цветного картирования. В ходе обследования анализировали максимальную систолическую и конечную диастолическую скорость кровотока с последующим вычислением индекса резистентности (М.В. Медведев, 1998).

- Состояние свертывающей системы крови определяли с помощью коагулограммы у всех пациенток основной группы и группе сравнения 3 раза в течение беременности: в 10-12, 22-24 и36-38 недель беременности. Кроме того, было проведено определение антител к КЛ, нативной ДНК и ХГЧ.

Для выяснения состояния иммунного статуса у всех женщин основной группы и группы сравнения проведено исследование клеточного и гуморального иммунитета, а также системы провоспалительных цитокинов. С этой целью было проведено определение количества Т- и В-клеток (и их субпопуляций) методом непрямой иммунофлуоресценции с моноклональными антителами производства Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ. Содержание иммуноглобулинов классов (G, А, М) в сыворотке крови устанавливалось методом радиальной иммунодиффузии по Mancini с использованием моноспецифических сывороток против Ig G, Ig M, Ig А.. Циркулирующие

иммунокомплексы определялись по методу В. Гашковой. Для определения интерлейкина-1р, интерлейкина-4 и фактора некроза опухоли применяли иммуноферментный анализ с использованием тест-систем "Протеиновый контур" (г. С.-Петербург).

Для характеристики состояния новорожденных проводилась их оценка по шкале Апгар сразу после рождения и через пять минут. Совместно с педиатром проводился общий осмотр, проверялся мышечный тонус и врожденные рефлексы. В это же время брали слюну, мочу и слезную жидкость для исследования методом ПЦР на наличие хламидий, ЦМВИ и вируса простого герпеса. Из пуповины забиралась кровь для иммуноферментного анализа на антитела к указанным инфекциям. На третий день жизни проводился осмотр новорожденного невропатологом, изучался общий анализ крови, уровень билирубина в крови, выставлялся клинический диагноз. Повторный осмотр проводился в день выписки новорожденного домой. Развитие детей на первом и втором году жизни оценивалось по данным медицинских карт из детских поликлиник.

Для уточнения состояния ФПК проводилось морфологическое исследование последов по общепринятой методике, описанной в классических руководствах (А.П. Милованов 1999).

Полученные результаты статистически обрабатывались на компьютере с процессором Intel Pentium с использованием пакета прикладных программ Excel.

Результаты исследований и их обсуждение. По данным многочисленных исследований, трубно-перитонеальная форма бесплодия сопровождается большим количеством различных отклонений в гомеостазе: нарушение стероидо-и овогенеза (Е.И.Абашова 1999; В.П.Баскаков 1990; Н.Б.Гуртовая 1989; Л.В. Дубницкая 1999; Г.М. Савельева 1989; А.П. Соломатина 1991; М.Б.Шарипова 1982; С.В.Штыров 1988; Д.В.Якубович 1991; M.Groll 1984; D.E. Pittaway 1983), изменения в состоянии общего и местного иммунитета (В.С.Авдеева 1993; Л.В.Адамян 1998; А.К.Батырова 1991; В.Ю.Брусницина 1998; В.А.Бурлев 1989; Г.В. Иванов 1999; Л.И.Иванюта 1992; Л.Н. Кузьмичев 2001; Б.И. Медведев 1994; ТЛ. Пшеничникова 1994; Д.В. Рюмин 1999; С.А. Сельков 1997; Н.Ю.СотниковаЛ999; Р.Д. Филиппова 1996), отклонения в свертывающей системе крови (Л.В.Адамян 1998; ЮА.Витковский 1998;

B.И. Кулаков 2001; А.Д. Макацария 1999; W.P.Dmowski 1995; N.Gleiker 1989;

C. Schubring 1990). Приступая к настоящему исследованию, мы полагали, что указанные нарушения могут повлиять на течение последующей беременности.

Возраст обследованных колебался от 24 до 41 года, причем более половины женщин были старше 30 лет. При анализе социально-биологических факторов оказалось, что в группах с бесплодием преобладают беременные с

высшим образованием, работающие в крупных коллективах (школах, детских дошкольных учреждениях, ВУЗах, больницах, поликлиниках и т.д ), тогда как в группе сравнения 40 % женщин были домохозяйками (р< 0,001). Данный факт может указывать на более высокую инфицированность среди женщин с ТПБ и снижение у них иммунитета.

От 78 до 86 % женщин в группах с бесплодием страдали различными соматическими заболеваниями, причем среди пациенток с НГЭ преобладали женщины с экстрагенитальными очагами хронических инфекций, что соответствует литературным данным (Л.В.Адамян 1998). Высокая заболеваемость сама по себе могла способствовать развитию осложнений гестационного процесса, однако в группе сравнения экстрагенитальными заболеваниями страдали 70 % пациенток, несмотря на это, осложнений у данной группы лиц было значительно меньше. Таким образом, фактор бесплодия оказывает определенное влияние на течение беременности.

50 % женщин с бесплодием имели нарушения менструальной функции, причем для пациенток с ТПБ воспалительного генеза более характерным было наличие вторичной олигоменореи, а для пациенток с НГЭ - гиперполи- и альгодисменореи (р < 0,001). В группах с бесплодием в 5 раз чаще, чем в группе сравнения, встречались женщины, перенесшие ЗППП. По данным некоторых авторов, до 75 % женщин, страдающих ТПБ, инфицированы различными урогенитальными инфекциями (О.Н. Аракелова 1989; В.И. Кулаков 2001; K.W. Deden 1990). Интересным оказался факт преобладания бактериальной флоры над вирусной у пациенток с ТПБ воспалительного генеза (в 2 раза чаще) и наоборот при НГЭ (в 2,9 раза чаще). Указанная особенность отмечается и в работах ряда исследователей (С.А. Сельков 1997; Н.Ю. Сотникова 2003; F.J. Bourgeois 1997).

Нами было выявлено достоверно более частое по сравнению с контролем и группой с ТПБ воспалительного генеза наличие аутоиммунного конфликта у пациенток с НГЭ. Так, 52,3 % женщин контрольной подгруппы с НГЭ был выявлен антифосфолипидный синдром или носительство антител к хорионическому гонадотропину (р < 0,01). Данный факт подтверждается исследованиями последних лет (Л.В. Адамян 1998, W.P. Dmowski 1995; N.Gleikerl989).

Обращает на себя внимание довольно большая длительность бесплодия в обеих группах: у 52,5 % женщин период от обращения по данному поводу до наступления беременности составил 5 и более лет, что по данным литературы, приводит к развитию серьезных изменений в яичниках и эндометрии и неблагоприятно сказывается на течении последующей беременности (К.В. Краснопольская 1999; Т.Я. Пшеничникова 1991; Ф.К. Чеченова 2001; M.-Y. Chang 1998; LA. Greer 2001). Обследование по поводу ТПБ показало, что у 20 -

30 % женщин имеет место нарушение процессов овуляции и секреторной трансформации эндометрия.

У 50 % пациенток с НГЭ имела место гиперандрогенемия, что в 3 - 5 раз выше, чем в группе с ТПБ и группе сравнения (р < 0,01). Другой особенностью пациенток с НГЭ было наличие у 38,9 % аденомиоза.

Гистеросальпингография позволила определить степень поражения маточных труб. При этом оказалось, что у пациенток с НГЭ значительно чаще (в 2' раза) отмечаются признаки спаечного процесса и в 2,5 раза реже -непроходимость маточных труб, чем в группе с ТПБ воспалительного генеза, что соответствует некоторым литературным данным (А.Н. Стрижаков 1996).

На ранних стадиях работы над данной проблемой мы провели ретроспективный анализ течения беременности и родов у пациенток с ТПБ, чтобы далее разработать определенную тактику ведения данных пациенток.

По данным медицинской документации оказалось, что у 100 % женщин с ТПБ в анамнезе имеет место то или иное осложнение гестационного периода, причем основными из них были невынашивание и угроза прерывания беременности. В группе ретроспективного анализа частота угрожающего выкидыша у пациенток с ТПБ воспалительного генеза составляет 67 %, что в 4,5 раза выше, чем в группе сравнения (р < 0,01), а невынашивание - 19 %, причем наиболее часто эти осложнения встречаются в 6-8, 11-12, 16-20 и 27-30 недель. По мнению большинства исследователей, до 80 % выкидышей после ТПБ происходит в первом триместре, т.е. в период плацентации (В.М. Здановский 2000; Б.В. Леонов 2000; Г.А. Черданцева 2002).

По нашему мнению, основной причиной невынашивания в первом триместре беременности у пациенток с ТПБ воспалительного генеза является недостаточность желтого тела. Как было установлено, у большинства женщин из группы ретроспективного анализа в 20 недель беременности отмечалось снижение уровня прогестерона в сыворотке крови на 6 - 11 % по сравнению с нормой, а у трети женщин - более чем на 25 %. Поскольку к этому сроку гормонопродуцирующую функцию принимает на себя плацента, то можно говорить о первичной плацентарной недостаточности, развившейся у данной группы лиц. Это предположение было подтверждено при исследовании состояния ФПК. Так, у всех женщин с выраженной гестагенной недостаточностью в 20 недель развилась ФПН, которая проявилась нарушением кровотока в маточных и пуповинных артериях, а также значительным снижением плацентарного лактогена (на 10- 15 %) и тенденцией к снижению эстриола. Несмотря на проводимую терапию возникшего осложнения, у всех беременных с ФПН в дальнейшем развилась внутриутробная задержка развития плода, которая составила 36,3 %.

При НГЭ, по нашим данным, угроза прерывания беременности возникла у

всех женщин из группы ретроспективного анализа, что в 6,7 раз выше, чем в группе сравнения (р < 0,001), а прервалась беременность в 24 % случаев (выкидыши произошли в сверхранние сроки), причем все пациентки страдали аденомиозом и у 2/3 имел место аутоиммунный процесс. Вероятно, это связано с малыми размерами "имплантационного окна" (СМ. Горбушин 1999; Я. Домитш 1999; M^. Коршунов 1993; ГЛ. Савицкий 2002) и с имеющимися иммунологическими причинами (А.П. Стрижаков 1996; M.D. Damewood 1993; W.P. Dmowski 1995). В ходе ретроспективного анализа нами установлено, что критическими сроками по невынашиванию у пациенток с НГЭ являются 3-5, 18-24 и 30-36 недель беременности, что не вступает в противоречие с мнением некоторых исследователей (СМ. Горбушин 1999; Я. Домитш 1999; М.Ю.Коршунов 1993; ГА. Савицкий 2002; А.П. Стрижаков 1996; M.D. Damewood 1993; W.P. Dmowski 1995). В пользу гипотезы малого "имплантационного окна" у пациенток с НГЭ говорит тот факт, что по нашим данным, уровень прогестерона в сыворотке крови был на 20 - 30 % ниже, чем в группе сравнения, а у 61,5 % пациенток указанный факт сопровождался ФПН, что подтверждено исследованием уровней плацентарного лактогена (снижение на 12,5 %) и эстриола (тенденция к снижению), а также данными ультразвукового и допплерометрического исследования плода. Так, нарушения маточного-плацентарного кровотока с повышением индекса резистентности на 15-20 % было обнаружено у 38,5 % беременных с НГЭ. В последующем у этих женщин была диагностирована внутриутробная задержка развития плода, причем наиболее тяжелые отклонения отмечались у пациенток с аденомиозом.

Неблагоприятные условия плацентации у пациенток с ТПБ повлекли за собой не только развитие ФПН, но и такое осложнение, как гестоз (И.С Сидорова 1996; А.Т. Evans 2000). У пациенток с ТПБ воспалительного генеза в 77 % случаев, а у пациенток с НГЭ - в 69,2 % имел место гестоз различной степени тяжести (в 3,5 раза выше, чем в группе сравнения - р < 0,01). Тяжелое течение гестоза было в 21,8 и 22,2 % случаев соответственно, что потребовало досрочного родоразрешения. Развитие гестоза в этих группах пациенток, вероятно, обусловлено не только патологией плаценты, но и нарушением процессов свертывания крови, которые были обнаружены у 95,2 % пациенток с ТПБ воспалительного генеза и у 92,3 % - с НГЭ в третьем триместре беременности, что в 6 раз чаще, чем в группе сравнения (р < 0,001). Так, оказалось, что основными отклонениями со стороны свертывающей системы крови в обеих группах женщин были гиперфибриногенемия, повышение агрегации тромбоцитов и появление маркеров хронического ДВС-синдрома, что в группе с НГЭ можно связать с большим процентом аутоиммунных нарушений (антифосфолипидный синдром, носительство антител к ХГЧ, к нативной ДНК), а также с наличием гиперандрогенемии и длительным приемом

глюкокортикоидов, что также способствует гиперкоагуляции (А.Д. Макацария 2002, М.Д. Машковский 1994; В.М. Сидельникова 2002,).

При анализе течения родов прежде всего обращал на себя внимание факт высокой частоты преждевременных родов. Так, у 30 % пациенток с ТПБ воспалительного генеза и у 30,8 % - с НГЭ роды произошли до 37 недели беременности, что достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,01). Часть досрочных родов обусловлена необходимостью прерывания беременности по тяжести гестоза (22,2 % и 50 % соответственно), в остальных случаях, несмотря на проводимый токолиз, роды произошли после преждевременного излитая околоплодных вод.

Самостоятельное родоразрешение было у 50 и 46,1 % пациенток соответственно, что в 2 раза реже, чем у пациенток группы сравнения (р < 0,01), причем у большинства из них отмечались различные осложнения. Так, преждевременное излитие вод произошло в 100 % случаев от допущенных к самостоятельным родам, а аномалии родовой деятельности развились у 78,3 и 80 % женщин соответствешю, что не вступает в противоречие с литературными данными (Л.И. Мальцевой 2000; Н.Ю. Каткова 2000). Частота кесарева сечения в группе с ТПБ воспалительного генеза составила 50 %, а в группе с НГЭ - 53,9 %. Основными показаниями к оперативному родоразрешению служили тяжелые гестозы и не поддающаяся лечению слабость родовой деятельности.

Нельзя не отметить и выявленные по медицинской документации отклонения у новорожденных. Средний вес детей был снижен в 1,2 раза по сравнению со средним весом в группе сравнения (р<0,05). Состояние при рождении было удовлетворительным у большинства детей, но на третий день жизни лишь 12,9 % из группы с ТПБ воспалительного генеза оказались здоровыми, и ни одного здорового ребенка не было в группе с НГЭ. Перинатальная заболеваемость составила 1870 %о и 2154 %о соответственно. Основной патологией явились различные формы перинатального повреждения центральной нервной системы, гипотрофия плода, недоношенность, внутриутробное инфицирование и тяжелая конъюгационная желтуха. С нашей точки зрения, несколько неожиданным является факт внутриутробного инфицирования детей, матери которых были обследованы до настоящей беременности на ЗППП и получили адекватное лечение: у 4 детей был подтвержден хламидиоз, у 4 - ЦМВИ, у 2 - вирус простого герпеса.

При морфологическом исследовании последа были получены данные, которые подтвердили предположение о внутриутробном, а не неонатальном поражении плодов. Так, в 29.4 % случаев в группе ТПБ воспалительного генеза и в 41,7 % - с НГЭ были обнаружены плацентиты, которые сопровождались наличием скоплений или отдельных крупных клеток с выраженной вакуолизацией, крупным ядром и кариорексисом, что, по мнению большинства

патоморфологов, является подозрительным на хламидиоз, микоплазмоз, ЦМВИ или вирус простого герпеса (Б.И. Глуховец 2002; А.П. Милованов 1999). Кроме того, оказалось, что хориоамниониты, сопровождающиеся, указанными гистологическими признаками, в 1/3 случаев клинически проявились затяжной конъюгационной желтухой и поражением ЦНС новорожденного.

Выявленные при ретроспективном анализе отклонения в течении беременности и родов, а также в состоянии новорожденных, позволили выработать четкую систему, диспансерного наблюдения за беременными, страдавшими ранее ТПБ.

Все беременные с ТПБ в анамнезе, взятые нами на диспансерный учет (основные подгруппы), были направлены в стационар сразу после установления диагноза беременность с целью профилактики самопроизвольного выкидыша и углубленного обследования.

План обследования включал в себя:

1. Контроль уровня прогестерона каждые 4 недели до 20 недель беременности.

2. Изучение иммунограммы в 10-12, 20-24 и 36-38 недель беременности с одновременным обследованием на ЗППП с помощью иммуноферментного анализа сыворотки крови и метода ПЦР содержимого цервикального канала.

3. Исследование системы гемостаза и наличия аутоиммунного конфликта в 10 -12,22 - 24 и 34 - 36 недель беременности.

4. УЗИ плода в 12-14 недель, в совокупности с допплерометрией в 22-24 и 34-36 недель беременности.

Следует также отметить, что пациентки направлялись в стационар в критические сроки по невынашиванию: при ТПБ воспалительного генеза в 6 - 8, 11-12, 16-20 и 27-30 недель, а при НГЭ - в 3-5, 18-24 и 32-35 недель.

Поскольку причиной невынашивания в первом триместре мы считали недостаточность желтого тела беременности, то всем женщинам была назначена превентивная терапия современными препаратами гестагенов в минимальной дозировке. Нами использовался препарат дидрогестерон, под торговой маркой дюфастон (фирма Solvay Pharma), а при наличии гиперандрогенемии или невозможности использования пероральных форм (ранний токсикоз, хронический гастрит, холецистит) - аналог натурального прогестерона утрожестан 100 мг (Лаборатория Безен Интернасьональ). Терапия указанными препаратами проводилась согласно многочисленным рекомендациям: дюфастон использовался в начальной дозе 20 мг/сутки, а утрожестан - 200 мг/сутки, (вагинально). Превентивное лечение проводилось с момента установления факта беременности и до 20 недель. Контроль уровня прогестерона в сыворотке крови беременных осуществлялся каждые 4 недели. Несмотря на заместительную терапию гестагенами, в 8 недель беременности лишь у 14,3 % женщин с ТПБ воспалительного генеза и у 52,6 % с НГЭ уровень прогестерона в крови был в

пределах нормы, что потребовало увеличения дозы гестагенов: дюфастон до 30 -40 мг/сутки, утрожестан до 300-400 мг/сутки. В сроке 12 недель беремешюсти нормальный уровень указанного гормона отмечался в 64,3 % и 31,6 % соответственно, что вновь сделало необходимым увеличение дозы гестагенов до максимальных (дюфастон до 40-60 мг/сутки, утрожестан до' 400-600 мг/сутки). К 16 неделям гестации показатель концентрации прогестерона достиг нормы у всех пациенток с ТПБ воспалительного генеза и у 73,7 % - с НГЭ. Таким образом, 36,8 % женщин с НГЭ получали максимальную дозировку препаратов гестагенов, что, по мнению В.М. Сидельниковой, может быть связано не только с выраженной недостаточностью желтого тела беременности, но и с нарушенной чувствительности рецепторов к прогестерону (2002).

Отрадным для нас был тот факт, что препараты гестагенов оказали хороший эффект на состояние эндометрия, так как в дальнейшем фетоплацентарная недостаточность при наличии аденомиоза развилась лишь в одном случае. Что касается клинических проявлений угрозы невынашивания беременности в первом триместре, то следует отметить, что частота угрожающего самопроизвольного выкидыша снизилась незначительно (на 1114 %) по сравнению с контрольными подгруппами, но не было ни одного случая прерывания беременности. Кроме того, применение превентивной терапии гестагенами привело к тому, что у пациенток с ТПБ воспалительного генеза после 16 недель не было даже угрозы прерывания беременности.

В стационаре для выяснения состояния свертывающей системы крови в сроке 10-12 недель беременности всем пациенткам была выполнена коагулограмма. Как мы и предполагали, 80 % женщин с ТПБ воспалительного генеза и 100 % - с НГЭ страдали повышенной свертываемостью крови. Для коррекции нарушений в системе гемостаза применялись различные препараты в зависимости от вида патологии. При повышении агрегации тромбоцитов применялся дипиридамол, под торговой маркой курантил (фирма Berlin-Chemie) в дозе 100 мг/сутки 14 дней. Далее на протяжении всей беременности пациентки получали курантил по 75 мг/сутки курсами по 3 недели с перерывом в 3-4 недели. Реополиглюкин нами использовался при гиперфибриногенемии в дозе 400 мл/сутки внутривенно 5 раз через день. При активизации плазменного звена гемостаза и развитии признаков ДВС-синдрома мы применяли препарат низкомолекулярного гепарина - фраксипарин (фирма Sanofi, Франция) по 0,3 -0,6 мл подкожно 5 инъекций в сочетании с реополиглюкином через день.

Благодаря указанной терапии, в группе с ТПБ воспалительного генеза было достигнуто снижение уровня фибриногена в 1,4 раза, РКФМ - в 2,2 раза, агрегации тромбоцитов с АДФ - в 1,2 раза, фибринолитической активности - на 20 %. Кроме того, проведенная коррекция в первом триместре способствовала наличию нормальных показателей свертывающей системы крови на протяжении

всей беременности. В группе с НГЭ после антикоагулянтной терапии у большинства женщин уровень фибриногена снизился в 1,4 раза, уровень РКФМ -в 1,8 раза, а агрегация тромбоцитов уменьшилась на 15 — 20 %; у 1/3 женщин с НГЭ сохранялись отклонения в системе гемостаза (все они имели сочетание с аденомиозом и антифосфолипидным синдромом). После повторного лечения у половины из них нарушения сохранились, что в дальнейшем привело к формированию тяжелых форм гестоза и нарушения маточно-плацентарного кровотока I А степени. Таким образом, для беременных с ТПБ воспалительного генеза коррекцию гемостаза достаточно проводить лишь в первом триместре беременности, тогда как для пациенток с НГЭ продолжительность терапии зависит от наличия аденомиоза и аутоиммунного конфликта.

Мы подтвердили наше предположение в отношении возможности обострения ЗППП во время беременности у пациенток с бесплодием в анамнезе. Так, при обследовании на TORCH-инфекции в первом триместре беременности оказалось, что у 50 % беременных после ТПБ воспалительного генеза и у 80 % -с НГЭ, перенесших ранее ЗППП, произошло обострените, что выразилось в резком повышении специфических антител в крови (Ig G и Ig М), а также в обнаружении в содержимом цервикального канала фрагментов молекулы ДНК инфекционных агентов. Кроме того, при бактериологическом анализе у 1/5 всех женщин была выявлена патологическая кокковая флора.

Как мы предполагали, обострение хронической инфекции во время беременности связано с патологическим состоянием иммунной системы данных женщин. Выяснилось, что в конце первого триместра беременности у 53,6 % пациенток с ТПБ воспалительного генеза и у 31,6 % - с НГЭ (в сочетании с аденомиозом) отмечалась депрессия Т-клеточного звена иммунитета (за счет снижения концентрации Т-хелперов в 2.55 и Т-супрессоров в 2,1 раза), повлекшая за собой уменьшение ИРИ на 14 % на фоне высокой концентрации NK-клеток (в 13 раза по сравнению с нормой), что, по мнению большинства авторов, свидетельствуют об угрозе прерывания беременности (O.K. Барсегян 1989; А.Г. Григорян 1993; Г.З. Ешимбетова, 2000; А.В.Ледина 1996; В.П. Чернышов 1989). Кроме того, наблюдалось снижение уровня Ig G на 40 % с одновременным повышением Ig А в 2 раза и Ig M в 1,5 раза, а также увеличением ЦИК на 50 %, что можно расценивать как проявление активизации хронической инфекции (О.И. Гусева 2002). Мы установили, что у всех пациенток с повышенными уровнями иитерлейкина-1р (в 10-20 раз) и фактора некроза опухоли (в 3 - 4 раза) имеет место обострение урогенитальной инфекции, что соответствует некоторым литературным данным (Т.Е. - Белокриницкая 1999). А для угрозы прерывания беременности более характерно повышение ФНО в 2 - 4 раза на фоне незначительного увеличения ИЛ-1р (в 2-3 раза), которые

появляются за 5-10 дней до клинических проявлений, что может быть использовано в качестве прогностического критерия.

У пациенток с НГЭ на фоне аденомиоза в первом триместре беременности отклонения в иммунограмме были сходными с группой ТПБ воспалительного генеза. При исследовании иммунитета у 53,6 % пациенток этой группы отмечалась депрессия Т-клеточного звена иммунитета за счет Т-хелперов (в 2,3 раза) и Т-супрессоров (в 2 раза) по сравнению с нормой. Кроме того, отмечалось увеличение концентрации NK-клеток в 1,2-1,3 раза. Уровень ИЛ-ip повысился в 6-20 раз, и у половины наблюдалось увеличение ФИО в 2-3 раза. У беременных с НГЭ без аденомиоза исходное состояние иммунитета было иным: отмечалась лишь небольшая тенденция к снижению Т-супрессоров, нарастанию числа NK-клеток и увеличению концентрации ИЛ-1р и ФНО.

21,4 % женщин с ТПБ воспалительного генеза и ЗППП до наступления беременности получали в комплексном лечении бесплодия иммунокорригирующую терапию. Следует отметить, что ни у одной из этих пациенток на протяжении всей беременности не было выявлено нарушений со стороны иммунной системы и обострения генитальной инфекции. В посевах из влагалища и цервикального канала патологической флоры найдено не было. У пациенток с НГЭ подобной зависимости не выявлено: предгравидарная иммунотерапия не предупредила такие осложнения как угроза прерывания беременности и обострение урогенитальной инфекции. Вероятно, это связано с иммуносупрессивным действием глюкокортикоидов, которые получали большинство пациенток с НГЭ (Ю.И. Бородин 2002).

Всем пациенткам с обострением инфекции было проведено лечение в сроке 16-18 недель беременности. С указанной целью применялись различные препараты в зависимости от вида инфекционного агента. При обострении хламидиоза использовались антибиотики группы макролидов: эритромицин (по 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней) или ровамицин (по 3 млн. ЕД 3 раза в день в течение 10 дней).

При выявлении высокой концентрации патогенной микрофлоры в посевах из цервикального канала (золотистый стафилококк, эпидермальный стрептококк, кишечная палочка) - более 105 КОЕ - назначался ампициллин (1 г 4 раза в день в течение 7 дней).

При обострении инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, назначался ацикловир, под торговой маркой зовиракс, по 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней (фирма Glaxo Wellcome).

При обострении цитомегаловирусной и герпетической инфекции назначался курс нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения (НГП "Имбио", Н. Новгород). Мы использовали данный

препарат курсом по 25 мл внутривенно капельно на физиологическом растворе 3 раза через день.

Для коррекции иммунитета в конце первого триместра беременности всем пациенткам с ТПБ воспалительного генеза при наличии патологической иммунограммы и при НГЭ в сочетании с аденомиозом назначался отечественный препарат интерферона - Виферон-3 (ООО "Ферон", г. Москва). Мы применяли данный препарат в конце первого триместра беременности по 1 свече 2 раза в день в течение 6 дней.

Контрольное исследование во втором триместре беременности выявило, что у всех женщин с проведенной в первом триместре иммунокоррекцией показатели иммунограммы нормализовались, а у пациенток с НГЭ, которые имели близкое к физиологическому состояние иммунной системы в начале беременности, в связи с чем они не получали иммунотерапию, показатели иммунограммы резко ухудшились. Так, отмечалось резкое снижение Т-клеточного звена иммунитета при нарастании NK-клеток, а также повышение ФНО и ИЛ-lß. Поскольку выявленные нарушения характерны для самопризвольного выкидыша, всем женщинам была назначена терапия, направленная на сохранение беременности, несмотря на что через 5 - 10 дней у них появились признаки угрозы прерывания беременности. В условиях стационара всем пациенткам с НГЭ была назначена иммунокоррекция вифероном по схеме 3 раза с перерывом в неделю, после чего симптомы угрозы прерывания купировались, а показатели иммунограммы нормализовались. Вероятно, угроза прерывания во втором триместре у женщин с НГЭ в большей степени связана с иммунными причинами (М.Ю.Коршунов 1993; АЛ. Стрижаков 1996; M.D. Damewood 1993; W.P. Dmowski 1995).

Нормализация большинства показателей гомеостаза у пациенток после различных форм ТПБ привела к улучшению клинического течения беременности, родов и состояния новорожденных. Так, у пациенток с ТПБ воспалительного генеза частота осложнений гестационного процесса уменьшилась вдвое, а при НГЭ снизилась на 20 %. Благодаря предложенной тактике ведения женщин частота угрозы невынашивания беременности в обеих группах уменьшилась на 15 %, причем у беременных с ТПБ воспалительного генеза данное осложнение возникало лишь в первом триместре беременности, что говорит в пользу гормональной терапии гестагенами, направленной на сохранение беременности. У пациенток с НГЭ во. втором триместре симптомы угрозы прерывания наблюдались у большинства не получивших иммунокоррекцию и купировались сразу после ее назначения, что является основанием для предположения об иммунонологическом факторе невынашивания.

В группе с ТПБ воспалительного генеза существенно снизилось число

гестозов (р < 0,05), а в группе с НГЭ уменьшилось число тяжелых форм этой патологии, что, возможно, связано с достоверным улучшением в состоянии системы гемостаза под воздействием проведенного в первом триместре лечении.

С нашей точки зрения, отсутствие фетоплацентарной недостаточности в 97,9 % случаев (подтвержденное исследованием плацентарного лактогена и эстриола, а также УЗИ, допплерометрией и морфологическим исследованием плаценты) является следствием комплексной терапии пациенток с ТПБ в первом триместре беременности: гормональная коррекция гестагенами позволила создать благоприятные условия для нидации плодного яйца, а сочетание с антикоагулянтной и антиагрегантной терапией - для плацентации; проведенное антибактериальное и противовирусное лечение с иммунокоррекцией явилось профилактикой плацентарной недостаточности вследствие инфекции.

Предложенная нами рациональная тактика ведения беременности у пациенток с ТПБ снизила и частоту осложнений родового процесса. Так, у всех женщин роды были срочными (р < 0,05 по сравнению с контрольной группой), достоверно снизилось число аномалий родовой деятельности и несвоевременного излитая вод, что, по-видимому, связано с предупреждением внутриутробного инфицирования плодных оболочек. Интересным, на наш взгляд, явился факт разнообразного течения родового акта. У рожениц из группы с ТПБ воспалительного генеза развивались в основном слабость и дискоординация родовой деятельности, которые хорошо поддавались коррекции, у женщин с НГЭ отмечалась упорная слабость родовых сил с отсутствием реакции на миотонические средства, а у пациенток с НГЭ в сочетании с аденомиозом, напротив, чаще встречалась чрезмерно бурная родовая деятельность, что указывает на возможно повышенную рецепторную чувствительность к эстрогенам. Кроме того, было замечено, что у большинства пациенток с НГЭ преждевременное излитие околоплодных вод происходило на фоне "незрелой" шейки матки, несмотря на гормональную подготовку родовых путей в течение 5-10 дней. Это, по нашему мнению, может говорить о нарушении со стороны рецепторного аппарата матки.

Согласно собственным наблюдениям частота оперативного родоразрешения в группе с ТПБ воспалительного генеза имела тенденцию к снижению, а при НГЭ - осталась практически прежней, что связано с высокой частотой упорной первичной слабости родовой деятельности. По нашему мнению, недостаточная готовность шейки матки к родам у пациенток НГЭ, несмотря на создание гормонального фона, является показанием к плановому кесареву сечению.

Нормальное функционирование системы мать - плацента - плод и благоприятное течение родового акта положительно отразилось на состоянии новорожденных и их последующем развитии. Оказалось, что средний вес

новорожденных достоверно вырос в 1,2 раза, а заболеваемость уменьшилась в 2,7 раза в группе с ТПБ воспалительного генеза и в 3,1 раза - в группе с НГЭ и составила по 689 %о. Здоровыми были признаны более 1/3 детей (р<0,01). Улучшение перинатальных показателей, по нашему мнению, связано с отсутствием в 97,9 % случаев фетоплацентарной недостаточности, внутриутробного инфицирования и более благоприятного течения родового акта. Достоверно снизилась частота перинатального поражения ЦНС новорожденных у пациенток с ТПБ воспалительного генеза (р < 0,05), а также недоношенности, инфицирования и гипотрофии плодов в обеих группах (р < 0,01), кроме того имелась выраженная тенденция к уменьшению числа нарушений в состоянии ЦНС новорожденных у пациенток с НГЭ и тяжелого течения конъюгационной желтухи в обеих группах.

Удовлетворительное состояние при рождении обусловило хорошие показатели развития детей на протяжении первых двух лет жизни. Отрадным явился факт нормального физического и психомоторного развития детей в группе с НГЭ и наличие показателей выше среднего у 1/3 детей в группе с ТПБ воспалительного генеза. Кроме того, достоверно (в 2 раза) уменьшилась частота перинатальной энцефалопатии на первом году жизни и в 3 раза на втором году жизни, в сравнении с контрольной группой. Нельзя не отметить, что значительно снизилась доля детей с хроническими заболеваниями (в 2,5 раза), особенно за счет патологии бронхо-легочной системы, а также число часто болеющих (в 3,1 -5,2 раза). Последний факт мы связываем с адекватным объемом иммунокорригирующей терапии, проведенной пациенткам во время беременности (Н.В. Евтушенко 2001; С.Н. Козлова 1997).

Морфологическое исследование последов у женщин из основных подгрупп подтвердило факт более гладкого течения беременности и родов под воздействием предложенной нами рациональной тактики ведения. Достоверно возросло число зрелых плацент (в 5,8 раза в группе с ТПБ воспалительного генеза и в 7,26 раза при НГЭ). Увеличился средний вес последов в группе с ТПБ воспалительного генеза в 1,38 раза, и таким образом, нормализовался ППК, повысившись в 1,2 раза (р < 0,05). У пациенток с НГЭ ППК также приблизился к норме. Следует отметить, что число плацент с нарушением кровообращения достоверно снизилось в 8,8 раза в группе с НГЭ и данной патологии не наблюдалось среди группы с ТПБ воспалительного генеза. Кроме того, резко снизилась частота обнаружения воспалительных изменений плаценты (в 5,8 и 4,47 раза соответственно), что в совокупности с отсутствием случаев ВУИ плодов говорит о правильности назначения антибактериальной и противовирусной терапии в сочетании с иммунокоррекцией в конце первого триместра беременности.

Благодаря удовлетворительному состоянию новорожденных и отсутствию

тяжелой патологии у матерей, стало возможным раннее прикладывание детей к груди, что позволило увеличить продолжительность грудного вскармливания в 2 - 2,6 раза. Результатом длительной лактации явилось спонтанное наступление беременности у 1/3 женщин с НГЭ (вследствие регресса эндометриоза) через 1,5-2 года после родов.

Итак, разработанная нами система диспансеризации беременных после трубно-перитонеального бесплодия позволяет выявить отклонения в течении гестационного процесса и состоянии гомеостаза у этих пациенток с самых ранних сроков, что при адекватном объеме лечения приводит к благополучному завершению беременности и перинатальным исходам, практически не отличающимся от физиологических.

Выводы

1. Клиническое течение беременности и родов после преодоленного трубно-перитонеального бесплодия сопровождается большим количеством осложнений: невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гестозы, преждевременные роды, аномалии родовой деятельности, внутриутробное инфицирование и гипотрофия плода.. Критическими сроками по невынашиванию беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием воспалительного генеза являются: 6-8, 11-12, 16-20 и 27-30 недель, а для пациенток с наружным генитальным эндометриозом II - Ш степени - 3 - 5,18 - 24 и 30 - 35 недель.

2. Дефекты в иммунной системе беременных с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе обусловливают высокую частоту обострения урогенитальных инфекций во время беременности, что способствует невынашиванию и недонашиванию, внутриутробному инфицированию и гипотрофии плода. Иммунная реакция на обострение инфекционного процесса различна: у пациенток с ТПБ воспалительного генеза - выражены депрессия Т-клеточного звена иммунитета и снижение ^ G на фоне повышенных про-воспалительных цитокинов; у женщин с НГЭ иммунные реакции настолько подавлены, что могут отсутствовать, несмотря на остро протекающую инфекцию.

3. Выраженные нарушения в системе гемостаза, заключающиеся в гиперфибриногенемии, нарушении агрегации тромбоцитов и появлении маркеров хронического ДВС-синдрома, проявляющиеся с ранних сроков беременности, способствуют развитию фетоплацентарной недостаточности и гестоза.

4. Недостаточность фетоплацентарного комплекса у беременных с ТПБ в анамнезе проявляется в снижении его гормонопродуцирующей функции (уровней плацентарного лактогена и эстриола), в изменении маточно-плацентарного кровотока в артериях матки и плода, а также в морфологических признаках нарушений кровообращения и процессов компенсации в плаценте,

причем наиболее выраженные отклонения имеют место у пациенток с НГЭ в сочетании с аденомиозом и у беременных с ТПБ воспалительного генеза и внутриутробным инфицированием плода.

5. Беременные с бесплодием воспалительного генеза нуждаются в превентивной терапии гестагенами в течение первого триместра беременности, в коррекции гемостаза с ранних сроков гестации, а также - при обострении урогенитальной инфекции или при патологической иммунограмме - в иммунокорригирующей терапии. Беременным с НГЭ необходимо назначение гестагенов с ранних сроков беременности, терапии, направленной на улучшение системы гемостаза, длительность которой зависит от наличия

антифосфолипидного синдрома и аденомиоза, иммунокорригирующей терапии, которая должна быть назначена в конце первого триместра вне зависимости от показателей иммунограммы.

Практические рекомендации

1. Все женщины с ТПБ должны быть госпитализированы в критические сроки по невынашиванию: при бесплодии воспалительного генеза в 6 - 8, 1112, 16-20 и 27-30 недель, а при НГЭ - в 3-5, 18-24 и 32-35 недель беременности. Кроме того, должна осуществляться дородовая госпитализация в 37-38 недель беременности для решения вопроса о методе родоразрешения. С целью коррекции функции желтого тела беременности всем женщинам с ТПБ в анамнезе необходимо превентивное назначение гестагенов с момента установления факта беременности и до 20 недель, причем при наличии гиперандрогенемии, антифосфолипидного синдрома или носительства антител к ХГЧ следует использовать препараты гестагенов без андрогенной активности (утрожестан). Контроль уровня прогестерона в крови в первом триместре беременности должен проводиться каждые 4 недели.

2. У всех женщин с ТПБ в анамнезе рекомендуется изучение иммунограммы в 10-12, 20-24 и 36-38 недель беременности с одновременным обследованием на ЗППП. Антибактериальная и противовирусная терапия обострения урогенитальной инфекции должна назначаться в конце первого триместра беременности. Иммунокоррекция вифероном показана при нарушениях в иммунной системе у пациенток с воспалительным генезом бесплодия и всем беременным с НГЭ в конце первого триместра беременности.

3. Экстренная госпитализация и назначение терапии, направленной на сохранение беременности, необходима при повышении концентрации ФНО в 2 -4 раза по сравнению с нормой и в 3 - 4 раза, так как данные показатели могут свидетельствовать о развитии через 5-10 дней клиники угрожающего выкидыша.

4. Беременным с ТПБ показано исследование системы гемостаза и выявление возможного аутоиммунного конфликта (антифосфолипидный синдром, носительство антител к ХГЧ и нативной ДНК), начиная с первого триместра беременности, и проведение коррекции нарушений свертывающей системы крови: при нарушении агрегации тромбоцитов - курантил, при гиперфибриногенемии - реополиглюкин, при появлении маркеров хронического ДВС-синдрома - фраксипарин.

5. Беременных с НГЭ при отсутствии созревания шейки матки под воздействием экзогенных эстрогенов целесообразно родоразрешать путем операции кесарева сечения в плановом порядке.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Качалина Т.С., Панова Т.В. Исследование клинического течения беременности и родов у женщин, страдавших ранее трубно-перитонеальным бесплодием: Сб. научн. трудов военно-медицинского института ФПСРФ при НГМА "Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии", Н. Новгород, 2002. С. 75-77.

2. Качалина Т.С., Боровкова Л.В., Панова Т.В. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у больных с генитальным эндометриозом // Ремедиум Приволжье, специальный выпуск: тезисы докладов на Всероссийском конгрессе "Медицина детям", Нижний Новгород, 22-25 апреля 2003 г. - Н . Новгород, 2003. С. 137.

3. Панова Т.В. Профилактика невынашивания беременности у женщин, страдавших ранее трубно-перитонеальным бесплодием // Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Региональные проблемы охраны и пути укрепления общественного здоровья в современных условиях", Пенза, 2003 г. - Пенза, 2003. С. 53-58.

4. Качалина Т.С., Панова Т.В. Особенности течения беременности и родов у женщин, страдавших ранее бесплодием на фоне наружного генитального эндометриоза // "Медицина женщинам," журнал для практикующих врачей: специальный выпуск по материалам 4-го областного форума "Неделя женского здоровья", Нижний Новгород, 24-28 ноября 2003. - Н. Новгород, "Ремедиум",

2003. С. 46-48.

5. Панова Т.В. Современный подход к ведению пациенток с невынашиванием беременности после бесплодия. // Материалы Ш научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Н. Новгород, 17-19 марта 2004. - Н . Новгород, НГМА, 2004. С. 55-58.

6. Качалина Т.В., Панова Т.В. Диспансеризация беременных с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе // Нижегородский медицинский журнал,

2004,№2. С. 83-86.

Список сокращевнй

ВУИ - внутриутробное инфицирование

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗППП - заболевания, передающиеся половым путем

ИЛ-ф - интерлейкин-1 р

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ПРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

КЛ - кардиолипины

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

ППК - плацентарно-плодовый коэффициент

ПЦР - полимеразная цепная рекция

ТПБ - трубно-перитонеальное бесплодие

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухоли

ФПК - фетоплацентарный комплекс

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ФПС - фетоплацентарная система

ХГЧ - хорионический гонад спропин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

Подписано к печати 06.05.04. Формат 60х84'Л«. Бумага писчая. Печать офсетная. Усл. печ. 1. Тираж 100 экз. Заказ 97.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1.

11004 0

Актуальность проблемы

Бесплодие в браке — одна из самых злободневных проблем в современной медицине, поскольку она затрагивает не только социальный аспект (невозможность продолжения рода), но и эмоциональное состояние супругов, что отражается на полноценности их повседневной жизни. К сожалению, частота бесплодия за последние 40 лет выросла почти в 2 раза и продолжает расти [237]. В настоящее время в нашей стране имеется 5 млн. бесплодных пар, поэтому проблема приобретает государственное значение [90, 91]. Наиболее частой причиной бесплодия, по данным отечественных и зарубежных авторов, является трубно-перитонеальный фактор, который обусловливает женскую стерильность в 30 — 60 % случаев [37, 40, 83, 92, 148, 246]. В последнее время достигнуты значительные успехи по преодолению указанной формы бесплодия, что привело к увеличению у данного контингента числа беременностей и родов [42, 55, 77, 90, 91, 93, 129, 155, 183, 220, 224, 235, 256, 281, 282, 300]. Несмотря на это, далеко не все беременности после трубно-перитонеального бесплодия завершаются рождением живого ребенка: частота перинатальных потерь достигает 50 % [66, 67, 91, 220, 233, 251, 252, 267, 292, 293]. В современной литературе имеются лишь единичные публикации, которые посвящены проблемам течения и ведения беременности и родов после преодоленного бесплодия трубно-перитонеального генеза традиционными методами [23, 77, 210, 214, 235], поэтому настоящее исследование является чрезвычайно актуальным.

Цель исследования

Цель данного научного исследования: изучить особенности течения гестационного и родового процессов у женщин, страдавших ранее трубно-перитонеальным бесплодием, и разработать тактику ведения беременности и родов в этой группе пациенток.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1) выявить клинические особенности течения беременности и родов у женщин, леченных ранее по поводу трубно-перитонеалыюго бесплодия;

2) установить особенности иммунного статуса и показателей системы гемостаза у беременных с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе;

3) изучить особенности эндокринной функции фетоплацентарного комплекса у беременных, леченных ранее по поводу стерильности трубно-перитонеального генеза;

4) разработать тактику ведения беременности и родов у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе.

Научная новизна

1. Впервые изучено состояние иммунитета при беременности у пациенток с ТПБ в анамнезе: у беременных с ТПБ воспалительного генеза, начиная с первого триместра, отмечается выраженная депрессия Т-клеточного звена иммунитета, повышение концентрации натуральных киллеров и уровня провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-ip); у пациенток с НГЭ II-III степени депрессия иммунной системы настолько выражена, что даже в ответ на обострение инфекции ее реакция отсутствует или выражена слабо. Предгравидарная иммунокоррекция у пациенток с ТПБ воспалительного генеза позволяет избежать таких осложнений беременности, как угроза прерывания и обострение хронической урогенитальной инфекции. У женщин с НГЭ предгравидарная иммунокоррекция не оказывает длительного воздействия, что требует повторного ее назначения в конце первого триместра беременности.

2. Впервые установлено, что у всех женщин с НГЭ гестационный период протекает с осложнениями (невынашивание и угроза j прерывания беременности, гестозы, внутриутробное инфицирование и гипотрофия плода), что приводит к высокой заболеваемости новорожденных и детей первого и второго года жизни. Обнаружено, что у большинства пациенток с НГЭ имеются нарушения гормонопродуцирующей функции фетоплацентарного комплекса и серьезные отклонения в системе гемостаза, проявляющиеся с первого триместра и заключающиеся в гиперагрегации тромбоцитов, гиперфибриногенемии и появлении маркеров ДВС-синдрома.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования разработана тактика ведения гестационного процесса и родов у пациенток с различными формами трубно-перитонеального бесплодия, предложен патогенетически обоснованный комплекс медикаментозной коррекции выявленных осложнений, что позволило значительно улучшить исходы для матери и плода.

Апробация

Материалы диссертации были доложены на I Всероссийском конгрессе "Медицина детям" в рамках IV международного форума "Человек и здоровье" (г. Нижний Новгород, 2003 г.), на 4-м областном форуме "Неделя женского здоровья" (г. Нижний Новгород, 2003 г.), на 2-й межрегиональной научно-практической конференции "Региональные проблемы охраны и пути укрепления общественного здоровья в современных условиях" (г. Пенза, 2003 г.), на окружной конференции "Снижение материнской и младенческой смертности. Опыт, проблемы, решение" (г. Нижний Новгород, 2004 г.), на III научной сессии "Современное решение актуальных научных проблем в медицине" (г. Нижний Новгород, 2004 г.), на заседаниях Нижегородского областного общества акушеров-гинекологов (2001, 2003 гг.).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная тактика ведения беременности и родов была внедрена в практическую работу родильного дома клинической больницы № 40. Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии Нижегородской государственной медицинской академии и Центра подготовки кадров и переподготовки специалистов Нижегородской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение беременности и родов у пациенток с различными формами трубно-перитонеального бесплодия в анамнезе является осложненным в силу выраженных нарушений в состоянии фетоплацентарного комплекса, иммунной системы, а также в показателях системы гемостаза.

2. Тактика ведения беременности и родов при ТПБ должна быть дифференцированной в зависимости от причины, вызвавшей бесплодие (ТПБ воспалительного генеза или связанное с наружным генитальным эндометриозом).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных больных, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Выводы

1. Клиническое течение беременности и родов после преодоленного трубно-перитонеального бесплодия сопровождается большим количеством осложнений: невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гестозы, преждевременные роды, аномалии родовой деятельности, внутриутробное инфицирование и гипотрофия плода. Критическими сроками по невынашиванию беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием воспалительного генеза являются 6-8, 11-12, 16 - 20 и 27 - 30 недель, а для пациенток с наружным генитальным эндометриозом II-III степени -3-5, 18 -24 и 30-35 недель.

2. Дефекты в иммунной системе беременных с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе обусловливают высокую частоту обострения урогенитальных инфекций во время беременности, что способствует невынашиванию и недонашиванию, внутриутробному инфицированию и гипотрофии плода. Иммунная реакция на обострение инфекционного процесса различна: у пациенток с ТПБ воспалительного генеза выражены депрессия Т-клеточного звена иммунитета и снижение Ig G на фоне повышенных провоспалительных цитокинов; у женщин с НГЭ иммунные реакции настолько подавлены, что могут отсутствовать, несмотря на остро протекающую инфекцию.

3. Выраженные нарушения в системе гемостаза, заключающиеся в гиперфибриногенемии, нарушении агрегации тромбоцитов и появлении маркеров хронического ДВС-синдрома, проявляющиеся с ранних сроков беременности, способствуют развитию фетоплацентарной недостаточности и гестоза.

4. Недостаточность фетоплацентарного комплекса у беременных с ТПБ в анамнезе проявляется в снижении его гормонопродуцирующей функции (уровней плацентарного лактогена и эстриола), в изменении маточно-плацентарного кровотока в артериях матки и плода, а также в морфологических признаках нарушений кровообращения и процессов компенсации в плаценте, причем наиболее выраженные отклонения имеют место у пациенток с НГЭ в сочетании с аденомиозом и у беременных с ТПБ воспалительного генеза и внутриутробным инфицированием плода.

5. Беременные с бесплодием воспалительного генеза нуждаются в превентивной терапии гестагенами в течение первого триместра беременности, в коррекции гемостаза с ранних сроков гестации, а также - при обострении урогенитальной инфекции или при патологической иммунограмме - в иммунокорригирующей терапии. Беременным с НГЭ необходимо назначение гестагенов с ранних сроков беременности, терапии, направленной на улучшение системы гемостаза, длительность которой зависит от наличия антифосфолипидного синдрома и аденомиоза, иммунокорригирующей терапии, кокторая должна быть назначена в конце первого триместра вне зависимости от показателей иммунограммы.

Практические рекомендации

1. Все женщины с ТПБ должны быть госпитализированы в критические сроки по невынашиванию: при бесплодии воспалительного генеза в 6 - 8, 11 - 12, 16 - 20 и 27 - 30 недель, а при НГЭ - в 3 - 5, 18 -24 и 30 - 35 недель беременности. Кроме того, должна осуществляться дородовая госпитализация в 37-38 недель беременности для решения вопроса о методе родоразрешения. С целью коррекции функции желтого тела беременности всем женщинам с ТПБ в анамнезе необходимо превентивное назначение гестагенов с момента установления факта беременности и до 20 недель, причем при наличии гиперандрогенемии, антифосфолипидного синдрома или носительства антител к ХГЧ следует использовать препараты гестагенов без андрогенной активности (утрожестан). Контроль уровня прогестерона в крови в первом триместре беременности должен проводиться каждые 4 недели.

2. У всех женщин с ТПБ в анамнезе рекомендуется изучение иммунограммы в 10 - 12, 20 - 24 и 36 - 38 недель беременности с одновременным обследованием на ЗППП. Антибактериальная и противовирусная терапия обострения урогенитальной инфекции должна назначаться в конце первого триместра беременности. Иммунокоррекция вифероном показана при нарушениях в иммунной системе у пациенток с воспалительным генезом бесплодия и всем беременным с НГЭ в конце первого триместра беременности.

3. Экстренная госпитализация и назначение терапии, направленной на сохранение беременности, необходима при повышении концентрации ФНО в 2 - 4 раза по сравнению с нормой и ИЛ-ip в 3 - 4 раза, так как данные показатели могут свидетельствовать о развитии через 5-10 дней клиники угрожающего выкидыша.

4. Беременным с ТПБ показано исследование системы гемостаза и выявление возможного аутоиммунного конфликта (антифосфолипидный синдром, носительство антител к ХГЧ и нативной ДНК), начиная с первого триместра беременности, и проведение коррекции нарушений свертывающей системы крови: при нарушении агрегации тромбоцитов - курантил, при гиперфибриногенемии -реополиглюкин, при появлении маркеров хронического ДВС-синдрома - фраксипарин.

5. Беременных с НГЭ при отсутствии созревания шейки матки под воздействием экзогенных эстрогенов целесообразно родоразрешать путем операции кесарева сечения в плановом порядке.