Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Рациональная антибиотикотерапия брюшного тифа

центральный научно-исследовательский

институт эпидемиологии госкомитета санэпиднадзора российской федерации

РГ 8- 'в'« ' 1 о'НйН «94

На правах рукописи

АБДУРАХМАНОВА Эльмира Гусейновна

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ БРЮШНОГО ТИФА

14.00.10 — Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1994

У 4 / • ' /' -

У/л//

Работа выполнена в Центральном научно-нсследователь-ском институте эпидемиологии ГК СЭН РФ.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ — доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор В. И. ПОКРОВСКИЙ.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Б. П. БОГОМОЛОВ.

Доктор медицинских наук, профессор А. В. ЗМЫЗГОВА.

Доктор биологических наук, профессор А. М. ЕГОРОВ.

Ведущее учреждение — Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

Защита состоится « ^^ » _ 199_£ г.

в часов на заседании Специализированного совета

Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии Госкомсанэпиднадзора России (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Госкомсанэпиднадзора России.

Автореферат разослан « .» гЛ/ХсЗ-' 199_^ г.

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат медицинских наук

М. Н. ПИМЕНОВА

Актуальность проблемы. Необходимым условием успешной борьбы о бренным тифом, продолжающим оставаться актуальной проблемой современного здравоохранения, является совершенствование тактики его втиотропной терапии. Антибиотики, в частности левомицетин, ампициллин и другие, наиболее активно используемые на сегодняшний день при лечении брюшного тифа, несмотря на несомненную терапевтическую •ффективность, не всегда обеспечивают полное выздоровление больных • оптимальные сроки и не всегда препятствуют развитию таких нежелательных исходов заболевания, как рецидивы, осложнения, формирование бактерионосительства (Покровский В.И., Лобан К.У., 1986, Постовит В.А., 1988).

Так, по данным ВОЗ, из 350 тысяч случаев брюшного тифа, в ореднем ежегодно регистрируемых в мире, у 25$ лиц заболевание на фоне антибиотикотерапии протекает в тяжелой форме, у 5-12% развиваются рецидивы, в 16-31% случаев наблюдаются осложнения, а в 9-10% - хроническое бактерионосительство.

Причинами этого, по-видимому, являются как прогрессивное нарастание резистентности возбудителя бровного тифа к выше указан-нш атиотропным средствам, так и побочные воздействия антибиотиков на органы и системы, включая и иммунитет.

По мнению ряда авторов, вирокий диапазон биологических агентов антибиотиков в организме человека от терапевтических до токсических • значительной степени обусловлен количественным содержанием их в биосуСстратах больных (Фирсов A.A., I988,Tauchnitz г., 1976, loup J,K.«,a., I979,Sllopoulos G.е.а., 1982,idea D, e.u., 1982, UehtaS,, 1990, Ooakley J. e.a., 1992).

К примеру, такие побочные свойства левомииетина, как гепато-, нефро-, иитп-токсичность многие исследователи свяэивапт с накопле-

иием высоких /более 24 мкг/мл/ концентраций этого препарата в крови, СМЖ /Bhutfca Z.A., , 1991,1991,1992/.

В свою очередь, вариабельность концентраций антибиотиков в биосредах организма обеспечивается морфо-функциональным состоянием органов элиминации, колебаниями массы тела, различиями возрастной физиологии, а также особенностями взаимодействия этих препаратов с другими группами лекарств /Тимина В.П., 1979, Campbell а.е.а,, 1984, Nahata Ы.е.а,t 19в9£гевегт «.»•» 1989, Bodvold К.е.а. Д990, Aklmoto Т. е.а., 1990/.

В »том отношении актуальным представляется исследование значимости показателей количественного содержания антибиотиков в биосубстратах больных в реализации этиотропного аффекта левоми-цетина, ампициллина при брюшном тифе.

Кроме того, фактор вариабельности концентраций антибиотиков • биосредах необходимо, по-видимому, учитывать и при изучении воздействия втих препаратов на систему иммунитета в связи с отсутствием в литературе однозначного мнения по »тому вопросу. Так, одни исследователи отмечает иммуносупрессивный, а другие - иммуностимулирующий характер антибиотикотерапии /Фридман С.М., Лазарева Д.Н., 1983, Бадаклиец Н.И., Цыганенко А.Я., 1985, Навасар-дян A.A., 1987, Никитин A.B., l965£oezkowakl V. а.а., 1985/.

Таким образом, процесс рационализации химиотерапии инфекционных болезней, включая и брюшной тиф, не может быть осуществлен в полной мере без фармако^инамического контроля антибиотиков на основе применения современных методов индикации лекарственных средств.

Наиболее широко используемые для этого микробиологические методы /диффузии в агар и др./ отличаются невысокой чувствительностью, длительны и не позволяют проведение объективного количественного анализа.

Колориметрические методы не дают возможности дифференциации нативного антибиотика от его метаболизированных форм. Радиоиммунный - связан с проблемой радиационной безопасности, а высоко »М>ек-тивнал жидкостная хроматография применима тольцо в случаях ограниченного объема анализов /Скала Л.3.,1983, indita К., 1990, Ноа -"i О., 1989, Haelnaka е.а., 1990, Бенсебеков A.C., 1989/.

Предпочтение при этом следует отдать, по мнении ряда исследователей, иммуноферментному /ИФА/ и поляризационному флюороиммунологическому /ПФИА/ анализам, обеспечивающим высокие специфичность, чувствительность, экспрессность и наведшим широкое применение для индикации лекарственных препаратов / Morris Н. е.a.t 1988, Boyoв К. в.а., 1989, íujiaoto в.а., 1989, Broun S.a.а,, 1990, Toler в.в.а., 1990, Гаврилов В.Б., Еремин С.А., Егоров A.U., 1992/,

Отмечаемое на современном атапе снижение клинической результативности левомицетина при брюшном тифе обусловливает необходимость оптимизации зтиотропного лечения данного заболевания на основе изучения возможностей использования новых современных препаратов, представляющих собой разумную альтернативу левомицетинотерапни

Одними из наиболее перспективных в этом отношении являются антибиотики группы флюорохинолонов, включая абактал, являющийся по мнению ряда исследователей препаратом "хорошего выбора" при брюшном тифе /А1 - Knaled В.а.а.,1989/.

Цель исследования - совершенствование этиотропной терапии брюшного тифа на основе изучения особенностей фармакодииамики левомицетина и ампициллина при разных формах, исходах заболевания и их значимости в реализации терапевтической эффективности антибиотиков, а также при воздействии этих препаратов на факторы специфического гуморального и клеточного иммунитета.

Задачи исследования

Т. Разработка и клиническая апробация тест-системы для индикаши левомицетина в крови и моче больных методом ИФА.

2. Сравнительный анализ индикаторной значимости методов ИФА и 1ША при мониторинге левомицетина и ампициллина.

3. Изучение особенностей фармакодинамики левомицетина, ампициллина у больны* брюшным тифом с различной степенью тяжести клинических проявлений.

4. Оценка терапевтической эффективности левомицетина, ампициллина в зависимости от концентраций этих препаратов в биосубстратах больных.

5. Исследование особенностей динамики специфической 0 и У1 -антигенемии и антигенурии на фоне количественной индикации левомицетина и ампициллина, в крови и моче больных брюшным ти*ом.

6. Характеристика выраженности антительного ответа организма /уровня суммарных антител к 0 и У*-Аг, иммуноглобулинов классов А,К, 0 / при фармакодинамическом контроле антибиотиков.

7. Изучение функциональной активности Т и В-звена лимфоци-тарной системы в зависимости от показателей количественного содержания антибиотиков в биосубстратах больных.

8. Оценка эффективности абактала как "препарата выбора" при брюшном тифе.

Научная новизна исследования. Впервые при брюшном тифе осуществлен мониторинг левомицетина и ампициллина на основе использования современных иммунологических методов - ИФА и ПФИА, позволяющих получить объективную количественную характеристику результатов.

Впервые анализ терапевтической эффективности левомицетина и

ампициллина при брюшном тифе проведен о учетом особенностей фврмакодинамики »тих препаратов. Выявлены высокие, превышающие терапевтический диапазон /10-20 мкг/мл/ и обладающие потенциальной токсичностью сывороточные концентрации левомицетина при тяжелом течении брюшного тифа и в случаях развития осложнений или рецидивов заболевания, а также у лиц с сопутствующей патологией печени.

Впервые изучены в клинических условиях особенности специфической 0 и У1 -антигенемии и антигенурии на фоне количественной индикации левомицетина и ампициллина в крови и моче больных брюшным тифом. Установлены прямые корреляционные связи между уровнем специфической О-антигенемии, имеющей выраженную патогенетическуп значимость при бровном тифе и концентрациями левомицетина в крови больных.

Впервые характеристика антительного ответа, включал интенсивность образования суммарных антител специфичных к 0 и У1 -Аг, • также иммуноглобулинов различных классов, дана с учетом показателей количественного содержания левомицетина и ампициллина в крови больных брюшным тифом.

Впервые зарегистрирован иммуносупрессивный эффект левомицетина в отношении Т-клеток иммунной системы включая Е-РОК Едк - РОК и -РОК, а также В-лимФоцитов с ЕАС-маркерэми, связанный с накопленном высоких доз антибиотика в крови больных с тяжелым или осложненным течением брюшного тифа.

Получинные данные являются существенным дополнением к имеющимся я настоящее время в литературе сведениями о недостаточной эффективности левомицетина при брюшном ти!» и могут быть использованы при п|югно;аировании результативности антибиотикотеряпии, а также в прог'-ссе ее рационализации.

Практическая значимость работы. Разработана и рекомендована тест-система для количественной индикации левомицетина в биосубстратах больных методом ИФА.

Рекомендована схема рационального подхода к выбору этиот-ропного средства с учетом формы и тяжести инфекционного процесса, а также особенностей фармакодинамики левомицетина и ампициллина при брюшном тифе.

Предложен 7-дневный курс лечения абакталом, являющийся разумной альтернативой длительному лечению левомицетином.

Показана значимость фармакодинамического контроля антибиотиков при брюшном тифе на основе использования современных имму-нохимических методов мониторинга лекарственных средств для оптимизации этиотропной терапии данного заболевания.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Итоговой научной конференции по проблеме гастроэнтерологии Дагестанского научного общества терапевтов (Махачкала, 8 февраля 1986), Научно-пгактическоЙ конференции Министерства медицинской промышленности, концерна "Биопрепарат" и научно-производительного объединения "Питательные среды" "Разработка и производство препаратов медицинской биотехнологии" (Махачкала, 1990>, клинической конференции Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии ГК СЭН ГО (Москва, 24 ноября 1993).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, II глав, заключения, выводов и библиографии. Работа изложена на страницах машинописи, из них 197 страниц основного текста

содержат 24 таблицы, 30 рисунков. Библиографический указатель включает отечественных и иностранных литературных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено клинико-иммунологическое обследование 370 больных брюшным тифом, диагноз которого ставился на основании характерного симптомокомплекса и данных эпидемиологических, бактериологических ч серологических методов исследования.

Возрастной диапазон обследованных больных соответствовал 5-70 годам с преобладанием лиц молодого и среднего возраста, сос-Авивших 81,4% случаев.

Основная часть находившихся под наблюдением лиц - 337 человек /91,08%/ госпитализирована на I-2-й неделе болезни.

Постановка диагноза брюшного тифа осуществлялась на основании комплекса клинико-лабораторных и эпидемиологических данных.

У 239 больных /64,59%/ диагноз подтвержден результатами бактериологического исследования: в 62,26% случаев возбудитель брш-Mdro тифа выделен из крови, в 2,33% - из копрофильтратов.

Серологическое подтверждение диагноза ча основе использования И«$А, латексной агглютинации и И1ГА наблюдалось у 347 человек 93,78%/.

23 больным /6,22%/ диагноз поставлен на основании характерной клинической картины брюшного тифа, а также данных эпидемиологического анамнеза. 1 N

Клинические формы и степень тяжести болезни определялись сбгласно классификации, изложенной в инструктивно-методических рекомендациям "Клиника, диагностика и лечение брюшного тифа, пара-тифов А и В /Москва, 1983/".

В соответствии с этими критериями тяжелое течение болезни Наблюдалось у 105 человек /28,38%/, среднетяжелое - у 172 (46,69%/, Легкое течение брюшного тифа имело место у 85 человек /22,97%/, ¿типичное - у 8 /2,16%/.

Всем больных проведено комплексное лечение, включающее адекватную этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию.

Из ятиотропных средств 25 больных брюшным тиФом получали абактал /пефлокспцин/ по схеме, рекомендованной /Т989/, включающей 7-дневннй trvpc препарата по 400 мг х 2 раза в сутки. 79 больных принимали ампициллин и 266 - левомипетин по О,Б х 4 раза в сутки до T0-I2 дня апироксии.

У всех больных, находившихся под наблюдением, наступало клиническоо выздоровление. В динамике болезни у 25 человек /б.76$/ развились обострения, у 16 /4.32$/ - рецидивы брюганого тифа.

Осложнения заболевания зарегистрированы у 59 /15.95$/ больных. Из них, наиболее грозные - перфорация язв кишечника и килечное кровотечение наблюдались в 1.62 и 3.78$ случаев соответственно.

Пневмонии отмечены у 15 больных /4,05$/, холециститы - у 8 /2.16$/ больных. Нефроэо-нефриты и явления почечной недостаточности развились у 2 /0,05$/ обследованных, гепатиты и миокардиты -у 9 /2.43$/ и б /1.35$/ больных соответственно.

Сопутствующие заболевания выявлены у 85 человек /22.97$/. Из них, у 23 /6.22$/ отмечен хронический гепатит, у 16 /4.32$/ -хроническая ишемическая болезнь сердца, в 29 случаях /7.84$/ зарегистрирован хронический бронхит и в 17 /4.59$/ - пиело и гломеруло-нефриты.

Контрольную группу составили 35 практически здоровых лиц -доноров и 35 - больных кишечными формами иерсиниозов, лечгниыт левомицетином, а также 27 больных брюшным titfom, получчвшит лсво-мицетин - сукцинат.

Исследование фармакодинамики левомицетина и ампициллина в крови и моче больных брюшным тифом и сопоставление ее показателей с эффективностью антибиотикотерапии осуществляли на основе использования ИФА и ПФИА.

Забор материала для исследований проводили на 1-2, 4-6 и заключительный дни антибиотикотерапии по следующей схеме: кровь от больных брали из локтевой вены рекомендованным А.А.Фирсовым с соавт. /1988/ методом "одной точки" - через I час, а мочу - через 3 часа после пероральной аппликации левомицетина или ампициллина.

Методом ИФА (конкурентный вариант) осуществлено такте изучение особенностей специфической 0 и У1 - антигенемии и антигенурии на фоне количественной индикации левомицетина и ампициллина в крови и моче больных с различной степенью тяжести брюшного тифа в динамике инфекционного процэсса.

Интенсивность выработки суммарных антител, специфичных к 0 и У1 - антигенам в зависимости от сывороточного содержания антибиотиков у больных брюшным тифом оценивалась ме*. ,>дом Н1ГА. Определение иммуноглобулинов классов А, 11, 0 проводилось методом Кумбса, модифицированным А.Я.Кульбергом с использованием монорецепторных антисывороток против иммуноглобулинов человека производства ИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН.

С целью количественной и функциональной оценки Т и В-звеньев системы иммунитета применен метод "спонтанного" розеткообразования с эритроцитами барана, разработанный и..1опаа1 в;а. /1972/ и модифицированный Р.В.Петровым /Т976/.

Уровень Т-клеток, специфичных к антигенам возбуди ;ля и антибиотиков определен способом, разработанным Огиспаиа В., ?ге1 Р, /1967/ в модификации Р А.Поспеловой /1976/.

Статистическая обработка данных включала вычисление среднего арифметического значения показателей, ошибки средних величин и достоверности различий по методу Стъюдента Характер взаимосвязей изученных параметров определялся с помощью корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В связи с отсутствием отечественных наборов для количественной индикации левомицетина методом ИФА предварительный этап наших исследований включал разработку и клиническую апробацию тест-системы для мониторинга этого антибиотика у больных брюшным тифом

Этот раздел работы, проведенный совместно со ст.н.с. ВНИТИАФ /г.Санкт-Петербург/ О.В.Аак включал следующие этапы:

- дезацилирование левомицетина с целью дифференциации его активной формы от метаболизированных на основе использования активированного метиловым эфиром производного дихлоруксусной кислоты

с последующим восстановлением полученного при этом п-аминофенил-производного антибиотика гидразином;

- получение антигенов и иммуногенов левомицетина методом конъюгации с БСА и овальбумином, сравнительный анализ которых позволил рекомендовать использование варианта БСА-левомицетин

в качестве иммуногена при получении высоко специфичных антисывороток, • соединения овальбумин-левомицетин-антигена при постановке ИФА с целью профилактики перекрестных эффектов;

- получение высокотитражньпГ антисывороток путем Б-ти кратной иммунизации группы кроликов породы шиншилла коныогатом БСА-левомицетин с интервалами мекду инъекциями - 10 дней;

- оценку специфичности и стабильности полученных антисывороток, свидетельствовавшую об их абсолютной специфичности, связанной с использованием в качестве гаптена дихлорацетамидопропандиоль-ного Фрагмента молекулы левомицетина;

- разработку оптимальных параметров постановки реакции ИФА для количественной индикации левомицетина, выявившую, что максимальная чувствительность теста достигается при использовании для сенсибилизации плат антигена в концентрации I мкг/мл, а разведение антисыворотки - 1:100000.

- анализ полученной тест-системы, позволяющей зарегистрировать линейное снижение уровня реакции в зависимости от количества антибиотика в интервале 0,5-100 нг/мл и выявлять пороговую концентрацию левомицетина, равную 5 нг/мл, детектируемую с 9556 достоверностью;

- клиническую апробацию метода ИФА для мониторинга левомицетина, способствовавшую оценке индикаторной значимости теста, включающей в себя показатели чувствительности, специфичности и эффектив ности, составившие 94,2-97,9$, 96,8-100$ и 95,4-97,5$ соответственно, что позволило считать его перспективным при фармакодинамическом контроле антибиотика;

- сравнительную оценку эффективности методов ИФА и ПФИА для мониторинга ЛЦ, выявившую наличие хорошей корреляции между ними / Г. »0,853*0,1/,

На основе применения этих методов изучены особенности Фар-макодинамики левомицетина и ампициллина в зависимости от тяжести течения и цикличности инфекционного процесса.

Проведенные исследования выявили достоверное повышение сывороточных концентраций левомицетина у больных с тяжелым течением брюшного тифа по сравнению со сроднетяжелой и легкой формами болезни, зарегистрированное на 4-5 и заключительный дни антибиотико-терапии. Тяк, средний уровень содержания левоиетина в к^юви больных брюшным тифом тяжелого течения в выше указанные сроки составлял 26,9-2,7 и 21,8*2,1 мкг/мл соответственно. Показатели сывороточной

концентрации антибиотика в группе больных с легкой Формой брюшного тиФя составили в аналогичные сроки 15,8*2,5 и 12,7*2,9 мкг/мл соответственно / р г. 0,05/.

Полученные результаты, свидетельствующие о накоплении высоких, превышающих терапевтический диапазон /10-20 мкг/мл/, концентраций левомицетина в крови больных с тяжелым течением брюшного тифа, обусловлены, по-видимому, рядом этиологических факторов. Одним из наиболее значимых в атом отношении является замедление процессов элиминации антибиотика вследствие более глубокого структурно-функционального поражения печени, обеспечивающей 75-95/6 клиренса левомицетина, имеющего место при тяжелых формах болезни. Это подтверждается исследованиями ряда авторов, свидетельствующих об интенсивности поражения печени в зависимости от выраженности клинической симптоматики брюшного тифа /Подлевский А.в. 1972, Постовит В.А., 1988/. Так, Е.А.Иоанниди /1981/ показано, что тяжелое течение брюшного тифа характеризуется достоверно более высокими показателями активности ферментов, такие, как глютамат-дегидрогеназа, урокинааа, гистидаза, по сравнение со среднетяжелой и легкой Формами болезни. Например, активность гистидаэы по ее данным составляла при тяжелом, среднетяжелой и легком течении брюшного тифа 4,03±0,70 ед., 2,55*0,15 и 0,5*0,04 ед. соответственно, уровень глютаматдегидрогеназы при тяжелой форме болезни был в 1,9 раза выше, чем при среднетяжелой. Н.Н.Воробьевой /1982/ отмечено нарушение холатообраэеэательной функции печени, проявляющееся в снижении холато/холестеринового коэффициента до 7,50*2,91 при 16,30*2.30 в норме - при тяжелом течении брюшного тифа.

Наряду с угнетением детоксишрующей функции печени, способствующим накоплению избыточных концентраций левомицетина в крови, определеннуг роль при этом играет и нарушение ее бслковообрязухицей

функции. Известно, что 47-53$ циркулирующего в крови левомицетина связывается альбуминами и ^ и - глобулинами, базисным

синтезатором которых также является печень.

Одним из существенных моментов, позволяющих объяснить накопление высоких концентраций левомицетина при тяжелом течении брюшного тифа,является имеющее место при этоы вовлечение в патологический процесс почек, ответственных за элиминацию 5-15$ активного левомицетина /Вараксина Г.Ф., 1978,Уа1аагт .Г., 1979/.

Дополнительным аргументом в пользу данной конценции служит также выявленный нами факт достоверного повышения уровня левомицетина в крови больных с тяжелым течением брюшного тифа не на Т-й, а на 4-5 и заключительный дни антибиотикотерапии, соответствующие периоду разгара и ранней реконвалесценции и протекающие на фоне выраженных структурно-функциональных изменений печени и почек.

При мониторинге ампициллина в крови больных с различной тяжестью течения брюшного тифа не удалось зарегистрировать достоверных различий сывороточных концентраций антибиотика. Так, на 4-5 дни этиотропного лечения средний уровень ампициллина в крови больных брюшным тифом легкого течения составил 15,4-3,3 мкг/мл, при среднетяжелой и тяжелой формах болезни этот показатель соответствовал 15,9-3,2 и 16,8-3,5 мкг/мл.

Отсутствие выраженных вариаций содержания ампициллина в крови больных с различной степенью тяжести брюшного тифа также, по-видимому, обусловлено особенностями элиминации этого антибиотика, основу которой, в отличие от левомицетина, на 85-95$ составляет почечный клиренс. Известно, что интенсивность поражения органов мочевыделения при брюшном тифе менее выряжена, чем степень патологических процессов в печени.

Сохранение относительно стабильных концентраций ампициллина в крови при различных по степени тяжести Формах брюшного тифа обеспечивается также, по нашему мнению, тем, что лишь T7-22i антибиотика связываются альбуминами и глобулинами, .уровень которых существенно снижается при тяжелом течении болезни.

Подтверждением существующей взаимосвязи между уровнем содержания антибиотиков в крови и интенсивностью поражения органов их элиминации является также выявленный в наших исследованиях ^акт достоверного повышения сывороточных концентраций левомицетина у больных брюшным тифом с сопутствующими хроническими заболеваниями печени и ампициллина - на фоне почечной патологии. Так, независимо от степени тяжести брюшного тифа, средний показатель содержания левомицетина в крови больных с сопутствующими заболеваниями печени составил 28,4^3,1 мкг/мл на 4-5 день антибиотикотерапии. Аналогичный показатель содержания ампициллина в группе лиц с сопутствующей почечной патологией составил 29,3^3,2 мкг/мл.

Полученные результаты согласуются с имеющимися в литературе данными, свидетельствующими о повышении сывороточных концентраций левомииетина у больных с хроническими поражениями печени наряду со снижением синтеза альбуминов и глобулинов крови /Заилек Г., 1984, Ohoudhry V. o.a., 1990/. Так, Tauohnltz О. /Т976/, Коир J. е.а, /1979/ выявлено снижение на Фоне цирроза печени

уровня связанных белками крови левомииетина и ампициллина с 53 и 22% соответственно до 42 и I05C соответственно.

Таким образом, тяжелые Формы брюшного тиФя, а также нпличие сопутствующих поражений печени сопропожцяются накоплением высоких, превышающих терапевтический уровень сывороточных концентраций ле-вомипстння, облпдпшщих по мнению ряда авторов выраженной токсичностью / Suarez 0., Ow Е., 1992, EkbladH., 1985/.

Так, на сегодняшний день зарегистрированы нефро-, гепато-кардио-токсичность высоких концентраций антибиотика в крови / К&Ь V. е.а., 1976, А., 1989/ Полагают, что

патологический эффект обусловлен нитрофенильным радикалом молекулы левомицетина, который восстанавливаясь образует токсические промежуточные вещества.

Следствием выраженной гепатотоксичности высоких концентраций левомицетина являются, по-видимому, описанные в литературе случаи брюшного тифа и паратифов, протекающие с развитием желтушного синдрома на фоне этого антибиотика / Вгагег 198у /,

При индикации левомицетина и ампициллина в моче не выявлено зависимости показателей их количественного содержания от степени тяжести и периода брюшного тифа. Так, на 1-2, 4-5 и заключительный дни атиотропного лечения концентрация ампициллина в моче больных с тяжелым течением брюшного тифа составляла в среднем 13,8*3,1, 13,4*2,9 и 12,2*2,5 мкг/мл соответственно. При легком течении болезни яти показатели существенно не менялись, соответствуя 15,2 ¿2,7, 13,1*2,4 и 14,5*2,9 мкг/мл.

Отсутствие достоверных изменений уровня антибиотиков в моче больных брюшным тифом в зависимости от степени тяжести и цикличности болезни связано, по нашему мнению, с относительной стабильностью морфо-функционального состояния почечных канальцев, наблюдаемое при данном заболевании.

В то ж» время, концентрация ампициллина в моче больных брюшным ти}ом с сопутствующими заболеваниями почек в среднем была достоверно ииже, чем в других случаях, составляя на 4-5-й день лечения 7,Ь*Т,3 мкг/мл при существенном повышении уровня этого антибиотика а крови. Аналогичные особенности фармакодинаыики антибиотиков, связанные с состоянием органов элиминации, наблюдали и

другие исследователи /Фирсов A.A., 1988, Erat V., 1976/.

Наличие в литературе многочисленны* сведений о потенциальной токсичности высоких концентраций антибиотиков, в том числе лево-мицетина и ампициллина, обусловило необходимость проведения мониторинга этих препаратов у больных брюшным тифом на Фоне развития обострений, рецидивов, а также таких грозных осложнений, как кишечные кровотечения и перфорация язв кишечника.

Проведенные исследования выявили существенное повышение сывороточных концентраций левомицетина у этих больных по сравнению с группой лиц без осложнений брюшного тифа. Тлк, средний уровень антибиотика в крови при рецидивирующем, осложненном кишечным кровотечением или перфорацией язвы брюшном тифе, соответствовал 25,2-2,9, 2б,5±3,1 и 28,3-3,5 мкг/мл, что превышало допустимый терапевтический диапазон.

Учитывая отмечаемую многими исследователями значимость показателей фармакодинамики антибиотиков в реализации их терапевтической эффективности,осуществлен анализ корреляционной связи их со сроками исчезновения интоксикации, нормализации размеров печени, селезенки и т.д.

При этом, на фоне высоких концентраций левоминетинп в крови /от 20,0 мкг/мл и выше/ зарегистрировано достоверное удлинение лихорадочного периода, гепатомегалии, составившие 9,Т±Т,3 и 22,3 ¿3,1 дня соответственно по сравнению с 6,3-0,9 и 15,Т-Т,9 дня соответственно - у больных, в крови которых содержание левомицетина не превышало терапевтической нормы.

Таким образом, выявлено, что тяжелые формы брюшного тиФч, а также случаи заболевания, характеризующиеся развитием осложнений, рецидивов, сопровождаются накоплением избыточных концентраций левомииетина, обладающих потеншплыюй токсичностью. Б отношении

ампициллина аналогичной тенденции выявить не удалось. Этим, по-видимому, можно объяснить зарегистрированный многими клиницистами факт более выраженной клинической результативности ампициллина при брюшном тифе по сравнению с левомицетином. Так, А.Г.Овеэовой /1989/ при сравнительной опенке лечебного действия ампициллина и левомицетина при брюшном тифе установлено, что на Фоне последнего кишечные кровотечения имели место в 2,5$, перфорация - в 1,3$, пневмонии - в 7,6$ случаев по сравнению с 1,3, 0,7 и 3,4$ соответственно.

На основании выше изложенного следует, что течение инфекционного процесса при брюшном mte влияет на особенности фармако-динамики левомицетина и наоборот, а характер этого взаимодействия, по-видимому, и обусловливает эффективность проводимой ятиотропной терапии. Более стабильный уровень содержания ампициллина в крови больных брюшным тиФом, связанный со спецификой его ялиминации из организма, делают его более перспективным по сравнению с левомицетином при лечении данного заболевания.

Полученные нами данные согласуются с мнением других авторов, констатировавших, что наличие и степень инфекционного процесса влияют на тканевую проницаемость антибиотиков, а использование их низких концентраций при лечении патологических состояний значительно результативнее, чем обычных и тем более - высоких /Вагаа Ы., Оа-сhital u., 1985, Drak Т., Scheid W., Saad И., 1985,

Williame M., 1986, Tauber M. e.a.i 1989/.

Так,Gritíithe L., Oreen H. /Т985/ при лечении Рольного эндокардитом наблюдали повышение бактерицидной активности крови в 32 раза на фоне двукратного снижения терапевтической дозы пенициллина.

Другим важным аспектом, обусловливающим терапевтическую значимость антибиотиков, является воздействие их на систему иммунитета.

По нашему мнению, одной из причин отсутствия однозначного суждения по атому вопросу является вариабельность концентраций антибиотиков в биосредах организма.

В этом отношении особый интерес, учитывая выраженную патогенетическую значимость, имеет изучение показателей специфической О и У1 -антигенемии и антигенурии в зависимости от интенсивности содержания антибиотиков в биосубстратах больных брюшным тифом.

С этой целью проведено выявление спенНмческнх 0 и У* -Аг B.Typhi , а также лсвомицетина и ампициллина у 164 больных брюшным тифом на основе использования метода ИФА.

Проведенные исследования выявили наличие прямых корреляционных связей между сывороточными концентрациями левомипетина и интенсивностью специфической О-антигенемии при брюшном тифе."Так, максимальные показатели содержания как левомицетица, так и 0-АГ в кропи зарегистрированы при тяжелом течении брюшного ти1а нп 4-5 дни анти-биотикотерапии, составляя 26,9*2,7 и 9,73*0,72 мкг/мл соответственно /р < 0,05/.

Наряду с этим, динамика специфической О-антигенемии и сывороточного содержания левомицотина независимо-от степени тяжести брюшного тифа характеризовалась существенным повышением своих показателей на 4-5 дни этиотропного лечения, в целом соотвитствую-щих разгару клинической симптоматики. К примеру, при среднетяжелом течении брюшного тифа на 1-2, 4-5 и заключительный дни антибиотико-терапии концентрация левомицетина в крови составляла в среднем 9,15*2,61, 14,73*3,83 и 11,22*2,74 мкг/мл соответственно, а О-Аг -3,5*0,28, 6,1*0,72 и 0,67*0,03 мкг/мл соответственно.

Полученные нами данные согласуются с результатами экспериментальных исследований ряда авторов, зп}югистри}Х)вавши* индуцированное антиОиотикАми выделение эндотоксинов /О-Аг/ /Оопоп J,, Con -

nel J.,/1985/. Так, Shenep J.t Uognn K. /1984/ на модели сепсиса у кроликов выявлено достоверное повышснио эндотоксинов кишечной палочки в крови на Фоне снижения количества самих возбудителей при введении гентамштна. Hgeleka М. е.а. /Т989/ более высокие концентрации ванкомипина /43,9 мкг/мл по сравнению с 22,5 мкг/мл - в контроле/ зарегистрированы у крыс с ондотокси-немией.

При мониторинге ампициллина наличия достоверной корреляционной взаимосвязи между уровнем его содержания в крови больных брюшным тиФом и интенсивностью О-антигенемии выявить но удалось. Так, на Тоне существенных различий в количественном содержании О-Аг в крови больных брюшным тифом с различной степенью тяжести концентрация ампициллина в целом оставалась относительно стабильной.

Выявленные различия обусловлены, по видимому, трансформацией механизма антимикробного действия химиопрепаратов в условиях снижения рН среды вследствие активации Факторов неспени^ической защиты при инфекционном процессе. Это способствует, по мнению А.В.Никитина /1990/ тому, что бактерицидный эф'гкт ампициллина меняется на бактериостатический, а бактериостатический характер воздействия левомицетина - на бактерицидный.

Кроме того, выявленная корреляционная взаимосвязь между интенсивностью специфической О-антигенемии и концентрацией левомицетина в крови, является одним из Факторов недостаточной терапевтической з|*Фективности левомицетина при брг-тшом тифе, обусловливающим двойное токсическое воздействие препарата на органы и системы: прямое и токсин-опосредованное.

При анализе интенсивности У1 -ачтигечемии в зависимости от показателей количественного содержания антибиотиков в крови нали»ич

достоверных корреляционных связей не выявлено. Так, накопление избыточных концентраций ловоыицетина в крови больных с тяжелым течением брюшного тифа не сопровождалось существенным изменением уровня специфических У1 -Аг. Показатели концентрации У1 -Аг в крови больных на 4-5 дни лечения при легком, среднетяжелом и тяжелом течении болезни в среднем составляли 0,63*0,03; 0,74*0,09 и 0,96*0,15 мкг/мл.

При мониторинге левомицетина и ампициллина в моче также не прослеживались взаимосвязи между концентрациями птих препаратов и интенсивностью 0 и У1 -антигенурии.

Оценка влияния антибиотиков на факторы специфического гуморального иммунитета но можот быть полной без учета выраженности антительного ответа в зависимости от особенностей фармакодина-мики этиотропных средств.

С атой целью проводили индикацию суммарных антител специфичных к 0 и Ух -антигенам, а также иммуноглобулинов класса А, М, а на основе использования РИГА.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии иммуносупрес-сивной активности левомицетина, связанной £ количественным содержанием его в крови больных брюшным тифом.

Так, на фоно сохранения концентраций препарата на терапевтическом уровне, имеющем место по нашим данным при среднетяжелом и ле ком течении брюшного тифа, зарегистрировано отсутствие иммуно-супоессивного эффекта левомицетина. Т.е. при этих формах болезни наблюдалось достоверное повышение титра суммарных антител специ-ыичных к О-Аг в зависимости от степени тяжести и периода болезни м отсутс вие аналогичных изменений динамики сывороточного содержания левомицетина. Так, при легком точении брюшного тифа уровни суммарных антител к О-Аг на 1-2, 4-5, заключительный дни лечения и

4-й недели болезни составили.1,68*0-,5; 2,03*0,6; 2,01*0,6 и 2,38*0,8 1в титра. Среднетяжелое течение брюшного тифа характеризовалось достоверным повышением этих показателей, соответствуя 1,53*0,5; 3,01*0,9; 2,74*0,6 и 3,25*0,9. В то же время динамика сывороточных концентраций левомицетина не отличалась существенными изменениями при легком и -среднетяжелом течении болезни.

В случаях накопления высоких, превышающих терапевтический уровень, концентраций левомицетина в крови, регистрируемых при тяжелом течении брюшного тифа, выявляется наличие достоверного иммуно-супрессивного в отношении суммарных антител к О-Аг эффекта антибиотика. Так, у больных этой группы существенное повышение содержания левомицетина в крови по сравнению со среднетяжелыми и легкими формами болезни сопровождается достоверным снижением уровня суммарны* антител специфичных к О-Аг. Титр антител к О-Аг на заключительный день этиотропного лечения больны* с тяжелым течением брюшного тифа составил в среднем 1,9*0,06 по сравнению с 2,7*0,6 при средне-тяжелом течении брюшного тифа /Р< 0,05/.

В отношении ампициллина ингибирующего влияния на выработку антител к О-Аг не выявлено вследствие отсутствия выраженных высоких концентраций препарата в крови при тяжелом течении болезни.

Полученные результаты обусловлены, по-видимому, как непосредственным воздействием антибиотика на иммунокомпетентные клетки, так и иммуномодулирующим эффектом эндотоксинов возбудителя, находящихся в прямой корреляционной зависимости от сывороточного содержания левомицетина. Это подтверждается данными глДа «второй, выявивших наличие достоверных корреляционных связей прямых между интенсивностью специфической О-янтигенемии и уровнями суммпрных антител к О-Аг, при легких и средметяжелых формчх болезни, хпряктер

которых полярно менялся при тяжелом течении брюшного тифа, отличающимся достоверно более высокими показателями содержания 0-анти-генов /Погорельская Л.В., 1987/. По мнению Л.В.Погорельской /1987/, ето обусловлено срывом компенсаторных возможностей иммунокомпетент-ных клеток под действием токсинов возбудителя.

При исследовании особенностей синтеза суммарных антител специфичных ж У1 -Аг в зависимости от уровня содержания левомицетина и ампициллина в крови корреляционные связи не зарегистрированы. Это согласуется с полученными нами данными об отсутствии зависимости интенсивности У1 -антигенемии от показателей сывороточных концентраций левомицетина и ампициллина при брюшном тифе.

С целью более объективного анализа выраженности антительного ответа на фоне вариабельности концентраций антибиотиков осуществлено определение иммуноглобулинов классов А, М, О специфичных к 0 и У1 -Аг при параллельном мониторинге левомицетина и ампициллина.

При этом зарегистрировано наличие достоверной корреляции между содержанием левомицетина и ампициллина в крови, с одной стороны, и уровнем иммуноглобулинов 11 специфичных к О-Аг - с другой. Так, на 4-5 дни антибиотикотерапии содержание М в крови больных составляло в среднем 2,78*0,2, а левомицетина - 15,8*2,5 мкг/мл. При тяжелом течении брюшного тифа в аналогичные сроки яти показатели соответствовали * и 26,9*4,7 мкг/мл.

Статистически значимой взаимосвязи между интенсивностью выработки иммуноглобулинов А и 0 и сывороточными концентрациями антибиотиков выявить не удалое! В то же время при существенном повышенни уровня левомицетина, наблюдавшемся при тяжелом или осложненном брюшном тифе, отмечена тенденция к снижению синтеза иммуноглобулина £

Выявленные особенности согласуются с данными ряда авторов, свидетельствующими о налимий прочных корреляционных связей иммуноглобулинов класса М с липополисахаридным комплексом возбудителя, а также о преимущественном накоплении их в острый период болезни по сравнению с /Гендетник О.Я. с соавт., 19в1,Н1гвЫва а.,

1963/.

Отмеченный иммуномодулирующий эффект левомицетина в отношении сиитеэа специфических антител к О-Аг обусловил необходимость изучения особенностей формирования Т- и В-эвеньев клеточного иммунитета взависимости от фактора вариабельности антибиотиков в биосубстратах больных.

С этой целью проведена количественная индикация Т- и В-лим-фоцитов на основе использования реакции розеткообразования по К, 1оп<1а1 е.а. в модификации Р.В.Петрова с соавт. /1976/.

Исследование Т-звена клеточного иммунитета включало опенку распознающей функции Е-РОК, Ед-РОК, Ед^-РОК и Е^-РОК-клеток, специфичных соответственно к эритроцитам барана, О-АГ, левомипети-ну и ампициллину на фоне мониторинга антибиотиков.

Проведенные исследования выявили достоверное снижение количественного содержания Е-РОК, Ед^-РОК и Ед<-РОК-клеток в крови больных с тяжелым течением брюшного тифа, сопровождающегося накоплением высоких концентраций левомицетина. Так, в этой группе обследованных средний уровень Е-РОК-клеток на 4-5 день Лечения составил 42,8±2,1Я, Ед^-РОК и ЕА14-Р0К - 16,8^0,3 и 1б,б±0,5Х соответственно. При легком течении брюшного тифа эти показатели были достоверно более высокими, составляя 64,5^3,9; 25,2^0,4 и 23,8^2,9^ соответственно. На этом Фоне динэмика сывороточного содержания левомииетина носила обратный характер: тяжелые формы болезни характеризовались достоверно более высокими уровнями содержания левомттотина в

крови по сравнению с легкими. Таким образом, иммуносупрессивная активность левомицетина в отношении Е-РОК, Ед^-РОК и ЕАч-Р0К по нашим данным, во многом связана с количественным содержанием его в крови.

При изучении особенностей Формирования Т-звена иммунитета в зависимости от показателей концентрации ампициллина в крови достоверных данных, свидетельствующих об ингибирующем влиянии антибиотика, зарегистрировать не удалось из-за отсутствия достаточного количества случаев с накоплением избыточного уровня содержания последнего в крови больных брюшным тифом.

В то же время единичные клинические наблюдения, характеризовавшиеся ослаблением процессов элиминации ампициллина, сопровождались уменьшением количества активно реагирующих Т-клеток, что свидетельствует о наличии тенденции ингибирующего влияния высоких концентраций препарата.

Аналогичные результаты получены при исследовании В-звена лимфоцитарной системы в зависимости от показателей сывороточного содержания антибиотиков у больных брюшным тифом.

Так, минимальный уровень В-клеток, преимущественно с ЕАС-мар-керами выявлен у больных с тяжелым течением брюшного тифа, леченных левомицетином р составлял на заключительный день антибиотико-терапии и 4-й неделе болезни 9,3*0,7 и 11,2*0,9% соответственно. При легком и среднетяжелом течении брюшного тифа эти показатели были достоверно более высокими, вследствие чего можно, по-видимому, судить о наличии иммуномодулирующего эффекта левомицетина, связанного с его количественным содержанием в крови, и в отношении В-эвена лимфоцитарной системы.

Выявленные особенности дифференцированного влияния левомицетина и ампициллина на Т- и В-системы клеточного иммунитета, связанные с различиями фармакодинамики этих препаратов у больных брюш-

ным тифом, подтворждлптся клиническими наблюдениями других ■второе.

Тик, по данным А.Г.Овеэовой /1909/ у больных бршяным тифом показатели Е-РОК-клеток Т-эвена лимфонитарной системы на фоне ампициллина были достоверно выше, чем в случаях применения в качестве этиотропного средства левомицетина и составляли 22,4* 1,0«.

Таким образом, установлено, что характер воздействия антибиотиков на систему иммунитета во многом обусловлен количественным содержанием их в крови больных бргшным тифом.

Выявлено наличие прямых корреляционных связей между сывороточными концентрациями левомицетина и пмпжтиллин« и интенсивностью специфической О-аитигенемии при брюшном ти1*«, менее выряженной на фоне последнего вследствие отсутствия его избыточного накопления в крови больных, связанного с особенностями элиминации препарата.

Зарегистрирован иммуносупрессивный эффект левомицетина, обусловленный его количественным содержанием в крови больных бровным тифом, в отношении суммарных антител, специфичных к О-Аг, а также иммуноглобулинов классов М, б • В отношении ампициллина имму-носупрсссивной активности не выявлено.

Установлено дифференцированное воздействие левомицетина и ампициллина на Т- и В-звенья лим*оцитарной системы, также во многом связанное с количественным сод« ржанием этих препаратов в крови больных брпиным ти-!х)м. При этом имеет место снижение количества Т-клеток, включи я Е-РОК, Е^-РСК и Е/ц-РОК при тяжелом течении бргппого ти*л, характеризующимся накоплением высоких, пргвытяпчгзи* терапевтический уровень кониентрчций левомицетина. Ампжтиляин в ;илу относительной стабильности содержания в крови бпльинт

тифом не подавляет активность Т- и В-эвеньев иммунной системы.

Полученные результаты подтверждает мнение ряда авторов о большей терапевтической эффективности ампициллина по сравнению с левоыицетиноы при бранном тифе / Р01* им 1987, ви«Ь и., 1991/.

Проведенные исследования обусловили необходимость проведения профилактических мероприятий, направленных на ликвидацию негативных эффектов антибиотикотерапии, связанных с количественным содержанием химиопрепаратов в биосредах организма.

Решение этой проблемы, по нашему мнению/может осуществляться по трем направлениям: а) индивидуализация режимов антибиотикотерапии на основе мониторинга этиотропных средств; б) комбинированное лечение заболевания химиопрепаратами и клеточными иммуномодулято-рами; в) изучение возможностей использования новых препаратов, елиминация которых не связана с иорфо-Функциональным состоянием печени, активно вовлекающейся в патологический процесс при брюшном тифе, а также обладающих высокой проникающей способностью и минимальной токсичностью.

В качестве наиболее оптимального варианта, способствующего повышению эффективности этиотропной терапии брюшного тифа нами использован последний.

С этой целью дроведена сравнительная оценка терапевтической значимости левомицетина, ампициллина и абактала /пефлоксацина/ при брюшном тифе. Обследованы три клинически и статистически сопоставимые группы больных, первая из которых в количестве 23 человек получала в качестве этиотропного средства абактал по 400 мг дважды в сутки в течение 7 дней, вторая - левомицетин и третья - ампициллин по общепринятой схеме до 1^-12 дня апирексии.

При этом у больных I и 3-й групп зарегистрирован полный клини-г ческий и бактериологический эффект. Во 2-й группе обследованных на <]оне ловомицетинотерапии отмечены случаи развития обострений, рецидивов, а тпкже осложнение бранного тифа в виде кишечного кроио-

течения, составившие 2,7, 5,4 и 2,7^ соответственно. КроМе того, у этих больных выявлены достоверно более высокие сроки нормализации температуры, размеров печени по сравнению с группами лиц, получавших абактал и ампициллин.

Позитивным моментом при использовании последних является также меньшая степень выраженности специфической О-антигенемии на их фоне по сравнению с брюшным тифом, леченным левомицетином.

В то же время высокая проникающая способность йбактала, как и всех других флтоорохинолонов, обусловливающая внутриклеточную локализацию их в стенке желчного пузыря, отсутствие резистентности возбудителя заболевания к нему делают втот препарат более предпочтительным по сравнению с ампициллином при лечении брюшного тифа и бактерионосительства.

Резюмируя выше сказанное следует отметить, что фармакодина-мический контроль антибиотиков на основе использования современных иммунохимических методов мониторинга, способствует изучению причин недостаточной эффективности химиопрепаратов в инфекционной патологии и последующей их коррекции и является необходимым условием оптимизации этиотропного лечения инфекционных болезней, включая и брюшной тиф.

выводи

1. Необходимых условней оптимизации этиотропного лечения бровного тифа является фармакодинамичсский контроль антибиотиков у больных на основе использования современных методов мониторинга лекарственных средств.

2. При бревном тифе Фарыакодинамика левомицетина характеры-зуется достоверными изменениями уровня содержания антибиотика в крови в зависимости от степени тикести болезни, в то м время концентрация ампициллина на атом фоне остается относительно стабильной.

3. Разработанная и апробированная в клинических условиях тест-система для количественной индикации левомицетина в биосуб-отратах больных методом ИФЛ /конкурентный вариант/ отличается высокой чувствительностью /94,2 - 97,91/, специ{>ич- . постыв /96,8 - 100*/ и можег быть рекомендована к использованию в практической медицине для ¡армакодинамичеекпгп контроля антибиотика.

4. Высокие, превышающие терапевтический пиапазон и обладяпцио потенциальной токсичностью концентрации левомицетина /от 24 мкг/мл и turne/ зарегистрированы . | и тяжелом течении. брюшного тифа, на фоне осложнений, рецидивов и у лиц с сопутствующей патологией печени. Установлены прямые корреляции между концентрацией протриги в крови и продолжительностью основных клинических симптомов болезни.

5. Интенсивность специфической O-ain игеиемии при брюшном тифо более выражена на (fone лечения леиоыши гином по сравнению

с ампициллином, достиг»* ннксима/,i mi.x показателей при наличии потенциально токсически* концентраций препарата.

6. Уровень антител специфичных и О-Лг возбудителя брюшного тифа достоверно более низкий у больных брюшным тифом тяжелого течения, леченных левомицетином, концентрация которого в крови превышала терапевтический диапазон.

7. Активность Т-звена иммунной системы, включая Е-РОК, Ед^-РОК и Едч-Р0К, а также уровень Ь-клеток, преимущественно с ЕАС-маркерами находятся в обратной зависимости от сывороточного содержания левомицетина у больных. .

9. При лечении брюшного тифа ампициллином в отличив от лево-мицетинотерапии иммуносупрессивнйго аффекта не выявлено в связи с относительно стабильным уровнем содержания этого антибиотика в крови.

9. Терапевтическая эффективность абактала и ампициллина при брюшном тифе существенно более высокая, чем левомицетина, однако, большая проникающая способность абактала и лучшая энтеро-гепатическая циркуляция наряду о отсутствием резистентности возбудителя заболевания делают абактал и другие препараты группы Флюорохинолонов более предпочтительными для лечения данного заболевания.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Т. Абдурахманова Э.Г. Диагностическое значение и методы выявления специфических антигенов при острых кишечных инфекциях// MPI, раздел Ш.-1962.-»6.-с.44-46.

2. Абдурахманова 8.Г. Влияние втиотропной терапии на уровень специфической антигенемии при некоторых кишечных инфекциях// Теэ.У1 научно-практической конференции молодых ученых ДПМ. -Махачкала, 1985. - с.137.

3. Абдурахманова Э.Г., Шебалина C.B., Тимина В.П. Диагностическая тест-система для количественного определения шигеллезных антигенов в крови больных методом ИФА// Хурн.микробйол. - 1983.-i И.- с.64-67.

4. Абдурахманова А.Г., Пцук Н.Д., Абдурахманова Э.Г. Современные методы иммунологической диагностики брюшного тифа// Курн. микробиол. - 1990. - » IT. - C.95-T00.

Б. Абдурахманова Э.Г., Тимина В.П., Шебалина C.B. Клинико-диагностическое значение антигенемии при острой дизентерии // Сов.медицина. - 1984. - » 5. - c.IÏ4-II6.J

6. Абдурахманова Э.Г., Асельдерова А.И., Мусаева Н.Б. Оценка клшшко-патогенетической значимости специфической антигенемии при острой дизентерии // Патология кишечника и интестипогенные заболевания внутренних органов: Сб.науч.трудов. - M хачкала, 1986. -0.4-8.

7. Тендетник С.Я., Абдурахманова Э.Г., Черняк А.Я. Тест-системы антигенные и антительные для диагностики сальмонеллезов и брюшного тифа // Разработка и производство препаратов медицинской биотехнологии: Тез. Всесоюз.науч.кои{|. - Махачкала, 1990,-с.I77.

8. Шебалина C.B., Абдурахмановп Э.Г., Гавриляка Р.Д. Биотехнологические аспекты современной иммунодиагностики // Разработке и производство препаратов медицинской биотехнологии: Тез.Всесоюз. науч.конФ. - Махачкала, 1990. - с.179.

9. Абдурахмянова Э.Г., Шабялина C.B., Абдурахмпнова А Г. Клинико-патогенетическпя значимость специфической антигенемии при бршном тифе // Журн.микробиол. - 1993. -I» 6. - C.I09-TT0.

Ю. Абдурпхмпнов А Г , Тендетник Ю.Я., Абдурахманова Э.Г. и др. Клиническчя апробация метода латексной агглютинации для индикяттии специфических антигенов возбудителя брюшного тиФа // Актуальные вопросы острых кишечных wrtemmfl: Сб.науч.трудов -Ташкент, 1993. - с.4-8.

»... ¿ОСЧТил. Мии1др»м Р» Ткр. ЮО