Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Некоторые клинико-иммунологические аспекты брюшного тифа и его лечения

Актуальность проблемы. Брюшной тиф (БТ), как одно из наиболее серьёзных инфекционных заболеваний кишечной группы, по настоящее время угрожает здоровью населения в эндемичных по данной нозологии регионах СНГ, включая Кыргызскую Республику, а также во многих странах «третьего» мира. По самым скромным подсчётам ВОЗ ежегодно брюшным тифом заболевает 16 миллионов человек, из которых 600 ООО умирает (Заявление ВОЗ, 2000).

Актуальность этой инфекции для Кыргызской Республики, особенно её южных областей, гиперэндемичных в данном отношении, предопределяется и возникновением осложнений эпидемического порядка в виде частых вспышек. И в относительно благополучные годы показатели заболеваемости брюшным тифом в южных регионах постоянно остаются высокими, превышая средне республиканские показатели в 3-4 раза.

До сих пор обращает на себя внимание позднее выявление и поздняя госпитализация больных, особенно при спорадической заболеваемости, из-за отсутствия эпидемиологической настороженности и недостаточной подготовки врачей. Отсюда - повышенный риск развития осложнений и формирования хронического бактерионосительства после перенесённой инфекции.

Проблема брюшного тифа усугубляется появлением и быстрым распространением лекарственно устойчивых штаммов S.typhi [84, 121, 132] что несомненно создает определённые трудности в терапевтической тактике ведения больных. Вместе с тем до настоящего времени нет достаточно чётких клинических критериев течения инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями. Нуждаются в уточнении причины затяжного течения брюшного тифа.

Несмотря на обилие работ, посвящённых иммунологии брюшного тифа, сведения о состоянии иммунной системы при этом заболевании далеко не однозначны, а иногда и противоречивы, в связи с чем актуальным является уточнение показателей иммунного статуса больных с помощью современных методов исследования. В то же время заслуживает внимания клиническая интерпретация таких общедоступных лабораторных показателей, как серологическая реакция Видаля и формула периферической крови -возможных маркеров иммунодефицитного состояния и выраженности действия брюшнотифозного эндотоксина на организм. Подобного подхода к реакции Видаля, применяемой в качестве стандартного метода лабораторной диагностики брюшного тифа, в клинической практике не было.

Остаются открытыми вопросы разработки эффективной комплексной терапии больных брюшным тифом с расширением набора средств патогенетического воздействия. В связи с этим очевидна необходимость поиска иммуномодулягоров нового поколения, ч то имеет особое значение в терапии брюшного тифа, вызванного полирезпетентными к лекарственным препаратам возбудителями.

Изложенное послужило основанием к проведению исследования.

Целью исследования явилось определение выраженности иммуносупрессии при брюшном тифе, а также уточнение характера клинического течения инфекции в условиях эпидемической и спорадической заболеваемости для совершенствования диагностики и патогенетической терапии.

Задачи исследования

1. Провести сопоставление клинических проявлений брюшного тифа при эпидемической и спорадической заболеваемости.

2. Определить клинические критерии затяжных форм и брюшного тифа, вызванного антибиотикорезистентными возбудителями, изучить частоту их регистрации в Ошской области Кыргызской Республики.

3. Провести сопоставление выраженности клинических проявлений брюшного тифа в серонегативных п серопозитивных (по реакции Видаля) случаях с учетом состояния гемограммы.

4. Оцепить состояние иммунологической реактивности у больных брюшным тифом по показателям Т- и В-лимфоцитов с субпопуляциями.

5. Изучить эффективность применения цпклоферопа иммуномодулятора нового поколения - в комплексной терапии брюшного тифа.

Основные положения, выносимые на защиту.

Обосновывается положение о том, что более тяжелое течение брюшного тифа при спорадической заболеваемости в сравнении с эпидемической, обусловлено не какими-либо этиологическими, патогенетическими или эпидемиологическими факторами, а поздней диагностикой и соответственно поздно начатой этиотропной терапией.

В условиях постоянного эпидемического неблагополучия по брюшному тифу (Ошская область) имеет место появление заболеваний, вызванных антибиотикорезистентными штаммами возбудителя и затяжных форм, характеризующихся пролонгированием продолжительности течения болезни и участием в генезе их возникновения полирезистентных штаммов возбудителя и иммуннодефицитных состояний, вторично индуцированных сопутствующими заболеваниями.

Результаты исследования серологической реакции Видаля с брюшнотифозным антигеном и гемограммы у больных брюшным тифом могут объективно отражать состояние иммунологической реактивности организма, что особенно важно при невозможности внедрения в практику дорогостоящих новых диагностических технологий.

При серопсгативных вариантах брюшного тифа и более выраженной лейкопении выявляется тенденция к более тяжелому и затяжному течению заболевания.

Для брюшного тифа, как тяжелого заболевания, характерно развитие нммунодефицптного состояния, коррелирующего с тяжестью инфекционного процесса, характеризуемого снижением показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета, что диктует необходимость раннего применения иммуномодуляторов в комплексной терапии брюшного тифа.

Научная новизна работы.

Установлено в отличие от общепринятых представлений, что в гиперэндемичном регионе по брюшному тифу при спорадической заболеваемости чаще, чем при эпидемической, регистрируется более тяжелое течение заболевания, обусловленное поздней диагностикой инфекции.

Определена клиническая характеристика брюшного тифа, вызванного антибиогикорезистентнымп штаммами возбудителя и затяжных форм инфекции. Установлено, что при отсутствии эффекта от этиотропной терапии вследствие полирезистентности Salmonella typhi к лекарственным препаратам цикличность патологического процесса не нарушается, однако клинические проявления болезни пролонгируются, что сходно с классическими вариантами брюшного тифа в до антибиотический период.

Затяжные формы брюшного тифа протекают, как правило, на фоне сопутствующих заболеваний, индуцирующих снижение иммунологической реактивности организма.

Впервые установлено, что у больных брюшным тифом при снижении общего количества Т-клеток (СДЗ) отмечается значительное уменьшение Т-хелперов (СД4), Т-супрессоров (СД8), а при тяжелых формах брюшного тифа и B-клеток (СД72), что свидетельствует об угнетении клеточного звена иммунитета. Выраженность иммуносупрессии находится в зависимости от тяжести клинических проявлений болезни.

Впервые обосновано включение иммуномодулятора - препарата циклоферон - в комплексную терапию брюшного тифа.

Практическая ценность работы.

Преимущественная тяжесть спорадических случаев брюшного тифа в сравнении с эпидемическими обусловлена поздним распознаванием заболевания и требует повышения качества диагностики на амбулаторном этапе.

Анализ результатов серологической реакции Видаля с брюшнотифозным антигеном и исследования показателей гемограммы у больных брюшным тифом могут быть дополнительными тестами при оценке и прогнозировании тяжести течения заболевания.

В основе лечения затяжных форм и брюшного тифа, обусловленного антибиотикорезнстентными возбудителями, наряду с этпотропной, важную роль приобретает патогенетическая терапия.

Установленная связь между степенью угнетения клеточного звена иммунитета и тяжестью течения заболевания обосновывает раннее включение иммуномодуляторов (циклоферона) в комплексную терапию затяжных, тяжелых и вызванных антибиотикорезнстентными штаммами возбудителя форм брюшного тифа.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на заседаниях общества инфекционистов Кыргызстана (2002), па международной научной конференции молодых ученных КГМА (2002), на конференциях врачей Ошской областной объединенной клинической больницы (ОООКБ). Полученные данные были представлены на IV съезде гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Кыргызской Республики (Бишкек, 2002).

Внедрение результатов исследования.

Работа внедрена в практику Ошской областной объединенной клинической больницы и инфекционных отделений городской детской больницы г. Ош. Имеется рационализаторское предложение «Способ коррекции биоценоза желудочно-кишечного тракта при затяжном течении брюшного тифа» (2002).

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней ОшГУ и КГМА.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций.

112 Выводы

1. Спорадические случаи брюшного тифа отличаются от эпидемических большей частотой тяжелых форм заболевания (соответственно 33,7% и 24,6%, р<0,01), более продолжительным синдромом интоксикации (лихорадки). Это обусловлено более поздней диагностикой заболевания и госпитализацией больных, следовательно несвоевременным началом лечения.

2. В условиях постоянного эпидемиологического неблагополучия имеет место появление антибиотикорезистентных штаммов S. typhi. При отсутствии эффективного воздействия антибактериальной терапии на возбудитель течение брюшного тифа сохраняло цикличность, но увеличивалась продолжительность синдрома интоксикации, лихорадочный период составлял 4-5 педель.

3. Затяжные формы брюшного тифа встречаются редко (2,7%), преимущественно в случаях с сопутствующей патологией; проявляются тяжелым течением, сопровождаются выраженным иммунодефицитом и требуют раннего назначения иммуностимулирующей терапии.

4. В разгаре заболевания при брюшном тифе отмечается развитие вторичного иммунодефицитного состояния, характеризующегося значительным снижением уровня Т-лимфоцитов, особенно субпопуляции СД4 (Т-хелперов), и в меньшей степени субпопуляции СД8 (Т-киллеров/супрессоров), при тяжелых формах заболевания снижается также и уровень В-лимфоцитов.

5. Серологическая реакция агглютинации Видаля с брюшнотифозным антигеном и показатели гемограммы у больных брюшным тифом могут служить объективным показателем состояния иммунологической реактивности организма. При серонегативных вариантах брюшного тифа и более выраженной лейкопении выявляется тенденция к более тяжелому и затяжному течению заболевания.

113 I

6. Включение циклоферона в комплексную терапию брюшного тифа способствует сокращению продолжительности лихорадки и интоксикации, что особенно существенно в затяжных случаях и при заболевании, вызванном антибиотикорезистентными штаммами возбудителя.

Практические рекомендации Имеющая место поздняя диагностика брюшного тифа при спорадической заболеваемости опасна клиническими (тяжелое и осложненное течение) и эпидемическими последствиями. В гиперэндемичных регионах обоснована провизорная госпитализация всех неясных лихорадящих больных не позднее 3-4-го дня болезни и более широкое использование в амбулаторных условиях раннего метода лабораторной диагностики брюшного тифа - выделения возбудителя.

Отсутствие эффекта от применения в течение 10 дней этиотропных препаратов и их комбинаций свидетельствует о резистентности к ним возбудителя, что делает нецелесообразным дальнейшее лечение антибиотиками больных брюшным тифом. Последующая терапия в таких случаях должна проводиться с использованием патогенетических средств с подключением иммуномодулирующих препаратов, в частности, циклоферона.

Показанием к обязательному назначению нммунокорригирующих средств при брюшном тифе являются признаки иммунодефицитного состояния: отрицательная серологическая реакция Видаля, выраженная лейкопения с низкими показателями абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Брюшной тиф, как одно из наиболее серьёзных инфекционных заболеваний кишечной группы, по настоящее время угрожает здоровью населения в эндемичных по данной нозологии регионах СНГ, включая Кыргызскую Республику, а также во многих странах «третьего» мира. По самым скромным подсчётам ВОЗ ежегодно брюшным тифом заболевает 16 миллионов человек, из которых 600 ООО умирает (Заявление ВОЗ, 2000).

Актуальность этой инфекции для Кыргызской Республики, особенно её южных областей, гиперэпдемичных в данном отношении, предопределяется и возникновением осложнений эпидемического порядка в виде частых вспышек. И в относительно благополучные годы показатели заболеваемости брюшным тифом в южных регионах постоянно остаются высокими, превышая средне республиканские показатели в 3-4 раза.

До сих пор обращает на себя внимание позднее выявление и поздняя госпитализация больных, особенно при спорадической заболеваемости, из-за отсутствия эпидемиологической настороженности и недостаточной подготовки врачей. Отсюда - повышенный риск развития осложнений и формирования хронического бактерионосительства после перенесённой инфекции.

Проблема брюшного тифа усугубляется появлением и быстрым распространением лекарственно устойчивых штаммов S.typhi [84, 121, 131] что несомненно создает определённые трудности в терапевтической тактике ведения больных. Вместе с тем до настоящего времени нет достаточно чётких клинических критериев течения инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями. Нуждаются в уточнении причины затяжного течения брюшного тифа.

Несмотря на обилие работ, посвящёнпых иммунологии брюшного тифа, сведения о состоянии иммунной системы при этом заболевании далеко не однозначны, а иногда и противоречивы, в связи с чем актуальным является уточнение показателей иммунного статуса больных с помощью современных методов исследования. В то же время заслуживает внимания клиническая интерпретация таких общедоступных лабораторных показателей, как серологическая реакция Видаля п формула периферической крови -возможных маркеров иммунодефицптного сосгояппя и выраженности действия брюшнотифозного эндотоксина на оргаппзм. Подобного подхода к реакции Видаля, применяемой в качестве стандартного метода лабораторной диагностики брюшного тифа, в клинической практике не было.

Остаются открытыми вопросы разработки эффективной комплексной терапии больных брюшным тифом с расширением набора средств патогенетического воздействия. В связи с этим очевидна необходимость поиска иммуиомодуляторов нового поколения, что имеет особое значение в терапии брюшного тифа, вызванного полирезистентными к лекарственным препаратам возбудителями.

Все вышеизложенное побудило нас более подробно осветить данные вопросы, в связи с чем нами были проведены: анализ характера клинического течения брюшного тифа при эпидемической и спорадической заболеваемости; определение клинических критериев брюшного тифа, вызванного антибиотикорезистентными возбудителями и затяжных форм брюшного тифа и изучение частоты их регистрации в Ошской области Кыргызской Республики; сопоставление выраженности клинических проявлений брюшного тифа при серонегативных и серопозитивных вариантах болезни, определяемых по реакции Видаля, с учётом состояния картины периферической крови; оценка состояния иммунологической реактивности у больных брюшным тифом по показателям Т и В-лимфоцитов с их субпопуляциями; изучение эффективности циклоферона, иммуномодулятора нового поколения, в комплексной терапии брюшного тифа.

Анализ клинических проявлений брюшного тифа был проведён на основании наблюдения за 214 больными с данной нозологией в возрасте от 1 года до 70 лет, находившихся на стационарном лечении в ОООКБ период с

1998 по 2001 гг. Из них 122 больных перенесли заболевание во время крупной водной эпидемии в г.Оше и Ошской области в 1998 г., остальные 92 случая относятся к спорадической заболеваемости за период с 1999 по 2001гг.

При клиническом обследовании и оценке тяжести состояния больных особое внимание обращали на характер выраженности основных клинических симптомокомплексов брюшного тифа: лихорадочного, нейротоксического, абдоминального, гепатолиенального и др.

Из серологических методов исследования для подтверждения диагноза использовали в динамике заболевания реакцию аклютинации Видаля с применением стандартного диагпостикума производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток. Всем больным проводили расшифровку лейкоцитарной формулы периферической крови.

Изучение иммунного статуса с помощью набора моноклональных антител к маркерам лимфоцитов СДз, СД4, СДк, СД16, СД72 (производство ООО «Сорбент» г.Подольск, Московская область) в реакции иммунофлуоресценции, для выявления уровня Т-лимфоцитов с субпопуляциями и В-лимфоцитов, провели у 27 больных среднетяжелыми и тяжелыми формами брюшного тифа. Для контроля данным методом были обследованы 24 здоровых лиц.

Циклофсроп, иммуномодулятор новейшего поколения (производное акридонуксусной кислоты — разработчик и производитель препарата НТТФ «Полисан» Санкт-Петербург) был применен для лечения 24 больных брюшным тифом. У 5 из них была затяжная форма заболевания, обусловленная иммунодефицитным состоянием, у 9 больных, брюшной тиф вызван антибиотикорезистентным возбудителям и у 10 - тяжелая форма брюшного тифа, вызванная антибиогикочувствительным возбудителем болезни.

В качестве контрольной группы были 27 больных тяжёлой (18 больных) и антибиотикорезистентным и 9 больных брюшным тифом, вызванными аптнбиогпкорезпстентными возбудителями сопоставимые по возрасту, тяжести заболевания и времени госпитализации в стационар.

У 39 больных выделенные культуры 8ЛурЫ исследовали на чувствительность к антибиотикам: левомицетину, тетрациклину, гентамицину, полимиксину, ампицилину, контримоксазолу, цефалекспну.

Все полученные данные были подвергнуты обработке общепринятым методом вариационной статистики.

Проведённый нами анализ демографических показателей 214 больных брюшным тифом показал, что вне зависимости от эпидемиологической ситуации чаще болеют люди активного молодого возраста от 16 до 30 лет (56,6% при эпидемической заболеваемости и 41,3% - при спорадической), дети старшей возрастной группы от 8 до 15 лет (18,8% и 27,1% соответственно) и лица зрелого возраста от 31 до 60 лет (17,2% и 18,5%), причём с преобладанием лиц мужского пола в двух последних группах.

Это находит объяснение в том, что люди указанных возрастных групп в силу более активного образа жизни больше подвержены риску инфицирования.

Проведенный нами анализ клинических проявлений брюшного тифа в условиях эпидемической и спорадической заболеваемости выявил общую тенденцию к превалированию в целом среднетяжёлых и тяжёлых форм брюшного тифа, как отражение тенденции к более тяжёлому течению заболевания на современном этапе, отмечаемой и в других странах [204, 196].

Вместе с тем эта тенденция более выражена в группе больных со спорадической заболеваемостью. Частота лёгких форм брюшного тифа среди спорадических случаев была весьма низкой - 2,2%, в основном регистрировались среднетяжёлые (64,1%) и тяжёлые (33,7%) формы заболевания. В то же время при эпидемии лёгкие формы брюшного тифа выявлялись достоверно чаще (8,2%, р<0,001), а при практически одинаковой частоте среднетяжёлых форм (67,2% при эпидемической заболеваемости и 64,1% при спорадической, р>0,05), тяжёлая форма брюшного тифа отмечалась реже (24,6% против 33,7%, р<0,01), чем при спорадической заболеваемости.

Развитие специфических и неспецифических осложнений при брюшном тифе не зависело от характера эпидемического процесса. Осложнения регистрировались с одинаковой частотой при эпидемической (13,12%) и при спорадической заболеваемости (13,04%).

О том, что спорадический брюшной тиф протекает несколько тяжелее, чем при эпидемических вспышках, свидетельствовали и клинические проявления заболевания, в частности более выраженный синдром интоксикации, а именно более продолжительный период лихорадки. Так, при спорадическом брюшном тифе средняя продолжительность лихорадки у больных среднетяжелоп формой составила 16,3 ± 0,2 дней, тяжелой формой — 20,1 ± 0,4 дней, в то время как при эпидемических вспышках она была соответственно 11,9 ± 0,5 дней и 17,8 ± 0,2 дней (р<0,05).

Объяснение более высокой частоты тяжёлых форм брюшного тифа при спорадической заболеваемости в сравнении с эпидемической, находится, по нашему мнению, не в эпидемиологических или этиологических факторах, а в позднем обращении за медицинской помощью и несвоевременной госпитализации больных, что связано с отсутствием эпидемиологической настороженности у врачей поликлинической сети в межэпидемический период и недостаточной ориентированности их в клинике брюшного тифа. Даже прп раннем обращении больных со спорадическим брюшным тифом за медицинской помощью первоначально им ставился нередко ошибочный диагноз, в связи с чем распознавание брюшного тифа проводилось поздно, что сказывалось на течении заболевания и эффекте проводимой терапии.

Так, если во время эпидемии 1998 г, лишь у 21 (17,2 %) из 122 больных брюшным тифом при поступлении был поставлен иной диагноз, то из 69 больных со спорадическим брюшным тифом, госпитализированных в 20002001 гг., у 22 (31,9%) первоначально диагностировалось другое заболевание.

На сроки обращения больных за медицинской помощью, по нашему мнению, влиял и такой немаловажный клинический фактор, как характер начала заболевания. Острое начало болезни при эпидемической заболеваемости встречалось в 57,4% случаев, при спорадической — в 48,9%) (р<0,05). Следовательно, при спорадических случаях брюшного тифа чаще наблюдалось постепенное начало заболевания, что затрудняло его своевременное распознавание.

Об этом свидетельствовали и данные о сроках госпитализации больных брюшным тифом. Во время эпидемической вспышки практически все больные госпитализировались па первой неделе от начала болезни: с легкой формой на 3,5±0,1 день, со среднетяжелой на 5,5 ± 0,3 день и с тяжелой на 5,4 ± 0,8 день болезни. При спорадической заболеваемости госпитализация осуществлялась, как правило, па второй неделе от начала болезни — на 7,5 ± 0,5 день при легкой форме, на 9,6 ± 1,2 день- при среднетяжелой и на 7,1 ± 0,2 день прп тяжелой форме (р< 0,01).

Обращал на себя внимание и тот факт, что легкие формы спорадического брюшного тифа диагностировались исключительно на основании лабораторного подтверждения диагноза. При этом очень низкая частота их регистрации (2,2%) свидетельствует о том, что скорее всего, на практике выявляются далеко не все случаи заболевания. Это также является подтверждением недостаточной эпидемиологической настороженности врачей в отношении выявления брюшного тифа.

Во время эпидемии легкие формы заболевания выявлялись достоверно чаще (8,2%), р< 0,01), причем у половины их них диагноз был поставлен только на основании клинико-эпидемиологических данных без лабораторного подтверждения. Во время эпидемической вспышки и при среднетяжелых формах брюшного тифа клинико-эпидемиологическая диагностика осуществлялась в 4 раза чаще (р<0,001), чем при спорадической заболеваемости.

Таким образом, при спорадической заболеваемости брюшным тифом имеет место поздняя диагностика и поздняя госпитализация больных, что приводит к более частому тяжелому течению заболевания. Редкое выявление легких форм спорадического брюшного тифа является предпосылкой обострения эпидемиологической ситуации по данному заболеванию. Следовательно, в условиях эндемического региона при выявлении всех больных с лихорадками неясного генеза необходимо обследование для исключение брюшного тифа как можно в более ранние сроки и, в первую очередь, путем обязательного посева крови на питательные среды для выделения гемокультуры.

Известно, что брюшной гиф при обычном течении — это острое инфекционное заболевание с закономерной цикличностью инфекционного процесса. Отражением этой цикличности является продолжительность лихорадки, которая, в отсутствии адекватной этиотропной терапии (естественное течение заболевания), составляет при легких формах брюшного тифа около двух недель, при среднетяжелых -3-4 недели и при тяжелых -5-6 недель. С применением антибиотиков для лечения больных брюшным тифом продолжительность лихорадочного периода существенно уменьшилась. Так, при чувствительности возбудителя к этиотропным средствам продолжительность лихорадки даже при тяжелых формах заболевания не превышает 3-х недель [9, 127]. Одной из наиболее сложных проблем современного брюшного тифа явилась антибиотикорезистентность возбудителя, которая сказывается не только на результатах лечения больных, но и на клинических проявлениях заболевания. Из 39 культур S.typhi, выделенных от больных и исследованных на чувствительность к антибактериальным препаратам в 5 случаях обнаружены антибиотикорезистентные штаммы сальмонелл. Антибиотикограмма включала определение чувствительности возбудителя к наиболее широко применяемым антибиотикам (левомицетин, ампициллин, тетрациклин, гентамицин, стрептомицин).

О чувствительности или резистентности возбудителя к антибиотикам и иным лекарственным препаратом мы судили также по эффективности этиотропной терапии у наблюдаемых больных. При сохранившейся антибиотикочувствительности возбудителя, как правило, после 3-го дня приема левомицетина (основного препарата, применяемого до настоящего времени в республике при лечении брюшного тифа) улучшалось самочувствие больных, отчетливо уменьшались проявления интоксикации, отмечалась заметная тенденция к нормализации температуры тела.

В случаях же, когда применение этиотропных препаратов в различных комбинациях в течение 10 дней острого периода не приводило к заметному клиническому улучшению, мы диагностировали брюшной тиф, вызванный антибиотикорезпетентнымп штаммами возбудителя. Важно подчеркнуть, что продолжительность лихорадки в целом с момента заболевания в этих случаях не превышала 4-5 недель, то есть сохранялась цикличность патологического процесса.

Вместе с тем, мы обратили внимание на случаи брюшного тифа, при которых на фоне проводимой терапии и в отсутствии осложнений лихорадочный период был значительно увеличен и длился более 5-ти недель. Эти случаи мы рассматривали как затяжную форму заболевания, что согласуется с имеющимися представлениями о наличии таких форм при брюшном тифе и клинических критериях их выделения [21, 53, 127,].

Для определения частоты брюшного тифа, вызванного не чувствительными к этиотропной терапии возбудителями и затяжных форм заболевания мы проанализировали 186 случаев заболевания (из 214 больных брюшным тифом были исключены 28 больных с различными специфическими и неспецифическими осложнениями) по представленным выше критериям.

Нами установлено, что в Ошской области Кыргызской Республики брюшной тиф в подавляющем большинстве случаев обусловлен антибиотикочувствительными штаммами S.typhi - 164 (87,6 %) включая затяжной формой. Однако встречались и случаи заболевания, вызванные антибиотикорезистентными возбудителями 22 (11,8 %). Из этой группы больных в 4-х случаях диагностирована затяжная форма брюшного тифа, которую мы проанализировали отдельно.

Анализ клинических проявлений брюшного тифа, вызванного резистентными к лекарственным препаратам возбудителями показал, что в этой группе чаще регистрируются тяжелые формы заболевания, увеличивается продолжительность периода разгара заболевания, но сохраняется цикличность патологического процесса. Прослеживается сходство с классическими вариантами брюшного тифа, описанными в до антибиотический период.

Формы, вызванные антибиотикорезистентными штаммами возбудителя регистрировались только при средпетяжелом и тяжелом течении заболевания, причем тяжелая форма инфекции встречалась в 50% случаев (у 9 из 18 больных), в то время как в случаях, вызванных чувствительными к антибиотикам сальмонеллами, тяжелая форма выявлена лишь в 17% случаев (р< 0,05). Достоверно более продолжительным был лихорадочный период при соответствующих формах тяжести в случаях, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями в сравнение с брюшным тифом, обусловленным чувствительными к антибиотикам сальмонеллами. Так, при тяжелой форме, вызванной резистентным возбудителем продолжительность лихорадки в среднем составила 26,6 ± 0,7 дней, при чувствительных возбудителях - 15,3 ±0,7 дней (р< 0,001).

Особо следует подчеркнуть практически в 100% случаев выделение возбудителя из крови у этих больных, что свидетельствовало о длительно сохраняющейся бактериемии. При этом интересно, что положительные серологические реакции (р. Видаля) в этих случаях встречались несколько реже (у 6 из 18 больных - 33,3%), чем при заболевании, вызванном чувствительными к антибиотикам возбудителями - в 43,6% случаев.

Затяжная форма брюшного тифа встречается редко. Мы наблюдали её лишь у 5 больных (2,7%). Вместе с тем затяжные формы брюшного тифа представляют существенные сложности при определении терапевтической тактики и требуют изучения. У 4-х из 5-ти выявленных нами больных заболевание протекало в тяжелой и в одном случае — в среднетяжелой формах.

Детальный анализ каждого случая показал, что у 3-х больных имелась тяжелая сопутствующая патология. В одном случае это была выраженная гипохромная анемия, у двух больных - микст-инфекции (3-х дневная малярия, хронический вирусный гепатит В, HBsAg +), обусловившие развитие иммунодефицитного состояния. В двух других случаях можно было судить о существенном снижении иммунологической реактивности, на что указываали отрицательные реакции Видаля и резко выраженная лейкопения (L 2,000 и 3100 кл/мкл). По признаку отсутствия эффекта от проводимой антибактериальной терапии эти случаи также могут быть отнесены к заболеваниям, обусловленным антибиотикорезистентными штаммами, однако обращает на себя внимание тот факт, что выделенная культура S.typhi от одного больного с затяжной формой оказалась чувствительной к левомицетину, ампициллину, ко-тримоксазолу, однако применение этих препаратов не привело к клиническому эффекту. То есть, в основе затяжного течения брюшного тифа, на наш взгляд, основная роль принадлежит не только антибиотикорезистентности возбудителя, но и выраженности иммунодефицитного состояния. Косвенно подтверждает это положение успешное использование иммуномодуляторов в комплексной патогенетической терапии.

В случаях брюшного тифа, обусловленного полирезистентными штаммами S.typhi и при затяжных формах заболевания, имеются клинические предпосылки к усилению патогенетического компонента терапии и, по-видимому, раннему назначению иммуностимулирующих средств.

Как известно, в формировании иммунного ответа при инфекционных заболеваниях ведущая роль принадлежит клеточному звену иммунитета. Учитывая противоречивость литературных данных о его состоянии при брюшном тифе и то, что эта противоречивость, может быть обусловлена применением малоинформативпым методов исследования, нами было проведено изучение иммунологического статуса больных брюшным тифом с помощью наиболее совершенного метода, позволяющего дифференцировать субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, заключающегося в цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител.

Были обследованы 27 больных брюшным тифом в возрасте от 20 до 50 лет с бактериологически подтвержденным брюшным тифом. Обследование проводили в разгар болезни, на высоте клинических проявлений. У 9 больных была тяжелая и у 18 - среднетяжелая форма заболевания. Контролем были результаты обследования 24 здоровых лиц в возрасте от 18 до 40 лет.

Как показали наши исследования, реакция со стороны иммунокомпетентных клеток на брюшнотифозную инфекцию оказалась неоднозначной. В разгаре заболевания выявлено подавление Т - клеточного звена иммунитета, что подтверждается существенным снижением уровня популяции Т-клеток: у больных брюшным тифом в среднем показатели маркеров СДЗ составили 51,0±1„2%, то время как в группе контроля -68,3±0,8% (р<0,001). Что же касается субпополяцпп Т-клеток, тоотмечается в большей степени снижение показателей Т-хелперов (СД4 - 31,1±1,1% при контроле - 37,5±0,8%, р<0,001) и в меньшей - Т- супрессоров (СД8 -18,7±0,6%, при контроле - 22,8±0,5%, р<0,01) В то же время обнаружено существенное увеличение числа NK-клеток (СД16) у больных брюшным тифом (13,5±0,6% при контроле - 11,9±0,5%, р<0,05). Поскольку эти клетки осуществляют киллерную функцию, это было расценено нами как проявление естественного иммунологического ответа на внедрение чужеродных антигенов.

У больных брюшным тифом отмечена тенденция к уменьшению показателей В-лимфоцитов (СД72), ответственных за включение в иммунные реакции гуморальных факторов защиты (синтез иммуноглобулинов).

Степень угнетения некоторых субпопуляций лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов и их Т-хелперной фракции, зависела от тяжести инфекционного процесса. Так, при тяжелых формах брюшного тифа показатели СДЗ и СД4 были достоверно ниже, чем у больных со среднетяжелой формой заболевания (соответственно СДЗ — 49,1±1,1% против 51,9± 1,6%, р< 0,05; н СД 4 - 28,1±2,0% против 32,6± 1,1 %, р<0,01).

Что касается В-лпмфоцитов (СД72), то при среднетяжелой форме брюшного тифа их показатели фактически не отличались от контроля (8,0 ± 0,6% против 8,8 ± 0,7%, р>0,05), в то время как при тяжелой форме показатель СД72 был достоверно ниже показателя здоровых лиц (7,0 ± 0,4%, р<0,05). Следовательно, при тяжелых формах брюшного тифа снижается функция антителообразоваппя.

Таким образом, в разгаре заболевания при брюшном тифе страдает клеточное звено иммунитета и индуцируется развитие вторичного иммунодефицитного состояния, характеризующегося значительным снижением уровня Т-лимфоцптов, особенно субпопуляции Т-хслперов, и в меньшей степени субпопуляцип Т — киллеров/супрессоров, при тяжелых формах заболевания снижается также уровень В - лимфоцитов.

Все это служит дополни гельпым основанием для раннего включения в комплексную патогенетическую терапию брюшного тифа средств иммуностимулирующей направленности.

Нами проведено изучение возможности использования показателей реакции Видаля, а также оценки общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного содержания лимфоцитов в периферической крови в качестве маркеров иммунологического состояния организма при брюшном тифе. При этом мы исходили из того факта, что в реакции агглютинации Видаля выявляются специфические антитела, относящиеся к классу 1§М. Как известно, нейтрофплы, являясь микрофагами, также играют важную роль в иммунной защите и изменение их количества может оказывать влияние на реактивность организма.

С этой целью нами проводилось сопоставление клинических проявлений брюшного тифа, в частности продолжительности лихорадки, а также показателей гемограммы у серопозитивных (71 больных) и серонегативных (96 больных) вариантах заболевания, определяемых по реакции Видаля.

Как показали результаты наших исследований, при легких формах брюшного тифа длительность лихорадки, как в серопозитивной группе (5 больных), так и в серонегативноп (7 больных), практически не отличалась и в среднем не превышала одной недели на фоне этиотропной терапии. В этих случаях, отрицательные показатели реакции Видаля при легких формах брюшного тифа объясняются, скорее всего, слабым антигенным раздражением возбудителя на иммунную систему.

В то же время, у 69 больных среднетяжелой и 20 больных тяжелой формой брюшного тифа при отрицательных результатах реакции Видаля лихорадка, а следовательно, п весь патологический процесс в целом, по сравнению с серопозитнвпыми случаями заболевания (среднетяжелая - у 54 больных и тяжелая - у 12), была более продолжительной. Так, при среднетяжелых формах заболевания в серонегативноп группе больных продолжительность лихорадки составила 13,6 ± 0,5 дней, а в серопозитивной 11,8 ± 0,5дней (р<0,01); при тяжелой - соответственно 21,0 ± 1,0 дней против 18,8±0,9 дней, (р<0,01). Ничем иным, кроме как снггженоп иммунологической реактивностью организма и в результате этого подавлением синтеза специфических ^М, этот факт объяснить нельзя. Следует отметить, что частота регистрации различных форм тяжести брюшного тифа существенно не различалась в сравниваемых группах. Среднетяжелая форма среди серопозитивных случаев была у 76,1% больных, среди серонегативных - у 71,9% (р>0,05), тяжелая форма соответственно у 16,9% п у 20,8% (р>0,05).

Что касается показателей общего количества лейкоцитов в периферической крови, с определенной уверенностью можно говорить лишь о том, что, чем тяжелее протекает брюшной тиф, тем выраженное лейкопения -закономерность, которая выявляется в обеих сравниваемых группах. Так, в случаях серопознтивного брюшного тифа при легкой форме заболевания количество лейкоцитов в периферической крови составило в среднем 4,5 ± 0,4x109/л; при среднетяжелой — 3,9 ± 0,2х109/л, при тяжелой — 3,4 ± 0,3x10%, а в случаях серонегативных эти показатели составили соответственно - 4,2 ± 0,2x10%; 3,9 ± 0,1x10% и 3,0 ± 0,2x10% (р<0,01).

Относительные показатели содержания лимфоцитов в периферической крови при легких и срсдпстяжелых формах брюшного тифа в сравниваемых группах существенно не различались. Достоверная разница показателей имелась лишь при тяжелых формах брюшного тифа: в серонегативной группе больных относительный количество лимфоцитов в среднем составило 38,3±2,0%, тогда как в серопозитивной - 29,3±1,9% (р< 0,01). Это обстоятельство можно объяснить тем, что сочетание выраженной лейкопении н высокого относительного лимфоцитоза более характерно для очень тяжелых форм заболеваний, со значительной интоксикацией, приводящей к подавлению функции костного мозга [85]. Поскольку подобное сочетание выявлено только при серонегативных вариантах брюшного тифа, оно служит еще одним доказательством более тяжелого течения заболевания при этих вариантах в сравнении с серопозитивными.

Более информативны показатели абсолютного числа лимфоцитов. Так же, как увеличивается лейкопения в зависимости от выраженности и тяжести клинических проявлений заболевания, существенно снижается количество лимфоцитов периферической крови в обоих сравниваемых группах: 1630±58 кл/мкл. при легкой форме брюшного тифа и 1025±66 кл/мкл. при тяжелой в серопозитивной группе, и соответственно 1375±97 кл/мкл. и 1152±59 кл/мкл. в серонегативной группе (р<0,01).

Это является подтверждением угнетения клеточного звена иммунитета и развития вторичного пммунодефицптпого состояния при тяжелых формах брюшного тифа.

Таким образом, отрицательные результаты реакции Видаля при среднетяжелых и тяжелых формах брюшного тифа свидетельствуют о нарушении синтеза к брюшнотифозному антигену и являются показателем определенного иммунодефицитного состояния при данном заболевании. Об иммунодефиците свидетельствует и значительное снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови.

Иммунные препараты являются одним из важнейших компонентов патогенетической терапии брюшного тифа, в связи с чем нами было проведено изучение эффективности циклоферона, применявшегося в качестве иммуномодулятора при лечении 24 больных брюшным тифом.

У 9 больных был брюшной тиф, вызванный антнбнотикорезистентным возбудителем и у 10 — отмечалась тяжелая форма брюшного тифа с антибиотикочувствительным возбудителем. У 5 больных, получавших циклоферон, была затяжная форма заболевания. В качестве контрольной группы послужили 27 больных, из них с тяжёлой формой (18 больных) и с брюшным тифом, обусловленным антибиотпкорезистентными возбудителями (9 больных), сопоставимые по возрасту, тяжести заболевания и времени госпитализации в стационар.

Как показали наши наблюдения, у 5 больных с затяжной формой брюшного тифа (продолжительность лихорадки 46,4±0,6 дней), при отсутствии клинического эффекта от длительного применения различных этпотропных препаратов, назначение циклоферона приводило к нормализации температуры тела через 10-14 дней от начала его применения, с последующим полным клиническим выздоровлением.

Что касается остальных 19 больных брюшным тифом, получавших циклоферон, то сравнение основных клинических параметров болезни у них, с таковыми у 27 больных контрольной группы, получавшими стандартную патогенетическую терапию, показало несомненный положительный эффект от применения циклоферона.

Так, у больных тяжелой формой брюшного тифа, обусловленных антибиотикочувствительными штаммами возбудителя, применение циклоферона позволило сократить продолжительность лихорадочного периода в среднем на 3 дня (13,3±0,5 дней против 16,4±0,5 дней в контрольной группе, р<0,01). Еще более выраженный эффект был получен у больных брюшным тифом, вызванным антибиотикорезистептпыми возбудителями, у которых продолжительность лихорадки, как при срсднетяжелой, так и тяжелой формах уменьшилась в сравнении с контрольными группами больных, не получавших иммуномодулятор, практически на неделю (17,8±1,1 дней против 23,2±0,7 дней при средпетяжелых формах брюшного тифа (р<0,001) и 23,4±1,2 дней против 30,5±0,9 дней при тяжелых (р<0,001).

Подобные результаты получены и при сравнении продолжительности других основных клинических синдромов брюшного тифа: нейротоксического, абдоминального и гепатолиепального. Это понятно, поскольку продолжительность всех клинических проявлений болезни находится в прямой зависимости от длительности лихорадки.

Объяснение большей эффективности циклоферона при применении его у больных брюшным тифом, вызванным аптибиотикорезнстентными возбудителями в сравнении с заболеванием, обусловленным чувствительными к антибиотикам сальмонеллами, находится в том, что в последней группе больных основной клинический эффект получен от антибиотиков в сочетании с циклофероном, тогда как при антибиотикорезистентности — преимущественно от циклоферона, при равнозначной остальной патогенетической терапии.

Таким образом, доказательство несомненного терапевтического эффекта от применения циклоферона в лечении больных брюшным тифом, служит рекомендацией для его применения в клинической практике, особенно в случаях, обусловленных антибиотикорезистентными возбудителями и при затяжных формах брюшного тифа.