Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Крылова, Светлана Геннадьевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Крылова, Светлана Геннадьевна Томск 2005 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

На правах рукописи

КРЫЛОВА СВЕТЛАНА ГЕННАДЬЕВНА

РАСТЕНИЯ СИБИРИ И ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА В ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ (экспериментальное исследование)

14.00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Томск - 2005

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН,

заслуженный деятель науки РФ Гольдберг Евгений Данилович

доктор биологических наук, профессор Зуева Елена Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Белобородова Эльвира Ивановна

профессор

доктор биологических наук, Новожеева Татьяна Петровна

старший научный сотрудник

доктор биологических наук Поветьева Татьяна Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия

Защита состоится «_» сентября 2005 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан « 1 » июня 2005.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Язвенная болезнь является хроническим, рецидивирующим заболеванием с образованием в период обострения язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, которое по распространенности, тяжести течения, осложнениям и смертности занимает главное место среди заболеваний желудочно-кишечного тракта [Чернин В.В., 2000; Циммерман Я.С., 2000; Freston J.W., 2000; Ohmann С, 2000]. Проблема эффективной терапии данной нозологии обсуждается и решается в медицинских кругах более ста лет. Нельзя не признать, что за прошедшие два десятилетия достигнут большой прогресс в лечении язвенной болезни, а точнее, в лечении хронических гастродуоденальных язв, в основном, за счет целенаправленного подавления активности микробного фактора [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2001; Васильев Ю.В., 2002; Дубцова Е.А., 2002]. Однако в проблеме язвенной болезни и в настоящее время остается немало «белых пятен» - как в выявлении причин ее возникновения, так и в определении основных методов лечения, механизмов рецидивирования язв после успешно проведенного лечения. Более того, отмечается увеличение частоты осложненных форм на фоне общего роста заболеваемости, остаются неприемлемо высокими показатели летальности.

На сегодняшний день язвенная болезнь составляет порядка 36% среди патологий желудочно-кишечного тракта. Наибольшая частота ее встречаемости приходится на высокоразвитые страны. В России она регистрируется почти у 10% взрослого населения, а от последствий ее неадекватного лечения умирают около 6000 человек в год. В странах Западной Европы язвенной болезнью в течение жизни болеют 10-15% мужчин и 4-15% женщин [Kemppainen H., 1998; Anand B.S., 1999; Яицкий Н.А. и др., 2002]. Чаще всего эта патология встречается у лиц молодого, работоспособного возраста (от 20-40 лет). Язвенная болезнь в детском и подростковом возрасте перестала считаться редким заболеванием и сегодня представляет серьезную проблему в педиатрии [Козлова И.П. и др., 2001; Дубцова Е.А., 2002]. Перечисленные факты свидетельствуют о социально-экономической значимости решения данной медицинской проблемы.

Рынок лекарственных препаратов с доказанной противоязвенной активностью на сегодняшний день превышает 500 наименований, при этом проблема эффективной терапии далека от своего разрешения [Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Яицкий Н.А. и др., 2002]. Несмотря на использование достаточно активных профилактических мер и постоянно совершенствующихся методов лечения (их насчитывают более 1000), даже при комплексном применении высокоэффективных противоязвенных средств возникновение рецидивов наблюдается в 30-82%, осложненные формы язвенной болезни встречаются в 26-42% случаев, а у 15-25% больных существует проблема резистентности гастродуоденальных язв к самому современному терапевтическому воздействию [Рутгайзер Я.М., Михайлов А.Г, 1999; Calvet X., 2001; Васильев Ю.В. и др., 2002; Ивашкин В.Т. Шептулин А.А., 2002]. Кроме того, следует подчеркнуть, что почти у трети больных прием препаратов сопровождается проявлением того или иного побочного действия, развитием псевдомембранозного колита, кишечного дисбактериоза, у 5-10% населения имеется аллергия к антибиотикам. Прекращение приема селективных средств ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, «рикошета»), что может

спровоцировать рецидив заболевания. Существует риск образования антител к Нг-гистаминоблокаторам в результате их длительного приема. Фармакогенная анацидность способствует бактериальной пролиферации и увеличивает уровень нитрозаминов, что может провоцировать канцерогенез. Необходимо отметить, что определенная часть проблем с желудочно-кишечным трактом носит функциональный характер, и ксенобиотики в данном случае не обладают должным эффектом.

Мощный стимул в связи с открытием новых факторов патогенеза получила концепция неоднородности язвенной болезни, которая в настоящее время включает клинические, морфологические и эндокринные аспекты. Для практического здравоохранения все эти аспекты являются очень важными, так как более рационально позволяют подойти к вопросам лечения. Сообразно с этими знаниями постоянно идет поиск средств патогенетического воздействия. Конечно, терапия язвенной болезни не может ограничиваться только антихеликобактерными схемами, какими бы совершенными они не были, лечение должно быть многокомпонентным с включением активных препаратов, воздействующих на «фактор хозяина» и восстановление трофических процессов в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловливающих выздоровление [Циммерман Я.С, Зинатуллин М.Р., 1997, 1999; Шептулин А.А., 1997; Yoshida N. et а1., 2000; Yamamoto 8. et а1., 2001; Скобелева Т.В. и др., 2002].

В последние годы фармакологами предпринимаются определенные попытки в разработке комплексных лекарств с разноплановым действием для лечения хронических гастродуоденальных язв. Проблему системного воздействия на организм больного в виде монотерапии или как одного из составляющих комплекса лечебных мероприятий может решить фитотерапия [Соколов СЛ., 2000; Турищев С.Н., 2000, 2003; Белобородова Э.И. и др., 2001; Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д., 2003; Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф., 2004]. Клинические наблюдения за течением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при консервативном лечении, использующем разнообразные лекарственные растения в виде суммарных препаратов, отдельно действующих веществ или биологически активных групп, убедительно доказывают возможности фитотерапии [Радбиль О.С., 1991; Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Виноградова Т.А. и др., 2001; Пашинский В.Г. и др., 2003]. Несомненным преимуществом фитопрепаратов является широкий спектр их биологических эффектов, низкая токсичность или отсутствие таковой, мягкость действия, взаимозаменяемость растений. Средства растительного происхождения могут найти применение на начальных стадиях язвенной болезни, в период обострения - в качестве средств дополнительного лечения в сочетании с сильнодействующими веществами, а на этапе противорецидивной терапии уход от ксенобиотической нагрузки вполне может быть оправдан. Трудно переоценить значимость препаратов из растений в периоды ремиссий или стабилизации патологического процесса, когда они выступают в качестве поддерживающих, осуществляя профилактику обострений. С учетом эффективности, переносимости и экономичности фитотерапевтические препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки являются не конкурирующими, а дополняющими современную фармакотерапию средствами.

В официнальной медицине реестр противоязвенных препаратов из растений, эффективность которых подтверждена экспериментальными и клиническими исследованиями, весьма ограничен [Машковский М.Д., 1986; Соколов С.Я., 2000; Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф., 2004]. Данные народной медицины о гастро-защитной активности растительных источников дает экспериментаторам широкие возможности для создания новых лекарственных средств, еще не нашедших применения в практике лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Исторически сложившиеся в народной и традиционной медицине подходы к лечению язвенной болезни желудка препаратами растительного происхождения для профилактики и увеличения межрецидивного периода нашли новый стимул за счет оригинальных технологий получения новых средств из растительного сырья.

В связи с вышесказанным, является актуальным поиск среди растений Сибири и Дальнего Востока и создание на их основе новых растительных препаратов для применения в терапии язвенной болезни, сочетающих противоязвенную активность с противовоспалительными, бактерицидными, обволакивающими, ан-тацидными, прокинетическими и другими свойствами. Расширение спектра подобного рода средств вызвано необходимостью индивидуализации, адекватности лечения больных с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом поли-этиологичности основного заболевания и наличия сопутствующих патологий.

Цель исследования: поиск растений Сибири и Дальнего Востока, обладающих противоязвенным действием, изучение их специфических эффектов, вскрытие механизмов действия наиболее перспективных фитопрепаратов, обоснование возможности применения и определение точек терапевтического воздействия в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования, поставленные в работе:

1. Провести скрининговые исследования растений Сибири и Дальнего Востока на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка с целью определения среди них наиболее перспективных источников получения противоязвенных фитопрепаратов.

2. Изучить влияние профилактического введения наиболее активных фитопрепаратов на развитие «острого» язвенного дефекта слизистой оболочки желудка на модельных системах, отражающих основные этиопатогенетические факторы язвообразования: стресс (нейрогенная язва), поражение слизистой оболочки желудка в результате применения нестероидных противовоспалительных средств (ацетилсалициловое, индометациновое, бутадионовое повреждение), воздействие кислотно-пептического фактора (язва по Н. Shay, гистаминовое, резерпиновое, атофановое повреждение), прием алкоголя (этаноловое повреждение).

3. Оценить терапевтическую эффективность наиболее активных фитопрепаратов на модели хронического язвенного процесса (ацетатная язва) у крыс.

4. Выявить влияние наиболее перспективных фитопрепаратов из изученных растений на секреторную и экскреторную функции желудка животных при язвенной патологии и в норме.

5. Исследовать влияние фитопрепаратов на моторно-эвакуаторную функцию животных в норме и при язвенной патологии.

6. Изучить влияние фитопрепаратов на основные проявления язвенной болезни: воспаление и болевой синдром.

7. Разработать на основе выявленных фармакологических эффектов и механизмов действия новое лекарственное средство для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изучение гастрозащитной активности 22 экстрактов растений Сибири и Дальнего Востока на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка мышей позволило выделить две группы, отличающихся значимостью фармакологического эффекта:

- выраженная противоязвенная активность (от 2 до 20 единиц) показана у экстрактов бадана тихоокеанского (корни), левзеи сафлоровидной (корневище с корнями), лихниса хальцедонского (трава, корни), облепихи крушиновидной (кора, побеги), подорожника большого и блошного (надземная часть), смолевки зе-леноцветковой (трава, корни), цикория обыкновенного (корень), леспедеци двуцветной (надземная часть), осины обыкновенной (кора);

- высокое антиульцерогенное действие (более 20 единиц) выявлено у экстрактов бархата амурского (листья), ореха маньчжурского (листья), серпухи венценосной (трава), шлемника байкальского (трава), элеутерококка колючего (корни).

2. Основанием для выбора экстрактов осины обыкновенной, облепихи кру-шиновидной, шлемника байкальского и цикория обыкновенного для углубленного исследования противоязвенной активности явились результаты скрининговых исследований, возможности сырьевой базы и наличие разработанных лекарственных форм.

3. Значительное гастрозащитное действие экстрактов облепихи крушино-видной (побегов и коры - жидкого и сухого, коры — масляного и спиртового) выявлено при их профилактическом курсовом введении мышам и крысам с моделируемым «острым» язвенным поражением слизистой оболочки желудка различного генеза (нейрогенная язва, ацетилсалициловое повреждение). Экстракты облепихи крушиновидной побегов и коры (жидкий) и коры сухой значительно уменьшают восприятие болевых раздражений, вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Выявлено определяющее значение дубильных веществ в реализации антиульцерогенного действия экстракта побегов и коры облепихи жидкого.

4. Профилактическое курсовое введение мышам и крысам оригинальных комплексных экстрактов корней и травы шлемника байкальского оказывает выраженное гастропротективное действие на скрининговых моделях «острого» яз-вообразования (нейрогенного, ацетилсалицилового и индометацинового повреждения). В экспериментах на собаках с наложением фистулы по Басову экстракт травы шлемника байкальского снижает кислотопродукцию желудочного секрета (протеолитическая активность, активность и повышает резистентность гаст-родуоденальной слизистой (концентрация эндогенного аммиака и уровень фуко-зы). Выявлено выраженное обезболивающее действие сухого экстракта травы шлемника.

5. Экстракт корня цикория обладает выраженным противоязвенным действием на моделях нейрогенного, ацетилсалицилового, этанолового, индометаци-нового, атофанового, бутадиенового, по H.Shay повреждениях слизистой оболочки ЖКТ мышей и крыс, сопоставимым с аналогичными эффектами фамотидина, гастросидина, ранитидина. Профилактическое курсовое введение экстракта корня цикория крысам с перевязанным привратником по H.Shay приводит к снижению «агрессивных» составляющих желудочного секрета, что выражается в достоверном повышение рН желудочного сока, снижении концентрации ионов водорода, уменьшении дебит/час ионов водорода. В экспериментах на собаках с фистулой по Басову выявлена сезонная зависимость модулирующего влияния фитопрепарата на секреторную функцию желудка собак и выраженное протекторное действие (стимуляция слизеобразования). Экстракт корня цикория значительно снижает восприятие болевых раздражений, индуцированных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Фитопрепарат обладает выраженным противовоспалительным действием: угнетает развитие агарового отека, задерживает развитие грануляционно-фиброзной ткани. Экстракт корня цикория ускоряет эвакуацию гастродуоденального содержимого как у здоровых, так и у крыс с нейрогенными язвами. В экспериментах на собаках подтверждено стимулирующее влияние экстракта корня цикория на моторную функцию желудка собак.

6. Установлено, что сухой экстракт осины обладает выраженными гастро-защитными свойствами как при профилактическом введении животным с «острыми» язвенными деструкциями (стрессовая, резерпиновая, ацетилсалициловая, атофановая, гистаминовая, по H.Shay), так и в случае лечения им хронического язвенного процесса (ацетатная язва). Механизм антиульцерогенного действия фитопрепарата обусловлен снижением кислотно-пептической «агрессии» (увеличение рН, уменьшение дебита соляной кислоты) и повышением защитных факторов (увеличение фукозы, эндогенного аммиака, стимуляция слизеобразования и сохранение морфоструктурной целостности желез и клеток, отвечающих за выработку бикарбонатов). Репаративные свойства экстракта коры осины проявляются в ускорении заживления хронического язвенного дефекта за счет усиления образования защитных компонентов (нейтральных и кислых ГАГ), более активного созревания грануляционной и формирования зрелой соединительной ткани. Экорсин проявляет выраженное анальгезирующее и антипролиферативное действие. Умеренное послабляющее действие фитопрепарата обусловлено физиологически оптимальной стимуляцией гладкой мускулатуры желудка и кишечника, как у здоровых животных, так и с язвенной патологией. Экорсин проявляет выраженное анальгезирующее и антипролиферативное действие. Сравнительная оценка фармакологического эффекта флавоноидов и фенологликозидов с комплексным экстрактом коры осины на моделях нейрогенного, резерпинового и атофанового повреждения слизистой оболочки желудка мышей и крыс показала, что данные биологически активные вещества определяют его антиульцерогенную активность.

7. Оригинальные комплексные экстракты осины обыкновенной, облепихи крушиновидной, шлемника байкальского и цикория обыкновенного из частей растений, раньше не представлявших практическую ценность, являются перспективной базой для создания на их основе новых фитопрепаратов для использова-

ния в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Научная новизна.

Проведено скрининговое исследование экстрактов из растений Сибири и Дальнего Востока, в результате которого выделено две группы средств растительного происхождения, отличающихся выраженностью фармакологического эффекта, и проведен анализ их гастрозащитной активности в зависимости от химического состава. Впервые обнаружена противоязвенная активность у 15 из 22 изученных растений. Проведено комплексное исследование перспективных экстрактов из изученных растений на моделях экспериментального ульцерогенеза, отражающих основные этиопатогенетические факторы развития язвенной болезни. Показана принципиальная возможность воздействия фитопрепаратами на отдельные звенья патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, что позволяет обосновать профилактическую, терапевтическую и проти-ворецидивную эффективность растительных средств. Установлено, что фитопрепараты физиологически оптимально активизируют моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, оказывают противовоспалительное и анальге-зирующее действие. Проведены исследования, позволяющие связать выявленные эффекты с фармакологической активностью входящих в состав препаратов действующих веществ.

Практическое значение работы.

Полученные данные позволили определить наиболее перспективные растения Сибири и Дальнего Востока для разработки на их основе новых эффективных противоязвенных препаратов. Проведенные исследования по изучению возможности применения различных частей растений Сибири и Дальнего Востока, ранее не представлявших практическую значимость в качестве источников получения фитопрепаратов для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, показали высокую эффективность на моделях экспериментального ульце-рогенеза. Продемонстрированные возможности фармакологической коррекции средствами растительного происхождения как ацидопептического фактора желудочного секрета, так и резистентности гастродуоденальной слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо учитывать при их назначении для терапии и профилактики рецидивов данной патологии. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование средств растительного происхождения для профилактики обострений и в качестве средств дополнительной терапии в комплексном лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и симптоматических язв.

ве противоязвенного средства. Экорсин успешно прошел клинические испытания на базе клиник НИИ фармакологии и Алтайского государственного медицинского университета и в настоящее время находится на стадии регистрации в МЗ и СРРФ.

Апробация диссертации. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Томск, 1996, 1998, 1999); на I Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению (Санкт-Петербург, 1996); на итоговых научных конференциях в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов» (1992, 1994, 2002, 2004), «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (2001, 2002); на V, VII и IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998, 2000, 2002); на конференции «Актуальные проблемы фармации» (Барнаул, 1995); на научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии» (Барнаул, 2003).

Публикации результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 19 - в центральных журналах, 1 монография, получено 2 патента Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 354 страницах машинописного текста, иллюстрированы 6 рисунками, 64 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 486 источников, из них 383 отечественных и 103 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 390 беспородных и 212 линии Вистар крысах обоего пола (массой 220-240 г), 29 линии С57В1/6,1764 беспородных, 202 линии СВА, 70 линии Fi(CBA x C57B1/6) мышах обоего пола (массой 22-24 г), 26 беспородных собаках-самцах. Животные 1 категории разводки лаборатории экспериментального биомоделирования ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется) содержались в соответствии с Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986). Собаки находились в стандартных условиях вивария НИИ биологии и биофизики при Томском государственном университете.

Экстракты для скринингового и углубленного исследования были получены по оригинальным технологиям на кафедре фармацевтической технологии Алтайского государственного медицинского университета (г. Барнаул), в лаборатории химии полифенольных соединений Государственного научного центра лекарственных средств (г. Харьков), в Сибирском ботаническом саду при Томском государственном университете, на Горно-таежной станции Дальне-Восточного отделения РАН, в Ярославской государственной медицинской академии МЗ РФ. В разработке фармакопейных статей предприятия на препарат «Экорсин» и жидкий экстракт коры и побегов облепихи участвовало ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск).

Экстракты облепихи крушиновидной Масло коры облепихи получено из коры облепихи, собранной с ветвей 2-3-летнего возраста; экстрагент — подогретое подсолнечное масло. В препарате доказано наличие каротиноидов, урсоловой кислоты, жирных кислот. Масло побегов и коры облепихи получено из коры облепихи, собранной с ветвей 2-3-летнего возраста, и измельченных побегов саженцев облепихи 1-3-летнего возраста; экстрагент - подогретое подсолнечное масло. В препарате доказано наличие каротиноидов, урсоловой кислоты, жирных кислот, кумаринов и алкалоидов. Жидкий экстракт побегов облепихи получен из измельченных побегов саженцев облепихи 1-3-летнего возраста. Установлено наличие в данном препарате дубильных веществ, кумаринов, липофильных веществ, урсоловой кислоты, алкалоидов, каротиноидов. Жидкий экстракт коры облепихи получен из измельченной коры облепихи, собранной со стволов взрослых кустов 5-6-летнего возраста. Показано наличие в жидком экстракте коры облепихи алкалоидов, значительного количества дубильных веществ, кумаринов, урсоловой кислоты, липо-фильных и окисляемых веществ, каротиноидов. Жидкий экстракт коры и побегов облепихи изготовлен из смеси побегов и коры облепихи в соотношении 8:2. Содержит значительное количество дубильных веществ, алкалоиды, кумарины, каротиноиды, липофильные и окисляемые вещества, урсоловую кислоту. Сухой экстракт коры облепихи и сухой экстракт побегов и коры облепихи приготовлены путем сгущения этанольного извлечения с его последующим высушиванием в вакуум-сушильном шкафу при пониженном давлении. Экстракт коры содержит сумму липофильных веществ, каротиноиды, урсоловую кислоту, кумари-ны, алкалоиды, дубильные вещества. Экстракт побегов и коры облепихи содержит кумарины, окисляемые вещества, алкалоиды, каротиноиды, дубильные вещества, урсоловую кислоту.

Экстракты шлемника байкальского

Экстракт шлемника байкальского из корней и корневищ жидкий представляет собой раствор экстрактивных веществ, извлекаемых 70 %-ным этиловым спиртом, содержание которых - не менее 7 %, в том числе суммы флавоно-идных соединений - не менее 2 %, флавоноидных гликозидов - не менее 1,5 %. В экстракт шлемника байкальского из корней и корневищ сухой основными компонентами экстракта входят флавоноиды байкалин, вогонозид, ороксилозид, то есть 7-глкжорониды байкалеина, вогонина и ороксилина. Сумма флавоноидов в экстракте шлемника сухом достигает 58 %, кроме того, он содержит другие вещества флавоноидной природы, моносахариды, дисахариды, органические кислоты и их соли, в том числе, аминокислоты - до 10 %, незначительное количество стеринов [Попова Т.П., Литвиненко В.И., 1968; Попова Т.П., 1984; Shibata К., 1993].

Экстракт травы шлемника байкальского жидкий и экстракт шлемника байкальского сухой, приготовленные из надземной части, собранной в фазе цветения и начале плодоношения, содержит до 5 % веществ, извлекаемых этиловым спиртом: оксикоричные кислоты, флавоноиды, соли минеральных и органических кислот, аминокислоты, углеводы. Общее содержание флавоноидов в траве достигает 15-20 %, они представлены смесью более 20 веществ агликоновой и гликозидной природы. Из агликонов идентифицированы хризин, байкалеин, апи-

генин, лютеолин, скутеллареин, изоскутеллареин, динатин, сальвигенин, карта-мидин (дигидроскутеллареин) и изокартамидин (дигидроизоскутеллареин) [Попова Т.П., 1984]. В липофильной фракции обнаружены парафины, стерины, ли-пиды, каротиноиды, дитерпены, фенольные соединения, хлорофилл. В цветах растения, наряду с флаваноновыми и флавоновыми гликозидами и агликонами, обнаружены антоцианы производные дельфинидина. В листьях количественно преобладают типичные В-замещенные флаванолы и флавоны, флавоновые глю-корониды - до 70 %.

Сухой экстракт корня цикория обыкновенного является комплексным препаратом, полученным по оригинальной технологии, что явилось основанием для разработки проекта ФСП «Корни цикория». Основными биологически активными веществами, определяющими его фармакологическую активность, является сумма фенольных соединений (9 фенольных соединений, идентифицированных с 4 гидроксикоричными кислотами: кофейной, феруловой, неохлорогеновой и преобладающей хлорогеновой), 3 кумаринами (умбеллифероном, скополетином, эс-кулетином), 2 флавоноидами (лютеолином и апегинином) и фруктозанов (более 90% углеводов цикория) [Трубников А.А. и др., 1999; Фурса Н.С. и др., 1999].

Лекарственный препарат "Экстракт коры осины сухой" и его таблетиро-ванная форма "Экорсин" разработаны на кафедре фармацевтической технологии Алтайского государственного медицинского университета (г.Барнаул) и в центральной заводской лаборатории ЗАО «Алгайвигамины» (г.Бийск) [Фильчукова Н.М. и др., 1995; Турецкова В.Ф. и др,1997, 1997, 1998]. Экстракт коры осины сухой представляет собой суммарный неочищенный препарат, содержащий сумму биологически активных веществ (БАВ), экстрагируемых 40% этанолом.

Состав биологически активных и сопутствующих веществ _экстракта коры осины сухого

Группа веществ

Идентифицированные соединения

Фенологликозиды 1,99+0,01% 2,50+0,01%

Салицин, саликортин, популин, тремулондин, вималин

Флавоноиды 0,174+0,003%

0,221+0,002%

Хризин

Флавонолы

Кверцетин, гиперозид, рутин

Фенолокислоты и их гликозиды

Гликозиды п-кумаровой и феруловой кислот

Кумарины 0,169+0,0075%

Умбелиферон

Свободные органические кислоты

Не идентифицированы

Дубильные вещества (сумма легкоокис-ляемых соединений) 4,75+0,02 до 5,25+0,06%

Гидролизуемые и конденсированные дубильные вещества, с преобладанием первой группы

Свободные органические кислоты

Не идентифицированы

Аскорбиновая кислота

Присутствует

Каротиноиды 5,72+0,12 9,59+0,32%

6 полярной группы, 5 малополярной группы

При углубленном исследовании экстрактов, проявивших выраженную противоязвенную активность, в некоторые эксперименты включали группы животных, получавшие препараты сравнения - официнальные лекарственные средства природного или синтетического происхождения, используемые в гастроэнтерологии: алантон, плантаглюцид, масло плодов облепихи, гастроцепин, гастросидин,

ранитидин, лецидил. Расчет эффективных доз препаратов сравнения для мышей и крыс производился с учетом специальных коэффициентов по таблицам EJ. Freireich (1966).

Средства растительного происхождения и препараты сравнения вводили внутрижелудочно профилактическим или терапевтическим курсом различной продолжительности в зависимости от целей эксперимента. Животные контрольных групп получали эквиобъемные количества растворителя в соответствующем режиме введения. В конце экспериментов животных умерщвляли методом кра-нио-цервикальной дислокации либо эфирным наркозом, желудки извлекали, вскрывали по малой кривизне, промывали холодным физиологическим раствором и макроскопически с помощью лупы при ярком освещении определяли число и площадь деструкции, которые дифференцировали на точечные (<1 мм), крупные (>1 мм) и полосовидные. Подсчитывали среднее количество изъязвлений на одно животное в группе, процент животных с язвами [Хаджай Я.И. и др., 1962]. Индекс Паулса (ИП) определяли как интегральный показатель количества деструкции по формуле: Среднее кол-во язв х % животных с язвами/100 %. Противоязвенную активность (ПА) препаратов определяли как отношение индекса Паулса в контрольной группе к индексу Паулса в опытной группе. Исследуемое средство считали активным, если ПА составляла 2 и более единиц [Pauls F. et al., 1947]

В качестве моделей «острых» экспериментальных язв использовали: нейро-генную [Заводская И.С., Морева Е.В.,1981], резерпиновую [Барнаулов О.Д. и др , 1983], ацетилсалициловую [Оболенцева Г.В. и др., 1974], гистаминовую [Заводская И.С., Морева Е.В., 1981], по методу H.Shay [Shay H. et al., 1945], атофано-вую [Барнаулов О.Д. и др., 1983], этаноловую [Bou-Abbound C.F. et al., 1988], бу-тадионовую [Барнаулов О.Д. и др , 1983], индометациновую [Bates F. et al., 1989; Эпштейн О.И. и др., 2001]. Хроническую ацетатную язву по ААНикулину и САБуцанцевой моделировали на крысах [Буданцева СИ., 1973; Калиниченко А.А., 1973].

Для морфологического исследования кусочки желудка с язвенным поражением фиксировали в формалине и заливали в парафин. Депарафинированные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином по Ван-Гизону — на соединительную ткань, реактивом Шиффа - на нейтральные полисахариды и аль-циановым-синим - на кислые гликозаминогликаны [Меркулов ГА, 1969].

Для изучения механизма противоязвенного действия использовали дополнительные методы исследования:

- исследование моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта методом «меток» [Coopman G.P., Kennis H.M., 1977];

- спазмолитическую активность препаратов оценивали по методу J.Setnicar (1959);

- состояние выделительной функции кишечника изучали по методу Г.В.Оболенцевой (1984);

- для оценки обезболивающего действия использовали метод «уксусных» корчей [CashikC.etal., 1977];

- изучение флоголитической активности препаратов проводили на модели агарового отека лапы у мышей [Руководство..., 2000];

- антипролиферативную активность исследовали модифицированным методом «хлопковой» гранулемы [Meier R., Schuler W., 1950];

- секреторную функцию желудка крыс с лигированным привратником по H.Shay (1945) оценивали методами В.Г.Мыша (1986) и В.Н.Туголукова (1965).

Определение секреторной функции желудка у собак с наложением фистулы по Басову (1953) осуществляли через 2 недели после начала приема изучаемых экстрактов. Препараты вводили через фистулу после промывания желудка. После 12-часового голодания и промывания желудка собак теплой водой для стимуляции сокоотделения внутримышечно вводили карбохолин производства «Sigma» (США) в дозе 6 мг/кг подкожно. Пробы желудочного сока собирали в течение 2,5 ч через каждые 30 мин. Содержимое проб подвергали анализу: определяли темп секреции ионов Н+, протеолитическую активность сока, содержание аммиака и углеводных компонентов слизи. Моторную активность желудка определяли баллонографическим методом через 16-18 ч после кормления.

Определение протеолитической активности проводили по методу Ансона-Мирского в модификации А.М.Уголева (1969), содержания фукозы в желудочном соке собак с наложением фистулы по Басову - методом Дише-Шеттлза [Dische Z., Shettles L.B., 1948], концентрации эндогенного аммиака в желудочном соке - по методу Конвея-Байрона [Файтельберг Р.О.и др., 1972].

Статистическую обработку результатов проводили на компьютере с помощью пакета программ, при использовании непараметрических критериев Вилкок-сона-Манна-Уитни и углового преобразования Фишера [Гублер Е.В., 1978]. Достоверными считались различия при достигнутом уровне значимости (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основываясь на данных народной медицины, знаниях о наличии биологически активных веществ, нами были проведены скрининговые исследования растений Сибири и Дальнего Востока как возможных источников получения противоязвенных препаратов. Выбор модели нейрогенного язвообразования в качестве скрининговой обусловлен тем, что множеством проведенных исследований установлен факт значимой роли стресса в развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [Селье Г., 1960; Меерсон Ф.З., 1981].

Таблица 1

Влияние препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока на процесс

нейрогенного язвообразования в желудке мышей

Название растения, используемая часть Группа наблюдения, доза,(кол-во животных) Количество язв на 1 мышь (Х+т) Количество мышей с язвами, % Противоязвенная активность

Бадан тихоокеанский (Bergenia pasifica L), корни Контроль(10) 2 мл/кг (10) 7 мл/кг (10) 1,1±0,4 1,1±0,4 0,2+0,1* 60 20* 20* 3,0 16,5

Бархат амурский ( Phe-llodendron amurense, R), листья Контроль(9) 0,5 мл/кг (9) 1 мл/кг (9) 1,0±0,3 0,2+0,2* 0,1+0,1* 56 22 11* 12,7 50,9

Календула лекарствен-ная (Calendula officinalis L.), Контроль(10) 5 мл/кг (9) 1,0+0,6 0,7+0,4 40 33 1,73

цветки

Княжик сибирский (Atragene Контроль(10) 4,2±0,9 90

sibirica L.), 100мг/кг(10) 1,8+0,6* 50 4,2

трава, корни

Красоднев желтый (Hemero- Контроль(9) 0,66+0,3 22

calis flava L.), 500мг/кг(10) 0,5+0,3 20 1,5

трава

Леспедеца двуцветная Контроль(10) 2,3+0,7 70

(Lespedeza bicolor Т.), 2,5 мл/кг (10) 1,0+0,5* 40 4,0

надземная часть

Левзея сафлороввдная Контроль(10) 7,0+1,4 90

(Rhaponticum cartha-moides 100мг/кг(9) 2,4+0,6* 89 2,9

W.), корневище с корнями 200мг/кг(10) 2,8+О,8* 90 2,5

Контроль(9) 1,0+0,3 56

1 мл/кг (10) 0,2+0,1* 30 9,3

5 мл/кг (9) 0,2+0,2* 22 12,7

Лихнис хальцедонский Контроль(10) 33,8+4,3 100

(Lychnis chalcedonica L.), 50мг/кг(10) 11,3+3,2* 90 3,3

трава, корни

Маклея мелкоплодная Контроль(10) 1,0+0,6 40

(Macleya microcarpa L.), над- 5 мл/кг(10) 1,0*0,2 40 0

земная часть

Облепиха крушиновидная Контроль(10) 2,7+0,3 100

(Hippophae rham- noides L.), 1 мл/кг (7) 0,4+0,1 * 43* 15,7

кора и побеги

Осина обыкновенная Контроль(10) 11,5+1,8 100

(Populus tremula L.), 100мг/кг(10) 4,0+0,6* 100 2,9

кора 250мг/кг(10) 4,9+0,9* 100 2,3

Орех маньчжурский Контроль(10) 1,6+0,5 80

(Lungans mandshurica, L.), 0,5 мл/к (15) 0,1 +0,09* 13* 98,5

листья 1 мл/кг(10) 0,1 +0,09* 10* 128,0

Подорожник большой и Контроль(10) 1,5+0,6 60

блошный (Piantago major, 5 мл/кг (9) 0,8+0,3 33 3,4

P.psyllum L.), 10 мл/кг (10) 0,3+О,2* 20* 15,0

надземная часть

Родиола розовая (Rho-diola Контроль(10) 15,1+3,0 90

Rosea L.), корни 1 мл/кг (10) 12,7+3,2 100 1,1

Серпуха венценосная Контроль(14) 2,1+0,4 78

(Serratula coronata L.), 1 мл/кг(10) 0 0* 100,0

трава

Смолевка зеленоцветковая Контроль(10) 15,1+3,0 90

(Silene viridiflora L.), трава, 50 мг/кг (10) 7,4+2,8 80 2,3

корни 100мг/кг(10) 7,6+2,1 90 2,0

Цикорий обыкновенный Контроль(10) 5,6+1,8 90

(Cichorium intybus L.), ко- 10 мг/кг (10) 3,4+1,1* 70 2,3

рень

Чага (Fungus betulinus) Контроль(10) 1,0+0,6 40

березовый фиб 5 мл/кг (9) 0,8+0,1 44 1,14

Чистотел большой Контроль(10) 1,0+0,6 40

(Chelidonium majus L.), 5 мл/кг (10) 1,0+0,6 30 1,3

трава

Шлемник байкальский Контроль(8) 1,3+0,4 75

(Scutellaria baicalensis G.), 0,5 мл/кг (8) 0,3±0,2* 25* 13,0

корни 1 мл/кг(8) 0,3±0,2* 25* 13,0

Шлемник байкальский Контроль(10) 3,4±1,9 80

(Scutellaria baicalensis С), 100мг/кг(10) 0,6±0,3* 40* 11,3

трава 300мг/кг(10) О,5±О,5* 20* 27,2

Элеутерококк колючий Контроль(10) 0,9±0,2 70

(Eleutherococcus sentiosus 5 мл/кг (10) 0,1+0,1* 10* 63,0

М.), корни

Примечание. Здесь и далее * - Р<0,05, ** - Р<0,01 по сравнению с соответствующим контролем.

Высокая противоязвенная активность (от 2 до 20 единиц) на модели нейро-генного язвообразования у беспородных мышей выявлена у экстракта бадана тихоокеанского (корни), левзеи сафлоровидной (корневище с корнями), лихниса хальцедонского (трава, корни), облепихи крушиновидной (кора, побеги), подорожника большого и блошного (надземная часть), смолевки зеленоцветковой (трава, корни), цикория обыкновенного (корень), леспедеци двуцветной (надземная часть), осины обыкновенной (кора). Выраженное антиульцерогенное действие (более 20 единиц) отмечено у экстрактов бархата амурского (листья), ореха маньчжурского (листья), серпухи венценосной (трава), шлемника байкальского (трава), элеутерококка колючего (корни) (табл.1). Не активными либо слабоактивными на модели нейрогенного язвообразования оказались календула лекарственная, красоднев желтый, маклея мелкоплодная, родиола розовая, чага, чистотел большой. Необходимо отметить, что противоязвенная активность у большинства исследумых растений обнаружена впервые: в народной медицине 15 из 22 изученных нами растений применялись как противовоспалительное, спазмолитическое, либо улучшающее пищеварение средство (табл.2). Курсовое профилактическое введение животным на фоне иммобилизации экстрактов растительного происхождения сопровождалось как снижением количества мышей с язвенным поражением, так и среднего числа изъязвлений в опытных группах.

Таблица 2

Данные народной медицины и сведения о биологически активных веществах

из растении сиоири и дальнего востока

Название растения, используемая часть Биологически активные вещества Противоязвенная активность Применение для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта

Бадан тихоокеанский (Bergenia pacifica L.), корни Дубильные вещества, изо-кумарины, углеводы, фе-нолкарбоновые кислоты + Вяжущее, дезинфицирующее при энтероколитах

Бархат амурский (Phellodendron amurense R.), листья Флавоноиды, органические кислоты, алкалоиды, кума-рины, дубильные вещества, витамины С и Р * ++ При гастрите, диспепсии, дизентерии

Календула лекарственная (Calendula officinalis L.), цветки Флавоноиды, каротинои-ды, тритерпеиовые глнко-зиды, слизистые, дубильные и горькие вещества, аскорбиновая и органические кислоты, смолы, сапонины Бактерицидное и противовоспалительное

Княжик сибирский (Atragene sibiiica L), трава, корни Флавоноиды, сапонины, алкалоиды, витамин С + При гастритах, раке желудка, ранозажив-ляющее, бактерицидное

Красоднев желтый (Hemerocalis flava L.), трава Сапонины, эфирные масла, алкалоиды - Ранозаживляющее и болеутоляющее средство

Левзся сафлоровидная (Rhaponticum carthamoides W.), корневище с корнями Смолистые и дубильные вещества, алкалоиды, эфирное масло, каротин, аскорбиновая кислота, лигнанм * + Нет данных

Леспедеца двуцветная (Lespedeza bicolor Т.), надземная часть Флавоноиды, аскорбиновая и фенолкарбоновые кислоты, алкалоиды + Нет данных

Лихнис хальцедонский (Lychnis chalcedonica L.), трава, корни Экдистероиды, гликозиды, флавоноиды, алкалоиды, кумарины + Нет данных

Маклея мелкоплодная (Macleya microcarpa L.), надземная часть Алкалоиды: сангвинарин, хелеритрин, протопин, ал-локриптомин Нет данных

Облепиха крушипо- видная (Hippophae rhamnoides L.), кора и побеги Алкалоиды, тритерпенои-ды, серотонин, дубильные вещества ++ При колитах, энтероколитах, повышает тонус кишечника

Осина обыкновенная (Populus tremula L), кора Дубильные вещества, гли-козиды, эфирное масло, флавоноиды + При гастрите, диспепсии, возбуждающее аппетит

Орех маньчжурский (Juglans mandshurica M.), листья Флавоноиды, эфирное масло, дубильные вещества, алкалоиды + + Вяжущее при дизентерии

Подорожник большой, п. блошный (Plantago major, P. Psyllum L.), надземная часть Флавоноиды, сапонины, аукубин,горькие, слизистые и дубильные вещества, фитонциды, ферменты, витамины К и С + При гастритах, энтеритах, колитах, язве желудка и двенадцатиперстной кишки

Родиола розовая (Rhodiola rosea L.), корни Флавоноиды, гликозиды, фе-нолы, стерины, органические кислоты, эфирные масла Нет данных

Серпуха венценосная (Serratula coronata L.), трава Флавоноиды, дубильные вещества, кумарины, анто-цианы, каротин, аскорбиновая кислота При болях, расстройствах желудка

Смолевка (Silene viridi flora L), трава, корни Экдистероиды, тритерпе-новые гликозиды, флаво-ноиды, алкалоиды, кума-рниы + При катаре желудка

Цикорий обыкновенный (Cichorium intybus L), корень Гидроксикоричиые кислоты, фенольиые соединения, фруктозаны, аминокислоты, белки + Улучшает пищеварение при язве желудка

Чага (Fungus betulinus), березовый гриб Тритерпеноид инотодиол, хромогенный полифенол-карбоновьтй комплекс, Мп - При гастритах

Чистотел большой (Chelidonium majus L.), трава Алкалоиды, флавоноиды, сапонины, органические кислоты, эфирное масло, витамин А, аскорбиновая кислота - Спазмолитическое, желчегонное, противовоспалительное, обезболивающее действие

Шлемник байкальский (Scutellaiia baicalensis G.), корни,трава Флавоноиды, дубильные вещества, смолы, пирока-техины, крахмал ++ При воспалении желудочно-кишечного тракта

Элеутерококк колючий (Eleutherococcus sentiosus М.), корни Элеутерозиды, смолы, полисахариды, пектины, ку-марины, витамины, жирные и органические масла ++ Нет данных

Примечание: + - противоязвенная активность от 2 до 20 единиц; ++ - > 20; * - отсутствие язв при использовании препарата в одной из испытуемых доз.

Анализ состава биологически активных веществ изученных экстрактов из растений Сибири и Дальнего Востока, проявивших антиульцерогенную активность на модели нейрогенного язвообразования, не позволяет связать выявленную эффективность с каким-либо определенным «действующим началом» на данном этапе исследования (табл.2). В то же время, возможно сделать заключение о том, что в наиболее эффективные экстракты входят флавоноиды, дубильные вещества, эфирные масла и кумарины.

Продолжение экспериментального изучения противоязвенных свойств таких растений, как бархат амурский, княжик сибирский, орех маньчжурский, смолевка зеленоцветковая, у которых обнаружена высокая гастрозащитная активность (> 20 единиц), на наш взгляд, является перспективным, однако работы в этом направлении станут возможными только при наличии обеспечения сырьевой базой и разработке современных лекарственных форм.

Результаты предварительного исследования, наличие потенциальной сырьевой базы и разработанных лекарственных форм позволили выбрать для дальнейшего углубленного изучения экстракты осины обыкновенной, облепихи круши-новидной, шлемника байкальского и цикория обыкновенного. Экспериментальное изучение их противоязвенного действия проведено по нескольким основным направлениям: оценивали гастрозащитное действие на моделях экспериментальной язвенной болезни различного генеза; исследовали влияние на моторную функцию желудка и на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта ин-тактных животных и животных с язвенной патологией; оценивали влияние на секреторную и экскреторную функцию желудка крыс с экспериментальной язвенной болезнью и собак с наложением фистулы по Басову; исследовали флого-литическую, анальгезирующую и антипролиферативную активность. Исследование влияния изучаемых средств на развитие «острого» язвенного дефекта слизистой желудка проводили на модельных системах, отражающих различные этио-патогенетические факторы развития язвенного процесса, что позволило объективно оценить профилактический и терапевтический эффекты препаратов с учетом их влияния на различные звенья патогенеза язвенной болезни.

Объединяющим началом множественности причин и механизмов возникновения и формирования язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки принято считать дисадаптоз, как процесс, характеризующийся нарушением функционального состояния центральной нервной системы, расстройством нервно-корковых взаимоотношений, дистонией вегетатативной нервной системы в сочетании с гормональной дисфункцией [Удут В.В., 1994; ОМа У., Ishigu-го I., 1999]. Среди моделей «острых» экспериментальных язв модель нейрогенно-го повреждения является наиболее адекватной, так как в механизме ее возникновения ведущее значение имеет нервно-гуморальный фактор.

Сравнительная оценка антиульцерогенного действия спиртовых (коры, побегов и коры) и масляных (коры, плодов) экстрактов облепихи крушиновидной на модели нейрогенного повреждения показала, что при однократном внутриже-лудочном введении наиболее высокой активностью обладал спиртовый экстракт побегов и коры в дозе 1 мл/кг (ПА=15,9 единиц). Выявлено выраженное гастро-защитное действие (10,4 единицы) экстракта коры масляного при однократном внутрижелудочном применении в дозе 1 мл/кг. Увеличение продолжительности введений и терапевтической дозы не способствовало повышению эффективности жидкого экстракта побегов и коры облепихи. Курсовое профилактическое введение экстракта коры масляного привело к существенному повышению его анти-ульцерогенной активности, причем при увеличении дозы препарата до 5 мл/кг количество животных с язвами снизилось на 69%, а среднее число язв на одно животное уменьшилось в 5, 3 раза по сравнению с контрольным уровнем (ПА=38,2). При нейрогенном повреждении слизистой желудка эффективность сухого экстракта побегов и коры в дозах 100 и 200 мг/кг оказалась значительно ниже таковой спиртовой формы в дозах 1 и 5 мл/кг, что составило 5,3-5,6 против 7,0-14,0 единиц противоязвенной активности соответственно.

Наличие в экстракте побегов и коры облепихи большого количества дубильных веществ, обладающих противовоспалительным действием за счет осаждения белков ферментов и образования коагуляционных мембран со слизистыми желудка, уменьшения секреции желез и препятствующих кровотечению, позволило предположить их ключевую роль в реализации противоязвенного эффекта исследуемого препарата Для проверки этого предположения на модели нейро-генного повреждения слизистой оболочки желудка мышей исследовали влияние спиртового экстракта побегов и коры облепихи различной степени очистки от дубильных веществ на развитие язвенного процесса. При однократном внутри-желудочном применении экстракта побегов и коры облепихи в дозе 5 мл/кг неочищенного, на 50% либо полностью очищенного от дубильных веществ отмечалось снижение его антиульцерогенного действия в зависимости от степени очистки: 117,7; 38,3 и 34,8 единицы соответственно (рис.1).

Таким образом, в результате проведенных экспериментов на модели нейро-генного повреждения желудка мышей выявлен значительный противоязвенный эффект сухого, жидкого и масляного экстрактов из облепихи крушиновидной, диапазон значений которого варьировал от 5,3 до 117,7 единиц, превосходящий по активности официнальные препараты сравнения — масло плодов облепихи и экстракт элеутерокка. Нам представляется, что спиртовый экстракт побегов и коры облепихи и экстракт коры масляный являются наиболее перспективными объектами для дальнейшего углубленного изучения.

без очистки 50% степени 100% степени Экстракт

очистки очистки элеутерококка

Рис.1. Зависимость противоязвенного эффекта экстракта коры и побегов облепихи жидкого от степени его очистки от дубильных веществ на модели нейрогенно-го повреждения слизистой желудка

На модели нейрогенного язвообразования в желудке мышей изучено гаст-розащитное действие оригинальных извлечений из шлемника байкальского: экстракта из корней жидкого, экстракта из корней сухого и экстракта из травы сухого. Однократное профилактическое внутрижелудочное введение жидкого экстракта корней шлемника байкальского в дозах 0,5; 1 и 5 мл/кг приводило к значимому противоязвенному эффекту (6,4 - 13,0 единиц), при этом дальнейшее увеличение дозы препарата приводило к снижению изучаемой активности. Выраженный антиульцерогенный эффект (ПА=8,9) наблюдался при однократном назначении в дозе 50 мг/кг другой лекарственной формы - сухого экстракта корней шлемника байкальского. При профилактическом курсовом применении беспородным мышам экстракта травы шлемника байкальского в дозах 50; 100; 200 и 300 мг/кг противоязвенная активность отмечалась во всех исследуемых дозах. Следует отметить, что максимальные значения зафиксированы при введении изучаемого экстракта в дозах 100 и 300 мг/кг, что составило 11,3 и 27,2 единицы соответственно.

Результаты двух серий экспериментов на модели нейрогенного язвообразования выявили преимущество курсового профилактического применения экстракта корня цикория в дозах 10 и 100 мг/кг внутрижелудочно. Так, при введении исследуемого экстракта в дозе 10 мг/кг количество животных с язвами уменьшилось на 20%, общее число язв — в 1,6 раза по сравнению с контролем, а гастроза-щитная активность оказалась максимальной (2,12 единицы) и превысила таковую у гастросидина (0,89 единицы). Показана выраженная противоязвенная активность (2,0 единицы) при назначении препарата в дозе 100 мг/кг, при этом статистически достоверно снижалось общее число и количество точечных язв.

Осина Фенологликозиды

100 мг/кг ю мкг/кг 25 мкг/кг 50 мкг/кг

Рис 2. Сравнительная оценка противоязвенного действия суммы фенологликози-дов с комплексным экстрактом коры осины на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка мышей

Изучение противоязвенного действия сухого экстракта коры осины, проведенное на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка мышей в двух сериях экспериментов с использованием различной продолжительности курса лечения, позволило выявить выраженное гастрозащитное действие препарата Если в 1-й серии экспериментов антиульцерогенное действие экстракта коры осины превышало 2 единицы при назначении в дозах 100 и 500 мг/кг в течение 3 сут, то во 2-й серии экспериментов исследуемая активность отмечалась при использовании экорсина в дозах 100, 250, 500 и 750 мг/кг в течение 7 сут (2,7; 2,3; 2,3 и 2,5 единиц соответственно). Увеличение дозы и продолжительности курса введений препарата не влияло на выраженность гастрозащитного действия: максимальная противоязвенная активность, по результатам двух серий экспериментов, отмечена в группе мышей, получавших экорсин в дозе 100 мг/кг. Антиульцеро-генная активность препарата осины в указанной дозе значительно превышала таковую алантона (2,7 против 1,5 единицы). Сравнительная оценка фармакологического действия флавоноидов и фенологликозидов с комплексным экстрактом коры осины на модели нейрогенного повреждения слизистой оболочки желудка животных показала, что данные биологически активные вещества определяют его антиульцерогенную активность (рис.2).

Ранее нами было показано, что на модели иммобилизационного стресса, дестабилизирующего нейроэндокринный аппарат, применение экстракта коры и побегов облепихи крушиновидной, экстракта шлемника байкальского и байкали-на - одного из его флавоноидов - нормализовало показатели гормонально-метаболического статуса организма крыс (уровень АКТГ, 11-ОКС, инсулина, мочевины, глюкозы) независимо от направленности их изменений [Удинцев С.Н. и др., 1991; Крылова С.Г. и др., 2000]. Судя по результатам проб с введением дек-саметазона и адренокортикотропного гормона, существенную роль в регуляции нарушений гормонально-метаболического статуса играет модуляция изучаемыми

препаратами функциональной активности гипоталамуса и коры надпочечников -основных гомеостатических структур, дестабилизация которых свидетельствует о начале несостоятельности компенсаторных процессов при развитии различных патологий, в том числе, и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом механизмом регуляции стресса препаратами природного происхождения является не только повышение активности гипоталамуса, но и изменение его чувствительности к гомеостатическим регулирующим сигналам.-Возможно, регуляторные эффекты, неоднократно отмечаемые и для других представителей адаптогенов, к которым можно отнести и изучаемые экстракты шлемника байкальского и облепихи крушиновидной, объясняют их высокую фармакологическую активность на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка мышей.

Применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС) в экспериментальной гастроэнтерологии обусловлено их прямым ульце-рогенным действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В качестве повреждающих агентов обычно используются ацетилсалициловая кислота, бутадион и индометацин. Модель ацетилсалицилового язвообразования является скрининговой для определения видовой специфичности и выбора наиболее эффективной дозы препарата для дальнейших исследований.

В проведенных экспериментах внутрижелудочное введение крысам ацетилсалициловой кислоты приводило к выраженному ульцерогенному действию: при 100% поражении слизистой желудка среднее количество деструкции в различных сериях составляло от 11,6+2,4 до 46,6+5,2. Назначение профилактическим курсом экстрактов побегов и коры облепихи (масляного и сухого) приводило к уменьшению количества животных с язвами до 60-80%, среднее количество изъязвлений при этом снижалось в 2,1-2,3 раза по сравнению с соответствующим контролем, при этом противоязвенная активность составляла 2,8-3,5 единицы. На модели ацетилсалицилового повреждения слизистой желудка крыс выраженные анти-ульцерогенные свойства отмечены у экстрактов корней (2,3-3,7 единицы) и травы шлемника байкальского (3,4 единицы). Гастрозащитное действие экстракта корней шлемника байкальского превосходило эффективность препарата сравнения лецедила (1,8 единицы). Высокая противоязвенная активность при ацетилсалициловом повреждении слизистой желудка крыс выявлена у экстракта коры осины при курсовом профилактическом назначении в дозах 50 и 250 мг/кг (3,9 и 6,4 единиц соответственно). Гастрозащитное действие препарата реализовалось в статистически достоверном снижении числа животных с язвенными дефектами, количества всех видов деструкции. Несмотря на вариабельность показателей контрольной группы в двух сериях опытов, противоязвенное действие экорсина в эффективной дозе 250 мг/кг оказалось достаточно выраженным и стабильным (6,4 и 4,36 единицы соответственно), при этом по изученным показателям гастро-защитной активности экорсин превосходил препарат сравнения «Масло плодов облепихи» (ПА=1,8). Похожие эффекты наблюдались при профилактическом курсовом введении животным экстракта корня цикория в дозах 25 и 50 мг/кг (ПА составляла 3,3-4,9 единиц соответственно). Следует отметить преимущественную эффективность изучаемого растительного средства по сравнению с противояз-

венной активностью антагониста Нг-рецепторов гистамина гастросидина (ПА=1,2).

Курсовое профилактическое введение экстракта корня цикория беспородным крысам на модели бутадионового повреждения слизистой оболочки желудка приводило к уменьшению среднего количества изъязвлений при использовании препарата в дозе 25 мг/кг - в 1,6 раза, 50 мг/кг - в 2,0 раза. При этом статистически достоверно снижалось количество крупных и точечных язв в опытных группах по сравнению с контролем. Протекторное действие экстракта корня цикория выразилось не только в ограничении образования деструкций на слизистой желудка, но и в предотвращении гибели животных. Однако экстракт корня цикория уступал в эффективности препарату сравнения фамотидину: противоязвенная активность фитопрепарата составила 2,06 (25мг/кг) и 2,01 (50 мг/кг) против 4,32 единиц после лечения препаратом сравнения.

На фоне индометацинового повреждения слизистой желудка мышей курсовое профилактическое использование экстракта корня цикория в дозах 10, 50, 100 мг/кг препятствовало развитию всех видов деструкции, значительно уменьшая их среднее количество (в 1,5; 2,4 и 1,9 раза соответственно) и существенно снижая число животных с крупными и полосовидными язвами. В пользу значимости эффекта экстракта корня цикория, выявленного на данной модели язвообразования, свидетельствует его превалирующая активность по сравнению с гастросидином (2,4 против 1,6 единицы). На модели индометациновой альтерации слизистой желудка крыс получено подтверждение представленных результатов: фитопрепарат при курсовом профилактическом введении в дозах 25 и 50 мг/кг проявлял противоязвенное действие (2,3 единицы), которое выражалось в ограничении развития крупных, точечных и среднего количества деструкций.

Аналогичные результаты на модели индометацинового повреждения желудка у мышей получены при курсовом профилактическом введении животным экстракта травы шлемника байкальского в дозах 100 и 300 мг/кг: количество язв уменьшилось в 1,9 и 3,4 раза соответственно по сравнению с контрольной группой. Противоязвенная активность препарата при использовании в дозе 300 мг/кг не отличалась от эффекта лецедила (3,9 единицы).

Известно, что существует корреляция между степенью позитивного влияния полифенолов на метаболизм простагландинов с их антиоксидантной активностью. Логично предположить, что гастрозащитный эффект экстрактов обусловлен мембраностабилизирующим действием полифенолов, с одной стороны, и их свойством ингибировать перекисное окисление липидов, с другой стороны. Исходя из патогенеза ацетилсалицилового, бутадионового и индометацинового яз-вообразования можно говорить о депрессивном влиянии флавоноидов, входящих в состав всех изучаемых растительных средств, на активность гиалуронидазы, в пользу чего свидетельствует снижение выраженности гематом, геморрагий и количества тяжелых поражений слизистой желудка в экспериментальных группах.

Модели токсико-дистрофических деструкций, вызванных симпатолитиком резерпином, и нейрогенных повреждений желудка при иммобилизационном стрессе, имея ряд общих патогенетических моментов (истощение депо катехола-минов, зависимость образования повреждений от уровня клеточной резистентности), не являются идентичными, и поэтому взаимодополняют друг друга. Профи-

лактическое курсовое введение мышам сухого экстракта коры облепихи круши-новидной приводило к уменьшению выраженности резерпинового повреждения слизистой количество крупных и точечных язв в опытной группе достоверно снизилось в 3,5 и 1,7 раза соответственно по сравнению с контрольной Алантон, используемый в качестве препарата сравнения в аналогичном режиме, не обладал положительным эффектом ни по одному из изученных показателей

В экспериментах, проведенных на беспородных мышах с резерпиновым повреждением слизистой желудка, убедительно доказано гастрозащитное действие экорсина противоязвенная активность исследуемого экстракта превышала активность препаратов сравнения алантона и плантаглюцида, варьируя в трех сериях опытов от 2,5 до 7,2 единиц

Осина Фенологликозиды Флавоноиды 100 иг/кг 20мкг/кг 4 мкг/кг

Рис 3 Антиульцерогенное действие суммы фенологликозидов и флавоноидов в сравнении с комплексным экстрактом коры осины на модели альтерации слизистой оболочки желудка крыс резерпином

На этой же модели выявлено, что существенный вклад в противоязвенный эффект экорсина вносят фенологликозиды и флавоноиды, выделенные из коры осины курсовое назначение этих биологически активных веществ приводило не только к значительному уменьшению числа животных с язвенным поражением, но и достоверному снижению среднего количества деструкций (рис 3)

Атофан является более жестким ульцерогенным агентом, чем бутадион, и поэтому при его использовании в большей степени выражена морфологическая картина тяжелых (крупных и полосовидных) поражений, в ряде случаев достигающих мышечной оболочки Профилактическое курсовое введение экстракта корня цикория в дозе 50 мг/кг приводило к достоверному уменьшению всех видов дест-рукций по сравнению с контрольной группой до 70% снизилось количество крыс с язвенным поражением слизистой, в 8,3 раза - среднее число изъязвлений Высокая противоязвенная активность экстракта корня цикория (11,9 единицы) превышала таковую ранитидина и сопровождалась снижением токсичности ульцероге-на, так как в опытной группе гибели животных не отмечалось

В сравнительном исследовании на модели атофанового повреждения желудка крыс показано, что комплексный препарат из осины и выделенная из него суммарная фракция фенологликозидов обладают выраженной антиульцерогенной активностью, что составляет 3,6 и 2,7 единицы соответственно. Вероятно, превалирующая активность комплексного экстракта осины объясняется биологическими эффектами флавоноидов, что подтверждается результатами изучения гастро-защитного действия фенологликозидов и флавоноидов на модели резерпинового повреждения слизистой желудка у мышей (рис.4).

Экорсин Фенологликозидм 100 мг/кг 10 мкг/ кг

Рис.4. Гастрозащитное действие суммы фенологликозидов в сравнении с комплексным экстрактом коры осины на модели атофанового повреждения слизистой оболочки желудка крыс

На фоне экспериментального ульцерогенеза, вызванного введением гистами-на, выявлено статистически достоверное гастропротекторное действие сухого экстракта коры осины. Показано, что при использовании фитопрепарата снижалось как число животных с деструкциями, так и тяжесть язвенного процесса. Среднее количество язв после курсового профилактического введения экорсина в дозах 50 и 100 мг/кг снизилось в 1,8 раза, при этом исследуемый препарат в большей дозе уменьшил число животных с язвенным поражением со 100% в контроле до 67% в опытной группе. Сравнивая эффективность изучаемого препарата при использовании обеих доз (2,0-2,7 единицы) с активностью гастроцепина (1,8 единицы), можно сделать вывод в пользу преимущества экорсина по всем исследованным показателям.

Среди веществ, способных повреждать эпителиальные клетки желудка при непосредственном контакте, одно из ведущих мест занимает этиловый спирт [Бои-ЛЬЬоиё С. й а1, 1988; Венгеровский А.И., 2001]. Курсовое профилактическое введение экстракта корня цикория беспородным крысам с этаноловой язвой приводило к значительному подавлению процесса язвообразования: количество полосовидных язв уменьшалось в 2,2 раза, точечных - в 2,3 раза. Общее количество деструкции всех видов в опытной группе было меньше в 2,2 раза и достоверно отличалось от контроля, что выразилось в значимом гастрозащитном эффекте (2,2 единицы). На этой модельной системе препарат сравнения гастросидин не проявил гастропротективных свойств (ПА=0,8).

К основным «агрессивным» моментам язвообразования относят усиление воздействия ацидопептического фактора, связанное с увеличением продукции

соляной кислоты и пепсина. У животных, прооперированных по методу H.Shay (1945), происходит глубокое разобщение желудка с двенадцатиперстной кишкой, в результате чего возникает конфликт с преобладанием «агрессивных» (повышение секреции и кислотности желудочного сока) и ослаблением «защитных» (пеп-тическое переваривание слизистой желудка, глубокие нарушения энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и белка) факторов [Заводская И.С., Морева Е.В., 1981]. Судя по полученным результатам, использование экстракта корня цикория в условиях более сложного патогенеза язвообразования по H.Shay также препятствовало развитию деструкции на слизистой желудка крыс. Это выразилось в сходной гастрозащитной активности фитопрепарата при назначении в дозах 25 и 50 мг/кг, что составило 3,13 и 2,92 единицы соответственно. В опытных группах наблюдалось достоверное уменьшение среднего количества язв на одну крысу (в 3,1-2,9 раза) по сравнению с контролем, не получавшим препарата. Более низкая эффективность селективного блокатора Нг-рецепторов (2,02 единицы) свидетельствует о недостаточности влияния на ацидопептический фактор на данной модели ульцерогенеза. Вероятно, комплексный характер механизма действия средства растительного происхождения, включающий воздействие на оба основных фактора патогенеза язвообразования по H.Shay, объясняет его выраженный фармакологический эффект (рис.4).

Значительное снижение интенсивности развития язвенного процесса после перевязки привратника у крыс линии Wistar отмечалось вследствие курсового профилактического использования экорсина в дозах 50 и 100 мг/кг: общее число изъязвлений отличалось от контрольного значения в 2,7 и 2,9 раза, а противоязвенная активность возрастала от 2,6 до 3,3 единицы (рис.5). При сравнении результатов гастрозащитной активности препаратов сравнения и экорсина отмечалась преобладающая эффективность экстракта коры осины. Репаративное и противовоспалительное действие алантона, направленное, главным образом, на стабилизацию и восстановление защитных барьеров слизистой, оказалось недостаточно эффективным (1,6 единицы) на модели по H.Shay. Ингибиция секреции желудочного сока через воздействие на мускариновые рецепторы гастроцепином тоже не привела к выраженному гастрозащитному эффекту (1,8 единицы).

Фармакотерапевтический эффект экстрактов коры осины и цикория обыкновенного на модели язвообразования по методу H.Shay является комплексным и может быть обусловлен воздействием на различные звенья патогенеза: снижением агрессивности кислотно-пептического фактора посредством регуляции функции вегетативной нервной системы, повышением резистентности слизистой оболочки желудка за счет мембранопротекторного действия полифенолов, входящих в состав исследуемых экстрактов.

Помимо развернутой характеристики антиульцерогенных свойств препарата с использованием различных методов получения «острых» деструкции желудка у крыс и мышей необходима и оценка влияния лекарственного средств на процессы регенерации тканей гастродуоденальной зоны. Длительное течение патологического процесса при моделировании хронической язвенной болезни дает возможность оценить лечебное действие препаратов.

Таблица 3

Влияние экстракта коры осины, гастроцепина и алантона на заживление хрониче-

Группа наблюдения, доза (мг/кг) Площадь язвенных дефектов, мм2 7-е сут 14-е сут 21 -е сут

Контроль(п=8) 78,89+7,65 28,39+3,14 43,67+ 19,92

Экорсин, 50 (п=9) 77,13+26,69 1б,03+2,25* 23,88+4,32

Экорсин, 100 (п=9) 26,90*3,13* 28,68+6,28 30,50+6,28

Алантон, 50 (п=9) 48,30+15,10 31,80+4,91 13,75+б,28

Гастроцепин, 12(п=9) 37,55+15,90* 23,02+5,23 47,23+9,49

Уже в ранние сроки (7-е сут после индуцирования ацетатной язвы) экстракт коры осины в дозе 100 мг/кг достоверно уменьшал площадь язвенных дефектов (в 2,9 раза по сравнению с показателем в группе нелеченых крыс). Аналогичный эффект наблюдался при использовании экстракта коры осины в дозе 50 мг/кг на 14-е сут развития язвы. Гастроцепин был эффективен лишь в ранние сроки (на 7-е сут) эксперимента (табл 3).

Морфологическая картина желудка животных, леченных экорсином, на 7-е сут эксперимента отличалась от таковой контрольных животных и получавших препараты сравнения: в слизистой оболочке, окружающей язву, отмечалась более высокая митотическая активность эпителия, а процессы образования грануляционной ткани протекали активнее. У крыс, леченных гастроцепином и экорсином в

дозе 100 мг/кг, явления отека и гиперемии в стенке желудка были менее выражены, чем у контрольных животных.

На 14-е сут после введения уксусной кислоты в группах крыс, получавших экорсин, отмечалась лучшая сохранность покровного эпителия и более высокое содержание слизи в цитоплазме этих клеток, происходило активное созревание грануляционной ткани, заполняющей язвенный дефект, наблюдалась лучшая сохранность эпителия фундальных желез. В указанный срок наблюдения положительные особенности заживления язвенного дефекта при лечении экорсином в дозе 100 мг/кг были сопоставимы с аналогичными процессами в группе животных, леченных гастроцепином.

На 21-е сут эксперимента степень заживления язвы в опытных группах была значительно выше, чем в контроле, а гемодинамические нарушения в стенке желудка выражены в меньшей степени. Исследование морфологической картины слизистой оболочки желудков крыс показало, что при введении экорсина в дозе 100 мг/кг и гастроцепина под слоем растущего эпителия быстрее формировалась соединительная ткань, чем в других группах. После введения экстракта коры осины крысам в цитоплазме эпителиальных клеток, заполняющих язвенный дефект, и покровно-ямочном эпителии слизистой отмечалось высокое содержание кислых и нейтральных гликозаминогликанов.

Таким образом, экстракт коры осины при использовании в дозе 100 мг/кг ускоряет заживление хронической экспериментальной язвы желудка крыс, стимулируя развитие соединительной ткани и процессы эпителизации. Лечебное язво-заживляющее действие экстракта коры осины сопоставимо с таковым у противоязвенного препарата гастроцепина, однако при введении последнего отмечен случай метаплазии регенерирующего эпителия. По-видимому, способность экор-сина оказывать лечебное действие на модели хронической язвы связана с биологическим действием веществ полифенольной природы, входящими в состав экстракта. Обладая стимулирующим влиянием на биосинтез и метаболизм простаг-ландинов, коррелирующим с их антиоксидантной активностью, эти биологически активные вещества способствуют активной регенерации и заживлению язвенного дефекта. Выраженное репаративное действие экстракта коры осины может быть обусловлено активностью каротиноидов, которые при приеме внутрь дают этот эффект при воздействии на слизистые оболочки желудка и кишечника.

Общим началом в патогенезе язвенной болезни желудочно-кишечного тракта принято считать нарушение равновесия между факторами «агрессии» и «защиты» с преобладанием «агрессивных» и/или ослаблением «защитных», причем большинство исследователей решающую роль отводят «агрессивным» компонентам - ацидо-пептическому и инфекционному [Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 1997; Циммерман Я.С., Телянер И.И., 1998; Freston J.W., WorldJ., 2000]. Модель экспериментального ульцерогенеза по H.Shay позволяет одновременно оценивать противоязвенную активность и влияние препарата на секреторную функцию желудка.

Курсовое профилактическое введение экстракта коры осины в дозах 50 и 100 мг/кг приводило к уменьшению объема желудочного сока на 12,5% и 25% соответственно по сравнению с контролем, что свидетельствует о снижении напряжения желудочной секреции. Одновременно имела место тенденция к снижению среднего числа титрационных единиц соляной кислоты и уменьшение дебита НС1

в обеих группах назначения экорсина. Вместе с тем, отмечалось ингибирующее влияние экорсина на протеолитическую активность желудочного секрета, что выражалось в снижении дебита пепсина на 17,7% и 19,4% (р<0,05) соответственно по сравнению с нелеченым контролем. Увеличение рН желудочного сока до 3,2±0,4 от 2,3±0,5 контроля свидетельствует о снижении кислотно-пептического фактора в случае применения экорсина в дозе 50 мг/кг. В группах животных, получавших гастроцепин и алантон, отмечали некоторое повышение протеолитиче-ской активности желудочного сока судя по показателям дебита пепсина, что расценивается как неблагоприятный фактор. Вышеописанные результаты позволяют сделать вывод об антисекреторной активности экстракта коры осины, которая, по-видимому, является одним из механизмов реализации гастрозащитного действия фитопрепарата.

Таблица 4

Влияние экстракта корня цикория на желудочную секрецию беспородных крыс-

Группа наблюдения, доза (мг/кг) Объем желудочного сока, мл/ч рН сока Концентрация Н+ желудочного сока, ммоль/л Дебит/час Н+ свободной соляной кислоты, ммоль/л/ч

Контроль (п= 10) 0,81 ±0,13 1,98 ±0,22 17,62 ±5,56 2,38х102 ±0,72х10-2

Экстракт корня цикория, 25 (п= 12) 0,81 ±0,08 2,58 ±0,21 * 5,51 ±2,43 * 4,46х10-3 ±1,52х10-3 **

Экстракт корня цикория, 50 (п=12) 0,45 ± 0,09 ' ** ' 3,41 ±0,37 * 1,40 ±1,09 6,30х10-4 ±0,66х10-4**

Гастросидин, 5 (п=10) 0,40 ± 0,03 3,26 ±0,11 ** 2,41 ± 1,39 9,64x1с-4 ±0,79х10-4**

Аналогичные результаты получены при курсовом профилактическом введении животным с лигированным привратником экстракта корня цикория в дозах 25 и 50 мг/кг: в опытных группах наблюдалось повышение значений рН в 1,3 и 1,7 раза соответственно, что говорит о значительном снижении кислотности желудочного секрета (табл.4). Согласно данным литературы, увеличение рН на 1,0 единицу соответствует уменьшению кислотности в 10 раз, а концентрация ионов водорода (свободной кислоты) является единственно точным и полным показателем, поскольку значение общей кислотности полностью зависит от данной величины [Мыш В.Г., 1987]. С указанных позиций снижение концентрации Н+-ионов желудочного сока в 3,2 и 12,6 раза в результате введения препарата цикория в обеих дозах свидетельствует в пользу ингибирующего влияния фитопрепарата на кислотообразующую функцию желудка. В подтверждение этого также выступает факт значимого уменьшения дебит/час Н+- ионов. Необходимо отметить, что экстракт корня цикория в дозе 50 мг/кг обладал наиболее благоприятным действием в отношении регуляции кислотно-пептического фактора, сравнимым с эффектом гастросидина. Полученные результаты позволяют сделать заключение в пользу антисекреторного действия экстракта корня цикория, а подавление агрессивных факторов ульцерогенеза лежит в основе антиульцерогенного действия изучаемого фитопрепарата.

Снижение активности кислотно-пептического фактора желудочного сока после курсового профилактического введения экорсина и экстракта корня цикория животным с лигированным привратником может быть обусловлено несколькими механизмами. К регуляторам синтеза соляной кислоты относят гастрин, гиста-мин, соматостатин и простагландины. Все они имеют рецепторы на мембранах обкладочных клеток и влияют на секрецию HCI через систему цАМФ. Ацетилхо-лин, гастрин и гистамин обладают стимулирующим действием на этот процесс, в то время как соматостатин и простагландины являются его ингибиторами [Ми-нушкин О.Н. и др., 1995]. В настоящее время установлена корреляционная связь между уровнем гистамина, рН желудка и активацией протеолитических ферментов. С указанных позиций выявленное свойство экстрактов корня цикория и коры осины снижать кислотообразующую функцию желудка в условиях экспериментального ульцерогенеза, по-видимому, обусловлено влиянием растительных полифенолов на секрецию и физиологические эффекты гистамина. Растительные полифенолы подавляют активность гистидинкарбоксилазы, в результате чего снижается продукция и периферические эффекты гистамина. С другой стороны, кумарины, флавоноиды и дубильные вещества стабилизируют тучные клетки, тем самым, снижая продукцию гистамина. Не исключено, что биологически активные вещества препаратов могли напрямую оказывать ингибирующее влияние на секрецию соляной кислоты через гистаминовые рецепторы главных и париетальных клеток слизистой желудка. Кроме того, доказано влияние растительных полифенолов на биосинтез и метаболизм простагландинов, являющихся ингибиторами синтеза соляной кислоты. Вместе с тем, имело место подавляющее влияние средств растительного происхождения на протеолитическую активность желудочного секрета, которое выражалось в достоверном снижении дебита пепсина в случае применения экстракта коры осины и дебит/час после назначения экстракта корня цикория. Известно, что именно уровень активных ионов водорода регулирует скорость активации протеолитических ферментов желудочного сока, поэтому уменьшение протеолитической активности после введения экорсина может быть связано с параллельным снижением секреции активных ионов водорода. Выявленные противоязвенные свойства исследуемых препаратов на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка позволяют думать о возможной центральной регуляции процесса язвообразования и, соответственно, активности кислотно-пептического фактора. На основании собственных и литературных данных можно предположить, что ингибирующее влияние препаратов растительного происхождения на кислотно-пептический фактор осуществляется посредством механизмов экзокринной, паракринной и эндокринной желудочной секреции.

Классические экспериментальные модели желудочного язвообразования (воздействие этилового спирта, применение нестероидных противовоспалительных средств, «стрессорные» язвы, хроническая ацетатная язва) не могут полностью объяснить механизмы гастрозащитного действия изучаемых препаратов, а использование модели по H.Shay акцентирует внимание, главным образом, на регуляцию ацидопептического фактора. Хронические опыты на собаках позволяют выяснить влияние препаратов на секреторную и экскреторную функцию желудка без патологического воздействия. При анализе и интерпретации полученных результатов приходилось учитывать фактор сезонной зависимости, что позволило

нам выявить новые закономерности регулирующего влияния исследуемых препаратов. Среди факторов, обусловливающих сезонные колебания функционального характера, необходимо учитывать эндогенные влияния, связанные с периодичностью в деятельности эндокринного аппарата [Блинова Н.Г., Сапего А.В., Анисо-ва Е.Л.,1994]. Эндокринная система желудочно-кишечного тракта и гипоталамо-гипофизарная ось тесно взаимосвязаны и могут участвовать в регуляции одних и тех же функций. Такая связь обусловлена общими свойствами гормонов и распространением гипофизарных пептидов в тканях желудочно-кишечного тракта (гастрина, инсулина, глюкагона, секретина) [Смелышева А.Н., Кузнецова Л.П.,1994]. Лекарственные средства через систему нейротрансмиттеров могут оказывать существенное влияние на секрецию гормонов гипофиза.

Профилактическое применение экстракта коры осины в дозе 12,5 мг/кг внутрь не оказывало существенного влияния на объем и динамику выделения желудочного сока у собак с наложением фистулы по Басову (табл.5). Однако при изучении результатов «агрессивных» составляющих желудочного сока отмечалась тенденция к повышению темпа секреции - ионов и достоверное увеличение как общего количества, так и динамики секреции пепсина в желудочном соке. Выявленный разнонаправленный эффект экорсина на кислотообразующую функцию желудка крыс с лигированным привратником в весенний период и собак с фистулой по Басову в зимний период связан, по-видимому, как с используемыми моделями, так и с сезонными изменениями функциональной активности желудочно-кишечного тракта. Мягкая стимуляция экорсином секреторной активности при неизменном объеме желудочного сока в зимний период проведения экспериментов, когда, как правило, отмечается значительное снижение функциональной активности желудка, может иметь благоприятное значение.

Таблица 5

Влияние экорсина на секреторную и экскреторную функции желудка на фоне карбохолиновой стимуляции у беспородных собак-самцов с наложением фистулы

по Басову

Показатели желудочной секре- Контроль Экорсин

ции (дистилл. вода) (12,5 мг/кг)

(п=6) (п=б)

Секреция сока, мл 34,5 +4,8 28,3 + 3,7

Темп секреции Н+, 1,08 +0,18 1,08 +0,24

мкмоль/мл

Секреция пепсина, 168,45 +13,57 220,32 +20,25*

мкмоль/моль

Экскреция аммиака, мг% 14,88 +2,63 24,40 +1,81*

Фукоза, мкмоль/мл 0,340 +0,117 0,715 +0,256*

В экспериментах на собаках с фистулой по Басову введение экорсина увеличивало концентрацию эндогенного аммиака до 24,40+1,81 мг% против 14,88+2,63 мг% контрольной группы. Выявленный эффект, возможно, связан с параллельным увеличением рН желудочного сока, вызывающим увеличение неионизиро-ванной формы аммиака, легко проникающей через биологические мембраны. Усиление экскреторной функции желудка при введении экорсина в дозе 12,5 мг/кг можно рассматривать как один из возможных механизмов протекторного

действия. Существенное увеличение содержания фукозы (в 2,1 раза по сравнению с контрольным значением) свидетельствует о цитопротекторной активности экорсина.

При исследовании влияния экстракта корня цикория на секреторную активность желудка собак были обнаружены похожие закономерности в отношении его регулирующей активности на ацидопептический фактор (табл.6). Изучение функциональной активности желудка собак с фистулой по Басову в контрольных опытах выявило выраженные сезонные отличия баланса «агрессивных» и «защитных свойств» желудочного сока: летом «агрессивные» составляющие желудочного секрета значительно преобладали над «защитными». Напротив, в зимний период отмечалось значительное снижение кислотообразующей функции у контрольных животных на фоне повышения защитных свойств желудочного сока.

Таблица 6

Показатели секреторной активности желудка у собак под влиянием экстракта _корня цикория в летний и зимний сезоны года (Х±т)_

Показатели Летний период Зимний период

Контроль Опыт Контроль Опыт

Объем сока, мл/кг 4,34±0,37 6,11±1,10* 6,49±0,70 7,54±0,73

Концентрация Н+, мкмоль/кг 917,3±194,0 832,0±327,7 299,1 ±49,4* 496,2± 107,8*

Пепсин, мкмоль/кг 309,0±28,6 247,7±115,5 362,4±215,7 706,7±275,6*

Объем слизи, мл/кг 0,15±0,01 О,21±О,ОЗ 0,49±0,05 0,73±0,03*

Отношение Услизи/Усока 0,035 0,034 0,075 0,097

Концентрация фукозы, мкмоль/кг 2,95±0,47 2,53±0,32 3,26±0,32 3,94±О,35

Летом курсовое введение экстракта корня цикория приводило к достоверному увеличению объема желудочного сока, снижению концентрации Н+ и протео-литической активности, причем последние изменения носили характер тенденции. Зимой значительная активация «агрессивных» составляющих желудочного секрета при его неизменном объеме выражалась в увеличении концентрации ионов водорода (на 65,9%) и протеолитической активности (на 95%), при этом кислотность оставалась значительно ниже соответствующего показателя в летний период. Как и в случае с экстрактом коры осины, такое стимулирующее влияние препарата цикория может играть положительную роль в условиях зимней функциональной недостаточности секреторного аппарата желудка. Увеличение продукции слизи летом на 40%, а зимой - на 49% (р<0,05) по сравнению с контролем в результате курсового назначения экстракта корня цикория свидетельствует о повышении защитных свойств желудочного сока. Протекторные свойства слизи, о которых можно судить по концентрации фукозы, изменились незначительно: в зимний период можно говорить о тенденции к повышению защитных свойств слизи.

Таким образом, результаты проведенных исследований влияния экстракта корня цикория на секреторную функцию желудка у собак позволяют сделать несколько выводов, которые можно использовать в дальнейшем в качестве практических рекомендаций. При использовании экстракта корня цикория в качестве противоязвенного средства необходимо учитывать сезонные особенности его

влияния на функциональную активность желудка. Отмечена более высокая чувствительность к препарату в зимний период по сравнению с летним, поэтому применение экстракта корня цикория в качестве противоязвенного средства более эффективно зимой. В зимний сезон функциональная активность желудка существенно снижена, а фитопрепарат оказывает мягкое стимулирующее действие на все стороны секреторной функции желудка.

При анализе результатов исследования влияния экстрактов корня цикория и коры осины на агрессивные свойства желудочного секрета обращает на себя внимание разнонаправленность действия препаратов на данный фактор. Кислотность и переваривающая сила желудочного сока изменялись в зависимости от исходного состояния: при высоких показателях происходило их снижение, при снижении функциональной активности отмечалась мягкая стимуляция. Полученные результаты вполне согласуются с данными литературы в отношении исследования действия противоязвенных средств растительного происхождения на желудочную секрецию в норме и при язвенной патологии [Каурова Л.В., 1975; Ко-шелев Ю.А., Агеева Л.Д., 2004].

Несомненный интерес представляют результаты изучения влияния сухого экстракта травы шлемника байкальского на соотношение «агрессивных» и «защитных» свойств желудочного секрета собак с фистулой по Басову в весенне-летний период. Экстракт травы шлемника байкальского в дозе 37,5 мг/кг после однократного и курсового применения (14 сут) оказывал выраженное действие на секреторные, экскреторные и защитные компоненты функциональной активности желудка (табл.7).

Однократное применение фитопрепарата вызывало незначительное увеличение объема желудочного сока (на 24%), которое сопровождалось статистически значимым снижением активности ионов водорода (на 43,2%) и протеолитической активности (на 53,3%) по сравнению с контролем. При неизменном содержании слизи уровень фукозы вырос на 188,6%. Об увеличении экскреторной функции желудка свидетельствует достоверное увеличение концентрации эндогенного аммиака.

Аналогичное изменение баланса между «агрессивными» и «защитными» составляющими желудочного секрета отмечалось и при курсовом применении фитопрепарата. На фоне незначительной ингибиции кислотности отмечалось достоверное снижение активности пептического фактора (на 42,4%). Существенное увеличение концентрации фукозы (на 206,6%) свидетельствует в пользу возрастания защитных свойств желудочной слизи. Увеличение концентрации эндогенного аммиака (на 31%) также позволяет говорить о повышении защитных факторов желудочного сока.

Таким образом, в результате однократного и курсового применения экстракта травы шлемника байкальского в дозе 37,5 мг/кг отмечалось снижение «агрессивных» составляющих желудочного сока (протеолитическая активность, активность Н+) и повышение «защитных» факторов (концентрация эндогенного аммиака и фукозы). На основании собственных и литературных данных можно предположить, что выявленные эффекты шлемника байкальского являются комплексными и проявляются через воздействие на сосудистую, центральную и периферическую нервную систему.

Влияние экстракта травы шлемника байкальского при однократном и курсовом назначении на секреторную и экскреторную деятельность желудка собак с фис-__тулой по Басову _

Показатели функций желудка Однократное введение Курсовой прием

контроль(п=20) (Х+т) опыт (п=12) (Х±т) конгроль(п=20) (Х+т) ОПЫТ (п= 12) (Х+т)

Объем желудочного сока, мл 67,6±9,07 83,8+18,8 76,2+7,45 90,95114,43

Активность ионов водорода, мкмоль/мл 46,9+3,58 26,63+6,31* 41,35+4,4 35,28+1,89

Протеолитическая активность, мкмоль/мл 70,20110,11 32,34+8,53* 67,2б+9,65 34,5213,42*

Концентрация эндогенного аммиака, мкмоль/мл 14,20+1,38 21,7513,94* 15,26+1,45 20,13+3,43

Уровень фукозы, мкмоль/мл 1,30+0,21 3,78+0,47* 1,50+028 4,90+1,40*

Примечание: п — число ОПЫТОВ.

В настоящее время исследователи акцентируют внимание на достаточности физиологических защитных механизмов слизистой оболочки, обеспечивающих ее целостность при агрессивных воздействиях [Мягкова Л.П. и др., 1997; Яицкий Н.А. и др., 2002]. В связи с вышесказанным особенно важными представляются результаты исследования влияния экстрактов травы шлемника байкальского, корня цикория обыкновенного и коры осины обыкновенной на защитные свойства желудочного сока. Так, изучение морфологической картины желудка крыс с хронической ацетатной язвой желудка показало, что во все сроки наблюдения после введения экорсина отмечена лучшая сохранность эпителия фундальных желез, участвующих в слизеобразовании, синтезе и секреции бикарбонатов, в по-кровно-ямочном эпителии слизистой отмечалось высокое содержание кислых и нейтральных гликозаминогликанов. Гликозаминогликаны, представляющие собой полисахариды из повторяющихся дисахаридных единиц, играют важную роль в процессах слизеобразования. Показано, что в динамике заживления острого деструктивного патологического процесса при язвообразовании обычно наблюдается увеличение интенсивности обмена соединительной ткани. Проявлением этих сдвигов служит накопление компонентов соединительной ткани - глико-заминогликанов и коллагена в пораженном участке. Ферментная регуляция метаболизма ГАГ осуществляется целым рядом лизосомальных ферментов, в том числе, и гиалуронидазой. Из литературных данных известно, что флавоноиды корня цикория и коры осины обладают ингибирующим влиянием на этот фермент [Виноградова Т.А. и др., 2001], что, несомненно, способствует снижению уровня катаболизма ГАГ и поддержанию физиологической целостности слизистой желудка. Кроме того, введение экстракта корня цикория вызывало достоверное увеличение слизеобразующей функции желудка, а применение экстрактов коры осины и травы шлемника байкальского приводило к значительному увеличению содержания фукозы в желудочном секрете собак с фистулой по Басову.

Усиление образования слизи после применения фитопрепаратов способствовало ослаблению действия кислотно-пептического фактора, которое отмечалось в экспериментах. Такой эффект слизи возможен благодаря ее сорбционным свойствам, а также полиэлектролитическим свойствам ее молекул, вызывающих связывание ионов водорода и ферментов. Существенное увеличение концентрации фукозы, являющейся одним из моносахаридных остатков гликопротеинов слизи, позволяет утверждать о повышении цитопротекторной функции желудка. Именно фукоза определяет вязкость слизи благодаря наличию метальных групп, создающих гидрофобные участки в молекуле, которые обеспечивают прилипание гликопротеи-нов к гидрофобным участкам мембран клеток слизистой желудка. Кроме того, фукоза и остатки сиаловых кислот влияют на конфигурацию, подвижность и стабильность гликопротеинов. Одним из возможных механизмов действия изучаемых фитопрепаратов на секрецию слизи может являться активирование синтеза простагландинов или сохранение их физиологической целостности в результате мембраностабилизирующего и антиоксидантного влияния флавоноидов растений.

Нам представляется, что фармакологическая коррекция фитопрепаратами защитных составляющих желудочного секрета, отвечающих за выработку слизи и бикарбонатов, позволит значительно сократить вероятность развития язвы даже при полном сохранении уровня желудочной секреции.

Секреция желудочного сока и экскреция слизистой оболочкой желудка чужеродных веществ представляют собой самостоятельные процессы и обнаруживают тесную взаимосвязь, обусловленную общностью их регуляторных механизмов. Учитывая вышесказанное, факт усиления экскреторной функции желудка при введении экстрактов коры осины и травы шлемника байкальского можно рассматривать как один из возможных протекторных механизмов действия. Связано это с тем, что экскретируемый в полость желудка аммиак может, во-первых, нейтрализовать действие кислоты, во-вторых, использоваться для синтеза защитного барьера, образуя углеводные компоненты слизи - гексозамины го аммиака через глютамин. Это может быть не единственным, но одним из механизмов усиления слизистого барьера желудка в результате применения исследуемых средств растительного происхождения.

Нарушения моторно-эвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта принято рассматривать в ряду «агрессивных» факторов язво-образования [Дегтярева И.И., Харченко Н.В., 1996; Чурин Б.В., 1996]. Не последнее место в патогенезе язвенной болезни отводится сопряжению состояния моторики желудочно-кишечного тракта с величиной кровоснабжения органов пищеварения, нарушениями микроциркуляции [Циммерман Я.С., Телянер И.И., 1998].

Установлено, что профилактическое курсовое введение здоровым мышам экорсина в наиболее эффективной дозе 100 мг/кг приводит к достоверной стимуляции эвакуаторной деятельности тонкого кишечника, ускоряя продвижение его содержимого на 62% по отношению к контролю. В группе животных с индуцированной резерпином язвой желудка длина пробега активированного угля после аналогичного назначения препарата увеличивалась на 30%. Тоногенное действие сухого экстракта коры осины на гладкую мускулатуру тонкого кишечника способствовало проявлению умеренного послабляющего действия.

Моторно-эвакуаторная функция желудочно-кишечного тракта существенно повышалась после профилактического курсового введения мышам экстракта корня цикория. У здоровых животных этот препарат при использовании в дозах 50 и 100 мг/кг ускорял продвижение угля на 31 и 64%, а у мышей с нейрогенным повреждением слизистой желудка - на 83 и 90% соответственно. Следует отметить, что выявленное стимулирующее действие экстрактов коры осины и корня цикория на гладкую мускулатуру тонкого кишечника является статистически достоверным и однонаправленным как у здоровых животных, так и у мышей с индуцированной язвенной болезнью желудка.

В подтверждение тоногенного действия экстракта корня цикория выступают результаты экспериментов на собаках, которые позволяют оценить влияние фитопрепарата на моторную активность желудка животных. Действие курсового приема экстракта корня цикория на моторную активность желудка собак выражалось в достоверном увеличении количества тонических и амплитуды фазных сокращений (табл.8). Изменение тонических сокращений произошло за счет увеличения длительности периода сокращений, тогда как их частота осталась неизменной, а увеличение амплитуды фазных сокращений произошло на фоне уменьшения их частоты. Введение собакам экстракта приводило к увеличению коэффициента двигательной активности желудка до 0,330 против 0,148 контрольной группы, что также свидетельствует в пользу стимулирующего эффекта средства растительного происхождения.

Таблица 8

Влияние введения сухого экстракта корня цикория на моторную активность

Группа наблюдения, доза (мг/кг) Длительность периода сокращений, мин Количество сокращений Амплитуда сокращений, мм Период возникновения, мин

Тонических Фазных Тонических Фазных Тонических Фазных

Контроль (п=5) 17,00+0,86 12,00+ 0,86 40,00+ 4,51 20,30+ 1,30 13,30+ 0,90 1,40+ 0,12 0,46+ 0,09

Экстракт корня цикория, 12,5 (п=5) 29,60+2,85* 22,40+ 3,22* 21,60+ 8,15 21,10+ 2,90 23,70+ 0,90* 1,40+ 0,18 1,58+ 0,74*

Биологические мембраны живых клеток являются важнейшим структурно-функциональным элементом, многочисленные функции и состояние клеток в значительной степени определяются соматическими мембранами. Ионные каналы — интегральные белки (гликопротеиды), пронизывающие липидный бислой биомембран и способные при адекватных внешних воздействия (изменение потенциала, действие медиатора) избирательно модулировать проницаемость для определенных ионов. Фармакологические вещества, если они являются мембра-ноактивными соединениями, могут влиять на состояние мембран клеток и функционирование ионных каналов [Вислобоков А.И., Савоськин А.Л., 2000].

Стимулирующее влияние экстракта корня цикория на моторную функцию желудка, возможно, объясняется содержанием в нем комплекса биологически активных веществ, действующих на разные структуры и функции организма животных. Согласно данным литературы, наличие в растительных экстрактах гид-роксикоричных кислот и флавоноидов обусловливает снижение активности хо-линэстеразы, поэтому действие ацетилхолина более продолжительно [Барабой В.А.,1984]. Чувствительность к ацетилхолину также может повышаться, что проявляется в увеличении амплитуды фазных сокращений. Кроме того, компоненты экстракта могут улучшать кровоснабжение стенки желудка, что также скажется на моторной активности его мускулатуры. Нельзя исключить и возможные изменения свойств клеточных мембран и характеристики ионных каналов вследствие влияния мембраноактивных флавоноидов. Физиологически оптимальное усиление моторики кишечника животных после введения фитопрепаратов, вероятно, связано также с наличием в составе исследуемых экстрактов полисахаридов, фе-нологликозидов и кумаринов, обладающих умеренным слабительным действием.

Таким образом, комплексный фармакотерапевтический эффект изучаемых средств растительного происхождения можно дополнить позитивным влиянием на важное звено патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта.

Нарушение моторно-эвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта при язвенной болезни может спровоцировать возникновение ишемического болевого синдрома, обусловленного, в первую очередь, спастическими сокращениями привратника и гладкой мускулатуры вокруг язвы, вызывающими вазоконстрикцию кровеносных сосудов [Чурин Б.В.,1996; Циммерман, Я.С., Телянер И.И.,1998]. Введение экорсина здоровым животным приводило к расслаблению мускулатуры кишечника, стимулированного введением бария хлорида. У мышей с резерпиновым повреждением слизистой желудка наблюдалась стимуляция перистальтики желудочно-кишечного тракта после использования препарата растительного происхождения, о чем свидетельствовало увеличение длины пробега «метки» по кишечнику по сравнению с контролем. Выявленное спазмолитическое действие может рассматриваться в пользу регулирующего эффекта экстракта коры осины на моторно-эвакуаторную активность ЖКТ животных и использоваться для купирования болей, возникающих вследствие спастического сокращения желудка, кишечника, желчевыводящих путей при язвенной патологии.

Известно, что при язвенной болезни любой этиологии наблюдается воспаление слизистой оболочки желудка, препятствующее рубцеванию язв и эпителиза-ции эрозий [Дыгай A.M., Клименко Н.А., 1992; Минушкин О.Н. и др., 1995]. Важное место в комплексной терапии язвенной болезни занимает противовоспалительная терапия, направленная на ликвидацию язвенных поражений, восстановление целостности слизистой оболочки, снятие болевого синдрома.

Противовоспалительные свойства и анальгетическое действие средств растительного происхождения исследовали на моделях экссудативного, пролифера-тивного воспаления и уксусных «корчей».

Изучение влияния экорсина на развитие пролиферативной фазы воспаления после имплантации крысам «ватной гранулемы» показало, что введение препара-

та растительного происхождения способствует значительному снижению грану-лематозной инфильтрации: угнетение пролиферации при лечебном назначении экорсина в дозах 50 и 100 мг/кг составило 37% и 35% соответственно при 44% -в группе животных, получавших индометацин. Торможение пролиферативного компонента воспаления после введения экстракта корня цикория в дозах 25 и 50 мг/кг было достоверным и составляло 22,4 и 32,2% против 57,3% группы индоме-тацина. Вместе с тем, исследуемые средства растительного происхождения несколько уступали по антипролиферативной активности индометацину, а антиэкс-судативный эффект на данной модели отмечался только в случае применения экстракта корня цикория в дозе 50 мг/кг (26,5%, р<0,05). Однако не все фитопрепараты, показавшие выраженную гастрозащитную активность при экспериментальном ульцерогенезе, оказались эффективными на данных моделях. Так, экстракт травы шлемника байкальского не обладал антипролиферативным действием, а его противоэкссудативная активность была умеренно выражена (18,5-22,1%, р>0,05) на моделях агарового отека и пролиферативного воспаления.

Выраженное флоголитическое действие экстракта корня цикория продемонстрировано в эксперименте на мышах с агаровым воспалением лапы, при этом угнетение отека на пике воспаления при использовании фитопрепарата в дозах 50 и 100 мг/кг достигало 49,6 и 52,9% по сравнению с контролем. Выявленная способность препарата угнетать сосудистый компонент воспалительной реакции оказалась сопоставимой с эффектом индометацина (45,9%).

Наличие антипролиферативного и противоэкссудативного эффектов свидетельствует о торможении средствами растительного происхождения компонентов многоступенчатой воспалительной реакции. По-видимому, препараты цикория и осины особенно эффективны в ранний период пролиферативной фазы воспаления, когда метаболизм сульфатированных гликозаминогликанов играет ведущую роль в формировании гранулемы [Чернух A.M., 1979; Дыгай A.M., Клименко Н.А., 1992]. На основании собственных и литературных данных можно полагать, что противовоспалительное действие экорсина и экстракта корня цикория обусловлено, главным образом, ингибирующим влиянием полифенолов на высвобождение медиаторов воспаления: гистамина, кининов и простагландинов. Флаво-ноиды, входящие в состав экстракта корня цикория и экорсина, могут снижать расстройство кровообращения и микроциркуляции в воспаленной ткани, уменьшать сосудистую проницаемость за счет своего мембраностабилизирующего и антиоксидантного действия. Мембраностабилизирующее действие флавоноидов препятствует повреждению митохондрий и лизосом, что способствует поддержанию энергетического гомеостаза и снижению процессов протеолиза, гликолиза и липолиза в очаге воспаления. Антипролиферативное действие экорсина вероятно связано с содержанием таких биологически активных веществ, как дубильные вещества, которые уменьшают воспалительный процесс за счет связывания белков ферментов, вызывающих воспалительные реакции [Максютина Н.П. и др., 1985]. Выявленный эффект экстракта коры осины может быть обусловлен и входящим в его состав гликозидом салицином, который, расщепляясь с выделением салигенина, обладает выраженными противовоспалительными свойствами. Ан-типролиферативные и противоэкссудативные свойства экстракта корня цикория

может определять фармакологическая активность оксикоричных кислот и полисахаридов за счет торможения реакции кининообразования.

При обсуждении результатов изучения противовоспалительной и репаратив-ной активности сухого экстракта коры осины обращает на себя внимание модулирующее влияние растения на интенсивность обмена соединительной ткани. Ре-паративная активность экорсина может объясняться участием флавоноидов в синтезе и стабилизации межуточного вещества соединительной ткани - окислении пролина в необходимый для синтеза коллагена оксипролин, подавлении активности гиалуронидазы [Виноградова Т.А. и др., 2001; Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф., 2004]. В механизме антипролиферативного действия препарата осины большое значение имеет его ингибирующее влияние на образовавшуюся при фибро-продуктивном воспалении грануляционно-фиброзную ткань, которая представляет собой разновидность соединительной ткани. Возможно, изучаемое средство растительного происхождения уменьшает накопление компонентов соединительной ткани - гликозаминогликанов и коллагена на пораженном участке, то есть ограничивает разрастание воспалительной ткани на стадии образования красного рубца при заживлении язвы. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что фитопрепарат способен сочетать такие свойства, как противовоспалительные и регенераторные [Виноградова Т.А. и др., 2001; Скобелева Т.В. и др., 2002; Зеленская К.Л. и др., 2004].

Типичным клиническим проявлением язвенной болезни желудка является выраженный болевой синдром, генез которого, в первую очередь, связан с нарушением моторной функции желудка, наличием процесса воспаления, болевой рецепцией в области язвы и проявлением дисбаланса вегетативной нервной системы [Фишзон-Рысс Ю.И., 1974].

Существенной обезболивающей активностью при профилактическом курсовом назначении в течение 7 сут обладал экстракт побегов и коры облепихи жидкий во всех используемых дозах (0,5; 1 и 5 мл/кг): угнетение болевой чувствительности составило 33-43% по сравнению с группой нелеченых мышей (рис.б). Увеличение продолжительности курса лечения до 22 сут способствовало проявлению более выраженного эффекта до (57%), что оказалось сравнимым с аналогичной активностью индометацина (62%). Анальгезирующий эффект сухого экстракта коры облепихи выражался в уменьшении количества уксусных «корчей» при использовании препарата в дозах 100 и 200 мг/кг в 1,9 и 2,0 раза соответственно.

Экстракт из травы шлемника байкальского при курсовом назначении в дозах 50 и 100 мг/кг статистически достоверно ослаблял болевую чувствительность на 57 и 68% от значений контроля, что оказалось сравнимым с 64% в группы мышей, получавших индометацин.

Выраженное болеутоляющее действие выявлено у экстракта корня цикория. Если в контрольной группе мышей количество «корчей» за 20 минут наблюдения составило 63,40+4,95, то предварительное курсовое введение исследуемого препарата в дозе 100 мг/кг вызывало уменьшение этого показателя до 26,30+3,78. Следует отметить аналогичность эффектов фитопрепарата в дозе 100 мг/кг и индометацина. Повышение дозы фитопрепарата от 50 мг/кг до 100 мг/кг сопровождалось увеличением его эффективности, что составило 39% против 58,5% соответственно.

Выявлена способность экстракта коры осины снижать восприятие болевого раздражителя у мышей, причем значения фармакологического эффекта варьировали в диапазоне 19-48%, при этом в отношении анальгезирующего действия препарата осины зависимость «доза-эффект» не отмечалась. Следует подчеркнуть, что анальгетическая активность экорсина не отличалась от таковой у индо-метацина и алантона (рис.6).

Купирование болевого синдрома является одним из основных условий, без устранения которого невозможен процесс регенерации слизистой оболочки гаст-родуоденальной зоны [Браилски X., 1972]. Наличие у средств растительного происхождения выраженной анальгезирующей активности является важным компонентом в спектре фармакологических эффектов препаратов, используемых в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Болеутоляющее действие обычно связывают с периферическими и центральными эффектами фармакологических средств. Ингибицию синтеза медиаторов воспаления с последующим противоэкссудативным, антипролиферативным действием относят к периферическим эффектам препаратов. Центральный же эффект в основном реализуется посредством трех типов рецепторов простагландинов Е через передний мозг и регуляцию тонуса вегетативной нервной системы [Marshall L., 1993; McMillan R., 1993]. На основании собственных и литературных данных можно полагать, что в реализации обезболивающего эффекта изучаемых препаратов задействованы как периферическая, так и центральная регуляция. Наблюдаемое противовоспалительное и обезболивающее действие, как уже утверждалось ранее, связано с биологическими эффектами входящих в состав фитопрепаратов полифенолов, органических кислот и дубильных веществ, обладающих

противовоспалительными свойствами, и алкалоидов с их болеутоляющей активностью [Соколов С.Я., 2000; Виноградова Т.А., 2001; Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф., 2004].

Несомненный интерес представляют результаты изучения противовоспалительной активности экстракта травы шлемника байкальского. Отсутствие анти-пролиферативной активности, умеренно выраженный противоэкссудативный эффект сопровождались выраженным обезболивающим действием фитопрепарата. Известно, что механизм терапевтических и токсических эффектов противовоспалительных препаратов связывают с подавлением синтеза циклооксигеназы, обеспечивающей метаболизм арахидоновой кислоты. В настоящее время доказано, что байкалин - один из флавоноидов корней шлемника байкальского, являясь типичным антикоагулянтом прямого действия, превосходит по многим показателям аспирин и гепарин, угнетая один из ключевых моментов арахидоновой кислоты -липооксигеназу [Sekiya R., Okuda H., 1982; Kubo M. et al., 1985]. В исследованиях последних лет показано, что воспалительная гиперальгезия является ЦОГ-2 зависимым феноменом [Насонов Е.Л., 2000]. Приведенные аргументы не исключают того, что выраженное анальгезирующее действие препарата из травы шлемника байкальского может быть обусловлено подавлением ЦОГ-2, позволяющей контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли. В настоящее время установлено, что связывающий рецепторный участок ЦОГ-2 несколько шире, чем у ЦОГ-1 и имеет дополнительную боковую гидрофильную полость, через которую и может осуществляться взаимодействие с флавоноидами и родственными им соединениями [Hawkey С, 1999; Виноградова Т.А. и др., 2001]. Возможно, данное предположение правомочно и в отношение флавоноидов экстракта коры осины и экстракта корня цикория. Не исключено, что выраженное анальгезирующее действие шлемника байкальского связано с его рефлекторным влиянием на блуждающий нерв. Блокада Н3-рецепторов, локализованных в центральной и периферической нервной системе, приводит к уменьшению болевой чувствительности [Hough L.V. et al., 2000].

При проведении современной стратегической терапии язвенной болезни очень важно правильно определить эффективность того или иного препарата, в чем, несомненно, помогают совершенно справедливые критерии L.M. Thompson (1988): любое эффективное средство должно устранять симптомы обострения, обеспечивать и ускорять активное заживление язвы, а также предупреждать рецидивы заболевания. Антихеликобактерная терапия, при всей ее исключительной важности, решает лишь третью задачу, способствуя существенному снижению частоты рецидивов язвенной болезни. Даже теоретически невозможно добиться заживления язвенного дефекта посредством эрадикации HP за 7 дней (а именно такова сейчас продолжительность многих схем эрадикационного лечения). Только правильное сочетание базисных противоязвенных препаратов, средств дополнительной терапии с эрадикационной антихеликобактерной терапией позволяет успешно решать эти задачи [Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Шептулин А.А., 2000]. В этом контексте особенно актуальными представляются полученные экспериментальные доказательства возможности влияния средств растительного происхождения на экзо- и эндогенные факторы, способствующие развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Обобщенные результаты иссле-

дования влияния лекарственных средств из растений Сибири и Дальнего Востока свидетельствуют в пользу возможности фармакологической коррекции язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки через подавление агрессивных факторов ульцерогенеза и активацию защитных свойств гастродуоденальной слизистой (рис.7).

Факторы агрессии:

• снижение воздействия ацидо-пептического фактора, связанное с увеличением продукции соляной кислоты и пепсина (шлемник байкальский, цикорий обыкновенный, осина обыкновенная);

• физиологически оптимальная стимуляция моторно-эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки (шлемник байкальский, цикорий обыкновенный, осина обыкновенная);

Нейроэндокринная система: кора головного мозга, гипоталамус, периферические эндокринные железы и гастроинтестинапьные гормоны и поли-

Выраженное анальгезирующее действие: облепиха крушиновидная, шлемник байкальский, цикорий обыкновенный, осина обыкновенная

Факторы защиты:

• повышение или сохранение желудочного слизеобразования (шлемник байкальский, цикорий обыкновенный, осина обыкновенная);

• адекватная продукция бикарбонатов (осина обыкновенная);

• активная регенерация поверхностного эпителия слизистой оболочки (осина обыкновенная);

• резистентность слизистой оболочки к действию агрессивных факторов (облепиха крушиновидная, шлемник байкальский, цикорий обыкновенный, осина обыкновенная);

• достаточное кровоснабжение слизистой (шлемник байкальский, цикорий обыкновенный, осина обыкновенная)*

• нормальное содержание простагландинов в стенке слизистой оболочки; (шлемник байкальский, цикорий обыкновенный, осина обыкновенная)*

• иммунная защита (облепиха крушиновидная, шлемник байкальский)

Примечание: *- данные литературы

Рис.7. Возможные механизмы антиульцерогенного действия экстрактов облепихи крушиновидной, шлемника байкальского, цикория обыкновенного, осины обыкновенной

Применение изученных средств растительного происхождения позволяет контролировать кислую секрецию желудка в зависимости от экспериментальной ситуации, причем фармакологическая активность носит модулирующий характер. Собственные и литературные данные позволяют полагать, что изучаемые препа-

раты способны вмешиваться в нейрогенные, эндокринные и паракринные физиологические механизмы регуляции секреторной функции желудка. Другой фармакологической «мишенью» изучаемых препаратов могут являться моторно-эвакуаторные нарушения, которые играют важную роль в патогенезе язвенной болезни. Доказанное прокинетическое (активизирующее) действие изученных средств растительного происхождения может иметь решающее значение в устранении сопутствующего язвенной болезни гастро-дуоденального рефлюкса, нарушений эвакуаторной функции желудка, нередко возникающих на почве воспалительно-спастической пилородуоденальной обструкции. Физиологически оптимальная стимуляция перистальтики тонкой и толстой кишок приводит к послабляющему эффекту, что способствует устранению запоров, нередко мучительных и стойких в период обострения язвенной болезни. Флавоноиды и полисахариды, обусловливающие данную фармакологическую активность фитопрепаратов, отличаются тонким механизмом воздействия на гладкую мускулатуру всего пищеварительного тракта и отсутствием системных проявлений, свойственных большинству синтетических прокинетиков. Выявленное спазмолитическое действие фитопрепаратов может быть полезным при купировании болевого синдрома спастического происхождения и дискинезии, ассоциированной с язвенной болезнью (пищеводной, желчно-пузырной или кишечной). Вместе с тем, лекарственные средства растительного происхождения способствуют увеличению толерантности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к агрессивным факторам ульцерогенеза. Следует уточнить, что речь идет не только о доказанной ци-топротекции, но и о гисто- или органопротекции, что следует из экспериментов с хронической ацетатной язвой. Фармакологическая коррекция фитопрепаратами данного звена: стимуляция слизеобразования, увеличение уровня фукозы и гли-козаминогликанов, сохранение морфофункциональной активности желез и клеток, отвечающих на выработку слизи и карбонатов, позволит значительно сократить вероятность развития язвы или/и способствовать ее быстрой репарации. На примере экстракта коры осины показана возможность влияния растительных препаратов на следующий компонент «защитного барьера», которым является регенерация эпителиальных клеток желудка. Выявленная противовоспалительная (антиэссудативная и антипролиферативная) активность средств растительного происхождения, предполагаемое позитивное воздействие на процессы нарушения кровотока и микроциркуляции в слизистой оболочке желудка являются факторами, способствующими стимуляции регенерации, и поэтому участвующими в реализации антиульцерогенного действия. Немаловажным представляется тот факт, что пациентам с язвенной болезнью обычно свойственны астено-невротические проявления, требующие соответствующей фармакологической коррекции, включающие, предпочтительно, методы фитотерапии.

Известно, что нередко прогрессирование язвенной болезни в условиях истощения адаптационных систем организма и развития вторичной иммунологической недостаточности приводит к онкотрансфорации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, причем риск развития рака, по данным различных статистик и различных стран, колеблется в пределах от 5 до 48% [Малышева О.В., 1994; Fujita M. et а1., 2000]. В период обострения язвенной болезни, наряду с деструктивно-воспалительными изменениями слизистых оболочек, происходят ин-

тенсивные процессы регенерации с преобладанием фазы пролиферации. По результатам морфологических исследований, после курсового лечения базисными средствами в 11,2% случаев - при язвах желудка и 4,8% случаев - при дуоденальной локализации «красный» рубец морфологически маскировал торпидное обострение заболевания с достаточной выраженностью деструктивных процессов в дне язвы. В настоящее время показано, что хроническое воспаление и его длительное локальное воздействие являются факторами риска канцерогенеза [Haslett С, 1998; Stockley O.A., 2000]. Запуск, регуляция и проявление всех симптомов хронического воспаления являются следствием воздействия многочисленных медиаторов воспаления и дисбаланса в системе протеолиз — антипротеолиз, окси-данты - антиоксиданты. Избыточная активность ингибиторов протеиназ может способствовать созданию микроокружения в очаге воспаления, при котором активизируется митотическая активность клеток, обладающих свойствами стволовых [Чучалин А.Г., 2000; Stockley O.A., 2000]. При инфекционной этиологии обострения хронического воспаления, как в ситуации с Helicobacter pilory, наблюдается повышение количества клеток с признаками пролиферции [Blaser M.J., 2000]. Репаративная регенерация располагает потенциально всеми механизмами, необходимыми для выхода в необластомогенез [Павлов В.А. и др., 1991]. В связи с вышеизложенным, нам представляется необходимым обратиться к еще одному, крайне важному, аспекту фармакологической активности препаратов. Многочисленные собственные и литературные данные свидетельствуют о выраженном противоопухолевом и антиметастатическом действии изученных фитопрепаратов на аллогенных и сингенных перевивных системах [Разина Т.Г. и др., 1998; Разина Т.Г. и др., 2000; Гольдберг Е.Д. и др., 2001;Амосова Е.Н. и др., 2003; Гурьев А.М. и др., 2003; Капля О.А. и др., 2004; Гольдберг Е.Д. и др., 2004]. Средства растительного происхождения способны сочетать, казалось бы, взаимоисключающие свойства стимуляторов репарации и антипролиферативной активности, что является важным условием для терапии язвенной болезни, считающейся потенциально предраковым состоянием. С указанных позиций, профилактическое действие исследованных фитопрепаратов на развитие язвенной болезни приобретает иной аспект, что, несомненно, увеличивает значимость применения средств растительного происхождения в терапии данной патологии.

Язвенная болезнь не включает в себя острые язвы желудочно-кишечного тракта и симптоматические язвы, которые возникают на фоне заболеваний, вызывающих расстройство гомеостаза, гормональные патологии, нарушения регенерации и микроциркуляции в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. В отличие от «язвенной болезни», при симптоматических язвах обычно удается установить непосредственную причину их появления (атеросклероз висцеральных артерий, гастринома, прием салицилатов или кортикостероидов и т. д.). Местные механизмы образования симптоматических язв во многом могут совпадать с таковыми при хронических гастродуоденальных язвах [Яицкий Н.А. и др., 2002]. Теоретически от ятрогенных форм язвенной болезни можно избавиться путем устранения причины и применения соответствующей терапии. Однако назначение ульцерогенных препаратов, например, в рамках кардиальной и противоревматической терапии иногда оказывается настолько существенным и необходимым, что от них отказаться нельзя. На основании вышеизложенного и собствен-

ных данных можно сделать вывод о возможности включения изученных средств растительного происхождения в состав комплексной терапии с базисными препаратами для лечения острых и симптоматических язв или использования в качестве протекторных средств, направленных против ульцерогенных факторов.

При анализе полученных результатов экспериментальных исследований обращает на себя внимание тот факт, что для получения оригинальных комплексных препаратов использовались те части растения, которые ранее не представляли научно-практический интерес. Создание препаратов, источниками сырья для которых могут служить части вышеперечисленных растений, позволит в заводских условиях осуществить комплексную переработку лекарственного растительного сырья и расширить ассортимент препаратов для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Убедительным доказательством эффективности препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока послужили результаты клинического исследования экорсина. Полученные результаты экспериментального исследования противоязвенной активности сухого экстракта коры осины - «Экорсина» послужили основанием для проведения клинического исследования по изучению его эффективности и переносимости в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в клиниках НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН и Алтайского государственного медицинского университета г. Барнаула. Использование экорсина в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет повысить эффективность лечения, что подтверждается сокращением срока исчезновения основных клинических проявлений заболевания и времени рубцевания язвенного дефекта. В основе противоязвенного действия препарата «Экорсин» лежит подавление избыточной секреторной способности желудка, нормализация моторно-эвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, анальгезирующие свойства. Активация антистрессорных механизмов, повышение адаптационных резервов организма, отсутствие осложнений, связанных с использованием экорсина, ставят его в ряд препаратов, которые могут широко использоваться в терапии дисадаптозов и, в частности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В настоящей работе представлены обобщенные результаты исследования влияния препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока на развитие язвенной болезни при экспериментальном моделировании этой патологии. Убедительно доказано, что оригинальные комплексные препараты из различных частей (побегов, коры, травы) шлемника байкальского, осины обыкновенной, облепихи крушиновидной, цикория обыкновенного обладают широким спектром фармако-терапевтической активности на модельных системах, отражающих основные этиопатогенетические факторы ульцерогенеза. С учетом эффективности, переносимости и экономичности, фитотерапевтические препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки являются не конкурирующими, а дополняющими современную фармакотерапию средствами. Поэтому можно надеяться, что использование изученных фитопрепаратов окажется эффективным как для лечения язвенной болезни в сочетании с базисными средствами, так в период ремиссии для снижения частоты рецидивирования язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

выводы

1. Изучение гастрозащитной активности 22 экстрактов растений Сибири и Дальнего Востока на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка мышей позволило выделить группы с выраженной противоязвенной активностью (от 2 до 20 единиц) - экстракты бадана тихоокеанского (корни), левзеи сафлоровидной (корневище с корнями), лихниса хальцедонского (трава, корни), облепихи кру-шиновидной (кора, побеги), подорожника большого и блошного (надземная часть), смолевки зеленоцветковой (трава, корни), цикория обыкновенного (корень), леспедеци двуцветной (надземная часть), осины обыкновенной (кора) и высоким антиульцерогенным действием (более 20 единиц) - экстракты бархата амурского (листья), ореха маньчжурского (листья), серпухи венценосной (трава), шлемника байкальского (трава), элеутерококка колючего (корни).

2. Скрининговые исследования, анализ сырьевой базы и разработанных лекарственных форм позволили выбрать для дальнейшего углубленного изучения экстракты осины обыкновенной, облепихи крушиновидной, шлемника байкальского и цикория обыкновенного.

3. Существенное противоязвенное действие экстрактов облепихи крушиновидной (побегов и коры - жидкого и сухого, коры - масляного и спиртового) продемонстрировано при их профилактическом курсовом введении мышам и крысам с моделируемым «острым» язвенным поражением слизистой оболочки желудка различного генеза. Экстракты облепихи крушиновидной значительно уменьшают восприятие болевых раздражений. Выявлено ключевое значение дубильных веществ в реализации антиульцерогенного действия экстракта побегов и коры облепихи жидкого.

4. Профилактическое курсовое введение мышам и крысам экстрактов корней и травы шлемника байкальского оказывает выраженное гастропротективное действие на скрининговых моделях «острого» язвообразования. Выявлено выраженное обезболивающее действие сухого экстракта травы шлемника. В экспериментах на собаках экстракт травы шлемника байкальского снижал выраженность «агрессивных» составляющих желудочного сока (протеолитическая активность, активность и повышал «защитные» факторы (концентрация эндогенного аммиака и уровень фукозы).

5. Экстракт корня цикория оказывает выраженное противоязвенное действие на модельных системах, отражающих основные этиопатогенетические факторы яз-вообразования. Профилактическое курсовое введение экстракта корня цикория крысам с перевязанным привратником по H.Shay приводит к снижению «агрессивных» составляющих желудочного секрета (повышение рН желудочного сока, снижение концентрации и уменьшение дебит/час В экспериментах на собаках выявлена сезонная зависимость модулирующего влияния фитопрепарата на секреторную функцию желудка собак и выраженное протекторной действие (стимуляция слизеобразования). Препарат значительно снижает восприятие болевых раздражений, обладает выраженным противовоспалительным действием: угнетает развитие агарового отека, задерживает развитие грануляционно-фиброзной ткани, ускоряет эвакуацию гастродуоденального содержимого, как у здоровых, так и у мышей с нейрогенными язвами. В экспериментах на собаках

подтверждено стимулирующее влияние экстракта корня цикория на моторную функцию желудка.

6. Сухой экстракт осины обладает выраженными гастрозащитными свойствами как при профилактическом введении животным с «острыми» язвенными дест-рукциями различного генеза, так и в случае лечения им язвенной болезни хронического характера. Механизм антиульцерогенного действия фитопрепарата обусловлен снижением кислотно-пептической агрессии и повышением «защитных» факторов (увеличение фукозы, эндогенного аммиака, стимуляция слизеобразова-ния и сохранение морфоструктурной целостности желез и клеток, отвечающих за выработку бикарбонатов). Реттаративные свойства экстракта коры осины проявляются в ускорении заживления хронического язвенного дефекта за счет усиления образования защитных компонентов (нейтральных и кислых ГАГ), более активного созревания грануляционной и формирования зрелой соединительной ткани. Экорсин проявляет выраженное анальгезирующее и антипролиферативное действие, повышает тонус гладкой мускулатуры желудка и кишечника, как у здоровых животных, так и с язвенной патологией, обладает умеренным послабляющим действием. Сравнительная оценка фармакологического действия флавонои-дов и фенологликозидов с комплексным экстрактом коры осины на моделях ней-рогенного, резерпинового и атофанового повреждения слизистой оболочки желудка мышей и крыс показала, что данные биологически активные вещества определяют его антиульцерогенную активность.

7. Изучение противоязвенной активности оригинальных комплексных экстрактов осины обыкновенной, облепихи крушиновидной, шлемника байкальского и цикория обыкновенного из частей растений, ранее не представлявших практическую ценность, показало их высокую терапевтическую и профилактическую эффективность, перспективность создания на их основе новых фитопрепаратов для использования в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Монографии

Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. - Томск: Изд-во ТГУ, 2003. - 212 с. (соавт. Зуева Е.П., Рейхарт Д.В., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Удут В.В.)-Статьи

1. Использование адаптогенов для регуляции чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к эффекту глюкокортикоидов при экспериментальном стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1991.-№5.- С.558 (соавт. Лишманов Ю.Б., Удинцев С.Н., Маслова Л.В., Смагин Г.Н., Яременко К.В.).

2. Коррекция адаптогенами природного происхождения нарушений гормональ-нометаболического статуса организма крыс в процессе развития адаптационного синдрома при проведении функциональных проб с дексаметазоном и АКТГ // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1991.- №12.- С.599-601 (соавт. Удинцев С.Н., Коновалова О.Н.).

3. О возможности использования новых лекарственных форм из облепихи кру-шиновидной в качестве гастропротективных препаратов // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. - Томск, 1992.-Т.5.-С.54-59.

4. Новый лекарственный препарат из облепихи крушиновидной // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов: Материалы Всероссийской конференции. - Томск, 1994.- Т.7.- С.111-112 (соавт. Зуева Е.П., Стахеева М.Н., Коновалова О.Н., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Галочкина

B.М.).

5. Выделение и изучение противоязвенных свойств суммы флавоноидов коры осины обыкновенной // Актуальные проблемы фармации (сборник научных статей, посвященных 20-летию фармацевтического факультета). -Барнаул, 1995.- С.219-224 (соавт. Фильчукова Н.М., Турецкова В.Ф., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Зуева Е.П.).

6. Получение и оценка противоязвенного действия экстракта коры осины сухого // Актуальные проблемы фармации (сборник научных статей, посвященных 20-летию фармацевтического факультета). - Барнаул, 1995.- С. 300-304 (соавт. Турецкова В.Ф., Фильчукова Н.М., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Зуева Е.П.).

7. Выделение и изучение противоязвенных свойств суммы фенологликозидов коры осины обыкновенной // Актуальные проблемы фармации (сборник научных статей, посвященных 20-летию фармацевтического факультета). - Барнаул,

1995.- С.213-218 (соавт. Турецкова В.Ф., Фильчукова Н.М., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Зуева Е.П.).

8. Облепиха крушиновидная как источник получения новых препаратов с противоязвенной активностью // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатоло-гии. - 1996.- Т.1, №3 - С. 145 (соавт. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова Е.Н, Ту-рецкова В.Ф.)

9. Экспериментальное изучение противоязвенных свойств экстракта коры осины // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1996.- Т.1, №3.-

C. 127-128 (соавт. Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф.).

Ю.Препараты облепихи в экспериментальной терапии язвенной болезни // Труды

первой Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению. -Санкт-Петербург, 1996. - С.224. (соавт. Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Турецкова В.Ф.)

11 .Экорсин - новое противоязвенное средство растительного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Создание новых гемостимуляторов. - Томск,

1996.- С.25-26 (соавт. Зуева Е.П., Турецкова В.Ф., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Украинцева Е.Ю.).

12.Скрининговая оценка противоязвенной активности препаратов растительного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Создание новых гемости-муляторов.- Томск, 1996.- С.22-23 (соавт. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Зориков П.С.).

^.Экспериментальное изучение противоязвенных свойств экстракта коры осины // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997.- №4.- С.38-41 (со-авт. Зуева Е.П., Турецкова В.Ф., Разина Т.Г., Амосова Е.Н.).

14.Кора осины обыкновенной как источник получения противоязвенного препарата // Актуальные вопросы медицинской науки (сборник трудов, посвященных 60-летию КГМУ).- Курск, 1997.- С.20 (соавт. Турецкова В.Ф., Фильчукова Н.М., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Зуева Е.П., Агеева Л.Д.).

15.Противоязвенная активность флавоноидов и фенологликозидов из коры осины (Populus Trémula L.) // Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений. - Новосибирск, 1998.- С.116 (соавт. Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф.).

16.Кора осины обыкновенной как перспективный источник противоязвенных средств // Фармацевтический вестник Алтая. - 1998. - Вып. 4. - С.6-7 (соавт. Турецкова В.Ф., Талыкова Н.М., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Зуева Е.П).

17.Поиск новых противоязвенных средств из растений Сибири и Дальнего Востока // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. — Т.61, № 6. — С.31-35 (соавт. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф., Азарова О.В., Гольдберг Е.Д.).

18.Препараты из растений Сибири и Дальнего Востока, повышающие эффективность существующих методов лечения опухолей // Материалы 5 Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 1998.- С.368 (соавт. Гольдберг Е.Д, Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Разина Т.Г.).

19.Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспериментальной онкологии // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т.63, №5. - С.59-61 (соавтр. Разина Т.Г., Зуева ЕЛ., Амосова Е.Н.).

20.Сухой экстракт корня цикория в экспериментальной терапии язвенной болезни // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1998.- Т.1, № 7.-С.352-353 (соавт. Шилова Н.В., Зуева Е.П., Разина ТР., Амосова Е.Н., Литви-ненко В.И.).

21.Поиск новых противоязвенных средств из растений Сибири и Дальнего Востока // Экспериментальная и клиническая фармакология. — Томск, 1998.- Т.61, № 6.- С.31-35 (соавт. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф., Азарова О.В., Гольдберг Е. Д.).

22.Возможность создания новых противоязвенных средств из растений Сибири и Дальнего Востока // Материалы 5 Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 1998.- С.368 (соавт. Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф., Азарова О.В., Гольдберг Е.Д.).

23.Исследования по разработке препарата противоязвенного действия // Актуальные проблемы медицины и фармации. - Курск, 1998.- С.25 (соавт. Талыкова Н.М., Турецкова В.Ф., Зуева Е.П., Амосова Е.Н).

24.Изучение влияния экстракта коры осины на развитие хронического язвенного процесса в желудке у животных // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999.- Т.62, № 1.- С.28-30 (соавт. Зуева Е.П., Фомина Т.Н., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Турецкова В.Ф.).

25.Торфотон - перспективный противоязвенный препарат // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. -1999.- № 8-9.- С. 108-109 (соавт. Жилякова Т.П., Панина О.П., Ратахина Л.В., Зуева Е.П., Разина ТТ., Амосова Е.Н.).

26.Противоязвенная активность флавоноидов и фенологликозидов, выделенных из коры осины (Populus trémula L.) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000.- Т.129, Прил.1.- С.28-30 (соавт. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф., Талыкова Н.М.).

27.Коррекция экстрактом коры и побегов облепихи крушиновидной нарушений гормонально-метаболического статуса организма крыс в условиях стресса // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000.- Т.63, № 4.- С.70-73 (соавт. Коновалова О.Н., Зуева Е.П.).

28 .Сухой экстракт коры осины в экспериментальной терапии язвенной болезни желудка // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000,- Т.63, №

2.- С.44-47 (соавт. Зуева Е.П., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф., Амосова Е.Н.).

29.Влияние сухого экстракта коры осины на секреторную функцию желудка // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000.- Т.63, К° 5.- С.31-33 (соавт. Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Гриднева В.И., Турецкова В.Ф.).

30.Новые фитопрепараты для лечения язвенной болезни желудка // Материалы 7 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2000.-С.164 (соавт. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Шилова Н.В., Турецкова В.Ф.).

31 .Экспериментальное изучение противоязвенной активности экстракта корня цикория // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001.- Прил.

3.- С.27-30 (соавт. Рейхарт Д.В., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Литви-ненко В.И.).

32.Препарат шлемника байкальского в экспериментальной терапии язвенной болезни // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001,- Прил. 3.-С.31-33 (соавт. Зуева Е.П., Рейхарт Д.В., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Шилова Н.В., Литвиненко В.И.).

33 .Противоязвенная активность серпухи венценосной, экстрактов из шлемника байкальского и облепихи крушиновидной // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2001.- С.7-11 (соавт. Амосова Е.Н., Рейхарт Д.В.).

34.Перспективы создания новых противоязвенных препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2001.- С.82-86 (соавт. Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Рейхарт Д.В).

35.Создание новых лекарственных препаратов из облепихи крушиновидной для использования в лечении злокачественных новообразований // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. — Прил. 1. - С.46-50 (соавт. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., Коновалова О.Н., Стахеева М.Н., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Турецкова В.Ф.).

Зб.Экорсин - новое противоязвенное средство // Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2002. - С. 612 (соавт. Дыгай А.М., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Фомина Т.И., Рейхарт Д.В.).

37.Экспериментальное изучение влияния корня цикория на моторно-эвакуаторную деятельность желудочно-кишечного тракта // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - Томск, 2002.- С.80-84 (соавт. Вымятнина З.К., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Шилова Н.В.).

Зв.Экорсин - новый препарата для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Актуальные проблемы фармакологии (сборник докладов научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета). - Барнаул, 2003. - С.24 (соавт. Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Бородулина Е.В., Турецкова В.Ф..

39.Перспективы создания новых противоязвенных препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003.- Прил. 2.- С.5-12 (соавт. Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Удут ВВ.).

40.Экспериментальное изучение противоязвенных свойств аира болотного (Acorus calamus L.) // Российские аптеки.- 2003.- №10. — С.51-63 (соавт. Гурьев А.М., Разина Т.Г, Зуева Е.П., КалинкинаГ. И., Амосова Е.Н., Юсубов М.С.).

41.Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2003. -Прил. 2. - С.24.-35 (соавт. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г.)

42.Аир болотный в комплексной терапии злокачественных новообразований // Фармация. - Х»3. - 2003.- С.32-35 (соавт. Гурьев А.М., Разина Т.Г., Зуева Е.П., Калинкина Г.И., Амосова Е.Н., Юсубов М.С.).

43.Экорсин - новый препарат для использования в комплексной терапии язвенной болезни желудка // Актуальные проблемы фармакологии. - Томск, 2004. -С.77-79 (соавт. Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Бородулина Е.В.).

44.Влияние экстрактов из лекарственных растений на развитие метастатического процесса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. -Т. 138, № 9. - С324.-332 (соавт. Гольдберг. Е.Д., Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Рейхарт Д.В.).

45 .Влияние экстракта шлемника байкальского и его комбинации с циклофосфа-ном на состояние системы естественной цитотоксичности у мышей с карциномой легких Льюис // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2004. - Т. 137, №5.- С.538.-541 (соавт. Капля О.В., Шерстобоев Е.Ю., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н.).

Патенты на изобретение

1. Способ получения средства, обладающего противоязвенным действием» №

2086251 от 10 августа 1997 г. (соавт. Турецкова В.Ф., Фильчукова Н.М., Грибель

Н.В., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Гольдберг Е.Д., Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д., Меренков ВА)

2. Способ получения противоязвенного средства № 2124899 от 20 января 1999 г.

(соавт.Турецкова В.Ф., Талыкова Н.М., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н.,

Гольдберг Е.Д., Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д., Меренков ВА)

Тираж 100. Заказ № 594. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

О 9 НЮ/12005

'. imé*ü«ttus

1365

Оглавление диссертации Крылова, Светлана Геннадьевна :: 2005 :: Томск

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.19.

1.1. Основные положения этиологии и патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

1.2. Фитотерапия в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта.

1.3. Сведения о растениях и их составе как источников получения перспективных фитопрепаратов.

1.3.1. Облепиха крушиновидная.

1.3.2. Шлемник байкальский.

1.3.3. Цикорий обыкновенный.

1.3.4. Осина обыкновенная.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования.

2.1.1. Характеристика средств растительного происхождения.

2.1.1.1. Экстракты облепихи крушиновидной.

2.1.1.2. Характеристика экстрактов шлемника байкальского.

2.1.1.3. Сухой экстракт корня цикория.

2.1.1.4. Сухой экстракт коры осины.

2.1.2. Препараты сравнения.

2.1.3. Введение препаратов и критерии противоязвенной эффективности

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Модели «острых» экспериментальных язв.

2.2.2. Моделирование хронического язвенного процесса.

2.2.3. Дополнительные методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

3.1. Скрининговая оценка противоязвенной активности экстрактов из растений Сибири и Дальнего Востока.

3.2. Экспериментальное изучение противоязвенной активности перспективных фитопрепаратов.

3.2.1.Экстракты облепихи крушиновидной.

3.2.1.1. Влияние экстрактов из облепихи крушиновидной на процесс нейроген-ного язвообразования у мышей.

3.2.1.2. Зависимость противоязвенных эффектов жидкого экстракта побегов и коры облепихи от степени его очистки от дубильных веществ.

3.2.1.3. Влияние препаратов из облепихи крушиновидной на процесс язвообразования, вызванного введением ацетилсалициловой кислоты беспородным крысам

3.2.1.4.Влияние сухого экстракта коры облепихи крушиновидной на развитие резерпиновой язвы желудка у мышей.

3.2.1.5. Исследование анальгезирующей активности экстрактов облепихи крушиновидной

3.2.2. Экстракты шлемника байкальского.

3.2.2.1. Влияние экстрактов шлемника байкальского на процесс нейрогенного язвообразования в желудке мышей.

3.2.2.2. Влияние экстрактов шлемника байкальского на процесс язвообразования, вызванного введением крысам ацетилсалициловой кислоты.

3.2.2.3. Действие экстракта травы шлемника байкальского на процесс язвообразования, вызванного введением мышам индометацина.

3.2.2.4. Оценка влияния экстракта травы шлемника на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта здоровых мышей.

3.2.2.5. Влияние экстракта травы шлемника байкальского на болевую чувствительность у мышей.

3.2.2.6. Исследование флоголитической активности экстракта шлемника байкальского.

3.2.2.7. Изучение антипролиферативного действия экстракта травы шлемника байкальского на модели «ватной гранулемы».

3.2.2.8. Влияние экстракта травы шлемника байкальского на секреторную и экскреторную деятельность желудка собак с наложением фистулы по Басову

3.2.3. Экстракт корня цикория.

3.2.3.1. Влияние экстракта корня цикория на процесс нейрогенного язвообразо-вания в желудке у мышей.

3.2.3.2. Влияние экстракта корня цикория на процесс индометацинового язво-образования в желудке у мышей.

3.2.3.3. Влияние экстракта корня цикория на процесс ацетилсалицилового язво-образования в желудке у мышей.

3.2.3.4. Влияние экстракта корня цикория на атофановое повреждение слизистой оболочки желудка крыс.

3.2.3.5. Влияние экстракта корня цикория на этаноловое повреждение слизистой оболочки желудка крыс.

3.2.3.6. Влияние экстракта корня цикория на повреждение бутадионом слизистой оболочки желудка крыс.

3.2.3.7. Влияние экстракта корня цикория на процесс индометацинового язво-образования в желудке у крыс.

3.2.3.8. Влияние экстракта корня цикория на процесс язвообразования по методу H.Shay.

3.2.3.9. Изучение флоголитической активности экстракта корня цикория.

3.2.3.10. Изучение анальгезирующей активности экстракта корня цикория

3.2.3.11.Изучение влияния экстракта корня цикория на пролиферативную фазу воспаления

3.2.3.12. Влияние экстракта корня цикория на секреторную активность желудка собак

3.2.3.13. Влияние экстракта корня цикория на секреторную активность желудка крыс на модели язвообразования по H.Shay.

3.2.3.14. Влияния экстракта корня цикория на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта здоровых мышей и с язвенной патологией.

3.2.3.15. Изучение влияния экстракта корня цикория на моторную функцию желудка собак.

3.2.4. Экстракт коры осины.

3.2.4.1. Влияние экорсина на процесс нейрогенного язвообразования в желудке у мышей.

3.2.4.2. Влияние экорсина на развитие язвенного поражения желудка мышей, вызванного введением резерпина

3.2.4.3. Влияние экорсина на процесс язвообразования, вызванного введением крысам ацетилсалициловой кислоты.

3.2.4.4. Влияние экорсина на процесс язвообразования, вызванного введением гистамина.

3.2.4.5. Влияние экорсина на развитие «острой» язвы желудка крыс по

H.Shay.

2.4.6. Изучение влияния экорсина на развитие хронического язвенного процесса в желудке у крыс.

3.2.4.7. Сравнительное изучение влияние фенологликозидов и экорсина на процесс язвообразования на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка мышей

3.2.4.8. Изучение антиульцерогенного действия суммы фенологликозидов и флавоноидов в сравнении с комплексным экстрактом коры осины на модели альтерации слизистой оболочки желудка мышей резерпином.

3.2.4.9. Исследование гастрозащитного действия экорсина в сравнении с суммарной фракцией фенологликозидов на модели атофановой язвы желудка

3.2.4.10. Изучение влияние экорсина на секреторную функцию желудка у крыс с «острой» язвой по H.Shay.

3.2.4.11. Изучение влияния экорсина на секреторную функцию желудка у собак с фистулой по Басову.

3.2.4.12. Влияние экорсина на моторную функцию тонкого кишечника здоровых мышей и с язвенной патологией.

3.2.4.13. Изучение спазмолитического действия экорсина на здоровых и мышах с язвенной патологией.

3.2.4.14. Влияние экорсина на выделительную функцию кишечника мышей.

3.2.4.15. Изучение анальгезирующего действия экорсина на модели «уксусных» корчей мышей.

3.2.4.16.Изучение влияния экорсина на пролиферативную фазу воспаления на модели «ватной гранулемы».

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Крылова, Светлана Геннадьевна, автореферат

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь является хроническим, рецидивирующим заболеванием с образованием в период обострения язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, которое по распространенности, тяжести течения, осложнениям и смертности занимает главное место среди заболеваний желудочно-кишечного тракта [Чернин В.В., 2000; Циммерман Я.С., 2000; Freston J.W., 2000; Ohmann С., 2000]. Проблема эффективной терапии данной нозологии обсуждается и решается в медицинских кругах более ста лет. Нельзя не признать, что за прошедшие два десятилетия достигнут большой прогресс в лечении язвенной болезни, а точнее, в лечении хронических гастродуоденальных язв, в основном, за счет целенаправленного подавления активности микробного фактора [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2001; Васильев Ю.В., 2002; Дубцова Е.А., 2002]. Однако в проблеме язвенной болезни и в настоящее время остается немало «белых пятен» - как в выявлении причин ее возникновения, так и в определении основных методов лечения, механизмов рецидивирования язв после успешно проведенного лечения. Более того, отмечается увеличение частоты осложненных форм на фоне общего роста заболеваемости, остаются неприемлемо высокими показатели летальности.

На сегодняшний день язвенная болезнь составляет порядка 36% среди патологий желудочно-кишечного тракта. Наибольшая частота ее встречаемости приходится на высокоразвитые страны. В России она регистрируется почти у 10% взрослого населения, а от последствий ее неадекватного лечения умирают около 6000 человек в год. В странах Западной Европы язвенной болезнью в течение жизни болеют 10-15% мужчин и 4-15% женщин. По данным Американской статистики, в этой стране каждый год регистрируется 350000 новых случаев заболевания, 100000 больных ежегодно подвергаются оперативному лечению, а 15000 человек умирают от гастродуоденальных язв и их осложнений [Kemppainen Н., 1998; Anand B.S., 1999; Яицкий Н.А. и др., 2002]. Чаще всего эта патология встречается у лиц молодого, работоспособного возраста (от 20-40 лет). Язвенная болезнь в детском и подростковом возрасте перестала считаться редким заболеванием и сегодня представляет серьезную проблему в педиатрии [Козлова И.П. и др., 2001; Дубцова Е.А., 2002]. Перечисленные факты свидетельствуют о социально-экономической значимости решения данной медицинской проблемы.

Рынок лекарственных препаратов с доказанной противоязвенной активностью на сегодняшний день превышает 500 наименований, при этом проблема эффективной терапии далека от своего разрешения [Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Яицкий Н.А. и др., 2002]. Несмотря на использование достаточно активных профилактических мер и постоянно совершенствующихся методов лечения (их насчитывают более 1000), даже при комплексном применении высокоэффективных противоязвенных средств возникновение рецидивов наблюдается в 30-82%, осложненные формы язвенной болезни встречаются в 26-42% случаев, а у 15-25% больных существует проблема резистентности гастродуоденальных язв к самому современному терапевтическому воздействию [Рутгайзер Я.М., Михайлов А.Г, 1999; Calvet X., 2001; Васильев Ю.В. и др., 2002; Ивашкин В.Т. Шептулин А.А., 2002]. Кроме того, следует подчеркнуть, что почти у трети больных прием препаратов сопровождается проявлением того или иного побочного действия, развитием псевдомембранозного колита, кишечного дисбак-териоза, у 5-10% населения имеется аллергия к антибиотикам. Прекращение приема селективных средств ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, «рикошета»), что может спровоцировать рецидив заболевания. Существует риск образования антител к Н2-гистаминоблокаторам в результате их длительного приема. Фармакогенная анацидность способствует бактериальной пролиферации и увеличивает уровень нитрозаминов, что может провоцировать канцерогенез. Необходимо отметить, что определенная часть проблем с желудочно-кишечным трактом носит функциональный характер, и ксенобиотики в данном случае не обладают должным эффектом.

Мощный стимул в связи с открытием новых факторов патогенеза получила концепция неоднородности язвенной болезни, которая в настоящее время включает клинические, морфологические и эндокринные аспекты. Для практического здравоохранения все эти аспекты являются очень важными, так как более рационально позволяют подойти к вопросам лечения. Сообразно с этими знаниями постоянно идет поиск средств патогенетического воздействия. Конечно, терапия язвенной болезни не может ограничиваться только антихелико-бактерными схемами, какими бы совершенными они не были. Бесспорно, лечение должно быть многокомпонентным с включением активных препаратов, воздействующих на «фактор хозяина» и восстановление трофических процессов в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловливающих выздоровление [Циммерман Я.С., Зинатуллин М.Р., 1997, 1999; Шеп-тулин А.А., 1997; Скобелева TJB. и др., 2002; Yoshida N. et al., 2000; Yamamoto S. et al., 2001].

В последние годы фармакологами предпринимаются определенные попытки в разработке комплексных лекарств с разноплановым действием для лечения хронических гастродуоденальных язв. Проблему системного воздействия на организм больного в виде монотерапии или как одного из составляющих комплекса лечебных мероприятий может решить фитотерапия [Соколов С.Я., 2000; Турищев С.Н., 2000, 2003; Белобородова Э.И. и др., 2001; Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д., 2003; Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф., 2004]. Клинические наблюдения за течением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при консервативном лечении, использующем разнообразные лекарственные растения в виде суммарных препаратов, отдельно действующих веществ или биологически активных групп, убедительно доказывают возможности фитотерапии [Радбиль О.С., 1991; Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Виноградова Т.А. и др., 2001; Пашинский В.Г. и др., 2003]. Несомненным преимуществом фитопрепаратов является широкий спектр их биологических эффектов, низкая токсичность или отсутствие таковой, мягкость действия, взаимозаменяемость растений. Средства растительного происхождения могут найти применение на начальных стадиях язвенной болезни, в период обострения - в качестве средств дополнительного лечения в сочетании с сильнодействующими веществами, а на этапе противорецидивной терапии уход от ксенобиотической нагрузки вполне может быть оправдан. Трудно переоценить значимость препаратов из растений в периоды ремиссий или стабилизации патологического процесса, когда они выступают в качестве поддерживающих, осуществляя профилактику обострений. С учетом эффективности, переносимости и экономичности фитотерапев-тические препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки являются не конкурирующими, а дополняющими современную фармакотерпию средствами.

В официнальной медицине реестр противоязвенных препаратов из растений, эффективность которых подтверждена экспериментальными и клиническими исследованиями, весьма ограничен [Машковский М.Д., 1986; Соколов С.Я., 2000; Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф., 2004]. Данные народной медицины о гастрозащитной активности растительных источников дает экспериментаторам широкие возможности для создания новых лекарственных средств, еще не нашедших применения в практике лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Исторически сложившиеся в народной и традиционной медицине подходы к лечению язвенной болезни желудка препаратами растительного происхождения для профилактики и увеличения межрецидивного периода нашли новый стимул за счет оригинальных технологий получения новых средств из растительного сырья.

В связи с вышесказанным, является актуальным поиск среди растений Сибири и Дальнего Востока и создание на их основе новых растительных препаратов для применения в терапии язвенной болезни, сочетающих противоязвенную активность с противовоспалительными, бактерицидными, обволакивающими, антацидными, прокинетическими и другими свойствами. Расширение спектра подобного рода средств вызвано и необходимостью индивидуализации, адекватности лечения больных с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом полиэтиологичности основного заболевания и наличия сопутствующих патологий.

Задачи исследования:

2. Изучить влияние профилактического введения наиболее активных фитопрепаратов на развитие «острого» язвенного дефекта слизистой оболочки желудка на модельных системах, отражающих основные этиопатогенетические факторы язвообразования: стресс (нейрогенная язва), поражение слизистой оболочки желудка в результате применения нестероидных противовоспалительных средств (ацетилсалициловое, индометациновое, бутадионовое повреждение), воздействие кислотно-пептического фактора (язва по Н. Shay, гистами-новое, резерпиновое, атофановое повреждение), прием алкоголя (этаноловое повреждение).

6. Изучить влияние фитопрепаратов на основные проявления язвенной болезни: воспаление и болевой синдром.

Положения, выносимые на защиту:

- выраженная противоязвенная активность (от 2 до 20 единиц) показана у экстрактов бадана тихоокеанского (корни), левзеи сафлоровидной (корневище с корнями), лихниса хальцедонского (трава, корни), облепихи крушиновидной (кора, побеги), подорожника большого и блошного (надземная часть), смолевки зеленоцветковой (трава, корни), цикория обыкновенного (корень), леспедеци двуцветной (надземная часть), осины обыкновенной (кора);

2. Основанием для выбора экстрактов осины обыкновенной, облепихи крушиновидной, шлемника байкальского и цикория обыкновенного для углубленного исследования противоязвенной активности явились результаты скри-нинговых исследований, возможности сырьевой базы и наличие разработанных лекарственных форм.

3. Значительное гастрозащитное действие экстрактов облепихи крушино-видной (побегов и коры - жидкого и сухого, коры - масляного и спиртового) выявлено при их профилактическом курсовом введении мышам и крысам с моделируемым «острым» язвенным поражением слизистой оболочки желудка различного генеза (нейрогенная язва, ацетилсалициловое повреждение). Экстракты облепихи крушиновидной побегов и коры (жидкий) и коры сухой значительно уменьшают восприятие болевых раздражений, вызванных внутри-брюшинным введением уксусной кислоты. Выявлено определяющее значение дубильных веществ в реализации антиульцерогенного действия экстракта побегов и коры облепихи жидкого.

4. Профилактическое курсовое введение мышам и крысам оригинальных комплексных экстрактов корней и травы шлемника байкальского оказывает выраженное гастропротективное действие на скрининговых моделях «острого» язвообразования (нейрогенного, ацетилсалицилового и индометацинового повреждения). В экспериментах на собаках с наложением фистулы по Басову экстракт травы шлемника байкальского снижает кислотопродукцию желудочного секрета (протеолитическая активность, активность Н+) и повышает резистентность гастродуоденальной слизистой (концентрация эндогенного аммиака и уровень фукозы). Выявлено выраженное обезболивающее действие сухого экстракта травы шлемника.

5. Установлено, что экстракт корня цикория обладает выраженным противоязвенным действием на моделях нейрогенного, ацетилсалицилового, эта-нолового, индометацинового, атофанового, бутадионового, по H.Shay повреждениях слизистой оболочки ЖЕСТ мышей и крыс, сопоставимым с аналогичными эффектами фамотидина, гастросидина, ранитидина. Профилактическое курсовое введение экстракта корня цикория крысам с перевязанным привратником по H.Shay приводит к снижению «агрессивных» составляющих желудочного секрета, что выражается в достоверном повышение рН желудочного сока, снижении концентрации ионов водорода, уменьшении дебит/час ионов водорода. В экспериментах на собаках с фистулой по Басову выявлена сезонная зависимость модулирующего влияния фитопрепарата на секреторную функцию желудка собак и выраженное протекторное действие (стимуляция слизеобразова-ния). Экстракт корня цикория значительно снижает восприятие болевых раздражений, индуцированных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Фитопрепарат обладает выраженным противовоспалительным действием: угнетает развитие агарового отека, задерживает развитие грануляционно-фиброзной ткани. Экстракт корня цикория ускоряет эвакуацию гастродуоденального содержимого как у здоровых, так и у крыс с нейрогенными язвами. В экспериментах на собаках подтверждено стимулирующее влияние экстракта корня цикория на моторную функцию желудка собак.

6. Установлено, что сухой экстракт осины обладает выраженными гастро-защитными свойствами как при профилактическом введении животным с «острыми» язвенными деструкциями (стрессовая, резерпиновая, ацетилсалициловая, атофановая, гистаминовая, по H.Shay), так и в случае лечения им язвенной болезни хронического характера (ацетатная язва). Механизм антиульцероген-ного действия фитопрепарата обусловлен снижением кислотно-пептической «агрессии» (увеличение рН, уменьшение дебита соляной кислоты) и повышением защитных факторов (увеличение фукозы, эндогенного аммиака, стимуляция слизеобразования и сохранение морфоструктурной целостности желез и клеток, отвечающих за выработку бикарбонатов). Репаративные свойства экстракта коры осины проявляются в ускорении заживления хронического язвенного дефекта за счет усилении образования защитных компонентов (нейтральных и кислых ГАГ), более активного созревания грануляционной и формирования зрелой соединительной ткани. Экорсин проявляет выраженное аналъгези-рующее и антипролиферативное действие. Умеренное послабляющее действие фитопрепарата обусловлено физиологически оптимальной стимуляцией гладкой мускулатуры желудка и кишечника, как у здоровых животных, так и с язвенной патологией. Экорсин проявляет выраженное анальгезирующее и антипролиферативное действие. Сравнительная оценка фармакологического эффекта флавоноидов и фенологликозидов с комплексным экстрактом коры осины на моделях нейрогенного, резерпинового и атофанового повреждения слизистой оболочки желудка мышей и крыс показала, что данные биологически активные вещества.определяют его антиульцерогенную активность.

Научная новизна:

Проведено скрининговое исследование экстрактов из растений Сибири и Дальнего Востока, в результате которого выделено две группы средств растительного происхождения, отличающихся выраженностью фармакологического эффекта, и проведен анализ их гастрозащитной активности в зависимости от химического состава. Впервые обнаружена противоязвенная активность у 15 из 22 изученных растений. Проведено комплексное исследование наиболее перспективных экстрактов из изученных растений на моделях экспериментального ульцерогенеза, отражающих основные этиопатогенетические факторы развития язвенной болезни. Показана принципиальная возможность воздействия фитопрепаратами на отдельные звенья патогенеза язвенной болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, что позволяет обосновать профилактическую, терапевтическую и противорецидивную эффективность растительных средств. Установлено, что фитопрепараты физиологически оптимально активизируют мо-торно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, оказывают противовоспалительное и анальгезирующее действие. Проведены исследования, позволяющие связать выявленные эффекты с фармакологической активностью входящих в состав препаратов действующих веществ.

Практическая значимость работы:

Полученные данные позволили определить наиболее перспективные растения Сибири и Дальнего Востока для разработки на их основе новых эффективных противоязвенных препаратов. Проведенные исследования по изучению возможности применения различных частей растений Сибири и Дальнего Востока, ранее не представлявших практическую значимость в качестве источников получения фитопрепаратов для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, показали высокую эффективность на моделях экспериментального ульцерогенеза. Продемонстрированные возможности фармакологической коррекции средствами растительного происхождения как ацидо-пептического фактора желудочного секрета, так и резистентности гастродуоде-нальной слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо учитывать при их назначении для терапии и профилактики рецидивов данной патологии. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование средств растительного происхождения для профилактики обострений и в качестве средств дополнительной терапии в комплексном лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и симптоматических язв.

Полученные результаты послужили основанием для разработки нового противоязвенного препарата «Экорсин» в качестве средства дополнительной терапии в комплексном лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Приоритет полученных результатов, свидетельствующих о выраженных противоязвенных свойствах оригинального комплексного экстракта коры осины обыкновенной - экорсина, способы получения его лекарственной формы подтверждены 2 патентами РФ на изобретение («Способ получения средства, обладающего противоязвенным действием» № 2086251 от 10 августа 1997 г.; «Способ получения противоязвенного средства» № 2124899 от 20 января 1999 г.). На основании проведенных доклинических исследований оригинального препарата экорсина были представлены материалы в МЗ РФ, и получено разрешение на проведение клинических испытаний в качестве противоязвенного средства. Экорсин успешно прошел клинические испытания на базе клиник НИИ фармакологии и Алтайского государственного медицинского университета и в настоящее время находится на стадии регистрации в МЗ и CP РФ.

Апробация диссертации. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Томск, 1996, 1998, 1999); на I Всероссийской конференции по ботаническому ресурсоведению (Санкт-Петербург, 1996); на итоговых научных конференциях в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов» (1992, 1994, 2002, 2004), «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (2001, 2002); на Y, YII и IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998, 2000, 2002); на конференции «Актуальные проблемы фармации» (Барнаул, 1995); на научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии» (Барнаул, 2003).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 19 - в центральных журналах, 1 монография, получено 2 патента Российской Федерации на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 354 страницах машинописного текста, иллюстрированы 6 рисунками, 64 таблицами и состоит из введения, 4 глав, 7 выводов, списка цитируемой литературы, включающего 486 источников, из них 383 отечественных и 103 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки"

выводы

1. Изучение гастрозащитной активности 22 экстрактов растений Сибири и Дальнего Востока на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка мышей позволило выделить группы с выраженной противоязвенной активностью (от 2 до 20 единиц) - экстракты бадана тихоокеанского (корни), левзеи сафлоровидной (корневище с корнями), лихниса хальцедонского (трава, корни), облепихи крушиновидной (кора, побеги), подорожника большого и блошного (надземная часть), смолевки зеленоцветковой (трава, корни), цикория обыкновенного (корень), леспедеци двуцветной (надземная часть), осины обыкновенной (кора) и высоким антиульцерогенным действием (более 20 единиц) - экстракты бархата амурского (листья), ореха маньчжурского (листья), серпухи венценосной (трава), шлемника байкальского (трава), элеутерококка колючего (корни).

4. Профилактическое курсовое введение мышам и крысам экстрактов корней и травы шлемника байкальского оказывает выраженное гастропротективное действие на скрининговых моделях «острого» язвообразования. Выявлено выраженное обезболивающее действие сухого экстракта травы шлемника. В экспериментах на собаках экстракт травы шлемника байкальского снижал выраженность «агрессивных» составляющих желудочного сока (протеолити-ческая активность, активность Н+) и повышал «защитные» факторы (концентрация эндогенного аммиака и уровень фукозы).

5. Экстракт корня цикория оказывает выраженное противоязвенное действие на модельных системах, отражающих основные этиопатогенетические факторы язвообразования. Профилактическое курсовое введение экстракта корня цикория крысам с перевязанным привратником по H.Shay приводит к снижению «агрессивных» составляющих желудочного секрета (повышение рН желудочного сока, снижение, концентрации и уменьшений дебит/час Hl)> В экспериментах на собаках выявлена сезонная зависимость модулирующего влияния фитопрепарата на секреторную функцию желудка собак и выраженное протекторное действие (стимуляция слизеобразования). Препарат значительно снижает восприятие болевых раздражений, обладает выраженным противовоспалительным действием: угнетает развитие агарового отека, задерживает развитие грануляционно-фиброзной ткани, ускоряет эвакуацию гастродуоденального содержимого, как у здоровых, так и у мышей с нейро-генными язвами. В экспериментах на собаках подтверждено стимулирующее влияние экстракта корня цикория на моторную функцию желудка.

6. Сухой экстракт осины обладает выраженными гастрозащитными свойствами как при профилактическом введении животным с «острыми» язвенными деструкциями различного генеза, так и в случае лечения им язвенной болезни хронического характера. Механизм антиульцерогенного действия фитопрепарата обусловлен снижением кислотно-пептической агрессии и повышением «защитных» факторов (увеличение фукозы, эндогенного аммиака, стимуляция слизеобразования и сохранение морфоструктурной целостности желез и клеток, отвечающих за выработку бикарбонатов). Репаративные свойства экстракта коры осины проявляются в ускорении заживления хронического язвенного дефекта за счет усилении образования защитных компонентов (нейтральных и кислых ГАГ), более активного созревания грануляционной и формирования зрелой соединительной ткани. Экорсин проявляет выраженное анальгезирующее и антипролиферативное действие, повышает тонус гладкой мускулатуры желудка и кишечника, как у здоровых животных, так и с язвенной патологией, обладает умеренным послабляющим действием. Сравнительная оценка фармакологического действия флавоноидов и фенологликозидов с комплексным экстрактом коры осины на моделях нейрогенного, резерпинового и атофанового повреждения слизистой оболочки желудка мышей и крыс показала, что данные биологически активные вещества определяют его антиульцерогенную активность.

309

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Крылова, Светлана Геннадьевна

1. Абелевич А.И., Гимранов Ф.Ф. Иммунологические нарушения и их коррекция при комплексном лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки // Казанский медицинский журнал.- 1996.-Т.77, №1.-С.52-55.

2. Абрамова Е.В., Дыгай A.M., Гольдберг В.Е. и др. Влияние экстракта шлемника байкальского на регенерацию кроветворения у мышей линии С57В1/6 с карциномой Льюис, получавших циклофосфан // Эксперим. онкология. 1991. - Т. 13, № 6. - С. 68-70.

3. Ажунова Т.А., Шантанова Л.Н., Гомбоева С.Б. Фармакотерапия экспериментального гепатита экстрактом шлемника байкальского // Вторая республиканская конференция по медицинской ботанике.- Киев, 1988. -С. 332-333.

4. Азарова О.В., Зуева Е.П., Амосова Е.Н. и др. Изучение противоязвенного действия экстрактов коры и побегов облепихи // Актуальные проблемы медицины и фармации.- Курск, 1998.- С. 184-185.

5. Азарова О.В., Турецкова В.Ф. Изучение биологически активных веществ липофильной фракции коры и побегов облепихи крушиновидной.- М., 1996.- 8с.- Деп. и зарег. в ГЦНБМ 12.07.1996 № 2472-В96.

6. Азарова О.В., Турецкова В.Ф. Изучение липофильных веществ коры и побегов облепихи крушиновидной. М., 1998.-8 е.- Деп. и зарег. в ГЦНМБ 04.02.1998 № 295-В98.

7. Акмаев И.Г. Взаимодействия основных регулирующих систем (нервной, эндокринной, иммунной) и клиническая манифестации их нарушений // Клин, медицина.- 1997.- №11.- С.8-13.

8. Алиев М.А., Верболович В.П., Теплова JI.JI. и др. Особенности нейрогу-моральной регуляции при сочетанных повреждениях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин, медицина. 1989.- №11.- С.89-93.

9. Амиров Н.Ш. // Физиол. журнал. Т.78, №9.- 1992,- С.129-135.

10. Амосова Е.Н., Дементьева JI.A., Зориков П.С. и др. Противоопухолевая и антистрессорная активность препаратов растительного происхождения // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока.- Новосибирск, 1983.- С.169-171.

11. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Гольдберг Е.Д. Возможность использования лекарственных растений Сибири и Дальнего Востока для лечения злокачественных новообразований // Фармация. 1994. - № 6. - С. 32-37.

12. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Гольдберг Е.Д. Растения Сибири и Дальнего Востока источники поиска лекарственных препаратов для клинической практики // Фармакол. и токсикол. - 1991. - Т. 54, № 6. - С. 3-7.

13. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г. и др. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюл. экспе-рим. биол. и медицины. 2003.- Прил.2. - С.24.-35.

14. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г. и др. Поиск новых противоязвенных средств из растений Сибири и Дальнего Востока // Эксперимен. и клин, фармакология.- 1998.- Т.6, №6.- С.31-35.

15. Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Зуева Е.П. Шлемник байкальский в терапии экспериментальной язвенной патологии // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1997. -Т. 1, № 5. - С. 203.

16. Амосова Е.Н., Рейхарт Д.В., Крылова С.Г. Противоязвенная активность серпухи венценосной, экстрактов из шлемника байкальского и облепихикрушиновидной // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии.- Томск, 2001,- С.7-11.

17. Амосова Е.Н., Харина Т.Г., Яременко К.В. Влияние препарата серпухи венценосной на развитие реакции острого стресса у мышей // Вторая республ. конф. по мед. ботанике. Киев, 1988.- С. 185.

18. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения // Клин, медицина.- 2002.- №1.-С.5-10.

19. Асеева Т.А., Дашиев Д.Б., Кудрин А.Н. и др. Лекарствоведение в тибетской медицине.- Новосибирск, 1989.- 192 с.

20. Аскерханов Г.Р., Загиров У.З., Гаджиев А.С. Болезни оперированного желудка. -М.: Медпрактика, 1998. 152 с.

21. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. М., 1985.- 138 с.

22. Бабаева А.Г., Зотиков Е.А. Иммунология процессов адаптивного роста: Пролиферации и их нарушений. М., 1987.- 138 с.

23. Баженов Л.В., Перепелов И.Н. Helicobacter pylory и грибы рода Candida при гастродуоденальной патологии // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1997.- №3.- С.100-101.

24. Базарон Э.Г., Асеева Т.А. Вайдурья-Онбо. Трактат индо-тибетской медицины. Новосибирск, 1984.- 116 с.

25. Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Лекарственные растения и рак. Киев: Наукова думка, 1982. - 375 с.

26. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Наука, 1984. - 160 с.

27. Барнаулов О.Д. Гастропротективные свойства лекарственных растений // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989.- Вып.2,- С.16-17.

28. Барнаулов О.Д., Денисенко Т.П. Противоязвенное действие отваров из цветков лабазника вязолистного Filipendula ulmaria (L.) Maxim. // Фар-макол. и токсикол. 1980. - Т.43, №6.- С.700-705.

29. Барнаулов О.Д., Маничева О.А. Сравнительная оценка влияния полисахаридов из стеблей некоторых видов Alcea L. на поражение преджелудка у крыс при перевязке привратника // Растительные ресурсы. 1987. -Т.23, Вып.1. -С.109-119.

30. Барнаулов О.Д., Маничева О.А., Комиссаренко Н.Ф. Сравнительная оценка влияния некоторых флавоноидов на альтерацию стенки желудка у резерпинизированных и иммобилизированных мышей // Химико- фармацевтический журнал. 1983.- № 8.- С.946-951.

31. Бачев И.И. Повторные операции по поводу рецидивных язв после хирургических вмешательств при язвенной болезни // Хирургия.- 1990.-№2.- С.66-69.

32. Безбородько В.Н., Гнедков П.А., Иванов Д.Ф. Клинические данные по изучению биоседа // Матер. Всесоюзн. конф. по исследованию лекарственных растений и перспективам их использования в производстве лекарственных препаратов. М., 1972. - С.142-144.

33. Белобородова Э.И. Избранные главы клинической гастроэнтерологии. -Томск, 1992. 158 с.

34. Белобородова Э.И., Задорожная Н.А., Цыгольник М.Д. Немедикаментозная терапия заболеваний органов пищеварения. Томск, 2001.- 102 с.

35. Белобородова Э.И., Павленко О.Н. Реография желудка в оценке применения сосудорасширяющих средств в терапии язвенной болезни // Вопросы практической гастроэнтерологии.- М., 1981.- Вып.З.- С.138-139.

36. Белостоцкий Н.И. Патогенетические механизмы язвообразования в желудке // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.- 1995,- №3- С.26.

37. Белоусов А.С, Леонтьева Г.В., Туманян М.А. и др. Морфология нарушений микроциркуляции и гемостаза при язвенной болезни // Советская медицина.- 1983.-№1.-С12-15.

38. Белоусов А.С., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. О классификации язвенной болезни //Клин, медицина. 1989. - Т.67, № 11. - С.133-135.

39. Белоусов Ю.Б. Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия (руководство для врачей). М.: Универсум, 1993. -С.311-322.

40. Белоусов Ю.Б., Присич И.И., Федорин Г.Ф. Фитотерапия в детской гастроэнтерологии. М.: ЦОЛИУВ, 1985. - 66 с.

41. Беляков И.М. Иммунная система слизистых // Иммунология.- 1997.-№4.-С.7-13.

42. Беркос О.В. Желудочная слизь. Регуляция образования и выделения // Физиология пищеварения. Л., 1974.- С.212-226.

43. Билич И.Л., Халитов Х.С. Ацетилхолин и серотонин в норме и при патологии желудочно-кишечного тракта. — Казань, 1977.- 129 с.

44. Блинков И.Л. Проблема Helicobacter pylori миф и реальность // Клин, медицина. -1997. - №12. - С.71-73.

45. Блинова Н.Г., Сапего А.В., Анисова Е.Л. Изменение умственной работоспособности и функционального состояния учащихся в разные сезоны года // Биоритмы пищеварительной системы и гомеостаз.- Томск,1994.-С.282-285.

46. Богачев Р.С., Левина З.К. Фамотидин (квамател) в лечении язвенной болезни // Хирургия. 1999.- №1 - С.34-36.

47. Богер М.М. Язвенная болезнь. Современные аспекты эпидемиологии, патогенеза, саногенеза. Новосибирск, 1986. - 256 с.

48. Богородский А.Ю. Прогноз и профилактика острых эрозий и язв желудочно-кишечного тракта у больных в критическом состоянии : Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Саратов, 2000.- 42 с.

49. Бондарев А.И., Зарудий Ф.С., Рудаков И.А. Солодка (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 1995. - № 10.- С.33-39.

50. Бондаренко Ю.И. Нейрогуморальные, метаболические и микроциркуля-торные нарушения в патогенезе стрессорных нарушений желудка и их коррекция : Автореф. дис. .д-ра. мед. наук. М., 1988.- 41 с.

51. Бондарчук Р.Ф. Показатели функционального состояния отдельных звеньев Т- и В- систем иммунитета у больных язвенной болезнью в стадии нестойкой ремиссии // Врач. дело.-1982.-№10.-С.78-80.

52. Борисов Ю.Ю. Прогностическая роль нарушений межпищеварительного ритма секреции желудочной слизи при язвенной болезни // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1995.-№3.-С.39.

53. Бородулина Е.В. Вегетативная дизрегуляция при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ее коррекция синаптотропными препаратами: Автореф. дисс. д-ра. мед наук. Томск, 2003.- 48 с.

54. Браилски X. Иммунофлюоресцентное исследование слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом // Клин, медицина. 1972. -Т.50, № 2. - С.87.

55. Буданцева С.И. Сравнительная оценка терапевтической эффективности некоторых лекарственных веществ при экспериментальных, длительно незаживающих язвах желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Рязань, 1973.-15 с.

56. Булгаков С.А. Расширение возможностей лечения язвенной болезни при использовании современных антацидных препаратов // Клиническая фармакология и терапия. 1998. - №1. - С. 14-16.

57. Бухаров В.Г. Химия и фармакологическое изучение действующих начал шлемника байкальского // Материалы 2-го совещания по исследованию лекарственных растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1961. - С. 22-23.

58. Быков К.М., Курцин И.Т. Кортико-висцеральная теория.- М., 1902.- 140 с.

59. Быстров В.Н., Павлова Н.И., Горожанкина М.А. Состояние микроциркуляции и показателей обмена гистамина при рецидиве язвенной болезни // Врач. дело.-1982,- №5,- С.93-96.

60. Бычкова Н.К. Противоописторхозные свойства экстракта коры осины: Автореф. дис.канд. мед наук. Томск, 1990 -21с.

61. Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф. Фитотерапия.-М.: Медицина, 2004. 534 с.

62. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. М.: Наука, 1981.-280 с.

63. Василенко В.Х., Гребнев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь (современные представления о патогенезе, диагностике, лечении). М. Медицина, 1987. - 288с.

64. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. М., 2002. - 93 с.

65. Васильев Ю.В. Клиническая эффективность ранитидин-висмута цитрата (Пилорид) в лечении язвенной болезни // Клиническая фармакология и терапия.- 1999.-№1.-С.16-19.

66. Васильев Ю.В. Фармакоэкономические аспекты 1-недельной эрадикаци-онной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter Pylori // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. -2002. №4. - С.61-64.

67. Васильев Ю.В., Пятницкая Г.Н. Распространение и частота клинических проявлений не осложненной язвенной болезни у подростков // Школа здоровья. 1996. - N 2. - С.35-40.

68. Вахрушев И.А., Муравцева О.В. Слизеобразующая функция желудка при терапии язвенной болезни различными группами антисекреторных препаратов // Эксперим. и клин, гастроэнтерология,- 2002.- №2.-С.29.31.

69. Ващенков В.М., Успенский В.М., Семенов В.В. и др. Клеточный иммунитет у больных с неблагоприятным течением язвенной болезни и его коррекция тималином // Клин, медицина. 1983. - № 8. - С.62-65.

70. Ващенков В.М., Успенский В.М., Семенов В.В. Обоснование применения декариса при лечении больных с неблагоприятным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Советская медицина.- 1982.-№12.- С.75-80.ф

71. Вдовиченко В.И. Диспансерное наблюдение за больными, перенесшими ваготомию по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клин, медицина. 1996. - Т.74, №6. - С.77-80.

72. Вейн A.M. Идеи нервизма в гастроэнтерологии // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997.- №3 - С.76-79.

73. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. -2-е изд., переработанное и дополненное. Томск: STT, 2001.- 576 с.

74. Вершинин Н.В. Лекарственные растения Сибири // Новые лекарственные растения Сибири, их лечебные препараты и применение. Новосибирск: ОГИЗ, 1944. -Вып.1. - С. 10-12.

75. Вершинин Н.В., Яблоков Д.Д. Фармакология и клиника сибирских растений с седативным и гипотензивным действием // Новые лекарственные растения Сибири и их лечебные препараты. Томск, 1946.- Вып. 2. -С. 10-16.

76. Видюкова А.И. Фармакологическое действие калефлона при экспериментальной патологии желудка // Сб. тез. докл. V съезда фармакологов УССР. Запорожье, 1985. - С.26.

77. Виноградова Т.А. Практическая фитотерапия М.: «ОЛМА-ПРЕСС»; СПб.: Издательский Дом «Нева», «Валери СПД», 1998.- 640 с.

78. Практическая фитотерапия / Виноградова Т.А., Гажев Б.Н., Виноградова В.М. и др. М., Эксмо-пресс, 2001. - 596 с.

79. Виноградский О.В., Малов Ю.С., Кулыга Н.В. и др. Общий и местный гуморальный иммунитет у больных язвенной болезнью // Тер. архив.-1987.- №2.-С.10-12.

80. Вислобоков А.И., Савоськин А.Л. Влияние опиоидных анальгетиков на потенциалуправляемые ионные каналы нейронов прудовика // Экспе-рим. и клин, фармакология.- 2000.- №4.-С.7-13.

81. Витебский Я.Д. Основы клапанной гастроэнтерологии.- Челябинск, 1991.-21с.

82. Вичканова С.А. Изучение листьев облепихи крушиновидной и создание на их основе отечественного противовирусного средства Гипорамин (Обзор) // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения.- СПб., 2001.- С. 198-204.

83. Влияние некоторых природных веществ на язвенное поражение желудка крыс, вызванное ацетилсалициловой кислотой / Г.В. Оболенцева, Я.И. Хаджай, А.И. Видюкова и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1974. - № 3.- С.39-41.

84. Войцеховская A.JL, Вольфензон И.И. Косметика сегодня. М.: Химия. -1988. - 174 с.

85. Волконская Т.А., Киселев В.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений Южной Сибири. Новосибирск: Наука, 1991.- 134 с.

86. Вымятнина З.К. Влияние экстрактов из некоторых лекарственных растений, обладающих антиульцерогенными свойствами, на секреторную функцию желудка // Растительные ресурсы.- 1997.- Т.ЗЗ, Вып.1- С. 100103.

87. Гавриленков В.Г., Осадчук М.А. Соотношение защитных и агрессивных факторов в течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Современные тенденции развития гастроэнтерологии. Ижевск, 1995. -С.32-33.

88. Галицкий Я.Д., Данилишина B.C. Изменения некоторых показателей гуморального иммунитета при язвенной болезни // Врач дело.-1981.-№1.~ С.8-10.

89. Галушкина JI.P. Фитотерапия язвенной болезни желудка // Медицинская помощь. 1995. - № 4. - С.52-56.

90. Гаммерман А.Ф., Гром И.И. Дикорастущие лекарственные растения СССР. М.: Медицина, 1976. - 286 с.

91. Геллер Л.И. Желудочная секреция и механизмы ее регуляция у здорового человека. М.: Медицина, 1975. - 131 с.

92. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск, 1990.- 333 с.

93. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., Коновалова О.Н. и др. Создание новых лекарственных препаратов из облепихи крушиновидной для использования в лечении злокачественных новообразований // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2001.- Прил. 1 .-С.46-50.

94. Гольдберг Е.Д., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. и др. Влияние экстрактов из лекарственных растений на развитие метастатического процесса // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2004. - Т. 138, №9- С.324-332.

95. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Литвиненко В.И. Шлемник байкальский. Фитохимия и фармакологические свойства. Томск: Изд-во 11 У, 1994. — 222 с.

96. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., Крылова С.Г и др. // Тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2000.- С. 164.

97. Гольдберг. Е.Д., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. и др. Влияние экстрактов из лекарственных растений на развитие метастатического процесса // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2004. - № 9,Т.138. - С.324.-332.

98. Гончарик И.И. Болезни желудка и кишечника: Справ, пособие. Минск: Высш. шк., 1994. - 160с.

99. Гончарова Н.П., Глушенкова А.И. Полярные липиды листьев Hippophae rhamnoides //ХПС.- 1995.- С.667-670.

100. Горбатовский Я.А., Ещеева Л.А., Филимонов С.Н. и др. Генетические маркеры у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Росс, журнал, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-T.VIII, №4,- С.24-27.

101. Горшков Б.А. О кислотно-пептической агрессии при язвах разной локализации // Клин, медицина. 1996. - № 2.- С.75-76.

102. Грачева Л.В. Фармацевтическое консультирование пациентов // Consilium provisorum.- 2001.- T.l, №4.- С.8-9.

103. Григорович О.А. Желудочная и панкреатическая секреция у людей разных типов телосложения: Автореферат дис.д-ра биол. наук. Томск, 1999.-37с.

104. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.- М.,1986.- 224 с.

105. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Справочное руководство по гастроэнтерологии. М., 1997.- 480 с.

106. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori // Клин, медицина 1998. -№11.- С.11-15.

107. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. М., 1996. - 515 с.

108. Гриднева В.И. О механизме экскреторной функции желудка // Механизмы адаптации организма.- Томск, 1996.- С.13-15.

109. Гринкевич Н.И. Лекарственные растения.- М.: Медицина ,1991.- 453 с.

110. ПЗ.Гройсман С.Д., Губкин В.А., Бабенков Г.Д. Роль гормонов слизистойоболочки антрального отдела желудка в регуляции желудочной секреции // Физиологический журнал им. Сеченова,- 1993.- Т.78., №9.- С.48-54.

111. Губанов И.А., Киселева К.В., Новиков B.C. Дикорастущие полезные растения.- М.: Изд-во Московского университета. 1987. - 158 с.

112. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., 1978.- 193 с.

113. Гуляев П.В., Лянцевич С.Ф., Гуляев В.Г. и др. Характеристика лимфо-кинов, ферритина, тиолдисульфидной системы у больных ЯБДПК иподходы к их коррекции в курортных и некурортных условиях // Гаст-робюллетень.-2001.- №2-3.- С.30.

114. Гурьев A.M., Крылова С.Г, Разина Т.Г, Зуева Е.П., Калинкина Г.И., Амосова Е.Н., Юсубов М.С. Экспериментальное изучение противоязвенных свойств аира болотного (Acorus calamus L.) // Российские аптеки. 2003. -№10.-С.61-63.

115. Гурьев A.M., Разина Т.Г., Зуева Е.П и др. Аир болотный в комплексной терапии злокачественных новообразований // Фармация- 2003. №3-С.32-35.

116. Давидович Л.Н., Чебыкина Н.В., Качура О.Т. Влияние жировой основы на терапевтический эффект свечей с облепиховым маслом // Врач, дело.-1987.-№ 1. С.84.

117. Давидюк Г.С., Даниленко В.И. Реактивность микрососудов к вазоактив-ным веществам при язвенной болезни // Современные проблемы диагностики и терапии заболеваний внутренних органов.- Новосибирск, 1985.-С.85-88.

118. Дегтярева И.И. Современные направления фармакотерапии язвенной болезни // Врач. дело. 1985.- № 8.- С.45-50.

119. Дегтярева И.И., Кушнир В.Е. Язвенная болезнь. Киев: Здоро -вье, 1983.-250 с.

120. Дегтярева И.И., Харченко Н.В. Язвенная болезнь. Киев: Здоровье, 1995.- 336 с.

121. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов.- М.: Медицина, 1992. 256 с.

122. Джумбаев С.У., Касымов А.Л. Коррекция иммунологических нарушений в хирургии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Хирургия.-1997.- №1.-С.21-24.

123. Джуренко Н.И., Лебеда А.Ф. Биологически активные вещества листьев облепихи // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989. - С. 53.

124. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей в 3-х т. Т.З.: Болезни органов пищеварения и системы крови / Ф.И Комаров, А.И Хазанов, В.В. Калинин, и др. Под редакцией Комарова Ф.И. и Хазанова А.И.- М.: Медицина, 1996.- 528 с.

125. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л., 1987.- 287 с.

126. Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптация. Кишинев, 1978 - С.172-173.

127. Долгушина А.И. Использование бета-лейкина при лечении язвенной болезни желуда и двенадцатиперстной кишки у мужчин // Гастробюлле-тень.-2001 .-№2-3.- С.ЗЗ.

128. Дорофеев Г.И., Успенский В.М. Гастродуоденальные заболевания в молодом возрасте.- М.: Медицина, 1984.-245 с.

129. Дубцова Е.А. Некоторые иммунологические аспекты язвообразования (Обзор литературы) // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. 2002. -№4. - С.9 -13.

130. Дудникова Э.В. Язвенная болезнь у детей и подростков // ЮжноРоссийский медицинский журнал. 2001.- №1-2.- С.34-39.

131. Дыгай A.M., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз.- Томск, 1992.-275 с.

132. Ельцина Н.В. Взаимосвязь энергетического и пластического обмена в злокачественных опухолях : Автореф. дис.д-ра. мед. наук.- М., 1965.24 с.

133. Еремина Е.Ю. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: клиническое значение дезадаптационных расстройств в системе нейрогумораль-ной регуляции // Клин, медицина. 1994. - № 4.- С.29-31.

134. Ефремушкин Г.Г., Титова З.А., Молчанов А.В. и др. Влияние комплексного лечения с применением велотренировок со свободным выбором параметров нагрузки на гемодинамику больных язвенной болезнью // Тер. архив,- 1998. -№2,- С. 13-16.

135. Заводская И.С., Морева Е.В. Фармакологический анализ механизмов стресса и его последствий. JL: Медицина, 1981. - 212 с.

136. Завражнов В.И., Китаева Р.И., Хмелев К.Ф. Лекарственные растения: Лечебное и профилактическое использование. Воронеж, 1993.- 480 с.

137. Запорожец Т.С., Беседнова Н.Н., Лямкин Г.П. и др. Антибактериальная и терапевтическая эффективность пектина из морской травы Zostera // Антибиотики и химиотерапия.- 1991.- №4.- С.24-26.

138. Запруднов A.M. Болезни органов пищеварения у детей: в чем причина? // Врач. дело. 1998. - №5. -С.14-16.

139. Зарудий Р.Ф., Мышкин В.А., Зарудий Ф.С. и др. Противоязвенное действие дибунола (тонарола) // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. -№5.- С.21-23.

140. Звершхановский Ф.А., Вайнштейн С.Г. Свободнорадикальное окисление липидов и антиоксидантные системы в патогенезе гастродуоденальных изъязвлений // Врач. дело. 1987.- №9.- С.42-45.

141. Зеленская К.Л., Пашинский В.Г., Поветьева Т.Н., Нестерова Ю.В. Девясил высокий адаптоген и антигипоксант. - Томск: Изд-во ТГТТУ, 2004. - 174 с.

142. Лекарственные растения в гастроэнтерологии / Зинченко Т.В., Стахив И.В., Мякушко Т.Я. и др. Киев: Наукова думка, 1990.- 240 с.

143. Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Разина Т.Г., Коновалова О.Н. Растения источники препаратов с антистрессорной активностью // Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных состояний.- Омск,1992.-С.64-68.

144. Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н. и др. Препараты облепихи в экспериментальной терапии язвенной болезни // Труды первой Всерос. конф. по ботанич. ресурсоведению. СПб., 1996.- С.224.

145. Зуева Е.П., Рейхард Д.В., Крылова С.Г. и др. Препарат шлемника байкальского в экспериментальной терапии язвенной болезни // Бюл. экспе-рим. биол. и медицины. 2001. - Прил. № 3. - С. 31-33.

146. Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Зуева Е.П., Рейхарт Д.В., Крылова С.Г. и др. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. 212 с.

147. Зуева Е.П., Стахеева М.Н., Коновалова О.Н. и др.Новый лекарственный препарат из облепихи крушиновидной // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1994.— Т.7.- С.111-112.

148. Ивашкин В.Т. Соляная кислота и кислотозависимые заболевания // Русский медицинский журнал. — 1995. Т.2, №1.- С.24-32.

149. Ивашкин В.Т., Шептуллин А.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста //.Русский медицинский журнал. -1999. Т.7, №16. - С. 769-771.

150. Йорданов Д., Николов П., Бойчинов Асп. Фитотерапия и медицина.- София ,1976.-349 с.

151. Калинин А.В. Современные представления о патогенезе язвенной болезни // Материалы VIII Всероссийского Национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2001. -155 с.

152. Калиниченко А.А. Экспериментально-клиническое обоснование применения биопрепарата «Спедиан-«М» при лечении больных язвенной болезнью: Автореф. дисс. д-ра. мед. наук. М., 1973.- 35 с.

153. Канакина Т.А. Противоязвенная активность извлечений из лопуха войлочного: Автореф. дис. канд. биол. наук. Томск, 1997.- 22 с.

154. Канищев П.А., Коваленко Л.Г. О темпе секреции водородных ионов// Лаб. Дело.- 1977. №12. - С.707-710.

155. Капля О.А., Шерстобоев Е.Ю., Зуева Е.П. и др. Влияние экстракта шлемника байкальского на состояние системы естественной цитоток-сичности у мышей с карциномой легких Льюис // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2004. - Т.137, №5. - С.538 -541.

156. Каурова Л.В. Влияние плодов облепихи крушиновидной и облепихового масла на желудочную секрецию в норме и при экспериментальной язве : Автореф. дис. канд. мед. наук. Иркутск, 1975. - 16 с.

157. Керашева С.И., Турецкова В.Ф. Антимикробные свойства зеленого листа облепихи // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989. - С. 75.

158. Кетлинский С.А., Жидков К.П., Пигарева Н.В. Динамика продукции ин-терлейкина-1 моноцитами под влиянием гемосорбции у больных язвенной болезнью // Вестник хирургии.- 1991.-№2.- С. 100-102.

159. Кириллов Ю.Б., Корвяков А.П., Потапов А.А., Строева З.П. Неспецифическая резистентность и методы ее повышения у больных язвенной болезнью // Хирургия.- 1987.- №5.- С.23-26.

160. Кириченко Б.Б. Клеточный иммунитет при хронических осложнениях язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Хирургия. -1984. № 9. - С.64-66.

161. Козлова И.П., Александрова В.А., Симбирцев А.С. и др. Иммунологические аспекты Helicobacter Pylori ассоциированной с гастродуоденаль-ной патологией у детей // Гастробюллетень. - 2001. - №2-3. - С.43.

162. Комаров Ф.И., Заводская И.С., Морева Е.В., Щердунов В.В. Нейроген-ные механизмы гастродуоденальной патологии (Экспериментальные и клинические данные). М., 1984.- 240 с.

163. Комаров Ф.И., Серебряная М.В. Клинико-иммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни // Тер. архив.- 1990.-№2.- С.38-40.

164. Коновалова О.Н. Влияние экстракта коры облепихи на развитие адено-карциномы Эрлиха у мышей // Механизмы патологических реакций. -Новокузнецк, 1991.- С.219.

165. Коновалова О.Н., Галочкина В.М., Стахеева М.Н. Влияние экстракта коры облепихи и химиотерапии на развитие опухоли Эрлиха у мышей // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов,- Томск, 1990.- Т.4.- С. 106-108.

166. Коновалова О.Н., Зуева Е.П. О возможности использования экстракта коры облепихи в качестве антиметастатического средства //Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке.-Томск, 1991.-С.63.

167. Коновалова О.Н., Зуева Е.П., Турецкова В.Ф. и др. Развитие карциномы легких Льюис при введении препаратов из облепихи //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов.-Томск, 1990.- Т.4.- С. 174-178.

168. Кононов А.В., Непомнящих Л.М., Предвечная И.К. Иммуногистохими-ческая характеристика хронических эрозий слизистой оболочки желудка // Бюл. эксперим. биол. и медицины.- 1989.- Т.108, №8.-С.247-250.

169. Копьев В.Ю., Шептулин А.А. Проблемы иммунологии язвенной болезни // Клин, медицина.- 1988.- №5.- С.20-25.

170. Коротько Г.Ф., Корочанская Н.В. Постпрандиальные гемодинамические реакции // Тер. архив.-1998.- №2.-С.5-8.

171. Корсун В.Ф., Корсун А.А., Никулина Н.Е. Принципы и правила фитотерапии // Практическая фитотерапия. 1999. - № 2.- С.32-38.

172. Корсун В.Ф., Кубанова А.А., Соколов С.Я. Фитотерапия аллергических заболеваний, Минск: «Полымя», 1998.- 420 с.

173. Косенко А.Д., Мельник Л.А. К вопросу сезонных поражений желудка// Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии. Львов, 1979.- С.43-46.

174. Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д. Облепиха. Бийск: НИЦ БПГУ им. В.М. Шукшина, 2004. - 320 с.

175. Кошелев Ю.А., Агеева Л.Д. Облепиха. Бийск, 2003. - 432 с.

176. Кривова Н.А., Селиванова Т.И. Лаптева Т.А. и др. Структурно-функциональная организация защитного слизистого барьера пищеварительного тракта // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 1996. -Т.6, №6.- С.21-25.

177. Кричковская Л.В., Потапова С.И., Зябченкова А.К., Применение облепи-хового масла и его аналога препарата Аекол для лечения стоматологических заболеваний // Новое в биологии, химии и фармакологии облепихи,-Новосибирск, 1991.- С.141-144.

178. Крылов А.А. К дискуссии о роли Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни // Клин, медицина. 1998.- №11,- С.68-69.

179. Фитотерапия в комплексном лечении заболеваний внутренних органов. / Крылов А.А., Марченко В.А., Максютина Н.П. и др.- Киев, 1991.- С. 135142.

180. Крылов Г.В. Травы жизни и их искатели. Новосибирск: Зап. Сиб. книжн. изд-во, 1972.- 249 с.

181. Крылова С.Г. О возможности использования новых лекарственных форм из облепихи крушиновидной в качестве гастропротективных препаратов // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1992.- Т.5.- С.54-59.

182. Крылова С.Г., Коновалова О.Н., Зуева Е.П. Коррекция экстрактом побегов и коры облепихи крушиновидной нарушений гормонально-метаболического статуса организма крыс в условиях стресса // Экспе-рим. и клин, фармакология. 2000.- Т.63, № 4.- С.70-73.

183. Крылова С.Г., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Рейхарт Д.В. Перспективы создания новых противоязвенных препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Томск, 2001.- С.82-85.

184. Крынский О.Н., Шеченко И.А., Середкин В.В. Плетизмографический метод изучения микроциркуляции слизистой желудка: Нарушения гемодинамики: Диагностика, профилактика, коррекция,- М.: Медицина, 1981.-С.126-127.

185. Кузнецова М.А. Лекарственное растительное сырье и препараты. М., 1987.- 191 с.

186. Кукес В.Г., Ребров В.Г., Сулейманов С.Ш. Конструирование сбора лекарственных растений. -Хабаровск, 1999.- 320 с.

187. Кукина Т.П., Деменкова Л.И., Ралдугин В.А. и др. Полипренолы и доли-холы листьев облепихи // Сибирский химический журнал. 1991.-Вып.6.- С.89-93.

188. Кулыга В.Н., Малов Ю.С., Дударенко С.В. Некоторые вопросы патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Тер. архив. 1992. -№ 2.- С.35-39.

189. Куртяну Б.Н., Шептулин А.А. Язвы желудка. Кишинев, 1990.- 247 с.

190. Кушнир В.Е. Функциональное состояние слизистой оболочки желудка у больных неосложненной язвенной болезнью // Клин, медицина. 1977. -№ 6.- С.49-52.

191. Лежнева Л.П. Изучение возможности применения препарата уртифил-лин из крапивы двудомной при лечении язвы желудка // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989. - Вып.2.- С.94-95.

192. Лекарственные растения в гастроэнтерологии / Т.В.Зинченко, И.В.Стахив, Т.Я.Макушко и др. Киев: Наукова думка, 1990.- 240 с.

193. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР / Под. ред. М.А.Клюева. М.: Медицина, 1989.- 512 с.

194. Лея Ю.Я. Современная оценка кислообразования желудка // Клин, медицина. -1996.- №3.- С.13-15.

195. Липкан Г.Н. Применение плодово-ягодных растений в медицине. Киев, 1988.- 152 с.

196. Литвиненко В.И., Трубников А.А., Попова Т.А. и др. Экстрактивные вещества корней культивируемого цикория // Состояние и перспективы современного лекарствоведения. ЯрославльД997.- С.66-67.

197. Литовский А.И. Механизмы сосудистых нарушений в патогенезе гаст-родуоденального язвообразования и пути их коррекции (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дисс. д-ра мед. наук.-СПб, 1997.- 35 с.

198. Литовский А.И. Роль общих и местных гемодинамических расстройств для язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке : (Сб. на-учн. трудов).- 1995.- С.93-97.

199. Логинов А.С. Миронов В.А., Амиров Н.Ш. и др. Виды физиологической активности масла плодов облепихи // Биология, химия и фармакология облепихи.- Новосибирск, 1983.- С.98-101.

200. Логинов А.С. Современные проблемы клинической гастроэнтерологии // Тер. архив. 1991. - Т.63, N 2. - С.4-9.

201. Логинов А.С., Радбиль О.С., Алексеев В.Ф. Фармакотерапия в клинической гастроэнтерологии. М., 1981.- 34 с.

202. Логинов А.С., Решетняк В.И., Мукамова Г.В. и др. О возможности пребывания Helicobacter pylori в покоящемся состоянии в слизистой оболочке желудка у больных язвенной болезнью после лечения // Тер. архив.- 1999.- Т.71, №2.- С.13-16.

203. Логинов К.В. Патофизиология желудочных язв // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1997.-№4.-С.37-40.

204. Лучкова М.М. Лечение алантоном больных язвенной болезнью // Врачебное дело. -1981. №6. - С.69-71.

205. Максютина Н.П. Растительные лекарственные средства.- Киев.: Здоровье, 1985. 279 с.

206. Максютина Н.П., Маковецкая Е.Ю. Изучение лиофилизатов цветков липы сердцелистной и травы зверобоя продырявленного // Новые лекарст

207. Ф венные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск,1989.- Вып.2.- С.101.

208. Малов Ю.С., Ефимов А.В., Анисимов А.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных язвенной болезнью и хроническимидуоденитами // Тер. архив. -1981.- №12.- С.93-96.

209. Малов Ю.С., Куликов А.Н. Состояние бикарбонатно-слизистого барьера у больных с гастродуоденальной патологией // Тер. архив. 1991. - Т.63,2. С.34-37.

210. Малов Ю.С., Кутепов А.И. Дефицит бикарбонатов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Тер. архив. 1998. - Т.70, № 2. - С.28-32.

211. Мартинсон Э.Э., Виллако JI.A. Биосинтез гексозаминов в гомогенатах слизистой оболочки желудка и образование их в нем из аммиака // Био• химия. 1962.- Т.27, Вып.З.- С.437-441.

212. Матафонов И.И. Облепиха.- Новосибирск: Наука, 1983. 165 с.

213. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1988.- Т.2.-720 с.

214. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. М.: Медицина, 1986. - 624 с.

215. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981.- 278• с.

216. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемическихi)повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 268 с.

217. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

218. Микрюкова В .Я., Белобородова Э.И. Содержание простагландинов Е в слизистой желудка и синтез интерлейкина-1 при различных вариантах течения язвенной болезни желудка // Клин. медицина.-1996.-№4.-С.38-39.

219. Минаева В.Г. Лекарственные растения Сибири. Новосибирск, 1991. -431 с.

220. Минушкин О.Н. Язвенная болезнь. Некоторые клинические аспекты // Новый медицинский журнал. 1996.- № 1-2.- С. 16-19.

221. Язвенная болезнь./ Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А. и др. М.,1995. - 150с.

222. Миронов В. В., Васильев Г.С., Матросов B.C. Облепиховое масло, полученное методом экстракции, и его биологическая активность //Химико-фармацевтический журнал. 1980. - № 8. - С. 74-80.

223. Мовсесян К.С., Войтенков Б.О., Мельников А.А. и др. Состояние Т-системы иммунитета у больных хроническими заболеваниями и раком желудочно-кишечного тракта // Вопросы онкологии. 1985. - № 1. — С. 60-63.

224. Морозов В.П., Перелыгин В.Г., Савринский В.М., Шабуневич Л.В. Пе-рекисное окисление липидов в крови и тканях у больных язвенной болезнью // Клин, медицина. 1992. - Т.70, № 2.- СП5-11.

225. Мункоева С.М., Николаев С.М. Противоязвенная активность экстракта из надземной части Gentiana Lutea L. // Растительные ресурсы. 1992. -Т.28, Вып.1.- С.100-103.

226. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. 1978.- 657 с.

227. Муравьева Л.А., Волков Е.Д. Некоторые показатели факторов защиты и агрессии слизистой оболочки желудка у больных в отдаленные сроки после оперативного лечения осложненных гастродуоденальных язв // Хирургия.- 1988.- №2.- С.58-62.

228. Мыш В.Г. Секреторная функция желудка и язвенная болезнь. Новосибирск: Наука, 1987. - 177 с.

229. Мягкова JI.П., Алекперов Р.Т. Состояние иммунной системы и репара-тивные процессы при язвенной болезни // Клин, медицина. 1991.- Т.69, № 8.- С.26-30.

230. Мягкова Л.П., Лапина ТЛ. Клинико-морфологическая характеристика репаративных процессов при язвенной болезни, ассоциированной с пи-лорическим геликобактером // Новое в гастроэнтерологии.- М., 1995.-Т.1- С.170-171.

231. Мягкова Л.П., Склянская О.А., Лапина Т.Л. Характер репарации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной при язвенной болезни // Клин, медицина 1997. - №5.- С.21 -25.

232. Насонов ЕЛ. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и нерешенные проблемы // Клиническая фармакология и терапия.- Т.9, №1.- 2000.- С.57-64

233. Нерсесян А.В. Антимутагенное свойство облепихового масла // Генетика.- 1990.-№2.- С.378.

234. Николаенкова Л.И., Шкитин В.А., Шпира А.И. Состояние терминального кровотока при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Материалы Всесоюзного научного общества гастроэнтерологов.- М.: Смоленск, 1988.-С.513-515.

235. Новикова Н.Н., Годлевская М.М. Отдаленные результаты лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Врач, дело. 1981.-№5.-С.37-38.

236. Нуралиев Ю.Н. Лекарственные растения: Целебные свойства фруктов и овощей. Душамбе, 1988.- 286 с.

237. Нурмухаметова Е.А. Препараты для лечения кислотно-пептических заболеваний // Consilium provisorum. 2001. - N 4. - С.23-26.

238. Оболенцева Г.В. Растительные полисахариды перспективный источник лекарственных средств // Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений. - М., 1981. - С.108-109.

239. Оболенцева Г.В. Фармакологическое изучение влияния некоторых природных и модифицированных полисахаридов на функции пищеварительной системы: Автореф. дисс.д-ра. мед. наук. М., 1984. - 40 с.

240. Оболенцева Г.В. Фармакологическое исследование противоязвенного действия некоторых флавоноидов: Автореф. дис.канд. мед. наук. -Харьков, 1963.- 23 с.

241. Оболенцева Г.В., Хаджай Я.И. Фармакологическое исследование план-таглюцида // Фармакол. и токсикол. 1966.- № 4.- С.469-472.

242. Овсянников В.И. Интегративные механизмы формирования моторных эффектов тонкой кишки // Российский физиологический журнал. 1999.-Т.85, № 9-10.- С.1278-1289.

243. Опарин А.Г., Федченко Ю.Г. Состояние вегетативной нервной системы у больных язвенной болезнью // Врач, дело.- 1987 №6.- С.29-32.

244. Островский И.М. Роль хеликобактериоза в поражении желудка и двенадцатиперстной кишки // Тер. архив. 1998.- Т.70, №2.-С.73-76.

245. Павлов В.А., Родионов С.Ю., Слепушкин В.Д., Васильев Н.В. Соматический эмбриогенез как возможная основа злокачественного роста // Бюл. Сиб. отделен. АМН ССР.- 1991.-№2.- С.96-102.

246. Пальцев А.И., Масленников Т.А. Ульфамид в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Тер. архив-1997. -Т.69, №2.- С.62-63.

247. Пархоменко JI.K. Социально-биологическая реабилитация подростков, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, в условиях поликлиники // Тер. архив. 1992.- №1.- СП5-11.

248. Пастушенков Л.В., Пастушенков А.Л., Пастушенков В.Л. Лекарственные растения: Использование в народной медицине и быту.- Л.: Лениз-дат, 1990.- 384 с.

249. Пашинский В.Г. Лечение травами. Новосибирск, 1989.- 144 с.

250. Пашук А.Ю., Кострикова Э.В., Шрайбер М.С. Лекарственные препараты облепихи // Врач. дело. -1979. № 9. - С. 3-5.

251. Пересмегина И.А., Игнатов Ю.П., Маянская И.Б. и др Современные иммунные и метаболические аспекты гастроэнтерологических заболеваний у детей // Педиатрия.- 1997. №1.- С.22-23.

252. Першина О.В. Психотропные свойства препаратов из надземной части шлемника байкальского: Автореф. дис.канд. мед. наук. Томск, 1994.23 с.

253. Петрова М.Ф., Пухальская Б.Ч., Меньшиков Г.П. О препарате из Hippophae rhamnoiders L., тормозящем рост перевиваемых опухолей животных // Бюл. эсперимен. биол. и медицины. 1959. - Т.47, № 2.-С.102-106.

254. Петрусевич Ю.М. Антиокислительные свойства фенолов растительного происхождения // Биоантиокислители. М.: Наука, 1975. - С.247-252.

255. Пильская С.Л. Нарушения гастроинтестинальной моторики при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и их коррекция воздействием электромагнитного излучения крайневысокочастотного диапазона: Автореф. дисс.канд. мед. наук.- Томск, 2002.- 24 с.

256. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит, язвенная болезнь.-М.: Мед.книга; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000,- 378с.

257. Пименов Л.Г., Балабанов В.Ю., Пушина Л.Н., Шемякина Т.В. Клинико-эндоскопические характеристики больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при применении парацетама и аевита // Тер. архив.-1997.- Т.69, №2.- С.10-13.

258. Погорельская JI.B., Корсун В.Ф., Журавлев Ю.С., Турьянов М.Х. Фитотерапия хеликобактериоза // Практическая фитотерапия. 1999. - № 2.-С.63-67.

259. Погромов А.П., Коган А.Х., Дашкевич. А.В., Гладышева Г.Г. О генерации активных форм кислорода лейкоцитами и их роли в развитии хронических гастродуоденальных заболеваний // Тер. архив,- 1992.-№7.-С.97-100.

260. Погромов А.П., Лашкевич А.В. Гипоксический фактор и его значение в формировании гастродуоденальных заболеваний // Клин, медицина. -1996.-№ 1.-С. 3-7.

261. Лекарственные растения Сибири. / Положий А.В., Гольдберг Е.Д., Гу~ реева И.И. и др. Томск: Изд-во ТГУ, 1995. - 325 с.

262. Поляков В.В., Адекенов С.М. Биологически активные соединения растений рода Populus L. и препараты на их основе. Алматы, 1999. - 160 с.

263. Помелов B.C., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Влияние различных методов оперативного лечения на клинико-иммунологический статус больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Советская медицина. 1984.- №7.- С.11-17.

264. Попова Т.П. Химическое и хемосистематическое изучение видов шлемника: Автореф. дисс . канд. фармацев. наук. Харьков, 1984. - с. 16.

265. Попова Т.П., Литвиненко В.И. Фенольные соединения и их биологические функции.- М., 1968. С. 7-26.

266. Порпачи Е. Фармакоэкономика и кислотозависимые болезни // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8, №6. - С.54-58.

267. Потапов Л.В., Князев М.Д., Игнатов A.M. Ишемическая болезнь органов пищеварения.- М., 1985.- 132 с.

268. Потиевский Э.Г., Шавахабов Ш.Ш., Бондаренко В.М., Ашубаева З.Д. Экспериментальное и клиническое изучение влияния пектина на возбудителей острых кишечных инфекций // Журнал микробиология. 1994.-Прил.- С. 106-109.

269. Просекина Е.Ю., Еськова Т.А. Участие лей-энкефалина в регуляции секреторной и экскреторной функции желудка // Матер. 36 межд. науч. конф. Новосибирск, 1999.- Ч.1.- С.58-59.

270. Пухальская Е.Ч., Петрова М.Ф., Меньшиков Г.П. 5-окситриптамин из Hippophae rhamnoides L. как противоопухолевый препарат в опытах на животных // Бюл. эксперим. биол.и медицины. 1960.-Т.50, № 10.-С.105-110.

271. Пшенникова М.Г., Попкова Е.В., Бондаренко Н.А. и др. Катехоламины, оксид азота и устойчивость к стрессорным повреждениям: эффекты адаптации к гипоксии // Росс, физиол. журнал им. М. Сеченова.- 2002.-№4.- С.485-495.

272. Радбиль О.С. Фармакотерапия в гастроэнтерологии. М.: Медицина, 1991.-415 с.

273. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова Е.Н. и др. Облепиха крушиновидная как источник получения новых препаратов с противоязвенной активностью // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. -Т.1, № 3. - С.145.

274. Разина Т.Г., Удинцев С.Н., Прищеп Т.П. и др. Повышение избирательности действия цитостатиков циклофосфана и 5-фторурацила с помощью экстракта шлемника байкальского в эксперименте // Вопросы онкологии. 1987. - Т. 33, № 2. - С. 80-83.

275. Разина Т.Г., Удинцев С.Н., Тютрин И.И. и др. Изучение роли агрегаци-онной функции тромбоцитов в механизме противометастатического действия экстракта шлемника байкальского // Вопросы онкологии. -1989. Т. 35, № 3. - С. 331-334.

276. Рапп О.А., Пашинский В.Г., Фомина Т.И. Противоязвенная активность экстракта из коры Betula pendula Roth. // Растительные ресурсы. 1995.-Т.31, Вып.2.- С.50-56.

277. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств / Под ред. Ю.Ф.Крылова. М., 1999.- Изд.6.- 1069 с.

278. Регистр лекарственных препаратов — Аптекарь. Издание второе, переработанное и дополненное. М.: PJIC, 2000.- 1376 с.

279. Репях С.М., Каргапольцев А.П., Чупрова Н.А. Аминокислотный состав и биологическая ценность белков древесной зелени облепихи // Химия природных соединений.- 1990. -№ 1.-133 с.

280. Реут А.А., Подогаев Н.Н. Иммунологические аспекты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Хирургия.- 1988.- №5.-С.57-60.

281. Решетников О.В., Усов С.А., Курилович С.А. и др. Клинические и мор-фофункциональные особенности различных типов язвы желудка // Тер. архив. 1998.- Т.70, №2. - С.16-19.

282. Решетникова JI.K., Солуянова И.Г. Морфо-функциональные и иммунологические изменения при язвенной болезни и предъязвенных состояниях.: Сб. науч. работ. Благовещенск, 1994.- Вып.5.~ С.74-75.

283. Римкене С.П. Биологические особенности дикорастущих видов лекарственных растений Литовской ССР, содержащих полифенолы: Автореф. дисс.канд. биол. наук. Вильнюс, 1986. - 22 с.

284. Романенко Е.Б., Алесенко А.В., Булгакова Е.Б. Взаимосвязь между повышением антиокислительной активности липидов и активностью свертывающей системы крови // Вопросы медицинской химии. 1986. - №3.-С.122-126.

285. Рутгайзер Я.М., Михайлов А.Г. Возможности оценки качества жизни больных в гастроэнтерологической практике // Клин, медицина.- 1999. -№ 3. С.35-38.

286. Рысс Е.С. Современная оценка защитных факторов в патогенезе язвенной болезни // Клин, медицина. №8. - 1987. - С.13-19.

287. Рысс Е.С. Современная тактика антигеликобактерной терапии язвенной болезни // Клин, медицина. 1998. - № 10. - С.7-11.

288. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни.-СПб.; М.: Невский диалект Изд-во БИНОМ, 1988. - 253 с.

289. Рысс Е.С., Фишзон-Рысс Ю.И. Современные представления о язвенной болезни// Врачебные ведомости.-СПб., 1994.-№4.-С.32-39.

290. Рябченко В.П. Противоязвенная активность извлечений из надземной части Alhagi pseudoalhagi (Bieb.)Fisch. // Растительные ресурсы. 1987. -Т.23, Вып.1.- С.120-125.

291. Сайфутдинов P.P. Влияние шлемника байкальского на энергетический метаболизм головного мозга крыс при гипоксии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1997.- 23 с.

292. Саленко В.Я., Пентегова В.А. Стерины и тритерпены листьев облепихи // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока.-Новосибирск, 1983.- С.42-46.

293. Самсонов А.А., Казюлин А.Н., Альман И. С., Лебедева Е.Г. Роль сосудистой патологии в патогенезе язвенной болезни // Тер. архив.- 1992.- №2.-С.138-141.

294. Сапроненков П.М., Мельников С.Н., Резван В.В. Близнецовые исследования в подтверждение иммунологической гетерогенности язвенной болезни // Клин, медицина. 1996. - №5. - С.49-51.

295. Саратиков А.С. Влияние байкальского шлемника на изолированные органы // Новые лекарственные растения Сибири и их лечебные препараты. Томск, 1946.- Вып. 2. - С. 38-40.

296. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М., 1977. -350с.

297. Свиридонов Г.М. Лесной огород.- Томск., 1987.- 222 с.

298. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медицина, 1960. -352 с.

299. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. М.: Медицина, 1988.-240с.

300. Скляревский Л.Я., Губанов И.А. Лекарственные растения в быту.- М.: Росагропромиздат, 1989.- 272 с.

301. Скрябин О.Н., Осипов И.С. Роль кислотно-основного состояния крови в патогенезе острых гастродуоденальных язв у хирургических больных // Клин, медицина.-1995.- №4.- С.100-103.

302. Скурихин Е.Г. Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах : Автореф. дисс. д-ра. мед. наук. Томск, 2003.- 52 с.

303. Слипченко Н.М., Калинкина Г.И., Хоружая Т.Г. и др. Противоязвенные свойства ахиграна нового лекарственного препарата из Achillea asiatica Serg. в эксперименте // Растительные ресурсы. - 1994 - Т.30, Вып. 4. -С.56-62.

304. Смелышева А.Н., Кузнецов Л.П. Динамика содержания некоторых гормонов и биологически активных веществ при действии пищевой и эмоциональной нагрузки И Биоритмы пищеварительной системы и гомео-стаз. Томск, 1994.- С.230 - 233.

305. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия. М.: Медицина, 1990.- 224 с.

306. Смычков В.Ф. Об антиульцерогенном действии препаратов плюща колхидского // Проблемы хронизации заболеваний желудка и кишечника. -Смоленск, 1977.- Т.54.- С.40-43.

307. Соколов П.Д. Растительные ресурсы СССР.- Л.,Наука.-1988.- 357 с.

308. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология. М.: Медицинское информационное агенство, 2000. - 968 с.

309. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. -М.: Медицина, 1985. 464 с.

310. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям -М.: Медицина, 1988.- 462 с.

311. Соколов С .Я., Корсун В.Ф., Российская Г.И. Современные проблемы фитотерапии и фитофармакологии // Практическая фитотерапия. 1999. - № 3.- С.3-8

312. Соловьева Е.В., Мясникова А.А. Экспериментальная и клиническая фармакология болеутоляющих средств.- СПб., 1998.- С.87-92.

313. Стахеева М.Н. Влияние экстрактов коры и побегов облепихи на цито-токсическую активность естественных киллеров селезенки у мышей линии Fi(CBA х C57BL/6) в динамике опухолевого роста // Бюл. Томского научного центра АМН СССР.- 1992.- Вып.4.- С. 122.

314. Стахеева М.Н. Роль препаратов из облепихи в регуляции системы естественной резистентности в норме и при онкологической патологии: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1993. - 21 с.

315. Стахеева М.Н., Зуева Е.П. Влияние препарата из коры и побегов облепихи крушиновидной на состояние системы естественной резистентности у мышей // Растительные ресурсы.- 1994.- Вып.4.-С.91-95.

316. Суринов В.А., Циммерман Я.С. Значение имунной системы в формировании язвенной болезни у детей // Росс, журнал гастроэнтерологии, ге

317. А патологии, колопроктологии.-1996.- №3.- С.40-44.

318. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения: Автореф. дис.д-ра. мед. наук. ~ Томск, 1995.- 47 с.

319. Телятьев В.В. Полезные растения Центральной Сибири. Иркутск: Вос-точн.-Сиб. книжн. изд-во, 1987.-400 с.

320. Тимен Л.Я., Шергинцер А.Г., Андреев А.В. и др. Эндоскопический гемостаз у больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и высокой степенью операционного риска // Медицинская консультация.-1998.- С.22-31.

321. Ткаченко Е.И. Оптимальная терапия язвенной болезни // Клин, фармакология и терапия.-1999- №1.- С.11-13.

322. Трубников А.А. Фитохимическое и фармакоклиническое изучение цикория обыкновенного: некоторые итоги и перспективы // Тез. конф. молодых ученых Поволжья и Сев. Кавказа.- Н.Новгород, 2000.- С. 164-165.

323. Трубников А.А., Фурса Н.С. Цикорий в фитотерапии заболеваний органов дыхания // Новости медицины и фармации. 1996. - №1.- С.31-32.

324. Трубников А.А., Фурса Н.С., Дыгай A.M. и др. Фармакоклиническое обоснование применения цикория при болезнях желудка и кишечника И Человек и его здоровье: Сборник науч. работ.- Вып.2.- Курск, 1999.-С.253-255.

325. Туголуков В.Н. Современные методы функциональной диагностики состояния слизистой оболочки желудка и их клиническое значение. Л.: Медицина, 1965.- 211 с.

326. Турецкова В.Ф. Теоретическое и экспериментальное обоснование рационального использования коры и побегов облепихи крушиновидной икоры осины обыкновенной : Автореф дис.д-ра. фармацев. наук.-Пермь, 2001.- 43 с.

327. Турецкова В.Ф., Азарова О.В., Галочкина В.М. Определение подлинности и некоторых показателей доброкачественности коры и побегов облепихи крушиновидной // Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики,- Курск, 1991.- С.250-251.

328. Турецкова В.Ф., Азарова О.В., Гультяева Г.И. и др. Исследования по разработке технологии жидкого экстракта коры и побегов облепихи крушиновидной // Достижения фармацевтической науки и образования -практическому здравоохранению.- Пермь, 1997.- С.166.

329. Турецкова В.Ф., Азарова О.В., Ильина Л.М. Изучение кумаринов коры и побегов облепихи крушиновидной // Достижения современной фармакологической науки и практики на рубеже XXI века.- Курск, 1997.- С. 175176.

330. Турецкова В.Ф., Азарова О.В., Каледина Т.В. Определение урсоловой кислоты в коре облепихи крушиновидной // Теоретические и практические аспекты изучения лекарственных растений.-Томск, 1996.- с.170-172.

331. Турищев С.Н. Рациональная фитотерапия. М., 2000. - 240 с.

332. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение.- 1967.691 с.

333. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. М., 1974.- 423 с.

334. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н., Вьен Дыон Ли. Лекарственные растения СССР и Вьетнама.- М.: Медицина, 1987.- 458 с.

335. Исследование пищеварительного аппарата у человека (обзор современных методов) / Уголев A.M., Иезуитова Н.Н., Масевич Ц.Б. и др Л.: НаукаД969.- 250 с.

336. Удинцев С.Н. Механизмы повышения эффективности цитостатической химиотерапии опухолей адаптогенами природного происхождения (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. -Томск, 1993. 35 с.

337. Удинцев С.Н., Коновалова О.Н. Влияние адаптогенов на пролифератив-ную активность клеток частично резецированной печени мышей // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. -Томск, 1989.-Т. 2.-С. 180.

338. Удинцев С.Н., Разина Т.Г., Яременко К.В. О противоопухолевом эффекте шлемника байкальского // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36., №5,-С. 602-607.

339. Успенский В.М., Барановская А.Ю., Ващенков В.М. Прогностическая значимость исследований клеточного иммунитета при язвенном поражении желудка // Тер.архив.- 1989.- №2.- С.21-23.

340. Фишзон-Рысс Ю.И. Гастриты. Л.: Медицина, 1974. - 224 с.

341. Фойдер О.М., Гром О.Л., Громовик Б.П. 1нформащйний пошук основных групп бюлопчно активних речовин та рослин з фармаколопчною даю, спрямованою на л1кування гастроентеролопчних захворювань // Фармацевтический журнал. 1994.- №2.- С.56-60.

342. Фролькис А.В. Прокинетические средства (прокинетики) в лечении моторных расстройств желудочно-кишечного тракта // Тер. архив.- 1998.-Т.17, №2.- С.69-72.

343. Фурса С.Н., Корсун В.Ф., Трубников А.А. и др. Цикорий в местной и общей фитотерапии экземы и нейродермита // Практическая фитотерапия.- 1997.- №1.- С.26-28.

344. Хадырова Н.К., Сыров В.Н., Рашкес Я.В. и др. Противоязвенная активность фракции сложных эфиров из листьев платана // Химико-фармацевтический журнал 1994.- №5.- С.40-43.

345. Хазанов А.И., Джанашия Е.А., Некрасова Н.Н. Показатели смертности при заболеваниях органов пищеварения в России и странах Европы (по данным Всемирной организации здравоохранения)// Росс, медицинские вести. 1998. - №2. - С.17-24.

346. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения: Пер. с англ. -М.; СПб.: Бином- Невский диалект, 1997. 287 с.

347. Циммерман Я.С. Гастродуоденальный язвенный процесс: актуальные проблемы и перспективы их решения // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1999. - №8. - С.11-13.

348. Циммерман Я.С. Действие масла облепихи на некоторые патофизиологические механизмы и течение язвенной болезни // Клин, медицина.-1987. №2.- С.77-82.

349. Циммерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь: Очерки клинической гастроэнтерологии.- Вып.1. Пермь: Перм. гос. мед. академ., 2000. - 256 с.

350. Циммерман Я.С., Зинатуллин М.Р. Концепция взаимоотношения организма человека и Helicobacter pylori // Клин, медицина. 1999. - №2. -С.52 -56.

351. Циммерман Я.С., Михайловская Л.В. Нарушение регионарного кровотока и активность перекисного окисления липидов при рецидивах язвенной болезни и возможность их медикаментозной коррекции // Клин, медицина. 1994.- № 4.- С.31-35.

352. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. М.: Изд-во «Атмосфера», 2003.-168 с.

353. Циммерман Я.С., Телянтер И.И. Концепция патогенеза язвенной болезни и перспективы ее излечения // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - №3. - С.35-41.

354. Цыбикова Д.Ч. Изучение биологически активных веществ листьев облепихи // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 1983.-С.162.

355. Чернин В.В. Язвенная болезнь .-Тверь: РИЦ ТГМА, 2000. 287 с.

356. Чернух A.M. Воспаление. М.: Медицина, 1979. - 448 с.

357. Чурин Б.В. Пищеварительная моторика желудка и тонкой кишки у больных язвенной болезнью // Клин, медицина. 1996. - №6. - С.23-27.

358. Шварц В.Я., Фролков В.К., Быков А.А., Толмачев Г.Н. Нарушение соотношения секреции кортизола и инсулина при язвенной болезни и после ваготомии // Врач. дело. 1989.- №10. - С.34-37.

359. Шептулин А.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: факторы риска, лечение, профилактика // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2001.- №1. -27.-31.

360. Шептулин А.А. Конференция «Новое в гастроэнтерологии» памяти В.Х. Василенко // Клин, медицина 1997. - №2. - С.74-75.

361. Шпиленя С.Е., Иванов С.И. Азбука природы (Лекарственные растения).-М.: Знание, 1989.- 224с.

362. Шустова Т.И. Влияние шлемника байкальского на секреторную и моторную функции желудка собак: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Томск, 1962. 18 с.

363. Эйдельнант А.С. Облепиха в медицине, косметике, кулинарии.- М.: Изд-во «Крон- Пресс», 1998.- 360 с.

364. Элыптейн Н.В., Литвиненко Т.В., Иосил У.И. Выявляемость и некоторые факторы риска язвенной болезни у сельского населения (Опыт эпидемиологического обследования) // Тер. архив. 1996. - N 2.- С. 14-18.

365. Эмануэль Н.М. Общая закономерность содержания свободных радикалов при злокачественном росте // Докл. АН СССР.- 1981.- №3.- С.217-226.

366. Эпштейн О.И., Крылова С.Г., Зуева Е.П. и др. Экспериментальное изучение гастрозащитного действия сверхмалых доз антител к гистамину // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Прил. 3.- С.43-45.

367. Эседов Э.М., Мурадова В .Р., Мамаев С.Н. Роль ферментативной антиок-сидантной системы и инфекции Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни и их влияние на эффективность лечения // Тер. архив. -1999,- Т.71, №2.- С.19-22.

368. Юдина В.Ф., Холопцева Н.П., Либман JI.A. Полезные растения Карелии-Л.: Наука, 1988.- 280 с.

369. Юдина В.Ф., Холопцева Н.П., Либман Л.А. Полезные растения Карелии. Л.: Наука, 1988. - 280 с.

370. Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. М.; Медэкспресс-информ, 2002. - 347 с.

371. Яременко К.В., Пашинский В.Г., Удинцев С.Н. и др. Фармакологическая регуляция стресса как путь к профилактике заболеваний // Фармакология и научно-технический прогресс.-Ташкент.- 1988.- С.442-443.

372. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: Медицина, 1999.- 608 с.

373. Яцыно А.И., Белова Л.Ф., Липкина Г.С. и др. К фармакологии календу-лозида В нового тритерпенового гликозида из корней календулы лекарственной // Фармакол. и токсикол. - 1978.- № 5.- С.556-559.

374. Aly A. Steroids and NSAID: combination increases risk for stomach ulcer // Lacartidningen.- 1997.- Feb.12.- №7.- P.545-546.

375. Anand B.S., Graham D.Y. Ulcer and gastritis // Endoscopy. 1999. - Vol.31, № 2. - P.215-225.

376. Andersen I.B., Bonnevie O., Jorgensen Т., Sorensen T.I. Peptic ulcer in Denmark, 1981-1993. Analysis of data from national patients registries // Ugeskr. Laeger. 1999.- V.161 (11).- P.1589-1594.

377. Ando Т., Kusugami K., Orshida M. et al. Mucosal macrophage inflammatory protein-la level are increased in Helicobacter pylori infection // Clin. Gastroenterology.- 1998.-Suppl.27.- №1.- P.144-149.

378. Annibale В., Aprile M.R., Ferraro G. et al. Relationship between fundic endocrine cells and gastric acid secretion in hypersecretory duodenal ulcer diseases //Aliment. Pharmacol. Ther.- 1998.- №8.- P.779-778.

379. Baron J.H. Peptic ulcer // Mt. Sinai.J.Med.- 2000.- V.67.-P.58-62.

380. Bates F., Buckley G., Strettle R. // Br. J. Pharmacol. 1989. - V.14, №11.-P.6-11.

381. Bertolotti M. Interdigestive gastroduodenal motility in duodenal ulcer. Role of gastric acid hypersecretion // Amer.J. Gastroenterol- 1989.-V.84, №1.-P.58-62.

382. Bjorkman D J. Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications // Am. J. Med.- 1999.- Dec.13.- P.3-10.

383. Blaser M. Helicobacter pylori and gastric deseases // Brit.Med. J. 1998. -№316. -P.1507-1510.

384. Bon-Abbound Ch.F., Wayland H., Pauisen G., Guth P.H. // Dig. Dis. Sci. -1988. V.33, №7. - P.872-882.

385. Caschik C., Dawson W., Ritchen E. Nonsteroid antiinflammatory agents // J. Pharm. Pharmakol. 1977. - №28. - C.330-336.

386. Clausen M.R., Mortensen P.B. Kinetic-studies on the metabolism of shot-chain fatty-acides and glucose by isolated rat colonocytes // Gastroenterology.- 1994.- V.106, №2,- P.423-432.

387. Coopman G.P., Kennis H.M. Two methods to assess the gastrointestinal transittime in mice // Z.Versuchstierk. 1977. - V.19, №5. - P.298-303.

388. Crabtree J.E. Immune and inflammatory responces to Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterology.- 1996.- №215.- P.3-10.

389. De Boer W.A., Tytgat G.N.I. How to treat Helicobacter pylori infection -should treatment strategies be based on testing bacterial susceptibility? A personal viewpoint // Europ. J. Gastroenterol., Hepatol.- 1996.- V.8, №7.-P.709-716.

390. Demling L., Rosch W.V. Handbush der interen Medizin.- Berlin.- 1974.-Bd.3, №2.- S.659-772.

391. Desai J.K., Goyal R.K., Parman N.S. Pathogenesis of peptic ulcer disease and trends in therapy // Indian J. Physiol Pharmacol. 1997.- V.41, №1.- P.3-15.

392. Diener H.C. The low of deviation of homeostasis and diseases of aging.-Boston: J.Wright PSG Inc., 1981.- 380 p.

393. Dische Z., Shettles L.B. A specific color reaction of methylpentoses and a spectrophotometric micromethod for their determination// G. Biol. Chem., 1948. V. 175, №2 - P.595-603.

394. Dizozowski I., Konturek P.S, Konturek S.J., Stachura J. Gastric adaptation to aspirin and stress enhances gastric mucosal resistence against the damage by strong irritances // Scand.J. Gastroenterol.- 1996.-V.3, №2,- P.118-125.

395. Doolittle R.F. A bug with excess gastric avidity // Nature.- 1997. V.388, №7,- P.515-516.

396. Freemen H.J. Therapy for ulcers and erosions associated with nonsreroidal antiinflammatory drugs // Can. J. Gastroenterol.-1998.-V.12, № 8.- P. 537539.

397. Freston J.W. Management of Peptic Ulser: Emerging Issues // World J. Surg. 2000. - V. 24 (3). -P.250-255.

398. Fukunaga Т., Sasaki M., Araki Y. et al. Effects of the soluble fibre pectin on intestinal cell proliferation, fecal short chain fatty acid production and microbial population // Digestion.- 2003.- V.189, №1-2.- P.147-163.

399. Garcia-Gonzales M.A., Lanas A., Santolaria S. et al. The polymorphic IL-lb and IL-IRN genes in the aetiopathogenesis of peptic ulcer // J. Clin. Exper. Immunol.-2001.-V.125, №3.-P.368-375.

400. Glise H., Hallerback В., Johansson B. Quality of life assessments in the evaluation of gastroesophageal reflux and peptic ulcer disease before, during and after treatment // Scand.J. Gastroenterol.Suppl.- 1995.- V.208.- P. 133135.

401. Goodwin C.D. Duodenal ulcer, Campilobacter pylori and the "Leaking roof' concept // Lancet.-1998.-V.2-P.8626-8627.

402. Guy C., Ollagnier M. Sucralfate and bezoars: data from the system of pharmacologic vigilance and revier of the literature // Therapie- 1999.- V.54, Ш.-Р.55-58.

403. Hague A., Elder D.J.E., Hicks D.J., Paraskeva C. Apoptosis in colorectal tumor cells. Induction by the short-chain fatty-acids butyrate, propionate and acetate and by the bile-salt deoxycholate // Int.J.Cancer.- 1995.-V.60, №3.-P.400-406.

404. Haslett Chr. Granulocytes apoptosis and its role in reconvalescence (disappearance) and treatment of lung inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999.- V. 160, №5.-P.5-ll.

405. Hawkey С. COX-2 unhibitors // Lancet.-1999.- V.353.- P.307-314.

406. Horvarth K., Papadimitriou J.C., Rabsztyn A. et al. Gastrointestinal abnormalities in children with autistic disorder.// J. Pediatr. 1999. -Nov. 135, №5.- P.559-563.

407. Hough L.B. Genomics meets histamine Receptors: New subtypes, new receptors // Mol. PharmacoL-2001.-V.59, №3.- P.415-419.

408. Hough L.B., Nalwalk J.W., Leurs R., Menge W.M., Timmerman H. Antinociceptive activity of derivatives of improgran and burimamide // Pharmacol. Biochem. Behav.-2000.- V.65, №1.- P.61-66.

409. Hunt R.H. Peptic ulcer disease: defining the treatment strategies in the era of H.P.// Am. J. Gastrjenterol.- 1997.-V.92.- P.365.

410. Hwang S.L. Hypothalamic dysfunction in acute head-injured patients with stress ulcer // Kao Hsiung I Hsueh Ко Hsueh Tsa Chili. 1998.- Sep. 14.-№9.- P.554-560.

411. Igaz P., Novak I., Lozar E. et al. Bidirectional communication between histamine and cytokines // Inflammation Research. 2001.- V.50.- P.123-128.

412. Inoue M. Role of stress factors in etiology of peptic ulcer // Nippon Naika Gkkai Zasshi. 1995. - Jun.10. - P.847-852.

413. Isenberg G.I., Thompson G.C. Medical progress and ulcer disease. Three key observation that changed the compass // Gastroenterology.-1997.-V. 118.-P.1031-1033.

414. Ishii Т., Kuyama Y. Smoking, alcogol and peptic ulcer in the elderly // Nippon Rinsho.- 1995.- №8.-P. 1644-1647.

415. Kassai K., Yoshicawa N., Nashiramoto A. et al. Helicobacter pylori water extract induces iterleukin-8 production by gastric epithelial cells // Dig. Die. Sci.- 1999.-V.44, №2.- P.237-242.

416. Katsuki Т., Kubo M., Alishi S. Histochemistry. YII. Flavons in Scutellaria Radix // Chem. Pharm. Bull. 1985. - V. 33, №11. - P.4894-4900.

417. Keast J.R. Innervation of the monotreme gastrointestinal tract: a study of peptide and catecholamine distribution // J.Comp. Neurol. 1993.- V.334, №2.- P.228-240.

418. Kemppainen H., Kaprio J., Koskenvuo M., Sourander L. Lifestyle, stress and genes in peptic ulcer disease: nationwide twin cohort study // Intern. Med. -1998. V.158(7). - P.698-704.

419. Konturec S.I., Oleksy I. The effect of cholinergic and adrenergic blockade on basal and pentagastrin-induced acid secretion // Scand. J. Gastroenterol.-1969.-№4.-P. 13-16.

420. Kubo M., Matsuda A., Tani T. et al. Studies on Scutellaria Radix. VI1: Antithrombic action of various flavonoids from Scutellaria Radix // Chem. Pharm. Bull. 1985. - V. 33, №6. - P. 2411-2415.

421. Kubo M., Odeni Т., Numba K. Stadies on Scutellaria Radix, Part 2; The antibacterial substance // Planta Medica. -1981. V. 43, №2.- P.194-201.

422. Labenz J., Blum A., Bayerdorgger E. et al. Curing Helicobacter pylori infections in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esofagitis // Gastroenterology.- 1997.-№5(112).- P.1442-1447.

423. Laboisse C., Jarry A., Branka J. et al. Recent aspects of the regulation of intestinal mucus secretion // Proc. Nutr. Soc.- 1996.- V.55.-P.259-264.

424. Lanas АД., Remacha В., Esteva F., Sainz R. Risk factors associated with refractory peptic ulcers // Gastroenterology.- 1995.-0ct.109.- №4.-P.1124-1133.

425. Lehmann F.S., Stalder G.A. Hypotheses on the role of cytokines in peptic ulcer disease // Eur. J. Clin. Invest.- 1998.-Jul.28.- №7.- P.511-519.

426. Levenstein S. Peptic ulcer at the end of the 20 century: biological and psychocogical risk factors // Can. J. Gastroenterol.- 1999.- Nov.13.- №9. -P.753-759.

427. Levenstein S. Psychosocial factors in peptic ulcer and inflammatory bowel disease // J. Consult. Clin. Psychol. 2002.- №3.- P.729-750.

428. Luhrs H., Schauber J., Boxberger F. et al. Butyrate-mediated inhibition of nuclear factor kappa В activation // Gastroenterology.-1999.-V.116.-P.1247.

429. Luyt C.-E., Meddahi-Pelle A., No-Tin-Noe et al. Low-molecular weight fucoidan promotes therapeutic revascularization in the rat model of critical hindlimb ischemia // J. Pharmacol. Exp. Therap.- 2003.- V.305, №1,- P.24-30.

430. Marcon N.E. Laser in gastrointestinal haemorrhage // Europ. J. of Gastrointerology. 1990. - V. 2, №2. - P.94.

431. Matou S., Helley D., Chabut D. et al. Effect of fucoidan on fibroblast growth factor-2-unduced angiogenensis in vitro // Thromb. Res.- 2002.-V.106, №4-5.-P.213-221.

432. Meier R., Schuler W., Dessulles P. // Experimentia (Basel). 1950.- №6. -P.469.

433. Mengey R., Masters Y. Mechanism of stress ulcer // Gastroenterology. -1974.-V.66, №6,- P.l 177-1186.

434. Moncada S., Vane J. // Pharmacol. Reviews.- 1978.-V.30.- P.293-331.

435. Nie Y., Li Y., Wu H. et al. Colloidal bismuth pectin: an alternative to bismuth subcitrate for the treatment of Helicobacter pylori-positive duodenal ulcer // Helicobacter.- 1999.-V.4, №2.- P.128-134.

436. Ohmann С. Trends in peptic ulser bleeding and surgical treatment I I World J. Surg. 2000. - V. 24 (3). - P.284 - 294.

437. Orsini В., Ciancio G., Cencini S., Surrenti E. et al. Helicobacter pylori cag pathogenecity island is associated with enhanced iterleukin-8 expression in human gastric mucosa // Dig. Liver. Dis. 2000. - №32 (6).- P.458-467.

438. Palmer K.R. Ulcer and nonvariceal bleeding // Endoscopy.- 2000.- V.32, №2.- P. 118-123.

439. Pauls F, Wick A.M, Mac Key E.M. et al. An assau method for anti-ulcer substances // Gastroenterology. 1947.- №8.- P.774-782.

440. Peek R.M., Wirth H.P., Moss S.F. et al. Helicobacter pylori alters gastric epithelial cell cycle events and gastrin secretion in mongolian gerbils // Gastroenterology. 2000.- V.118.-P.48-59.

441. Peitz U., Menegatti M., Vaira D. et al. The European meeting on Helicobacter pylori: therapeutic news from Lisbon // Gut. 1998.- V.43, Suppl.l.- P.66-69.

442. Rainsford K.D. Side effects antiinflammatory analgesis drugs; epidemiology and gastrointestinal tract // Trends Pharmacol. Sci.- V. 5, №4,- P. 156-159.

443. Ravelli A.M. Gastrointestinal function in chronic renal failure // Pediatr. Nephrol.- 1995.- Dec.9.-№6.-P.759-762.

444. Remacha Tomy, Lanas Arbeloa A., Saintz Samitier R. Refractory peptic ulcer: the pathogenic mechanisms // Rev. Esp. Enferm. Dig. 1995. - V.87, №6.- P.453-459.

445. Richardson C.J. Gastric ulcer // Gastroduodenal disease. 1978. - №5. -P.875-891.

446. Rubar I., Masarus P., Mateika F. et al. Nonsteroidal anti-ifflammatory drug-induced mucosal lesions of the upper gastrointestinal tract and theirrelationship to Helicobacter pylori // Int. J. Clin. Pharmacol. Res.- 2001.-V.21, №3-4.-P.l 19-125.

447. Saggioro A., Chiozzini G. Pathogenesis of gastric ulcer // Ital. J. Gastroenterol. 1994. -V.26, №1.- Suppl.l.- P.3-9.

448. Scheppach W., Bingham S., Bourton-Rauault M.C. et al. Who consensus statement on the role of nutrition in colorectal cancer // Eur.J. Cancer Prevent.- 1999.- V.8, №1.- P.57-62.

449. Schwartz J.I., Yen K.C, Berger M.L. et al. Novel oral medication delivary system for famotidine // J. Clin. Phagmacol.- 1995.- V.35.- P.362-367.

450. Sekiya R., Okuda H. Selective inhibition of platellet lypoxygenase by Baicalein // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1982. - V. 105, №3. - P.1090-1095.

451. Setnicar J., Da Re P. 3-methyl-6(N-diethyl-amino-methyl)-Flavone a new smoth-muscle relaxant // Arzneimittel - Forsch. - 1959. - №9. - P.653-697.

452. Shay H., Komarov S.A., Fels S.S. et al. A single metod for the uniform production of gastric ulceration in the rat // Gastroenterology. 1945. - V.5, №1. - P.43-61.

453. Sheers R. Symposium on Pirenzepine. Stockholm: Excerta Medica, 1982.210 p.

454. Shibata K., Jwata S., Nakamura M. Untersuchunger uber das Baikalin, eine neue Flavonglukuronsaureverbindung aus den Wurzel von Scutellaria baicalensis //Acta Phitochim. Tokyo, 1923. - P. 106-139.

455. Shimoda H., Takeno S. Noguchi T. et al. Effect of cysteamine on gastric nerve fibers containing gastrin-releasing peptide in the rat // J. Gastroenterol.-1996.- Dec.31(6).- P.768-776.

456. Simmons M.L., Chavkin C. // Molecular Pharmacol.- 1996.-50(1).- P.80-85.

457. Slomiany B.L., Piotrowski J., Slomiany A. Down-regulation of endotelin-1 by interleukin-4 during gastric ulcer healing // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1999.-№24.- 263 (2).-P.591-595.

458. Slomiany B.L., Piotrowski J., Slomiany A. Loss in IL-4 repression of TNF-a in gastric mucosal injury by indometacin: effect ebrotidine and ranitidine //World Congress of Gastroenterology.-Vienna, 1998.- Abstr. Exh.A., 2003.

459. Slomiany B.L., Piotrowski J., Slomiany A. Role of iterleukin-4 in down-regulation of endotelin-1 during gastric ulcer healing: effect of sucralfate // Physiol-Pharmacol.-2000.-№51(1).- P.69-83.

460. Stadler P., Blum A.L. 1-st Helicobacter pylori der Erreger der Ulcuskrankneit? Contra. //Z. Gastroenterol.- 1989.- Bd.27.- S.127-130.

461. Stakheeva M.N., Zueva E.P. Effects of Hippophae bark and branch preparation on natural immunity of mice // Hippophae.- Y.9, №3.- Sep. 1996-P.42-44.

462. Stockley R.A. Proteases and antiproteases // Novartis Found Symp-2001-V.234.-P.189-199,199-204.

463. Stockley R.A., Bayley D.L. Validation of assays for inflammation mediators in sputum//Eur. Respir. J.-2000.-V.15, №2.-P.778-781.

464. Stockley R.A., Hill A.T., Hill S.L., Campbell E.J. Bronchial inflammation: its relationship to colonizing microbial load and alpha (l)-antitrypsin deficiency // Chest.- 2000.-V.117, №5.-Suppl.l.-P.291-293.

465. Taddese A., Nah S.Y., McCleskey E.W. // Science.-1995.-270 (5240).-P.1366-1369.

466. Takagi A., Koga Y.,Aiba Y.,Kabir A.M. et al. Plaunotol suppresses iterleukin-8 secretion induced by Helicobacter pylori: therapeutic effect jf plaunotol on H. pylori infection // Gastroenterol.-Hepatol.-2000.- №15(4).-P.374-380.

467. Tanaka S., Akiba Y., Kaunitz J.D. Pentagastrin gastroprotection against acid is related to H2 receptor activation but not acid secretion // Gut.-1998.-Sep.43.-№3.- P.334-341.

468. Tani Т., Katsuki Т., Kabo M., Alishi S. Histochemistry. VII. Flavons in Scutellaria Radix // Chem. Pharm. Bull.- 1985.- V.33, №11P.4894-4900.

469. Thakur B.R., Singh R.K., Handa A.K Chemistry and uses of pectin. A rewire // Crit. Rev. Food Sci. Nutr.- 1997.- V.37, №1.- P.47-57.

470. Thomson L.M., Smibert R.M., Johnson J.I. Phylogenetic study of the genus Campilobacter // Int. J. Syst. Bacteriol.- 1988,- V.38.-P. 190-200.

471. Tytgat G. Treatment of peptic ulcer // Degistion. 1998. - V. 59. - P.446-452.

472. Yamamoto S., Kaneko H., Kaneko H., Konagaya T. et. al. Interactions among, gastric somatostatin, interleukin-8 and mucosal inflammation in Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients // Helicobacter. 2001. -№6 (2).-P. 136-145.

473. Yeomans N.D. Management of peptic ulcer disease not related to Helicobacter // J. Gastroenterology, Hepatol. -2002. -№4.~ P.488-494.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Автореферат диссертации по медицине на тему Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Оглавление диссертации Крылова, Светлана Геннадьевна :: 2005 :: Томск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Крылова, Светлана Геннадьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Растения Сибири и Дальнего Востока в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Крылова, Светлана Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций