Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническая характеристика, оптимизация этиотропной и патогенетической терапии брюшного тифа в эндемичном регионе у лиц молодого возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.10
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая характеристика, оптимизация этиотропной и патогенетической терапии брюшного тифа в эндемичном регионе у лиц молодого возраста
На правах рукописи
ООЗАЬ» РАХМАНОВ
Махмаражаб Ибадович
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ОПТИМИЗАЦИЯ ЭТИОТРОПНОЙ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БРЮШНОГ О ТИФА В ЭНДЕМИЧНОМ РЕГИОНЕ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА
14.00.10 - инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 2 ЛЕИ 2т
Санкт-Петербург 2008
003457315
Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова
Научный руководитель:
кандидат медицинских наук доцент Волжанин Валерий Михайлович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Антонова Тамара Васильевна
доктор медицинских наук профессор Шведов Анатолий Константинович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова».
заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д215.002.01 при Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
Защита диссертации состоится
часов на
Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.
Автореферат разослан «¿3» ноября 2008 г.
Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Брюшной тиф остается острой проблемой в инфекционной патологии. Несмотря па значительные достижения в борьбе с брюшным тифом, уровень заболеваемости остается высоким в большинстве стран Средней Азии, Индийского полуострова и Юго-Восточной Азии. В последние годы в мире регистрируется 12-33 млн. больных брюшным тифом (ВОЗ, 2003; Crump J.A.,et al., 2004; Huang D.B. et. a!., 2005), из которых 600-800 тыс. человек умирает (Покровский В.И. и соавт., 1999; Ворр С.А. et. al., 2003).
Распространенность брюшного гифа в эндемичных регионах, в том числе в Средней Азии, преобладание в последние годы среднетяжелых и тяжелых форм с затяжным течением, серьезными в прогностическом отношении осложнениями и даже летальными исходами, значительная частота формирования бактерионосительства, трудности при лечении тяжелых форм в связи с нарастанием в последние годы резистентности возбудителя к традиционно применяемым антибактериальным препаратам повышают актуальность данной инфекции (Маматкулов И.Х. и соавт., 2001; Ахмедова М.Д. и соавт., 2005).
Наибольшая заболеваемость брюшным тифом регистрируется в странах с жарким климатом, к числу которых относится и страны Средней Азии. Причиной высокой заболеваемости в ряде этих республик является низкий уровень санитарного благосостояния, заключающийся в невысокая степень санитарно-гигиенической культуры населения, в неудовлетворительном коммунально-бытовом благоустройстве ряда населенных пунктов и санитарном состоянии источников питьевой воды, (Рафиев Х.К., 2003; Ахмедова М.Д. и соавт., 2005; Ниязматов Б.И. и соавт., 2005), а также трудности проведения санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий в условиях данного региона.
Брюшной тиф занимал одно из ведущих мест в структуре инфекционной заболеваемости советских военнослужащих в период войны в
Афганистане (Синопальников И.В., 2000), российских военнослужащих в период эпидемии данного заболевания в Таджикистане (Лобзин Ю.В. и соавт., 2001). Аналогичная проблема существовала и в Вооруженных Силах Республики Узбекистан, особенно тогда, когда имелись условия для заноса брюшного тифа с территории сопредельных государств (Таджикистан, Афганистан, Киргизия), где сохраняются эндемичные очаги брюшного тифа (Огарков П. И. и соавт., 2004; Ниязматов Б.И. и соавт., 2005).
С развитием полирезистентности S. Typhi к большинству применяемым для терапии антибактериальным препаратам, в первую очередь к левомицетину, брюшной тиф претерпел значительные трансформации, заключающиеся в изменении характера клинического течения болезни, увеличении частоты брюшнотифозного бактерионосительства (Рахманов Э.Р., и соавт., 1999; Мирзаджанова Д.Б. и соавт. 2004).
Штаммы возбудителей S. Typhi, устойчивые к левомицетину, стали регистрироваться в Европе с 1950 г., а затем - и во многих странах мира, преимущественно в Мексике, Юго-Восточной Азии, а также в Индии (Bhan М.К, 2005; Chau 'Г.Т., et al., 2007). В последующем была выявлена устойчивость возбудителя брюшного тифа к другим антибактериальным средствам: ампициллину, ко-тримоксазолу и другим (Kariuki S. et al., 2000; Bhan M.K., 2005). В 80-х гг. XX в. появилось понятие «множественно устойчивая к лекарствам сальмонелла тифа» (Madhulika U., et al., 2004; Okeke I.N. et al., 2005).
Таким образом, в условиях растущей лекарственной резистентности возбудителя брюшного тифа к антимикробным препаратам и, в связи с этим недостаточной эффективностью антибиотиков, а также снижения реактивности популяции людей в целом, проблема совершенствования этиотропной терапии брюшного тифа сохраняет свою актуальность и в настоящее время. В связи с этим поиск новых эффективных антибактериальных препаратов для лечения брюшного тифа продолжается. Применение для этиотропной терапии брюшного тифа, вызванного
полирезистентным штаммом возбудителя, цефалоспоринов III поколения (цефтриаксона) до настоящего времени научно не обосновано.
Развитие характерных для брюшного тифа среднетяжелых и тяжелых форм заболевания требует, наряду с этиотропной, совершенствования методов патогенетической терапии, в том числе и использования иммунных препаратов. В настоящее время в практической медицине успешно применяются генно-инженерные препараты интерлейкинов. Накоплен положительный опыт использования интерлейкина-2 (ронколейкин) при многих заболеваниях (Козлов В.К., 2001). Патогенетические механизмы действия интерлейкина-2 потенциально приложимы и к терапии такой генерализованной инфекции, как брюшной тиф. Однако в настоящее время исследований применения генно-инженерных препаратов интерлейкина-2 при брюшном тифе не проводилось.
Цель исследования. Дать клиническую характеристику брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичном районе, оценить эффективность этиотропной и патогенетической терапии, в том числе с использованием рекомбинантного интерлейкина-2.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения брюшного тифа у лиц молодого возраста в Республике Узбекистан, в том числе в период эпидемической вспышки. Провести анализ частоты и характера наблюдавшихся осложнений брюшного тифа.
2. На основе определения антибиотикочувствительности S. Typhi обосновать схемы дифференцированной антибактериальной терапии цефалоспоринами III поколения и фторхинолонами для лечения больных брюшным тифом.
3. Определить показатели клеточного иммунитета у больных брюшным тифом из числа лиц молодого возраста в эндемичном регионе. Обосновать необходимость .коррекции иммунитета препаратом рекомбинантного инерлейкина-2.
4. Оценить результаты иммунной терапии препаратом рекомбинантного инерлейкина-2 при комплексном лечении больных брюшным тифом. .Установить показания для применения рекомбинантного инерлейкина-2 при терапии больных брюшным тифом различной степени тяжести.
Научная новизна исследования. Впервые обобщены особенности клинических проявлений и течения брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичном районе в современных условиях, дана подробная клиническая характеристика брюшного гифа в Республике Узбекистан.
Изучена структура осложнений брюшного тифа, которая характеризовалась большей частотой поражения сердечно-сосудистой системы, меньшей - органов дыхания. Специфические осложнения брюшного тифа - перфорация брюшнотифозных язв и кишечное кровотечение, наблюдались с обычной частотой.
Установлена высокая частота (79,3%) устойчивости возбудителя брюшного тифа к трем и более обычно применяемым антибактериальным препаратам, что позволяет считать циркулирующий в регионе штамм S. Typhi полирезистентным.
Разработана и научно обоснована дифференцированная в зависимости от степени тяжести этиотропная терапия брюшного тифа с применением препаратов группы цефалоспоринов ■ III поколения (цефтрнаксон) и фторхинолонов (ципрофлоксаиина).
Впервые установлена высокая клиническая эффективность применения в патогенетической терапии больных тяжелыми и среднетяжелыми формами брюшного тифа рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин).
Практическая значимость. Определены особенности клинических проявлений брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичных .районах в современных условиях, что имеет существенное значение, в повышении качества и своевременности диагностики данного заболевания.
Оптимизирована этиотропная терапия брюшного тифа (до определения
чувствительности возбудителя к антибиотикам и в случае выявления полирезистентного штамма).
Разработана схема применения рекомбинантного интерлсйкина-2 (ронколейкин) в комплексной терапии тяжелых и среднетяжелых форм брюшного тифа.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автором самостоятельно осуществлен набор пациентов в группы наблюдения, их клинико-эпидемиологическое обследование и взятие от них биоматерала (кровь). Все результаты клинического и лабораторного обследования перенесены в специально созданную электронную базу данных. Автор лично выявлял больных брюшным тифом в организованных коллективах в период эпидемических вспышек, организовывал и руководил обследованием и лечением пациентов в инфекционном стационаре. Автор инициативно организовал исследование показателей клеточного иммунитета у изучаемых больных, впервые применил в комплексной терапии препарат рекомбинантного интеерлейкина-2. Самостоятельно проведен статистический анализ первичной документации и результатов лабораторных данных.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Современная клиническая картина брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичном районе характеризуется преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм заболевания (68,6%) и достаточно частым (14,3%) развитием осложнений.
2. Выделенные от больных культуры возбудителя брюшного тифа оказались в разной степени устойчивы к большинству применяемых для терапии заболевания антибактериальных' препаратов (ампициллину - в 89,6%, гентамицину - в 75,3%, ко-тримоксазолу - в 66,2%, левомицетину -61,0%, ципрофлоксацину - в 22,1%, цефтриаксону - в 10,4%).
3. Антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон) и фторхинолоновым препаратом (ципрофлоксацин) обладает
преимуществом перед другими препаратами, сокращая длительность лихорадочного периода и период стационарного лечения. Включение в комплексное лечение препарата рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин) способствует уменьшению продолжительности лихорадки и выраженности интоксикации.
Реализация и внедреиие полученных результатов работы. Результаты исследования использованы при лечении больных брюшным тифом в Центральном военном клиническом госпитале (г. Ташкент) и Каттакурганском гарнизонном госпитале Министерства обороны Республики Узбекистан, а также в Республиканской инфекционной больнице Министерства здравоохранения Республики Узбекистан (г. Самарканд).
Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения работы доложены и обсуждены в ходе научно-практических конференций «Актуальные инфекции XXI века» (конференция, посвященная 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина, Санкт-Петербург, 2002) и «Проблема инфекции в клинической медицине» в рамках VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), VI Всероссийской научно-практической Конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003); на VI Российском Съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003).
По теме диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура работы. Диссертация объемом 148 страниц состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 174 источник (100 русскоязычных и 74 - иностранных авторов). В
диссертации имеется 20 таблиц и четыре выписки из истории болезни, один протокол патологоанатомического исследования умершего.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Сравнительный анализ клинического течения брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичном регионе был проведен у 105 больных с различными клиническими формами заболевания. Все больные были молодыми мужчинами, в возрасте 18-26 лет, находившиеся на лечении в гарнизонном госпитале в Самаркандской области Республики Узбекистан.
Объем выполненных у обследованных больных исследований представлен в табл. 1.
Таблица 1
Объем проведенных исследований
Виды исследований Количество обследованных Количество исследований
1. Бактериологические исследования:
- крови 105 337
- кала 105 431
- мочи 105 338
- желчи 92 100 1
2. Антибиотикочувствительность сальмонеллы тифа 77 134
3. Серологические исследования: -РИГА - реакция Видаля 45 52 78 88
4.Исследования иммунологического статуса 42 86
5. Общеклинические исследования: - крови - мочи 105 105 351 369
6. Рентгенологические исследования 105 137
7. Электрокардиографические исследования 105 258
Для подтверждения диагноза из серологических методов исследования использовали реакцию Видаля, РНГА с применением стандартного диагностикума производства ФГУП «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактериальных препаратов».
Бактериологические исследования проводили путем посевов крови и фекалий при поступлении больных брюшным тифом до начала этиотропной терапии. Наряду с этим после курса лечения антибактериальными препаратами производили трехкратное бактериологическое исследование кала и мочи с двухдневным интервалом и однократное бактериологическое исследование желчи.
Таблица 2
Результаты лабораторных исследований у больных брюшным тифом .
Вид исследования Обследовано больных, чел. Положительные результаты, абс. Положительные результаты, %
Гемокультура 105 71 67,6
Копрокультура 105 6 5,7
Билинокультура 98 0 0,0
Уринокультура 105 0 0,0
Итого бактериологическими методами 105 77 ■ 73,3
Реакция Видаля 52 43 82,75
РНГА 45 42 93,3
Итого иммуномикробиологи-ческими методами 97 85 87,6
У 105 обследованных больных выделено 77 культур S. Typhi. Антибиотикограмму выделенных штаммов определяли с использованием
коммерческих индикаторных бумажных дисков, содержащих: ампициллин, левомицетин, ко-тримаксазол, гентамицин, цефазолин, ципрофлоксацин и цефтриаксон.
Изучение иммунного статуса проводили у 42 больных с среднетяжелыми и тяжелыми формами брюшного тифа с помошью набора моноклональных антител к маркерам лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ в реакции иммунофлуоресценции для выявления уровня Т-лимфоцитов с субпопуляциями и В-лимфоцитов. Контрольная группа составляла 19 больных брюшным тифом.
Рекомбинантный интерлейкин-2 (производство ООО «Биотех», Санкт-Петербург) был включен в комплексную терапию 23 больных брюшным тифом. Клиническая эффективность его применения оценили при сравнении с результатами лечения 19 больных которые не получал иммунотерапию рекомбинантным интерлейкином-2. Все полученные данные обработаны общепринятыми методами вариационной статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническая характеристика брюшного тифа. У большинства наблюдаемых больных была среднетяжелая форма брюшного тифа (41,9%), немного реже - легкая форма (31,4%). Тяжелая форма заболевания была у (21,1%) больных. Следовательно, на «классические» формы брюшного тифа, средней тяжести и тяжелую, приходилось в сумме две трети изучаемых больных.
В сравнении с клинической симптоматикой брюшного тифа в исследовании, проведенном в Таджикистане (Коваленко А.Н., 2000), у изученных нами больных были выявлены некоторые особенности. Чаще наблюдались: фсбрильная лихорадка (с максимальным повышением температуры тела от 38,5°С до 39,5°С), экзантема, поражение сердечнососудистой системы, выраженные абдоминальные симптомы. Реже встречались нарушение сна, симптомы поражения респираторного тракта,
относительная брадикардия.
Примерно с одинаковой частотой встречались острое начало заболевания, озноб, головная боль, повышение температуры тела 39,5°С и выше, утолщение и обложенность языка, послабление стула, симптом Падалки и увеличение печени.
Значительно чаще, чем в исследованиях проведенных в Афганистане (Кожокарь В.И., 1990), наблюдались озноб, нарушение сна, максимальное повышение температуры тела в пределах от 38,1 до 39,5°С, экзантема, симптомы поражения респираторного тракта, относительная брадикардия, артериальная гипотензия. Реже выявлены максимальное повышение температуры тела 39,5'С и выше, утолщение и обложенность языка, боли в животе, послабление стула и увеличение селезенки. С примерно одинаковой частотой встречались острое начало, головная боль, симптом Падалки и увеличение печени.
«Классические» типы температурной кривой отмечались, как правило, в случаях неэффективной антибактериальной терапии брюшного тифа. При адекватном этиотропном лечении температурная кривая была неправильного типа с постепенным снижением температуры в течение трех-шести суток.
Таким образом, выявленные общие симптомы интоксикации, поражения центральной нервной системы, респираторного тракта, сердечнососудистой системы и желудочно-кишечного тракта имеют свои особенности, но более схожи с результатами исследований проведенных в Таджикистане (Коваленко А.Н., 2000), чем в Афганистане (Кожокарь В.И., 1990). В результате исследований было установлено, что в сухом жарком климате в условиях эпидемической вспышки у военнослужащих коренной национальности в Республике Узбекистан брюшной тиф приобретает в целом более тяжелое течение и характеризуется рядом особенностей, к числу важнейших из которых относятся: острое начало практически у всех больных; неправильная тип лихорадки с относительно небольшой амплитудой температуры тела (38,5-39,5°С); частое поражение сердечно-
сосудистой системы (артериальная гипотснзня и систолический шум), расцененное как проявление миокардиодистрофии; выраженные абдоминальные симптомы (боль в правой подвздошной области), диарея;
Осложнения брюшного тифа. У 15 (14,3%) больных из 105 обследованных были выявлены 26 (24,8%) осложнений, характерных для брюшного тифа (табл. 3).
Таблица 3
Структура осложнений у больных брюшным тифом1
Осложнение По отношению к общему количеству больных «=105 По отношению к общему количеству осложнений п = 26
абс. % абс. %
Пневмоиия 4 3,8 4 15,4
Миокардит 7 6,7 7 26,9
Инфекционно-токсический психоз 7 6,7 7 26,9
Кишечное кровотечение 2 1,9 2 7,7
Перфорация кишечника 2 1,9 2 7,7
Инфекционно-токсический шок 4 3,8 4 15,4
Всего осложнений: 26 24,8 26 ^ 100
'У 12 больных выявлено два и более осложнений.
Изучение чувствительности выделенных культур возбудителя брюшного тифа к антибактериальным препаратам. Все выделенные от больных культуры возбудителя заболевании были исследованы на чувствительность к применяемым антибактериальным препаратам (табл. 4).
О резистентности или чувствительности к антибактериальным препаратам мы также судили по эффективности этиотропной терапии у наблюдаемых больных. При сохранившейся антибиотикочувствительности возбудителя, как правило, после третьего дня приема антибактериального препарата улучшилось самочувствие больных, отчетливо уменьшались проявления интоксикации, отмечалась заметная тенденция к нормализации
температуры тела.
Таблица 4
Результаты определения чувствительности Salmonellae Typhi к антибактериальным препаратам (метод стандартных дисков)
Антибактериальный препарат1 Чувствительные штаммы Умеренно чувствительные штаммы Устойчивые штаммы
абс. % абс. % абс. %
Ампициллин 4 5,2 4 5,2 69 89,6
Гентамицин 10 13,0 9 11,7 58 75,3
Ко-тримоксазол 15 19,5 11 14,3 51 66,2
Левомицетин 17 22,1 13 16,9 47 61,0
Цефазолин 19 24,7 10 13,0 48 62,3
Ципрофлоксацин 52 67,5 8 10,4 17 22,1
ЦефтриаксоЕ! 67 87,0 2 2,6 8 10,4
изучена чувствительность всех 77 выделенных от больных культур к каждому антибактериальному препарату.
В качестве этиотропного лечения у 30 больных применяли левомицетин, и в виду его явной неэффективности у девяти пациентов потребовалась смена антибиотика. Вторая группа 27 больных получила этиотропную терапию ципрофлоксацином, а третья группа (34 больных) лечились цефтриаксоном. При этом быстрее всех других проявлений у больных, леченных цефтриаксоном, исчезали симптомы поражения желудочно-кишечного тракта - увеличение печени, увеличение селезенки, терминальный илеит, утолщение и обложенность языка: на 10,0 ± 2,0, 8,8 ±1,8, 7,3 ± 1,3 и 8,9 ± 1,9 сут., в то время как для группы ципрофлоксацина - на 13,9 ± 2,4, 12,9 ± 2,0 10,0 ± 1,8, 10,0 ± 2,1 сут., а при терапии левомицетином - на 16,9 ± 2,5, 14,9 ± 2,1, 12,4 ± 2,1, 12,1 ± 2,1 сут., соответственно, р < 0,05.
Достоверные различия в сравниваемых группах наблюдались и по
длительности стационарного лечения. Так, срок госпитального лечения у больных, получавших цефтриаксон, оказался в среднем на 3,4 и 5,7 сут. короче, чем получившие ципрофлоксацин и левомицетин (соответственно 29,8 сут. против 33,2 и 35,5 сут., р < 0,05).
Таким образом, лечение эпидемического брюшного тифа у военнослужащих в условиях сухого жаркого климата левомицетином малоэффективно. Определенный лечебный эффект от этих препаратов может наблюдаться тогда, когда заболевание обусловлено чувствительными штаммами S. Typhi. Если болезнь вызвана полирезистентными сальмонеллами тифа, то этиотроиная терапия цефтриаксоном имеет несомненное преимущество перед терапией левомицетином и ципрофлоксацином. Это проявляется в более короткой продолжительности клинических проявлений и меньшей длительностью стационарного лечения больных.
Как известно, в формировании иммунного ответа при инфекционных заболеваниях ведущая роль принадлежит клеточному звену иммунитета. Учитывая то, что сведения о состоянии иммунной системы при брюшного тифе далеко не однозначны, а иногда и противоречивы, нами было проведено изучение иммунологического статуса больных брюшным тифом с помощью метода, позволяющего дифференцировать субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, который заключается в цитофлюпометрии с использованием моноклональных антител.
Нами проведено обследование иммунологического статуса у 42 больных в возрасте от 18 до 26 лет, мужчин, с лабораторно подтвержденным диагнозом брюшного тифа. Обследование проводили в разгар болезни. У 24 больных было тяжелое течение заболевания, у 18 - среднетяжелое. С помощью моноклональных антител к клеточным маркерам определяли уровни СБЗ+лимфоцитов, С04+лимфоцитов, СБ8+лимфоцитов, С020+лимфоцитов а также вычисляли ИРИ (индекс иммунорегуляции).
Как показали наши исследования, при брюшном тифе в разгаре
болезни четко проявляется тенденция к депрессии Т-клеточного звена иммунитета - статистически, достоверно снижен уровень Т-лимфоцитов (48, ± 0,5%) особенно за счет лимфоцитов субпопуляции CD4+лимфоцитов (28,6 ± 0,3%) и в, меньшей степени, С08+лимфоцитов (19,8 ± 0,6%). Если ориентироваться на абсолютное содержание лимфоцитов и их субпопуляций в пробах периферической крови, то признаки иммунодепрессии клеточной составляющей иммунореактивности очевидны - выраженная субпопуляционная • лимфопения наблюдается по всем основным субпопуляциям лимфоцитов.
Имеется также тенденция к уменьшению показателей-В-лимфоцитов, которые в организме обеспечивают гуморальный иммунитет, в частности продукцию плазматическими клетками иммуноглобулинов. На нижних границах нормы находится и уровень иммуноглобулинов TgM и IgA-классов, что объясняется убылью этих факторов иммунореактивности по причине их связывания с токсинами возбудителя, субстанциями сопутствующего эндотоксикоза и невозможностью восполнения пула циркулирующих опсонинов иммуноглобулиновой природы в условиях тенденции депрессии клеток-продуцентов. Следовательно, при брюшном тифе помимо нарушений в клеточном звене иммунитета, определяемых Т-лимфоцитами, может снижаться и функция антителообразования.
Таким образом, в разгаре заболевания при брюшном тифе страдает клеточное звено иммунитета и индуцируется развитие вторичного иммунодефицитного состояния, характеризующегося значительным снижением уровня Т-лимфоцитов, особенно СБ4+лимфоцитоп, и в, меньшей степени, субпопуляции С1Э8+лимфоцитов, при тяжелых формах заболевания снижается также уровень В-лимфоцитов.
Известно, что при брюшном тифе в острый период заболевания характерна лейкопения, которая развивается из-за угнетающего воздействия эндотоксина S. Typhi на белый росток кроветворения (Те В.Е. и соавт., 2003), и весьма вероятен параллелизм между качеством лейкопоэза и тяжестью
заболевания. Учитывая, что нейтрофилы также являются важнейшим звеном иммунной системы, а именно первой линией клеточной защиты, то при мобилизации конституционного иммунитета при брюшном тифе закономерен вопрос: а может ли быть уровень лейкоцитов критерием качества нммунореактивности при ответе организма на инфекционный возбудитель?
При анализе показателей общего количества лейкоцитов в периферической крови была отмечена тенденция к развитию лейкопении у больных с брюшным тифом. Так, среднее число лейкоцитов в исследуемой группе составило 3467 ± 49 кл./мкл (при норме 4,5-8,8 тыс./мкл, р < 0,05).
Считается также, что при брюшном тифе со стороны периферической крови может выявляться лимфоцитоз, оцениваемый по относительному содержанию лимфоцитов в периферической крови, хотя при этом какой-либо связи между лимфоцитозом и клиническими проявлениями болезни обычно не выявляли. В нашем исследовании тенденция к относительному лимфоцитозу у больных брюшным тифом отсутствовала. В группе больных брюшным тифом, обследованных нами, оно в среднем составляло 365 ± 19 кл./мкл. Это является подтверждением угнетения клеточного звена иммунитета и развития вторичного иммунодефицитного состояния при среднетяжелых и тяжелых формах брюшного тифа.
В условиях чрезвычайной актуальности проблемы брюшного тифа все более отчетливо проявляемой тенденции появления и распространения антибиотикорезистентных штаммов S. Typhi, выдвигается проблема разработки эффективной комплексной терапии. Все это служит дополнительным основанием для раннего включения в комплексную патогенетическую терапию брюшного тифа средств иммуностимулирующей направленности.
В проведенных исследованиях мы изучили эффективность интерлейкина-2 при лечении больных брюшным тифом у 23 пациентов в возрасте от 18 до 26 лет. У 15 из них была тяжелая форма болезни, у восьми
- средней степени тяжести. В качестве контрольной группы послужили сопоставимые по возрасту, тяжести заболевания и времени госпитализации в стационар 19 больных брюшным тифом, из которых девять больных брюшным тифом были тяжелой и десять - среднетяжелой формой болезни.
Рекомбинантный интерлейкин-2 вводили дважды внутривенно в дозе 0,5 мг с интервалом 48 часов между инфузиями. Необходимость применения цитокинотерапии определялась по клинико-лабораторным показателям -абсолютное количество лимфоцитов менее 2,0x10/л и/или относительное количество лимфоцитов менее 21%. Подключение рекомбинантного интерлейкина-2 к терапии больным со среднетяжелой формой брюшного тифа проводили на второй день от начала применения антибиотиков, а тяжелым больным, с момента поступления в стационар.
Так, у больных, получавших рекомбинантный интерлейкин-2 в сочетании с ципрофлоксацином, со среднетяжелой и тяжелой формами брюшного тифа длительность лихорадки в сравнении с группой больных, леченных только с применением ципрофлоксацином, практически сократилась на 5,6 сут. (7,8 ±1,1 против 13,2 ± 0,7 сут. при среднетяжелых формах брюшного тифа и 12,3 ± 0,5 против 19,4 ± 0,5 - при тяжелых, р < 0,05).
Достоверно быстрее у, больных, леченных ципрофлоксацином и рекомбинантным иптерлейкином-2, в сравнении с больными, получавшими только ципрофлоксацин, исчезали симптомы интоксикации — заторможенность, нарушение сна и головная боль (на 2,9 ± 1,0, 4,6 ± 1,5 и 5,5 ± 1,5 сут. болезни и на 4,5 ± 1,4, 7,3 ± 1,4 и 7,8 ± 1,6 сут., соответственно, р < 0,05). Подобная картина наблюдалась и при изучении динамики симптомов поражения желудочно-кишечного тракта - увеличение селезенки, нарушение аппетита, увеличение печени, терминальный илеит, утолщение и обложениость языка исчезали достоверно быстрее (на 7,2 ±1,8; 5,6±1,1; 9,3 ±2,2; 7,4±1,3; 8,3±1,3 сут. болезни и на 12,9 ± 2,1; 8,0 ± 1,9; 13,9 ± 2,4; 10,0 ± 1,8; 10,1 ± 2,1 сут., соответственно, р < 0,05).
Отмеченные особенности клинического течения отразились на длительности стационарного лечения больных. Так, срок госпитального лечения у больных, получавших ципрофлокацина и рекомбинантный интерлейкин-2, оказался в среднем на 5,4 сут. короче, чем в контрольной группе (соответственно, 26,4 и 31,9 сут., р < 0,05).
Получены достоверные различия в показателях иммунного статуса в анализируемых группах больных по окончании лечении. Так, при лечении брюшного тифа с применением рекомбинаптного интерлейкина-2 показатели общих лимфоцитов, СБЗ+лимфоцитов и С04+лимфоцитов были выше таковых, чем у нелеченных интерлейкином-2 (42,6 ± 1,1 против 31,1 ± 1,5; 65,5 ± 1,2% против 55,6 ± 1,0%; р < 0,05; 42,3 ± 0,8% против 33,3 ± 0,9%, р < 0,05). Что касается В-лимфоцитов (СВ20+), то при лечении рекомбинантным интерлейкином-2 брюшного тифа их показатели были относительно выше по сравнению с группой контроля (при применении интерлейкина-2 22,6 ± 0,7%, а в контроле 19,7 ± 0,4%, р < 0,05), то есть при иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 брюшного тифа повышается и функция антителообразования.
Таким образом, в нашем исследовании терапия брюшного тифа ципрофлоксацином и рекомбинантным интерлейкином-2 оказалась более эффективной, чем антибиотикотерапия только ципрофлоксацином.
ВЫВОДЫ
1. У лиц молодого возраста в Республике Узбекистан, болеющих брюшным тифом, тяжелое течение заболевания встречается в 26,7%. Легкие и среднетяжелые формы брюшного тифа регистрируются в 31,9% и 41,5% случаев, соответственно. Для большинства больных характерны острое начало болезни (92,4%), высокая лихорадка неправильного типа (63,8%) и поражение сердца, проявляющееся развитием миокардитов (3,8%) и миокардиодистрофий (72,4%).
2. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением брюшного тифа в
периоде разгара заболевания отмечается развитие вторичного иммунодефицитного состояния со значительным снижением уровня Т-лимфоцитов, особенно популяции СБ4+лимфотдитов до 215,8 ± 11,4 кл./мкл. (28,6%) и, в меньшей степени, субпопуляции СБ8+лимфоцитов - до 149,5 ± 8,8 кл./мкл. (19,8%); при тяжелых формах заболевания уменьшается также и уровень СБ20+лимфоцитов до 136,7 ± 6,7 кл./мкл. (18,3%).
3. Резистентность полученных от больных культур S. Typhi к этиотропным средствам, используемым для лечения брюшного тифа, варьирует в широких пределах - от 89,6% до 10,4% (к ампициллину - в 89,6%, гентамицину - в 75,3%, ко-тримоксазолу - в 66,2%, левомицетину -61,0%, ципрофлоксацину - в 22,1%, цефтриаксону - в 10,4%).
4. При применении этиотропных препаратов в соответствии с результатами антибиотикограммы установлена наибольшая клиническая эффективность цефтриаксона и ципрофлоксацина как по клиническим признакам, - срокам нормализации лихорадки, нормализации общего самочувствия, исчезновения гепатоленального синдрома и др., так и по длительности стационарного лечения и частоте развития рецидивов.
5. Включение рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексную терапию брюшного тифа способствовало сокращению продолжительности лихорадки и интоксикации (на 5,5 сут.), что существенно в случаях тяжелого течения заболеваний, которые всегда сопровождаются развитием выраженного иммунодефицита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Проводить определение чувствительности к антибактериальным препаратам выделенных культур сальмонеллы тифа для каждого больного брюшным тифом.
2. В регионах с преимущественной циркуляцией штаммов возбудителя обладающими полирезистентностью, но сохранившими чувствительность к фторхинолонам, этиотропную терапию следует проводить фторхинолонами.
При наличии устойчивости к фторхинолонам, препаратами выбора должны быть цефалоспорины III поколения.
3. Этиотропное лечение больных брюшным тифом до получения результатов исследования антибиотикорезистентности возбудителя и в случаях наличия полирезистентности S. Typhi целесообразно осуществлять цефтриаксоном по 2-Л г в сутки парентерально до первого дня нормальной температуры или ципрофлоксацииом по 0,5-0,75 г внутрь.
4. При среднетяжелом и тяжелом течении брюшного тифа показано включение в комплексную терапию больных рекомбинантного интерлейкина-2 по 500 ООО ЕД внутривенно капельно два-три раза с интервалом 48 часов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Рахманов М.И. Роль экзогенного фосфокреатинина (Неотон) в терапии и профилактике поражения сердца при тяжелых формах бактериальных инфекций / М.И. Рахманов, А.Н. Коваленко // Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине». - СПб., 2002. - С.160.
2. Коваленко А.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1990-2001» гг. / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов, О.В. Савчук // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина. «Актуальные инфекции XXI века». - СПб., 2002. - С.62-64.
3. Коваленко А.Н. Применение препарата «Ронколейкин» при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // Научная конференция и VIII съезд Итало-Росснйского общества по инфекционным болезням. «Проблема инфекции в клинической медицине». - СПб., 2002. - С. 160.
4. Рахманов М.И. Эффективность различных фторхинолонов в терапии брюшного тифа: результаты 8-летнего мониторинга / М.И. Рахманов, М.А. Абдуллаева, А.Н. Коваленко // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - СПб, 2003. - С.218-219.
5. Коваленко А.Н. Эффективность применения Ронколейкина в терапии тяжелых форм сальмонеллеза / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - СПб., 2003, - С. 218-219.
6. Коваленко А.Н. Клинические особенности брюшного тифа в эндемичном районе / А.Н. Коваленко, М.А. Абдуллаева, М.И. Рахманов // Материалы
VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. / СПб., 2003 г. - С. 174— 175.
7. Коваленко А.Н., Антибактериальная терапия брюшного тифа: анализ 8-летнего опыта / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов, М.А. Абдуллаева // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. / СПб., 2003 г,-С. 174-175.
8. Рахманов М.И. Применение Ронколейкина в комплексной терапии брюшного тифа. / М.И. Рахманов, А.В. Азимов // Инфекция, иммунитет и фармакология. - 2005, № 5. - С.111-114.
9. Рахманов М.И. / М.И. Рахманов, А.И. Хушвактов // Методические указания по этиологии, патогенезу, клинике, лечению и профилактики брюшного тифа. - Ташкент, 2007. - 27 с.
ЮЛСоваленко А.Н. Лечение больных брюшным тифом / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов, В.М. Волжанин // Сибирский медицинский журнал (Иркутск).-2008.-№7.-С. 125-128.
Подписано в печать 11.11.08
Озьгу [ п.д.__Тираж 100 экз.
Формат 60x84 '/,6-Заказ №870
Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6
Оглавление диссертации Рахманов, Махмаражаб Ибадович :: 2008 :: Санкт-Петербург
Введение.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиологические и клинические аспекты, лабораторная диагностика брюшного тифа.
1.2. Этиотропная терапия брюшного тифа и устойчивость сальмонеллы тифа к антибактериальным препаратам.
1.3. Применение цефтриаксона и фторхинолоновых препаратов для лечения брюшного тифа.
1.4. Состояние иммунной системы и применение иммунных препаратов для лечения брюшного тифа.
Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Лабораторные методы исследования.
2.2.2. Патологоанатомический метод.
2.3. Применяемые схемы терапии.
Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БРЮШНОГО ТИФА.
3.1. Легкая форма брюшного тифа.
3.2. Среднетяжелая форма брюшного тифа.
3.3. Тяжелая форма брюшного тифа.
3.4. Общие закономерности в клиническом течении брюшного тифа в наблюдаемой группе больных.
Глава 4. ОСЛОЖНЕНИЯ БРЮШНОГО ТИФА.
4.1. Структура осложнений брюшного тифа.
4.2. Перфорация кишечника.
4.3. Кишечное кровотечение.
4.4Инф екционно -токсический психоз.
4.5. Миокардит и миокардиодистрофия.
4.6. Пневмония у больных брюшным тифом.
4.7. Инфекционно-токсический шок.
4.8. Летальный исход брюшного тифа.
Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ
БРЮШНОГО ТИФА К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ.
Глава 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ ПРИ БРЮШНОМ ТИФЕ.
6.1. Применение левомицетина для этиотропной терапии брюшного тифа.
6.2. Этиотропная терапия брюшного тифа ципрофлоксацином.
6.3. Антимикробная терапия брюшного тифа цефтриаксоном.
Глава 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БРЮШНОГО ТИФА.
7.1. Состояние клеточного звена иммунитета у больных брюшным тифом
7.2. Этиотропная (ципрофлоксацин) и комбинированная этиопатогенетическая терапия больных брюшным тифом ципрофлоксацином в сочетании с рекомбинантным интерлейкином-2.
Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Рахманов, Махмаражаб Ибадович, автореферат
Актуальность проблемы. Брюшной тиф остается острой проблемой в инфекционной патологии. Несмотря на значительные достижения в борьбе с брюшным тифом, уровень заболеваемости остается высоким в большинстве стран Средней Азии, полуострова Индостан и Юго-Восточной Азии. В последние годы в мире регистрируется 12-33 млн. больных брюшным тифом, из которых 600-800 тыс. человек умирает (Покровский В.И. и соавт., 2003; WHO, 2003; Crump J.A. et al., 2004).
Распространенность брюшного тифа в эндемичных регионах, в том числе в Средней Азии, преобладание в последние годы среднетяжелых и тяжелых форм с затяжным течением, серьезными в прогностическом отношении осложнениями и ч даже летальными исходами, значительная частота формирования бактерионосительства, трудности при лечении тяжелых форм в связи с нарастанием резистентности возбудителя к традиционно применяемым антибактериальным препаратам повышают актуальность данной инфекции (Маматкулов И.Х. и соавт., 2000; Ахмедова М.Д. и соавт., 2005).
Наибольшая заболеваемость брюшным тифом регистрируется в странах с жарким климатом, к числу которых относится и страны Средней Азии. Причиной высокой заболеваемости в ряде этих республик является низкий уровень санитарного благосостояния, заключающийся в невысокой степени санитарно-гигиенической культуры населения, в неудовлетворительном коммунально-бытовом благоустройстве ряда населенных пунктов и санитарном состоянии источников питьевой воды (Рафиев Х.К. и соавт., 2001; Ахмедова М.Д. и соавт., 2005; Ниязматов Б.И. и соавт., 2005), а также трудности проведения санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий в данном регионе.
Брюшной тиф занимал одно из ведущих мест в структуре инфекционной заболеваемости советских военнослужащих в период войны в Афганистане (Перепелкин B.C. и соавт., 1991; Синопальников И.В., 2000), российских военнослужащих в период эпидемии данного заболевания в Таджикистане (Лобзин Ю.В. и соавт., 2001). Аналогичная проблема существовала и в Вооруженных силах Республики Узбекистан, особенно тогда, когда имелись условия для занесения брюшного тифа с территории сопредельных государств (Таджикистан, Афганистан, Киргизия), где сохраняются эндемичные очаги брюшного тифа (Петров Р.В. и соавт., 1999; Ниязматов Б.И. и соавт., 2005).
С развитием полирезистентности S. Typhi к большинству применяемым для терапии антибактериальным препаратам, в первую очередь к левомицетину, брюшной тиф претерпел значительные трансформации, заключающиеся в изменении характера клинического течения болезни, увеличении частоты брюшнотифозного бактерионосительства (Рахмонов Э.Р., 2004; Мирзаджанова Д.Б. и соавт., 2004).
Штаммы возбудителей S. Typhi, устойчивые к левомицетину, стали регистрироваться в Европе с 1950 г., а затем - и во многих странах мира, преимущественно в Мексике, Юго-Восточной Азии, а также в Индии (Bhan М.К. et al., 2005; Chau Т.Т. et al., 2007). В последующем была выявлена устойчивость возбудителя брюшного тифа к иным антибактериальным средствам: ампициллину, ко-тримоксазолу и др. (Askers M.L. et al., 2000). Еще в 1980-х гг. появилось понятие «множественно устойчивая к лекарствам сальмонелла тифа» (Madhulika U. et al., 2004; Okeke I.N. et al., 2005).
Таким образом, в условиях растущей лекарственной резистентности возбудителя брюшного тифа к антимикробным препаратам и связанной с этим недостаточной эффективности антибиотиков, а также снижения реактивности популяции людей в целом, проблема совершенствования этиотропной терапии брюшного тифа сохраняет свою актуальность и в настоящее время.
В связи с этим поиск новых эффективных антибактериальных препаратов для лечения брюшного тифа продолжается. Применение для этиотропной терапии брюшного тифа, вызванного полирезистентным штаммом возбудителя, цефалоспоринов III поколения (цефтри аксона) до настоящего времени в медицинской практике не получило должного анализа.
Развитие характерных для брюшного тифа среднетяжелых и тяжелых форм заболевания требует, наряду с этиотропной терапией, совершенствования методов патогенетической терапии, в том числе и использования иммунных препаратов. В настоящее время в практической медицине успешно применяются генно-инженерные препараты интерлейкинов. Накоплен положительный опыт использования интерлейкина-2 (ронколейкин) при многих заболеваниях (Козлов В.К., 2001). Патогенетические механизмы действия интерлейкина-2 потенциально приложимы и к терапии такой генерализованной инфекции, как брюшной тиф. Однако в настоящее время исследований применения генно-инженерных препаратов интерлейкина-2 при брюшном тифе не проводилось.
Цель исследования: дать клиническую характеристику брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичном районе, оценить эффективность этиотропной и патогенетической терапии, в том числе с использованием рекомбинантного интерлейкина-2.
В этой связи решались следующие основные задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения брюшного тифа у лиц молодого возраста в Республике Узбекистан, в том числе в период эпидемической вспышки. Провести анализ частоты и характера наблюдавшихся осложнений брюшного тифа.
2. На основе определения антибиотикочувствительности S. Typhi обосновать схемы дифференцированной антибактериальной терапии цефалоспоринами III поколения и фторхинолонами для лечения больных брюшным тифом.
3. Определить показатели клеточного иммунитета у больных брюшным тифом из числа лиц молодого возраста в эндемичном регионе. Обосновать необходимость коррекции иммунитета препаратом рекомбинантного инерлейкина-2.
4. Оценить результаты иммунной терапии препаратом рекомбинантного инерлейкина-2 при комплексном лечении больных брюшным тифом. Установить показания для применения рекомбинантного инерлейкина-2 при терапии больных брюшным тифом различной степени тяжести.
Научная новизна исследования. Впервые обобщены особенности клинических проявлений и течения брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичном районе в современных условиях, дана подробная клиническая характеристика брюшного тифа в Республике Узбекистан.
Изучена структура осложнений брюшного тифа, которая характеризовалась большей частотой поражения сердечно-сосудистой системы, меньшей - органов дыхания. Специфические осложнения брюшного тифа - перфорация брюшнотифозных язв и кишечное кровотечение, наблюдались с обычной частотой.
Установлена высокая частота (79,3%) устойчивости возбудителя брюшного тифа к трем и более обычно применяемым антибактериальным препаратам, что позволяет считать циркулирующий в регионе штамм S. typhi полирезистентным.
Разработана и научно обоснована дифференцированная в зависимости от степени тяжести этиотропная терапия брюшного тифа с применением препаратов группы цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон) и фторхинолонов (ципрофлоксацина).
Впервые установлена высокая клиническая эффективность применения в патогенетической терапии больных тяжелыми и среднетяжелыми формами брюшного тифа рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Современная клиническая картина брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичном районе характеризуется преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм заболевания (68,6%) и достаточно частым (14,3%) развитием осложнений.
2. Выделенные от больных культуры возбудителя брюшного тифа оказались в разной степени устойчивы к большинству применяемых для терапии заболевания антибактериальных препаратов (ампициллину - в 89,6%, гентамицину - в 75,3%, ко-тримоксазол - в 66,2%, левомицетину - 61,0%, ципрофлоксацину - в 22,1%, цефтриаксону - в 10,4%).
3. Антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон) и фторхинолоновым препаратом (ципрофлоксацин) обладает преимуществом перед другими препаратами, сокращая длительность лихорадочного периода и период стационарного лечения. Включение в комплексное лечение препарата рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин) способствует уменьшению продолжительности лихорадки и выраженности интоксикации.
Теоретическая и практическая значимость работы. Определены особенности клинических проявлений брюшного тифа у лиц молодого возраста в эндемичных районах в современных условиях, что имеет существенное значение в повышении качества и своевременности диагностики данного заболевания.
Оптимизирована этиотропная терапия брюшного тифа (до определения чувствительности возбудителя к антибиотикам и в случае выявления полирезистентного штамма).
Разработана схема применения рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкин) в комплексной терапии тяжелых и среднетяжелых форм брюшного тифа.
Внедрение в практику. Результаты исследования использованы при лечении больных брюшным тифом в Центральном военном клиническом госпитале и гарнизонных госпиталях Министерства обороны Республики Узбекистан, а также в Республиканской инфекционной больнице Министерства здравоохранения Республики Узбекистан.
Апробация диссертационного материала. Основные положения работы доложены и обсуждены в ходе научно-практических конференций «Актуальные инфекции XXI века» (конференция, посвященная 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина, Санкт-Петербург, 2002) и «Проблема инфекции в клинической медицине» в рамках VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002), VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003); на VI Российском Съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003).
По теме диссертационного исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе одна статья в журнале, рекомендованном ВАК для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура работы. Диссертация объемом 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы», и пяти глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 174 источник (100 русскоязычных и 74 иностранных источника). В диссертации имеется 20 таблиц и четыре выписки из истории болезни, один протокол патологоанатомического исследования умершего.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая характеристика, оптимизация этиотропной и патогенетической терапии брюшного тифа в эндемичном регионе у лиц молодого возраста"
129 ВЫВОДЫ
1. У лиц молодого возраста в Республике Узбекистан, болеющих брюшным тифом, тяжелое течение заболевания встречается в 26,7%. Легкие и среднетяжелые формы брюшного тифа регистрируются в 31,9% и 41,5% случаев, соответственно. Для большинства больных характерны острое начало болезни (92,4%), высокая лихорадка неправильного типа (63,8%) и поражение сердца, проявляющееся развитием миокардитов (3,8%) и миокардиодистрофий (72,4%).
2. У больных со среднетяжелым и тяжелым течением брюшного тифа в периоде разгара заболевания отмечается развитие вторичного иммунодефицитного состояния со значительным снижением уровня Т-лимфоцитов, особенно популяции СБ4+лимфоцитов до 215,8 ± 11,4 кл./мкл. (28,6%) и, в меньшей степени, субпопуляции СБ8+лимфоцитов - до 149,5 ± 8,8 кл./мкл. (19,8%); при тяжелых формах заболевания уменьшается также и уровень С020+лимфоцитов до 136,7 ± 6,7 кл./мкл. (18,3%).
3. Резистентность полученных от больных культур S. Typhi к этиотропным средствам, используемым для лечения брюшного тифа, варьирует в широких пределах - от 89,6% до 10,4% (к ампициллину - в 89,6%, гентамицину - в 75,3%, ко-тримоксазолу - в 66,2%, левомицетину - 61,0%, ципрофлоксацину - в 22,1%, цефтриаксону - в 10,4%).
4. При применении этиотропных препаратов в соответствии с результатами антибиотикограммы установлена наибольшая клиническая эффективность цефтриаксона и ципрофлоксацина как по клиническим признакам, - срокам нормализации лихорадки, нормализации общего самочувствия, исчезновения гепатоленального синдрома и др., так и по длительности стационарного лечения и частоте развития рецидивов.
5. Включение рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексную терапию брюшного тифа способствовало сокращению продолжительности лихорадки и интоксикации (на 5,5 сут.), что существенно в случаях тяжелого течения заболеваний, которые всегда сопровождаются развитием выраженного иммунодефицита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Проводить определение чувствительности к антибактериальным препаратам выделенных культур сальмонеллы тифа для каждого больного брюшным тифом.
2. В регионах с преимущественной циркуляцией штаммов возбудителя обладающими полирезистентностью, но сохранившими чувствительность к фторхинолонам, этиотропную терапию следует проводить фторхинолонами. При наличии устойчивости к фторхинолонам, препаратами выбора должны быть цефалоспорины III поколения.
3. Этиотропное лечение больных брюшным тифом до получения результатов исследования антибиотикорезистентности возбудителя и в случаях наличия полирезистентности S. Typhi целесообразно осуществлять цефтриаксоном по 2-4 г в сутки парентерально до первого дня нормальной температуры или ципрофлоксацином по 0,5-0,75 г внутрь.
4. При среднетяжелом и тяжелом течении брюшного тифа показано включение в комплексную терапию больных рекомбинантного интерлейкина-2 по 500 ООО ЕД внутривенно капельно два-три раза с интервалом 48 часов.
132
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Рахманов, Махмаражаб Ибадович
1. Абдурахманова Э.Г. Рациональная антибиотикотерапия брюшного тифа: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М, 1994. - 33 с.
2. Абидов A.A., Валиев А.Г. Норбоев Н.М. Изучение типирования по антибиотикам возбудителей брюшного тифа в Узбекистане // Мед. журн. Узбекистана. 2003. - № 6 - С. 21-26.
3. Абидов A.A., Валиев А.Г, Норбоев Н.М. и др. Плазмиды антибиотикоустойчивых штаммов брюшного тифа и шигелл // Успехи и проблемы в изучении инфекционных болезней: сб. науч. трудов. Андижан: АГМИ, - 2003. - С. 68-69.
4. Ахмедов Д.Р. Клинико-патогенетическое значение нарушений антиоксидантной системы, иммунного статуса и их коррекция у больных брюшным тифом и хронических брюшнотифозных бактерионосителей: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М: 1994. - 44 с.
5. Ахмедова М.Д, Мирзажанова Д.Б. Современные тенденции изменчивости брюшного тифа // Инфекц, иммун. и фармакол. 2005. - № 1. - С. 20-23.
6. Баскаков I.M. Особливост1 клничного nepe6iry черевного тифу в сучасних умовах // 1нфекцшни хвороби 2005. - № 1. - С. 34-38.
7. Белозеров Е.С, Продолобов Н.В. Брюшной тиф и паратифы. -Л.:1978.-192 с.
8. Билибин А.Ф, Кац-Чернохвостова Л.Я. Брюшной тиф и паратифы А и В. -М.: 1949.-196 с.
9. Бобин А.Н, Клочков Н.Д, Богомолова Н.В. Осложнения и непосредственные причины смерти при брюшном тифе // Воен.-мед. журн. -1993.-№ 1.-С. 49-52.
10. Бобин А.Н. Патологическая анатомия и патогенез тяжелых форм брюшного тифа: автореф. дис. . д-ра., мед. наук. М.: 2005. - 41 с.
11. Бобин А.Н., Антух Э.А., Пархоменко Ю.Г., Маканин М.А. Миокардит при тяжелом течении брюшного тифа // Клинич. медицина. 2005 - Т. 83, №3.-С. 42-45.
12. Бобин А.Н., Пархоменко Ю.Г. Патология системы кровообращения у больных брюшным тифом // Эпидемиол. и инфекц. б-ни. 2005. — № 4. — С. 3134.
13. Борисова М.А., Зарицкий А.М., Цеюков С.П. Брюшной тиф и паратифы А и В.-Киев: 1990.- 191 с.
14. Брюшной тиф, паратифы А и В: указания по диагностике, лечению и профилактике в Вооруженных силах Российской Федерации. М.: 1999. - 76 с.
15. Бунин К.В., Агафонов В.И., Войно-Ясенецкий М.В. и др. Брюшной тиф // БМЭ. 3-е изд. -М.: 1976. - Т. 3 - С. 493-509.
16. Бурова C.B. Эндолимфатическая антибактериальная терапия больных брюшным тифом: автореф. дис.канд. мед. наук. М.: 2003. - 25 с.
17. Вахидов В.В., Хачиев Л.Г. Хирургические осложнения брюшного тифа. -Ташкент: 1978. 109 с.
18. Вогралик Г.Ф. Заболевания тифо-паратифозной группы. Томск: «Красное знамя», 1938. -256 с.
19. Возианова Ж.И. Инфекционные и паразитарные болезни: В 3 т. Кшв: Здоров'я, 2000. - Т. 1. - 904 с.
20. Войновский Е.А., Ревской А.К. Хирургические осложнения брюшного тифа. М.: 1995.- 191 с.
21. Волжанин В.М., Кошиль О.И. Брюшной тиф, паратифы А и В // Опыт оказания медицинской помощи инфекционным больным ограниченного контингента советских войск в Республике Афганистан // Тр. Воен.-мед. акад. -СПб.: 1993. Т. 233. - С. 17-23.
22. Волжанин В.М., Коваленко А.Н. Брюшной тиф, паратифы А и В //
23. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина. 3-е изд. -СПб.: 2003.-С. 21-38.
24. Волжанин В.М., Коваленко А.Н. Брюшной тиф, паратифы А и В и другие сальмонеллезы // Избранные вопросы терапии инфекционных заболеваний. Руководство для врачей / Под ред. Ю.В. Лобзина. СПб.: 2005. - С. 335-352.
25. Гапочко К.Г. О миокардитах при тифо-паратифозных заболеваниях // Тер. архив. 1959. - Т. 31. -№ 9. - С. 73-83.
26. Громашевский Л.В. Общая эпидемиология. -М.: Медицина, 1965. 256 с.
27. Жаркова Л.П. Хлорамфеникол // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии // Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. - С. 139-141.
28. Жолдошев С.Т. Некоторые клинико-иммунологические аспекты брюшного тифа и его лечения: дис. . канд. мед. наук. Бишкек: 2003. - 139 с.
29. Захарова Л.В. Особенности клинического течения брюшного тифа за 20 лет (1959 1978) // Клинич. медицина. - 1981. - Т. 59, № 7. - С. 98-103.
30. Зверев Е.И. Тифо-паратифозные болезни в прошлом и настоящем. М.: 1967.-270 с.
31. Зубик Т.М., Ковеленов А.Ю. Основы интенсивной терапии инфекционныхбольных // Избранные вопросы терапии инфекционных заболеваний. Руководство для врачей / Под ред. Ю.В. Лобзина. СПб.: Фолиант, 2005. - С. 156-201.
32. Ибадова Г.А., Мирзаджанова Д.Б. Брюшной тиф в реалиях и перспективах // Инфекция, иммунитет и фармакология. 2004. - № 1. - С. 86-88.
33. Иванов К.С. Указания по диагностике, клинике, лечению и профилактике брюшного тифа и паратифов А и В в Советской Армии и на Военно-Морском Флоте // Отчет по НИР ВМОЖА им. С.М.Кирова. Л.: 1985. - 40 с.
34. Иванов К.С. Опыт оказания медицинской помощи инфекционным больным в Афганистане // Воен.-мед. журн. 1992. -№ 6. - С. 45-48.
35. Иванов К.С., Ляшенко Ю.И., Кучерявцев A.A. и соавт. Гипербарическая оксигенация в комплексной терапии инфекционных заболеваний // Клинич. медицина. 1992. - Т. 70, № 1. - С. 90-92.
36. Ивашенцов Г.А. Курс острых инфекционных болезней. 6-е изд. - Л.: Медгиз,-1948.-456 с.
37. Казанцев А.П. Клиника, диагностика и лечение брюшного тифа и паратифов А и В // Воен.-мед. журн. 1975. - №7. - С. 42^16.
38. Казанцев А.П. Особенности ранней диагностики тифо-паратифозных заболеваний // Воен.-мед. журн. 1985. - № 11. - С. 45-46.
39. Каримова З.К. Устойчивость сероваров S. Typhi к антибиотикам в г. Ташкенте // Актуальные аспекты инфекционной патологии: сб. тезисов. Ташкент: 2005.-С. 49.
40. Карцев А.Д., Разгулин С.А., Гурылев С.П. Брюшной тиф в периоды войн и вооруженных конфликтов // Воен.-мед. журн. 1999. - Т. 320, № 8 - С. 43-46.
41. Катаева Е.М. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и работоспособность у больных тифопаратифозными заболеваниями в периоде реконвалесценции: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.: 1993. - 26 с.
42. Кисилев B.C., Тагожонов З.Ф, Одинаев Н.С, Хамиджанов М.К. Нормализация деятельности центральной нервной системы у больных брюшным тифом // Эпидемиол. и инфекц. б-ни. 2008. - № 2. - С. 38^Ю.
43. Коваленко А.Н. Клинические особенности и этиотропная терапия брюшного тифа у российских военнослужащих в Республике Таджикистан: дис. . канд. мед. наук. СПб.: 2000. - 171 с.
44. Кожокарь В.И. Клиника и лечение брюшного тифа у больных с выраженным дефицитом массы тела в условиях горно-пустынной местности и жаркого климата: дис. . канд. мед. наук. JL: 1990. - 182 с.
45. Козлов В.К. Современная иммунотерапия при инфекционной патологии Опыт клинического применения препарата Ронколейкин: пособие для врачей // СПб.: СПбГУ, 2001.-24 с.
46. Козлов В.К. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение // Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб.: Диалог, 2002. - С. 154-196.
47. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. СПб.: Диалог, 2006. - 296 с.
48. Косачев И.Д, Фисун В.В, Басос С.Ф. и др. Хирургическая помощь инфекционным больным // Тр. Воен.-мед. акад. СПб.: 1993. - Т. 233. -С. 158-159.
49. Лазарев В.Н, Галаев Ю.В, Иониди Е.А. и др. К вопросу эволюции клинического течения брюшного тифа // Микробиология, иммунология, клиника и эпидемиология брюшного тифа. Ставрополь: 1979. - С. 96-98.
50. Лобзин Ю.В. Современные концепции и приоритеты терапии инфекционных больных // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней. Матер, науч. конф. СПб.: 1999. - С. 17-31.
51. Лобзин Ю.В, Волжанин В.М, Коваленко А.Н. Клиника, ранняядиагностика и лечение брюшного тифа у военнослужащих Российской Армии в Таджикистане // Воен.-мед. журн. 2001. - Т. 322, № 12. - С. 41-48.
52. Лобзин Ю.В., Финогеев Ю.П. Практика лабораторных исследований при инфекционных заболеваниях. СПб.: Элби-СПб, 2005. - 276 с.
53. Лучшев В.И., Бурова C.B., Корнилова И.И. ОнуховаМ.П. // Антибактериальная терапия брюшного тифа // Эпидемиол. и инфекц. б-ни. -2006.-№4.-С. 57-62.
54. Ляшенко Ю.И. Брюшной тиф у военнослужащих с упадком питания // Воен.-мед. журн. 1994. - № 4. - С. 38-41.
55. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденция развития, современное состояние и перспективы // Иммунология.2002. Т. 23, № 3. - С. 132-137.
56. Маджидов В.М., Шаинский И.И. Брюшной тиф и паратифы А и Б. -Ташкент: 1991. 175 с.
57. Маматкулов И.Х., Бахрамова Р.А., Норбоев Н.И., Боймурадов A.M. Плазмидная характеристика «Таджикского» штамма Sal. typhi 61-0 // Инфекция, иммунитет, фармакология. -2000. -№3. С. 30-31.
58. Маматкулов И.Х., Нечмирева Т.С. К проблеме антибиотикорезистентности брюшнотифозных бактерий циркулирующих на территории Республики Узбекистан // Вест, врача обшей практики. (Самарканд) 2001 - Т. 1, № 17. -С. 4-8.
59. Махнев М.В. Клинические аспекты эпидемии брюшного тифа у мигрантов // Тер. архив. 2001. - № 11. - С. 67-70.
60. Махнев М.В. Эффективность различных антимикробных препаратов при лечении эпидемического брюшного тифа // Антибиотики и химиотерапия.2003. Т. 48, № 4. - С. 27-34.
61. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 ч. 12-е изд., перераб. идоп. М.: Медицина, 1993. -Ч. 2. - 688 с.
62. Методические указания по микробиологической диагностике заболеваний, вызываемых энтеробактериями. МУ 04-723/3/. Утв. МЗ СССР 17.12.1981. М.: 1981.- 142 с.
63. Мирзаджанова Д.Б., Ибадова Г.А. Клиника современного тифа и 20-летней давности в сравнительном аспекте // Инфекция, иммунитет и фармакология. -2004.-№ 1.-С. 86-88.
64. Миртазаев О.М., Норов Г., Хасанов А.Х., и др. Эпидемиологические особенности брюшного тифа // Инфекция, иммунитет и фармакология. 1999. -№ 1 - С. 79-80.
65. Миртазаев О.М. Эпидемиологические характеристики заболевания брюшным тифом в современный период // Мед. журнал Узбекистана. 2000 -№ 3. - С. 14-15.
66. Мусабаев И.К., Цой Р.Д. Брюшной тиф. Паратифы А и В // Руководство по кишечным инфекциям / Под ред. И.К. Мусабаева. Ташкент: 1980. - С. 56-124.
67. Мусабаев И.К. Актуальные вопросы кишечных инфекций. Ташкент: 1990.- 112 с.
68. Набиева У.П. Касымов И.А. Возрастные особенности течения брюшного тифа у детей // Узловые вопросы борьбы с инфекцией. Российск. науч.-практич. конфер. СПб.: 2004. - С. 167.
69. Ниязматов Б.И., Ахмедова М.Д., Валиев А.Г., Ярмухамедов М.А. Эпидемиологический мониторинг брюшного тифа и паратифов в Республике Узбекистан // Инфекция, иммунитет и фармакология. 2005. - № 1. - С. 111-114.
70. Норбоев Н.М. Клинико-микробиологические особенности брюшного тифа, вызванного полирезистентным штаммом (61-0): автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ташкент: 2005. 23 с.
71. Падалка Б.Я. Брюшной тиф (клиника и терапия). Киев, 1947. - 152 с.
72. Перепелкин B.C., Корольков В.Ф., Колков В.Ф. и др. Уроки борьбы с кишечными инфекциями в период войны в Афганистане // Воен.-мед. журн. -1991.-№7.-С. 27-31.
73. Петров Р.В., Хаитов P.M., Апарин П.Г. Брюшной тиф тревожные тенденции // Вакцинация. - 1999. - № 3. - С. 9.
74. Покровский В.И. Брюшной тиф. Паратифы А и В // Инфекционные болезни / Руководство для врачей. Под ред. В.И. Покровского. М.: Медицина. - 1996. -С. 119-131.
75. Покровский В.И., Онищенко Г.Г. Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке. М.: Медицина, 2003. - 234 с.
76. Поставит В.А. Брюшной тиф и паратифы А и В.- JL: 1988. 240 с.
77. Рагоза Н.И., Каценович A.JI. Клиническая характеристика брюшного тифа в Ташкенте // Брюшной тиф. Ташкент: 1935. - Ч. 1- С. 17-112.
78. Рафиев Х.К., Нестеренко В.Е., Лукьянов Н.Б., Пиррова А.У. Вспышка брюшного тифа в Республике Таджикистан // Эпидемиол. и инфекц. б-ни. -2001.-№4.-С. 13-15.
79. Рафиев Х.К., Нестеренко В.Е. Эпидемиологический надзор за инфекционными болезнями в Республике Таджикистан // Эпидемиол. и инфекц. б-ни. 2003. - № 2. - С. 9-11.
80. Рахманов Э.Р., Малеев В.В., Камардинов Х.К. и др. Опыт лечения больных брюшным тифом // Эпидемиол. и инфек. б-ни 1999. - № 4. - С. 54-55.
81. Рахманов Э.Р., Малеев В.В., Камардинов Х.К. и др. Психозы у больных брюшным тифом // Эпидемиол. и инфекц. б-ни. 1999. - № 6. - С. 40-42.
82. Рахмонов Э.Р. Особенности эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики брюшного тифа в экстремальных условиях: автореф. дис. . докт. мед. наук. Душанбе: 2004. - 47 с.
83. Розенберг Н.К. Инфекционные болезни с основами микробиологии.1. Л/Л935.-625 с.
84. Руководство по общей эпидемиологии / Под ред. Б.Л. Черкасского. М.: Медицина, 2001. - 500 с.
85. Сбойчаков В.Б, Сиволодский Е.П, Акользин В.В. и др. Микробиологическая диагностика брюшного тифа и паратифов // Медицинские лабораторные технологии. СПб.: 1999. - Т. 2. - С. 380-384.
86. Сбойчаков В.Б. Санитарная микробиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -192 с.
87. Симбирцев A.C. Клиническое применение препаратов цитокинов // Иммунология. 2004. - № 4. - С. 247.
88. Синопальников И.В. Санитарные потери советских войск во время войны в Афганистане (Сообщение третье) // Воен.-мед. журн. 2000. - Т. 321, № 9. -С. 4-11.
89. Тейтельбаум Г.Н. Нарушение гемодинамики при некоторых инфекционных заболеваниях. Л.: Медицина. - 1964. - 188 с.
90. Те В.Е, Кутманова А.З. Жолдошев С.Т. Показатели клеточного звено иммунитета у больных брюшным тифом // Учебные записки. СПб.: 2003. -Т. 10, № 4. - С. 70-72.
91. Финогеев Ю.П, Лобзин Ю.В, Волжанин В.М. Семена A.B. Поражения сердца при инфекционных болезнях (клинико-электрокардиографическая диагностика). СПб.: Фолиант, 2003. - 256 с.
92. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 61-64.
93. Хаитов P.M., Пигенин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клинические проявления // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 22.
94. Хомутянская Н.И. Особенности течения брюшного тифа в период эпидемической вспышки в Луганске // Лнсарска справа. 1998. - № 2-3. - С. 116
95. Шаханина И. Л., Осипова Л. А. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции // Эпидемиол. и инфекц. бол -2005.-№4.-С. 19-21.
96. Шведов А.К. Сорбционная детоксикация // Тр. Воен.-мед. акад. СПб., 1993.-Т. 233.-С. 131-139.
97. Эбади Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика и некоторые показатели неспецифической резистентности организма при брюшном тифе в эпидемическом регионе: автореф. дис. канд. мед. наук. Киев: 1986. - 17 с.
98. Юров А.И. Функциональное состояние организма, работоспособность реконвалесцентов после брюшного тифа и их реабилитация: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.: 1992. - 16 с.
99. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням изд. 3-е, перераб, дополн. - М.: Медицина, - 2007. - 1032 с.
100. Aarestrup F.M., Molbalc К., Threlfall E.J. Is it time to change fluoroquinolone breakpoints for Salmonella spp.? // Antimicrob Agents Chemother 2003. - Vol. 47. -P. 827-829.
101. Abucejo P.E., Capeding M.R., Lupisan S.P. et al. Blood culture confirmed typhoid fever in a provincial hospital in the Philippines // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 2001. -Vol.32, № 3. - P. 531-536.
102. Akinyemi K.O., Coker A.O., Olukoya D.K. et al. Prevalence of multi-drug resistant Salmonella typhi among clinically diagnosed typhoid fever patients in Lagos, Nigeria // Z Naturforsch. 2000. - Vol. 55. - P. 489-493.
103. Antigenic Formulas of the Salmonella serovars // WHO Collaborating Centre for reference and Research on Salmonella / Ed. M.Y. Popoff, 8th ed. 2001. - P. 151.
104. Askers M.L., Puhr N.D., Tauxe R.V., Mintz E.D. Laboratory-based surveillance of Salmonella serotype Typhi infections in the United States: antimicrobial resistanceon the rise // JAMA 2000. - Vol. 283. - P. 2668-2673.
105. Asna S.M., Haq J.A., Rahman M.M. Nalidixic acid-resistant Salmonella enterica serovar Typhi with decreased susceptibility to ciprofloxacin caused treatment failure: a report from Bangladesh // Jpn. J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 56. - P. 32-33.
106. Aghanwa H.S., Mrakinyo O. Correlates of psychiatric morbidity in typhoid fever in a Nigerian general hospital setting // Gen. Hosp. Psychiatry. 2001. - Vol. 23, № 3. - P. 158-162.
107. Bahl R., Sinha A., Poulos C., et al. Costs of illness due to typhoid fever in an Indian urban slum community: implications for vaccination policy // J. Health Popul. Nutr.-2004.-Vol. 22.-P. 304-310.
108. Battilchi M.N. Occurrence of Salmonella typhi and Salmonella paratyphi in Jordan // New Microbiol. 2003. - Vol. 26. - P. 363-373.
109. Bhutta Z.A., Khan I.A., Shadmani M. Failure of short course ceftriaxone chemotherapy for multidrug resistant typhoid fever in children: a randomized controlled trial in Pakistan // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 450-452.
110. Bhan M.K., Bahl R., Bhatnagar S. Typhoid and paratyphoid fever // Lancet -2005. V9I. 366, № 9487. - P. 749-762.
111. Bopp C.A., Brenner F.W., Fields P.I. et al. Escherichia, Shigella, and Salmonella // Manual of Clinical Microbiology / P. Murray, E. Baron, J. Jorgensen et al., editors. 8th ed. - Washington: American Society for Microbiology. - 2003. -P. 654-671.
112. Carles G., Montoya Y., Seve B. et al. Typhoid fever and pregnancy // J. Gynecol. Obsstet. Biol. Reprod. (Paris). -2002. Vol. 31. - P. 495-499.
113. Cao X.T., Kneen R., Nguyen T.A. et al. A comparative study of ofloxacin and cefixime for treatment of typhoid fever in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. -Vol. 18, №3.-P. 245-248.
114. Chowta M.N. Chowta N.K. Indian J. Study of clinical profile and antibiotic response in typhoid fever // Med. Microbial. 2005. - Vol. 23, № 2. - P. 125-127.
115. Connor B.A., Schwartz E. Typhoid and paratyphoid fever in travelers // Lancet Infect. Dis. 2005. - Vol. 5, № 10. - P. 623-628.
116. Coovadia Y.M., Gathiram V., Bhamjee A. et al. An outbreak of multiresistant Salmonella typhi in South Africa // Q. J. Med. 1992. - Vol. 82. - P. 91-100.
117. Crump J.A., Luby S.P., Mintz E.D. The global burden of typhoid fever // Bull. World Health Organ. 2004. - Vol. 82. - P. 346-353.
118. Cunha B.A. Typhoid fever: the temporal relations of key clinical diagnostic points // Lancet Infect. Dis. 2006. - Vol. 6, № 6. - P. 318-320.
119. El-Sherbini A. An outbreak of typhoid fever resistant to chloramphenicol and other drugs in Gharbeya Govemorate in Egypt // J. Trop. Pediatr. 1991. - Vol. 38. -P. 331-334.
120. Epidemic typhoid fever Dushanbe, Tajikistan, 1997. // Morb. Mortal. Wkly. Rep. - 1998. - Vol. 18, № 47 (36). - P. 752-756.
121. Gasem M.H., Dolmans W.M., Keuter M.M., Djokomoeljanto R.R. Poor food hygiene and housing as risk factors for typhoid fever in Semarang, Indonesia // Trop. Med. Int. Health. 2001. - Vol. 6. - P. 484^190.
122. Hien T.T, Bethell D.B, HoaN.T, et al. Short course of ofloxacin for treatment of multidrug resistant typhoid // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - P. 917-923.
123. Huang D.B.; DuPont H.L. Problem pathogens: extra-intestinal complications of Salmonella enterica serotype Typhi infection // Lancet Infect. Dis. 2005 - Vol. 5, № 6.-P. 341-348.
124. House D, Bishop A, Parry C.M. et al. Typhoid fever: pathogenesis and disease // Curr. Opin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 14. - P. 573-578.
125. Itah A.Y, Akpan C.J. Correlation studies on Widal agglutination reaction and diagnosis of typhoid fever // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health 2004 -Vol. 35.-P. 88-91.
126. Jesudason M, Esther E, Mathai E. Typhoid test to detect IgG and IgM antibodies in typhoid fever // Indian. J. Med. Res. 2002. - Vol. 116. - P. 70-72.
127. John M. Decreasing clinical response of quinolones in the treatment of enteric fever // Indian J. Med. Sci. 2001. - Vol. 55. - P. 189-194.
128. Kabra S.K, Madhulika U, Talati A. et al. Multidrug resistant typhoid fever // Tropical. Doctor. 2000. - Vol. 30. - P. 195-199.
129. Kariuki S, Gilks C, Revathi G, Hart C.A. Genotypic analysis of multidrug-resistant Salmonella enterica serovar Typhi, Kenya // Emerg. Infect. Dis. 2000. -Vol. 6.-P. 649-651.
130. Khosla S.N, Saman A, Khosla P. et al. Drug resistant typhoid fever // Trop. Doct. 1998. - Vol.28, № 4. - P. 235-237.
131. Kumar R, Gupta N.S. Multidrug resistant typhoid fever // Indian. J. Pediatr. -2007.-Vol. 74.-P. 39-42.
132. Le T.A, Lejay-Collin M, Grimont P.A. et al. Endemic, epidemic clone of Salmonella enterica serovar typhi harboring a single multidrug-resistant plasmid in Vietnam between 1995 and 2002 // J. Clin. Microbiol. 2004. - Vol. 42. - P. 30943099.
133. Madhulika U., Harish B.N., Parija S.C. Current pattern in antimicrobial susceptibility Salmonella Typhi in Pondicherry // Indian. J. Med. Res. 2004 - Vol. 120.-P. 111-114.
134. Mandal S., Mandal M.D., Pal N.K. In vitro efficacy of ciprofloxacin alone and in combination with amoxicillin against Salmonella Typhi isolates // Indian J. Exp. Biol. 2003. - Vol. 41. - P. 360-362.
135. Mandal S., Mandal M.D., Pal N.K. Synergism of ciprofloxacin and trimethoprim against Salmonella enterica serotype Typhi isolates showing reduced usceptibility to ciprofloxacin // Chemotherapy. 2004. - Vol. 50. - P. 152-154.
136. Massi M.N., Shirakawa T., Gotoh A. et al. Rapid diagnosis of typhoid fever by PCR assay using one pair of primers from flagellin gene of Salmonella Typhi // J. Infect. Chemother. 2003. - Vol. 9: - P. 233-237.
137. Mermin J.H., Villar R., Carpenter J., et al. A massive epidemic of multidrug-resistant typhoid fever in Tajikistan associated with consumption of municipal water // J Infect. Dis.- 1999.-Vol. 179.-P. 1416-1422.
138. Mirza S.H., Beeching N.J., Hart C.A. Multi-drug resistant typhoid: a global problem // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 44. - P. 317-319.
139. Mirza S., Kariuki S., Mamun K.Z. et al. Analysis of plasmid and chromosomal DNA of multidrug-resistant Salmonella enterica serovar Typhi from Asia // J Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. -P. 1449-1452.
140. Okelce I. N., Laxminarayan R., Bhutta Z.A., et al. Antimicrobial resistance in developing countries. Part I: recent trends and current status // Lancet Infect. Dis. -2005. -Vol. 5, № 8. P. 481^193.
141. Olsen S.J., Bleasdale S.C., Magnano A.R., et al. Outbreaks of typhoid fever in the United States, 1960-99. // Epidemiol. Infect. 2003. - Vol. 130. - P. 13-21.
142. Olsen S.J., Pruckler J., Bibb W., et al. Evaluation of rapid diagnostic test for typhoid fever // J Clin. Microbiol. -2004. Vol. 42. - P. 1885.
143. Otegbayo J.A., Daramola O.O., Onyegbutulem H.C. et al. Retrospective analysis of typhoid fever in a tropical tertiary health facility // Trop. Gastroenterol. -2002. Vol. 23, № 1. - P. 9-12.
144. Pai A.P., Koppikar G.V., Deshpande S. Role of modified Widal test in the diagnosis of enteric fever // J. Assoc. Physicians India. 2003. - Vol. 51. - P. 9-11.
145. Panhotra B.R., Saxena A.K., Al-Ghamdi A.M. Typhoid fever due to multiresistant Salmonella enterica serovar typhi having reduced susceptibility to ciprofloxacin and nalidixic acid resistance // Saudi. Med. J. 2004. - Vol. 25: - P. 1509-1511.
146. Parry C.M., Hien T.T., Dougan G. et al. Typhoid fever // N. Engl. J Med. -2002. Vol. 347. - P. 1770-1782.
147. Parry C.M. The treatment of multidrug-resistant and nalidixic acid-resistant typhoid fever in Viet Nam // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2004. - Vol. 98. -P. 413-422.
148. Pegues D.A., Ohl M.E., Miller S.I. Salmonella species, including Salmonella Typhi // Principles and practice of infectious diseases / Ed.: G.L. Mandell, J.E. Bennet, R. Dolin. 6th ed. - NY: Churchill Livingstone. - 2005. - P. 2636-2654.
149. Renuka K., Kapil A., Kabra S.K. et al. Reduced susceptibility to ciprofloxacin and gyrA gene mutation in North Indian strains of Salmonella enterica serotype Typhi and serotype Paratyphi A // Microb. Drug Resist. -2004. Vol. 10. - P. 146-153.
150. Robicsek A., Jacoby G.A., Hooper D.C. The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone resistance // Lancet Infect. Dis. 2006. - Vol.6, № 10. - P. 629640.
151. Rowe B., Ward L.R., Threlfall E.J. Spread of a multiresistant Salmonella typhi //Lancet-1990.-Vol. 336.-P. 1065.
152. Shanahan P.M., Karamat K.A., Thomson C.J., Amyes S.G. Characterization of multidrug resistant Salmonella Typhi from Pakistan // Epidemiol. Infect. 2000. -Vol. 124.-P. 9-16.
153. Saha S.K., Talukder S.Y., Islam M., Saha S. A highly ceftriaxone-resistant Salmonella Typhi in Bangladesh // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18 - P. 387.
154. Sekar U., Srikanth P., Kindo A.J. et al. Increase in minimum inhibitory concentration to quinolones and ceftriaxone in salmonellae causing enteric fever // J. Commun. Dis. 2003 - Vol. 35, № 3. - P. 162-169.
155. Serefhanoglu K., Kaya E., Sevinc A. et al. Isolated thrombocytopenia: the presenting finding of typhoid fever // Clin. Lab. Haem. 2003. - Vol. 25. - P. 63-65.
156. Stoner M.C., Forsythe R., Mills A.S. et al. Intestinal perforation secondary to Salmonella Typhi: case report and review of the literature // Am. Surg. 2000. -Vol. 66.-P. 219-222.
157. Steinberg E.B., Bishop R., Haber P., et al. Typhoid fever in travelers: who should be targeted for prevention? // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 39. - P. 186-191.
158. Threlfall E.J., Fisher I.S., Berghold C. et al. Trends in antimicrobial drug resistance in Salmonella enterica serotypes Typhi and Paratyphi A isolated in Europe, 1999-2001 // Int. J. Antimicrob. Agents. 2003. - Vol. 22. - P. 487-491.
159. Tohme A., Zein E., Nasnas R. Typhoid fever. Clinical and therapeutic study in 70 patients // J. Med. Liban. 2004. - Vol. 52, № 2. - P. 71-77.
160. Van Basten J.P, Stockenbrugger R. Typhoid perforation. A review of the literature since 1960 // Trop. Geogr. Med. 1994. - Vol. 46: - P. 336-339.
161. Vaudaux P, Waldvogel F.A. Gentamicin antibacterial activity in the presence of human polymorphonuclear leukocytes // Antimicrob. Agents Chemother. 1979. -Vol. 16.-P. 743-749.
162. Vollaard A.M., Ali S, van Asten H.A. et al. Risk factors for typhoid and paratyphoid fever in Jakarta, Indonesia // JAMA. 2004. - Vol. 291, № 21. - P. 26072015.
163. Wain J, Hoa N.T, Chinh N.T, et al. Quinolone-resistant Salmonella Typhi in Viet Nam: molecular basis of resistance and clinical response to treatment // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25. - P. 1404-1410.
164. Watson J.P. Multi-resistant typhoid fever in Nepal // Trop. Doct. 1992. -Vol. 22.-P. 172.
165. Woodward T.E, Smadel J.E, Ley H.L. et al. Preliminary report on the beneficial effect of Chloromycetin in the treatment of typhoid fever // Ann. Intern. Med.- 1948.-Vol. 29.-P. 131-134.
166. World Health Organization. Background document: The diagnosis, treatment and prevention of typhoid fever. WHO/V&B/03.07. - Geneva: WHO. - 2003.
167. Yoo S, Pai H, Byeon J.H. et al. Epidemiology of Salmonella enterica serotype typhi infections in Korea for recent 9 years: trends of antimicrobial resistance // J. Korean Med. Sci. 2004. - Vol. 19. - P. 15-20.