Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Рассеянный склероз в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение

На правах рукописи

БАХТИЯРОВА КЛАРА ЗАКИЕВНА

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН: КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

14.00.13 - нервные болезни 03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЗ176ВЬИ

Москва - 2007

а/

003176658

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению н социальному развитию» и Институте биохимии и генетики Уфимского научного цетраРАН

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Рим Валеевич Магжанов доктор биологических наук, профессор Ольга Евгеньевна Мустафина Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор Алексей Николаевич Бойко (Российский государственный медицинский университет) доктор медицинских наук Мария Николаевна Захарова (ГУ Научный центр неврологии РАМН) доктор медицинских наук, профессор Вера Леонидовна Ижевская (ГУ Медико-генетический научный центр РАМН)

Ведущая организация ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » 2007 г в 12 часов на заседании

диссертационного совета Д 001 ООбчН при Государственном учреждении Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук (125367, г Москва, Волоколамское шоссе, д 80)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра неврологии РАМН (125367, г Москва, Волоколамское шоссе, д 80)

Автореферат разослан «17» ноября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Сергей Николаевич Пллариошкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (PC) - наиболее распространенное хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с выраженной клинической гетерогенностью, неясностью этиологии и многих вопросов патогенеза PC поражает, в основном, лиц трудоспособного возраста и служит одной из главных причин инвалидизации молодых людей Значительные расходы на диагностику, лечение, реабилитацию больных определяют медико-социальную значимость заболевания [Шварц Г Я , 2001, Гусев Е И и др , 2004, Томпсон АД и др , 2001, Convafreux С , Vukusic S , 2006]

Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России и за рубежом, выявили значительное увеличение распространенности, а в отдельных регионах и рост заболеваемости PC [Гусев Е И и др, 2004, Sumelahti M Z et al, 2001, Barnett M H et al, 2003, Ransato F et al, 2003, Nicoletti A et al, 2005, Warrena S et al, 2007] Большое внимание уделяется увеличению числа случаев «необычного» течения PC, особенно его развитию у детей и подростков [Бойко АН и др , 2003, Тотолян H А , Скоромец А А , 2004, Fujihara К, 2003, SaidaТ , 2003, Banwell В L , 2007, Ness J M et al, 2007]

В настоящее время расширились возможности ранней диагностики PC в связи с внедрением магнитно-резонансной томографии, разработаны новые методы патогенетического лечения, влияющие на течение болезни Для обоснования объемов лечебно-диагностических, реабилитационных мероприятий необходимы точное представление о распространенности и заболеваемости PC в регионах, а также оценка типов течения и вариантов прогрессирования PC у каждого пациента В нашей стране основой эпидемиологических исследований часто являются лишь госпитальные случаи, что не отражает истинной картины распространенности в популяции, а исследования, посвященные анализу прогностических факторов PC и особенностей течения заболевания, немногочисленны [Гусев ЕИ и др , 2004, Малкова H А , 2006, Барабаш И А , 2007]

Общепринятым остается мнение, что PC является многофакторным заболеванием, в инициировании и развитии которого играют роль средовые и генетические факторы [Завалишин И А , Захарова M H , 2007, Bernard С С et al, 1992, Poser С M , 2006] Убедительно показано наличие различной этнической предрасположенности к PC, о чем свидетельствует редкая его встречаемость у коренного населения Азии, Африки, Сибири и Канады, северных и южных американских индейцев Все области с наиболее высокой распространенностью PC соответствуют местам проживания или конечным точкам эмиграции северных евро-

пейцев [Томпсон А Д и др, 2001] Клинические проявления и течение PC в различных географических регионах и этнических группах имеют свои, еще недостаточно изученные особенности [Малкова H А, Иерусалимский А П, 2006, Kira J, 2003, Weinstock - Gutman В et al, 2003] Наиболее явно различия в клинической картине заболевания выступают при сравнении PC в зонах высокого и низкого риска, или «западного» и «восточного типов» [Kuroiwa Y et al ,1983] Описание PC в странах Европы и европейской части России [Гусев Е И и др, 2004, Pekmezovic et al, 2001] дает нам, как правило, картину типичного PC

Результаты генетических исследований PC в разных популяциях мира, относящихся к европеоидной, монголоидной и негроидной расам, свидетельствуют о полигенной природе PC, а также о генетической гетерогенности заболевания [Haines I L et al, 1996, Kuokkanen S et al, 1997, Broadley SA et al, 2001, Coraddu F et al, 2001, Harbo H F , Spurkland A , 2007] Области сцепления с PC обнаружены на большинстве хромосом (за исключением хромосом 21 и Y), но для разных этнических групп они не совпадают [Dyment D A et al, 2004] Результаты мета-анализа подтвердили сцепление с PC области 6р21, в которой локализованы гены главного комплекса гистосовместимости, и области 19ql3 около гена аполипопротеина Е [GAMES, 2003] В связи с этим необходимо исследование молекулярно-генетнческих основ PC в отдельных этнических группах и разных регионах

Многонациональное население Республики Башкортостан (РБ), расположенной на стыке Европы и Азии, характеризуется своеобразием генофонда, несущим в себе в различных пропорциях как европеоидный, так и монголоидный компоненты [Хуснутдннова Э К, 2005] Территория РБ характеризуется сложными клнмато-географическнми и геолого-геоморфологическими условиями, наличием городов с развитой промышленностью Популяционно-генетическое изучение рассеянного склероза ранее в Республике Башкортостан не проводилось Все это и определило актуальность изучения особенностей распространения, клинической картины п течения PC в РБ

ДНК-диагностика многофакторных заболеваний неразрывно связана с биоэтическими проблемами, с соблюдением прав человека и защитой его интересов [Ижевская В Л , Козлова С И , 2004, Иллариошкнн С H , 2004, Ижевская В J1, 2005, 2006], а ее использование создает необходимость особенно внимательно относиться к соблюдению традиционных моральных принципов медико-генетического консультирования, а также искать новые пути решения сложных этических проблем

Цель исследования. Провести комплексное изучение клинико-эпидемиологических показателей и молекулярно-генетических основ предрасположенности к рассеянному склерозу в Республике Башкортостан для оптимизации лечебно-профилактической и медико-социальной помощи больным Задачи исследования:

1 Изучить особенности распространения рассеянного склероза в Республике Башкортостан

2 Оценить влияние геолого-геоморфологических условий Республики Башкортостан на распространенность рассеянного склероза

3 Описать варианты развития, клинику и течение рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан

4 Проанализировать семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан

5 Исследовать клинико-генетические ассоциации по полиморфизму генов йкВ1 (НЬА класса И), фактора некроза опухолей (ТУРА) (НЬА класс III), интер-лейкина-1 бета (1ЫВ), антагониста рецептора интерлейкина-1 (/¿/Л/1), ангиотен-зин-превращающего фермента (АСЕ), аполипопротеина Е (АРОЕ) у больных рассеянным склерозом и определить их значимость в оценке риска возникновения и прогноза течения РС

6 Провести социологическое исследование по биоэтическим проблемам, связанным с применением ДНК-тестирования в практическом здравоохранении

7 Разработать и внедрить автоматизированный регистр «Рассеянный склероз» в Республике Башкортостан

Научная новизна. Впервые получены данные о динамике распространенности рассеянного склероза с 1988 по 2007 годы в Республике Башкортостан Установлено, что РБ относится к зоне среднего риска РС (средний показатель -35,3 случаев на 100 ООО населения) Стандартизация полученных показателей делает их сопоставимыми с распространенностью РС в других регионах Впервые выявлена неравномерная распространенность рассеянного склероза в этнических группах Республики Башкортостан Впервые установлено, что распространенность РС в этнической группе башкир (9 100 000) существенно меньше, чем в целом по России Впервые описаны варианты развития РС в РБ (течение РС у мужчин и женщин, в зависимости от симптомов дебюта и длительности первой ремиссии, при раннем и позднем начале РС, а также «злокачественный» и «мяг-

кий» РС) Установлено влияние геолого-геоморфологических условий местности на распространенность РС, выявлено благоприятное значение пород морского генезиса Уточнена прогностическая роль клинических характеристик дебюта РС Описаны семейные случаи рассеянного склероза в РБ Впервые создан компьютерный регистр больных рассеянным склерозом в РБ

Впервые установлено, что полиморфизм генов ДЛ8/, ТЫРА, АРОЕ, 1ЫВ вносит вклад в формирование наследственной предрасположенности к РС Впервые получена информация о генетической просвещенности населения РБ о возможностях оценки наследственной предрасположенности к РС

Практическая значимость работы. Результаты, полученные в ходе кли-нико-эпидемиологического исследования, позволяют органам здравоохранения рассчитывать, планировать и перераспределять необходимые силы и средства для оказания целенаправленной специализированной помощи больным РС

Сведения о вариантах течения РС и роли прогностических факторов дебюта и стадии развернутой клинической картины способствуют совершенствованию диагностики РС, дают возможность неврологам более дифференцированно подходить к ведению различных групп пациентов и планированию лечебно-реабилитационного процесса

Результаты молекулярно-генетического анализа могут быть использованы в системе медико-генетического консультирования с целью оценки риска развития РС и прогнозирования течения заболевания Материалы исследования представляют интерес для различных областей биологической и медицинской науки и могут быть рекомендованы для учебно-методического процесса в ВУЗах, в том числе для разработки учебных программ по соответствующим специальностям и руководств по отдельным аспектам медико-генетического консультирования Результаты изучения биоэтических проблем способствуют увеличению возможностей для разработки мероприятий, направленных на совершенствование лечебно- диагностической помощи больным РС Положения, выносимые на защиту:

1 Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития рассеянного склероза Заболевание неравномерно распространено на территории РБ и среди представителей основных этнических групп (русских, татар и башкир)

2 На распространенность рассеянного склероза оказывают влияние геолого-геоморфологические условия Республики Башкортостан Заболевание встречается достоверно чаще в городах с развитой промышленностью, чем в сельских районах РБ

3 Клиническая картина и течение PC у представителей основных этнических групп (татар, русских, башкир), проживающих в РБ, не различаются Характеристики дебюта PC имеют прогностическое значение

4 Отличием семейных случаев рассеянного склероза от спорадических в РБ являются более раннее начало, менее выраженная инвалидизация, отсутствие первично-прогрессирующего течения, особенности дебюта В семьях больных рассеянным склерозом выявлена низкая частота повторных случаев, что свидетельствует о полигенной природе заболевания

5 В наследственную предрасположенность к PC вносят вклад аллельные варианты генов DRB1 (HLA класса II), фактора некроза опухолей (TNFA) (HLA класс III), интерлейкина-1 бета (IL1B), аполипопротеина Е (АРОЕ)

6 Недостаточная информированность населения о современных молекуляр-но-генетических методах диагностики наследственных болезней сочетается с желанием воспользоваться новыми медицинскими технологиями, в частности, ДНК-тестированием и консультацией врача-генетика для профилактики наследственных заболеваний

Внедрение в практику. Результаты изучения течения PC, прогностических факторов используются неврологами лечебно-профилактических учреждений для дифференцированного ведения пациентов и являются основой создания системы диспансерного наблюдения за больными PC в РБ

Результаты диссертационной работы используются в клинике неврологии БГМУ на базе Республиканской клинической больницы им Г Г Куватова (РКБ) и Клиники БГМУ, в лекциях и практических занятиях на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ, для обучения и повышения квалификации неврологов

Материалы диссертации включены в методические рекомендации для врачей «Рассеянный склероз в Республике Башкортостан клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза» Созданный в результате проведенного исследования регистр PC в РБ используется органами здравоохранения РБ для планирования объемов диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Российской конференции «Актуальные проблемы генетики» (Москва, 2003), Рабочем совещании «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом» (Томск, 2003), Международ-

ном конгрессе «Европейско-американская школа судебной генетики и клинический курс по передовой молекулярной и клеточной медицине» (Загреб, Хорватия, 2003), 8-ой Международной конференции «Геном человека» (Канкун, Мексика, 2003), Международной конференции «Биомедицинское применение биотехнологии» (Гавана, Куба, 2003), 9-ой Международной конференции «Геном человека» (Берлин, Германия, 2004), 3-м съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров «Генетика в XXI веке современное состояние и перспективы развития» (Москва,

2004), 10-ой Международной конференции «Геном человека» (Киото, Япония,

2005), XIY, XIY Всероссийских конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005,2007), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), XJY Конгрессе ECTRIMS (Тиссалоники, Греция, 2005), Международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н И Вавилова «Вави-ловский чтения» (Уфа, 2005), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль,

2006), съезде Европейского общества генетиков (Амстердам, 2006), III Сибирской межрегиональной научно-практическои конференции «Рассеянный склероз - современные тенденции» (Новосибирск, 2007), XYI Всероссийской конференции «НеГфонммунологпя» (Санкт-Петербург, 2007), Международном научном конгрессе «В М Бехтерев - основоположник нейронаук», (Казань, 2007), 11 конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ (Брюссель, 2007) Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Общества неврологов Республики Башкортостан и кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета совместно с лабораторией молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО БГМУ и ИБГ УНЦ РАН

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 51 работе, в том числе 18 в рекомендованных ВАК журналах, включены в учебно-методические рекомендации

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав, описывающих результаты собственных исследований, заключительной главы, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения Работа иллюстрирована 75 таблицами и 47 рисунками Список литературы включает 437 источников (104 отечественных и 333 зарубежных)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы н методы исследования.

Исследование проводилось в три этапа На первом этапе была собрана информация о больных из годовых отчетов, представляемых в РКБ им Г Г Кува-това и Республиканский медицинский информационно-аналитический центр неврологами всех лечебно-профилактических учреждений городов и районов РБ и ежегодных сводных данных Министерства здравоохранения РБ, «Основные показатели медицинского обслуживания населения Республики Башкортостан по данным годовых статистических отчетов» Для уточнения данных использовались архивы неврологических отделений РКБ и крупных стационаров г Уфы, документация медико-социальной комиссии (МСЭК) РБ На втором этапе больные были обследованы амбулаторно, в стационаре и на дому Учетным документом на этом этапе исследования явились разработанные нами карты на основе обобщенной анкеты для клинико-эпидемиологического и социального исследования больных PC [Бойко А H , 2002], и анкеты для социологического исследования по биоэтическим вопросам (на основе анкет Ижевской В JI, 2005, Кононовой С К и Хуснутдиновой Э К , 2005,) На третьем этапе проведена комплексная оценка результатов клинического, генетического и социологического исследований

Проведено обследование 800 больных PC в возрасте от 14 до 60 лет, проживающих в РБ В исследование включены пациенты с клинически достоверным диагнозом PC в соответствии с критериями Poser С и соавт (1983) в сочетании с позднее разработанными на их основе международными критериями Me Donald WI (2001) Для анализа основных эпидемиологических показателей были отобраны 710 больных, родившихся и проживающих на территории РБ Среди обследованных было 244 мужчин, 466 женщин Начало заболевания определялось по времени появления первых симптомов, время диагностики - по году установления диагноза PC неврологом

Распространенность PC рассчитывали как количество больных с достоверным диагнозом PC, проживающих на данной территории, на 100 000 населения в общей популяции, в этнических группах русских, татар, башкир и чувашей, у мужчин и женщин Заболеваемость PC рассчитывали как количество новых случаев, зарегистрированных в календарном году, на 100 000 населения Для полноты характеристики популяции РБ использованы данные Комитета Госу-

дарственной статистики РБ, итоги Всероссийской переписи населения 2002 г [www bashstat ru]

Поскольку возраст и пол влияют на риск развития PC, для нивелирования этого влияния структуры популяции и при сравнительных эпидемиологических исспедованиях применяется метод стандартизации показателей В своей работе мы использовали стандартную международную европейскую популяцию [Waterhaus J etal, 1976]

Описание геологического строения, геоморфологии и географии исследуемых районов основывалось на данных М А Камалетдинова (1974) При сопоставлении распространенности PC с природно-географическими факторами использовали данные геологической карты Башкортостана (масштаб 1 600 ООО, отв редактор М А Камалетдинов, 1980)

У больных, включенных в данное исследование, выявлены характерные клинические проявления PC в виде симптомов многоочагового поражения проводниковых систем различной степени выраженности Общеклинические методы включали в себя данные неврологического осмотра, общие анализы крови и мочи Всем больным, включенных в исследование, проведена магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга При выделении типа течения PC мы применяли определение Lublin F D, Remgold S С, (1996), включающего четыре основных варианта ремиттпрующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий н прогрессирующе-ремиттирующий Тяжесть клинического состояния оценивали с помощью шкал Куртцке в модификации Werner и Elisson (1983) Functional System Scales (FS), позволяющей оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 7 системам и сумму баллов неврологического дефицита, шкал инвалидизации Expanded Disability Status Scale (EDSS) и Disability Status Scale (DSS), позволяющих оценить трудоспособность больного, степень его адаптации к патологическим изменениям

Для оценки быстроты нарастания неврологического дефицита оценивался ((индекс (скорость) прогрессировання», который рассчитывался как отношение показателя FS к длительности болезни в годах [Verjans Е et а!, 1983, Малко-ва Н А , 2006]

Были выделены дополнительные клинические подгруппы а) в зависимости от особенностей начала PC (первых симптомов и длительности первой ремиссии), б) подгруппы больных с неблагоприятным течением PC (при длительности заболевания не более 3 лет индекс по шкале EDSS вне обострения был 5 и более) и с мягким, благоприятным течением заболевания (при длительности

заболевания более 10 лет индекс по шкале EDSS был не более 3 баллов),

в) подгруппы с ранним (до 16 лет) и поздним началом PC (старше 45 лет),

г) подгруппы пациенток без беременностей, с беременностями в анамнезе до развития заболевания и с обострениями PC во время беременности и после родов, д) «семейные случаи» PC, когда несколько родственников страдали PC

В отношении основных стадий PC мы пользовались определениями, данными комиссией Макдональда [Макдонапьд В и др, 2003, Me Donald W et al, 2001]

На всех больных заполнены формализованные карты, содержащие основные, на наш взгляд, клинические характеристики болезни паспортные и социальные данные, сведения о дебюте, оценки неврологического статуса по шкалам FS и EDSS, сроки достижения основных этапов (3 и 6 баллов EDSS) Создан компьютеризованный регистр, в котором помимо клинических характеристик фиксированы перенесенные заболевания, семейный анамнез, даты обследования и стационарного лечения в РКБ, проведенные диагностические и лечебные мероприятия

Анкетирование по биоэтическим проблемам проведено в разных социальных группах - у 200 студентов БГМУ, у 200 врачей и 164 больных PC

Молекулярно-генетическое исследование. Материалом служили образцы ДНК, полученные из цельной венозной крови 227 здоровых добровольцев и 131 больного PC Исследование выполнено на этнически однородной группе (татары, проживающие в РБ) Для выяснения этнической принадлежности проводили индивидуальный опрос с уточнением национальности по обеим родительским линиям до 3-го поколения

ДНК получали из 10 мл цельной венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции [Johns M, 1989] Анализ генетического полиморфизма осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), или ПЦР с последующим рестрикционным анализом, перечень амплифицированных локусов, последовательности праймеров, размеры амплифицированных фрагментов и рест-рикгазы представлены в таблице 1. При типировании групп сцепленных аллелей, (специфичностей) гена HLA-DRB1 использовались наборы реакционных смесей фирмы «ДНК-Технология» Разделение фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в полиакриламидном или агарозном гелях с последующим окрашиванием гелей раствором бромистого этидия и визуализацией в УФ-свете

Статистический анализ результатов исследования. В работе были использованы методы первичного статистического анализа (описательная статистика), корреляционный (Correlation Spearman) анализ, двухвыборочные ранговые

критерии для сравнения независимых выборок - критерии Манна-Уитни, Краске-ла-Уоллиса Для описания относительной частоты признаков применялся 95% доверительный интервал (CI) Сравнение относительных частот проводилось с помощью критерия X с поправкой Йетса В работе применен статистический анализ выживаемости (Survial analysis) Для сравнения функций выживания в двух и более группах использовали F-критерий Кокса, для анализа влияния факторов на время до наступления изучаемого исхода - регрессионную модель Кокса

Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга использовали модифицированный критерий %2, определяемый с помощью программы RxC по алгоритму, описанному D Roff и Р Bentzen [1989] При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц использовался двусторонний критерий Фишера Доверительные интервалы частот аллелей и генотипов рассчитывали на основе точной формулы с использованием F-распределення [Животовский J1 А , 1984] Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio - OR) [Bland J , 2000] Для статистического анализа результатов исследования использованы пакеты программ "Statistica for Windows 6,0" (StatSoft), программное обеспечение MS Excel 98 (Mi-ctosoft) и компьютерная программа RxC (Rows x Columns) [Rof'fP , 1989]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Республике Башкортостан В период с 1 01 1999 по 1 01 2007 годы усредненный показатель распространенности PC в РБ составил 35 3 на 100000 населения (стандартизованный показатель распространенности - 31 9 100 000) Максимальная распространенность PC отмечена в возрастном интервале 40-49 лету женщин и мужчин (75 1 и 39 2 100 000 ) Несмотря на очень небольшие отличия в общей численности мужчин и женщин (только в интервале 20-29 лет количество женщин в 1,9 раза больше числа мужчин), число женщин, болеющих PC, во всех возрастных группах значительно превышает число болеющих мужчин, что согласуется с данными других исследователей [Tomassmi V , Pozzilli С , 2006, Alonso A et al, 2007, Orton SM et al, 2007] Заболеваемость PC составила 3,5 случая на 100 000 населения

Заболевание неравномерно распространено на территории республики (рис 1) Наименьшее число больных регистрируется в южных, юго-восточных и юго-западных районах (от 5 до 20 случаев на 100 000 населения), в северо-западных и центральных районах данный показатель колеблется от 21 до 54 100 000

12

Рис. i. Распространенность PC в РБ (на 100 ООО населения)

[_i За5огдазди1"Я нет

I .... .1 1С-;0/100000 ЕЗЗ го-wwaoofl 30-40.100000 gä^i -tü-yj/lüü OUU ЯШ SC-МЛ 00 ООО

Не зарегистрированы больные PC в Бурзянском, в восточной части Кугар-чинского и в Зианчуринском районах, в горно-лесной местности, где проживают в основном башкиры. При этом расселение этнических групп на территории РБ имеет свои особенности: татары проживают преимущественно в западных и северных районах, граничащих с Республикой Татарстан, в восточных и южных районах преобладает башкирское население.

В настоящее время не вызывает сомнений неравномерная распространенность PC в разных географических регионах и даже в пределах одной страны [Томпсон А. и др., 2001]. Значительная разница по риску PC между отдельными районами описана в Норвегии, Финляндии, Италии, Канаде [Ceiius E.G. et а)., 2001; Sarasoja Т. et al., 2004; Ranzato F. et al., 2003; Sadovnic A.D, et al., 1993; Ebers G.C. et al., 1993; Warrena S„ 2007].

В большинстве регионов России риск развития PC одинаков и варьирует в диапазоне от 29 до 70 случаев на 100 000 населения [Молчанова Е.Е., 2002; Гусев Е.И. и др., 2004; Ким Е.Р., 2004; Атрошенкова A.A., 2004; Докучаева H.H. и др., 2006; Малкова H.A., 2006; Сиверцева С.А. и др., 2006]. В соседних с РБ Республиках Татарстан и Чувашия распространенность PC (36.7: 100 000 и 31 : 100 000) статистически не отличается от приведенных выше показателей РБ [Кондратьева О.С. и др., 2004; Шаров Д.А., 2004].

Распространенность PC в настоящее время больше по сравнению с 1988 г (28 100 ООО), различие не достигает статистической значимости (р=0,73), тем не менее отражает тенденцию увеличения распространенности PC в последние годы, описанную в литературе [Малкова Н А , Иерусалимский А П, 2006, Завалишин И А , Захарова М Н, 2007, Lauer К, 1994, Dean G et al, 2002, Mayr WT et al, 2003, Dahl О P et al, 2004] Это может быть следствием как истинного роста заболеваемости, так и совершенствованием методов диагностики, способствующих более точному выявлению PC на начальных этапах заболевания и его мягких, доброкачественных форм Улучшение лечения, реабилитации, влияющие на увеличение продолжительности жизни больных, могут также повышать частоту PC

В последние годы все чаще указывается на возможную связь PC с экологическим неблагополучием территорий [Борисова Н А , Качемаев В П, 1992, Спирин Н Н и др, 2003, Irvin DG et al, 1989, Jedhcka P et al, 1989, Gronnmg M, 1994, Gramen E et al, 1995, Neuberger J S et al, 2004] В Республике Башкортостан распространенность PC в городах с развитой промышленностью (41 8 100000) статистически значимо выше, чем в сельских районах (26 3 100 000) (р <0,001) что может быть обусловлено неблагоприятными техногенными экологическими факторами Самая высокая распространенность PC (74 7 100 000) зарегистрирована в городе Снбае, расположенном на территории цинково-колчеданного месторождения

Более высокая распространенность PC в северо-западных и центральных районах РБ по сравнению с юго-восточным регионом согласуется с особенностями геологического строения этих территорий [Камалетдинов М А, 1974] Не выявлен PC в зоне развития морских осадков (Бурзянский, Зианчуринский районы и восточная часть Кугарчинского района) В этих зонах микроэлементы сбалансированы и характеризуются равномерным распределением по площади, что согласуется с многочисленными сведениями о благотворном влиянии на биосферу пород морского генезиса

Северо-западная и центральная части республики, где распространенность PC относится к зоне среднего риска, сложены красноцветными пресноводными песчано-глинистными отложениями верхнепермского возраста Речные отложения, в отличие от морских, имеют неравномерную, мозаичную картину распределения микроэлементов, что обусловлено природой распространения речных осадков и палеогеоморфологическими факторами Как недостаточное, так и избыточное содержание элементов - примесей служит негативным фактором для развития заболеванияп Влияние содержания микроэлементов в почвах на часто-

ту РС в РБ было показано Бакировым А Г (1948-1988 гг) Распространенность РС была выше в районах, почвы которых наименее обеспечены марганцем, особо высокой была заболеваемость в районах, в почвах которых имелся дефицит марганца и кобальта Поэтому геолого-геоморфологические условия местности и ее микроэлементный состав могут оказывать влияние на распространенность РС Семейный статус изучен у 224 больных РС в возрасте 20 до 49 лет в сравнении с данными населения РБ такого же возраста Количество больных, состоящих в браке, было статистически значимо меньше среди мужчин и женщин по сравнению с контрольной группой (р=0 037 и р=0 0022), а разведенных статистически значимо больше было среди женщин, больных РС (р=0 047) Мужчин и женщин, никогда не вступавших в брак, было больше среди больных по сравнению с популяцией (р = 0 023 и р = 0 0016) Образовательный уровень сравнивали у больных РС и у населения РБ в возрасте от 16 до 59 лет по данным Переписи населения 2002 года Количество больных с высшим, средним специальным и средним образованием статистически значимо не отличалось от показателей популяции 0?=2 18, р=0 14, ^=0 03, р=0 86 и ^=1 01, р=0 31)

Установлено, что наибольшее число больных родились в мае и июне (25%, максимальное в мае - 15%), а наименьшее число - в октябре, ноябре (12%) по сравнению с данными переписи населения (X =24 4, р=0 00001 и X =53 07, р=0 00001) Это позволяет предполагать влияние факторов внешней среды, в частности, количества солнечных дней в периоде внутриутробного развития на возникновение в дальнейшем РС

Инвалидов 1 и 2 групп среди обследованных бьшо 54% Математический анализ с использованием корреляционного метода не выявил связи между рассчитанными нами показателями распространенности РС и долей тяжелых больных - I и II группы инвалидности в каждом районе и городе (Я=-0 04, р=0 97), что по крайней мере частично, свидетельствует о том, что больные с легкой и средней тяжестью заболевания также состоят на учете у неврологов по месту жительства

Современные описательные эпидемиологические исследования свидетельствуют о неодинаковой частоте РС среди представителей разных рас и этнических групп [Томпсон А и др , 2001, Гусев Е И и др , 2004] Нами выявлены статистически достоверные различия в распространенности РС в основных этнических группах РБ (рис 1) Это, вероятно, связано с тем, что население РБ имеет полиэтнический состав, а этносы различаются по своему происхождению и генетической структуре

Более низкая распространенность по сравнению с частотой PC у проживающих на этих территориях русских были зарегистрированы у тюркских народов (чувашей, татар), коми и коми-пермяков [Желнин A.B., 2001; Шучалин О.Г., 2003], якутов [Минурова А.Р., 2007] и у представителей Северной Кавказской группы (черкесов, чеченцев и дагестанцев) [Гусев Е.И. и др., 2004]. Различная восприимчивость к PC может быть обусловлена различной генетической структурой этнических групп, степенью изолированности их, а также различиями в брачных традициях в силу национальных и религиозных особенностей, что, несомненно, оказывало влияние на генетическую структуру этих субпопуляций.

з

татары русские башкиры Рис. 2. Распространенность PC в этнических группах РБ

Клиническая картина и варианты течения PC в РБ.

Учитывая неравномерную распространенность и особенности проявлений PC в различных популяциях, мы изучили клиническую картину и течение заболевания в этнических группах русских, татар, башкир и чувашей, родившихся и проживающих в РБ(табл. 1).

Среди обследованных преобладали татары - 284 (37%) и русские - 272. (36%), было 87 (11%) башкир, 23 (3%) чувашей, прочие этносы составили 8% (104 больных - марийцы, мордва, немцы, украинцы, белорусы, а также метисы смешанных браков). Во всех этнических группах среди обследованных статистически значимо преобладали женщины, причем у башкир соотношение было наибольшим - 2.2:1 (р - 0,001), у чувашей и русских 1.9:1(р<0,001), у татар-1.75:1(р=0,008).

Таблица 1

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ РС (М+ЛвИ, МЕ+[Ь(},ид])

Больные

Характеристики

русские татары башкиры чуваши

Пол (Ж/М) 176/91 181/103 60/27 15/8

Возраст дебюта (лет) 28 7+/-9 2 28 9+/-8 8 28 8+/-7 8 29 8+/-10 3

Дебют до 16 лет 10% 9% - 9%

17-45 лет 85% 84% 94% 82%

старше 45 льт 5% 7% 6% 9%

Средний балл 1'Ь 11 5+/-6 3 12 6 +/-5 0 11 7+/-4 5 11 2+/-4 3 !

Средний багп 5 0+/-2 2 5 3+/-2 2 5 3+/-1 8 5 8+/-2 0 |

Течение РТ 34% 31 % 31 % 27%

ВП 46% 48% 50% 55%

ППРС 20 %) 21 % 19% 18%

Симптомы дебюта

- зрительные 18% 17% 14% 24 %

- чувствительные 11% 9% 6% -

- пирамидные 27% 29% 24% 28%

- мозжечковые 14% 16% 21% 24%

- стволовые 8% 7% 5% -

- полисимптомные 22% 22% 28% 24%

- тазовые нарушения - - 2% -

V прогрессирования 0 4 [0,2,0,7] 0 4 [0,2,0,7] 0 46 [0,3,0,7] 0 4 [0,3, 0,8]

Медленнопрогрессир РС 5% 3% 9% 4%

Быстропрогрессир РС 4% 5,6 % 6% 13%

Время достижения Е088=3 (годы) 4 [10,9 0] 4 5 [2 0,7 0] 4 5 [1,5,11 0] 2 [1 0,3 0]

Время достижения ЕЭ88=6 (годы) 5 [1 5,10] 5 [2 0,9 0] 4 [1 0,6 0] 5 [2 0,7 0]

В дебюте преобладали полисимтомное начало и двигательные расстройства во всех группах, на третьем месте по частоте были нарушения координации у башкир и чувашей, оптические расстройства у татар Средний балл Е055, индекс прогрессирования РС и время достижения инвалидизации Е085=3 и ЕОБК- б статистически значимо не отличались во всех группах У всех пациентов преобладал вторично-прогрессирующий тип течения РС У башкир не наблюдалось раннее (до 16 лет) начало РС Полученные нами данные свидетельствуют, что основные клинические характеристики РС не различаются в основных этнических группах РБ

Учитывая большую распространенность РС у женщин, мы изучили особенности течения заболевания у мужчин и женщин (табл 2)

Таблица 2

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГРУПП БОЛЬНЫХ МУЖЧИН И ЖЕНЩИН

(М±БО, МЕ [10,иО])

Характеристики Больные РС

женщины, п=466 мужчины,п=244 Р

Возраст дебюта РС (лет) 28 1±8 7 29 4 ±8 6 р>0,05

Длительность болезни 14 5±9 9* 12 5±9 7 р<0,05

Симптомы дебюта

-пирамидные 26%* 35% р>0,05

-мозжечковые 16% 13% р>0,05

-чувствительные 11,5%* 6% р<0,05

-ст потовые 7% 3% р>0,05

-почнеимптомное начало 20% 30%* р>0,05

-зрительные 19%* 13% р<0,05

-тазовые нарзшення 0,5% - р<0,05

Течение РС РТРС 34% 33% р>0,05

ВПРС 48% 44% р>0,05

ППРС 18% 23%* р<0,05

5 2±2 1 5 3±2 3 р<0,01

Время достижения £.Г)8Ь=3 4[1,П] 3 5 [1,8] р>0,05

Время достижения Е085=6 5 [1,11] ** 4 [1,7] р<0,01

С>мма балчов Г8 11 9±5 5 12 5±6 2 р>0,05

Скорость прогрессирования 0 4 (0 25,0 69] 0 45 [0 26,0 86] р>0,05

Распределение больных в зависимости от тяжести состояния по шкале ин-валидизации Куртцке (088 ) показано на рисунке 3. По сравнению с женщинами, у мужчин замечена тенденция к началу РС в более позднем возрасте, дебют чаще имел полисимптомный характер (р=0.02) или протекал с вовлечением пирамидных структур (р=0,02). Доля ППРС статистически значимо больше (ОР=1.7, С1 1.24-2.31). Как показал анализ достижения событий, у мужчин раньше наступает стойкая инвалидизация в 6 баллов ЕВББ (Т =1.47, р=0.005), чем у женщин, хотя дальнейшее течение болезни проходит без существенных различий. Следовательно, РС у мужчин встречается реже, развивается быстрее и имеет склонность к прогредиентному течению.

женщины Я мужчины

Рис. 3. Распределение больных РС в зависимости от тяжести состояния по шкале инвалидизации Куртцке (DSS)

Известно, что симптомы дебюта и длительность первой ремиссии влияют на скорость прогрессирования заболевания [Малкова H.A., Иерусалимский А.П., 2006]. Мы изучили данные факторы прогноза течения РС в популяции РБ. В группах со зрительными, чувствительными и стволовыми симптомами дебюта отмечалось значительное преобладание женщин, наименьшие суммы баллов по шкалам FS (р=0.03) и EDSS (р=0.001), меньшая скорость прогрессирования и отсутствие ППРС. Возраст начала РС был меньше при начале с оптического неврита (р=0.001). Количество пациентов, достигших инвалидизации EDSS=3 и EDSS=6, было больше при пирамидном, координаторном и поли-

симптомном дебютах При анализе достижения инвалидизации EDSS=3 наибольшие сроки демонстрировали пациенты (п=7) со стволовыми нарушениями в дебюте (вестибулярные, глазодвигательные, с поражением лицевого, тройничного нервов) - 9 0+/-3 7 Продолжают оставаться на ремиттирующей стадии, не достигая EDSS-=3, 25 (58%) пациентов Наименьшие сроки до инвалидизации 3 балла EDSS отмечены у больных с координаторными нарушениями (п=18) и полисимпiомным дебютом (п=37) Что касается достижения 6 баллов EDSS, то в этой группе было больше больных с двигательными, координаторными и полисимптомными нарушениями в дебюте

Результаты исследования показывают, что симптомы дебюта PC имеют определенное прогностическое значение для течения болезни Наиболее благоприятными для прогноза заболевания можно считать симптомы вовлечения структур сгвола головного мозга (вестибулярные, глазодвигательные, поражение других черепных нервов), чувствительные нарушения Наименее благоприятными являются пирамидные, координаторные расстройства, а также поли-симптомныи дебют, свидетельствующий о вовлечении в патологический процесс нескольких функциональных структур

Результаты исследования, согласующиеся с данными других авторов, свидетельствуют, что классического дебюта PC нет, поскольку болезнь характеризуется образованием в ЦНС рассеянных очагов воспаления Тем не менее, правильная диагностика на начальных этапах необходима для выработки ранней адекватной лечебной тактики и определения прогноза заболевания

Для анализа роли интервала между первым и вторым обострением (так называемой первой ремиссии) в долговременном прогнозе течения PC мы разделили пациентов на 3 группы по величине этого интервала В первую группу вошли пациенты с короткой первой ремиссией (<12 месяцев) - 57 человек, во вторую -20 человек с первой ремиссией средней продолжительности (13-36 месяцев), в третью - 104 больных с длительной первой ремиссией (более 36 месяцев) Длительность первой ремиссии достоверно связана со сроками начала прогрессирующей фазы PC и нарастания инвалидизации чем больше ее продолжительность, тем позднее болезнь приобретает прогрессирующее течение и тяжелую инвалидизацию (R=0 6, р< 0 005) Длительность первой ремиссии обратно коррелирует со скоростью прогрессирования заболевания (R --0 49, р=0 0002) Анализ достижения событий показал, что длительность первой ремиссии влияет на сроки достижения EDSS=3 и EDSS -6 (beta= - 0 07, р= 0 048 и beta= - 0 01, р<0 001)

Первично-прогрессирующий PC (ППРС), активно изучающийся в послед-

ние годы в связи с сохраняющимися проблемами в его лечении и трудностями диагностики, наблюдался у 74 больных (10,4%) Нами выявлены следующие особенности ППРС по сравнению с типичным течением РС 1) начало достоверно в более старшем возрасте (43 9±9 3 н 42 7±8 7, р = 0 013), 2) преобладание в дебюте пирамидных нарушений (р=0 009) и отсутствие симптомов поражения стволовых структур, 3) более высокая скорость прогрессировання (р=0 00008) и меньшие сроки достижения инвалидизации в Е055=3 (2±0 6 и 6±0 5, р=0 0046) и ЕЭББ =6 (7 6±6 2 и 10 5±7 4, р = 0 023) (рис 4), 4) более частое вовлечение в патологический процесс двигательных проводящих путей (р=0 004) и реже - чувствительных и зрительных, что обуславливает тяжесть состояния больного

Рис 4 Прогноз для пациентов с ППРС и типичным РС Анализ достижения ЕП88=3 и Е088=6

Раннее начало РС наблюдалось у 30 больных (4,2 %) РС, начавшийся в детском возрасте (средний возраст - 13,3 года, при минимальном - 7 лет), ха-

растеризуется преобладанием лиц женского пола (5 1) Нами проведен ретроспективный анализ течения РС у пациентов с началом РС до 16 лет Сравнительные клиннко-демографические характеристики больных с ранним и типичным началом РС приведены в таблице 3 Среди пациентов было 20 (66%) русских, 9 (30%) татар и 1 чуваш Основная часть пациентов - 24 (83%) человека, были жителями городов, 6 (17%) - сельской местности, что соответств) ет распространенности типичных случаев РС в РБ

Таблица 3

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТСРИСТИКИ БОЛЬНЫХ С РАННИМ, ПОЗДНИМ ДЕБЮТОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ТИПИЧНЫМ РС (М±80, МЕ [1Х>,110])

Варианты дебюта РС

Характеристики раннее начало позднее начало типичное начало Р

п=30 п=25 п=439

Поп (Ж/М) 25/5 14/11 297/142

Возраст дебюта РС (лет) 13 3±2,4 46 2±1 6 28 5±7,3 pi з<0 05 р2 э<0 001

Длительность РС (лет) 19 2±8 4 7 2±6 0 14 2±8 6 P2 з<0 001

Возраст при обследовании (лет) 33 2±8 5 53 4±6 0 42 7±8 7 !Р'-3<^, 1 р2 3<0 001

Средний балл Е088 5 [3 5,7 0] 6 8 [2 0,9 0] 5 2 [4 0,6 5] р23<0 01 Р12<0 01

Время достижения Е088=3 (годы) 10 1±5 2 3 6±2 3 5 6±4 7 р, 3<0 05 р2 з<0 05

Время достижения С088=6 (годы) 12 4±9 8 4 5±2 5 7 2±6 4 р, 3<0 05 р2 3<0 01

V прогрессировать 0 3 [0 2,0 4] 1 [0,7,1,8] 0 4 [0 3,0 6] р, з<0 01 р2з<0 001

Изучение возраста дебюта показало, что РС у детей характеризуется единичными случаями начала в возрасте до 8 лет (10%), учащением в препубертатном возрасте с максимальным подъемом в пубертатном (64%) Об аналогичных результатах ранее сообщали О А Хондкариан, И А Завалишин, 1987 г Редкость РС у детей младшего возраста, возможно, связана с интенсивной физиологической миелиниза-цией, происходящей в раннем детском возрасте, которая нивелирует проявление клинических симптомов РС до определенного момента Возрастной пик дебюта РС

в 11-14 лет, вероятно, является следствием проявления эндокринных особенностей индивидуума в пубертатном периоде [Петрухин А С, 2004, ВетЬееуа Я, 2005]

Для раннего начала РС в популяции РБ было характерно частое начало заболевания с оптического неврита — 12 (40%), особенно у девочек 10—15 лет (ОР=2 7, С1 1 7-4 2, р=0 0003), более редкое поражение пирамидных путей (13 % против 23 % при типичном начале, р<0 01), отсутствие ППРС, меньшая скорость прогрессирования заболевания (0 25 б/год против 0 4, р=0 0066) при сравнении с группой с типичным началом РС

При начале РС в раннем возрасте течение заболевания можно расценивать как более благоприятное, если принимать во внимание сроки от начала заболевания до наступления стойкой инвалидности в 3 или 6 баллов по шкале ЕОББ (табл 3) В то же время если принимать во внимание средний возраст наступления тяжелой инвалидизации в этих случаях, то такое течение трудно оценить как благоприятное Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей [Гусев ЕИ и др , 2004, Мапкова Н А , 2006, Бембеева Р Ц, 2007]

Начало РС в возрасте 45 лет и старше принято считать «поздним» В нашем исследовании РС в возрасте 45 лет и старше начинался у 24 больных (3 4%), средний возраст дебюта составил 46 2+/-1 6 лет, женщины несколько преобладали, как и при типичном РС Детальный сравнительный анализ, показал, что в характере клинических проявлений позднего и типичного РС существуют различия При позднем начале РС первыми симптомами заболевания чаще были двигательные нарушения (ОР=2 04, С1 1 27-3 56) Статистически значимо выше был риск развития ППРС (ОР= 2 79, С1 1 27-3 56), больные имели более высокий уровень инвалидизации ЕОЗБ (6 8 против 5, р=0 0049), более высокую скорость прогрессирования (1 против 0 4, р=0 000002), причем время достижения инвалидности Е058=3 и Е088=6 баллов при позднем начале РС было существенно короче, чем при классическом начале РС (р=0 013 и р=0 0052) При позднем начале РС болезнь прогрессирует, как правило, быстрее, вероятно также из-за более активного нейродегенера-тивного процесса В клинике преобладают двигательные нарушения, которые требуют особого внимания при проведении дифференциальной диагностики

Скорость прогрессирования РС является важным показателем, влияющим на трудовой и социальный прогноз, выбор метода лечения В связи с этим особое внимание в последнее время привлекают мягкие «благоприятные» и злокачественные «быстропрогрессирующие» варианты развития РС Мы описали основные клинические черты каждого из них у больных, проживающих в РБ

Длительность заболевания более 10 лет была у 378 (53%) больных Среди них у 24 больных за это время тяжесть РС по ЕОББ не превысила 3 балла, т е они могут быть расценены как больные с мягким (благоприятным) РС (7,9% от количества больных с длительностью РС более 10 лет) Анализ клинических проявлений мягких форм РС в РБ показал, что предрасполагающими факторами для такого варианта течения РС являются более молодой возраст дебюта (26 6±7 1 лет, р<0 001), начало заболевания с поражения черепных нервов (30%) и оптического неврита (20%), ремиттирующее течение Мягкий РС был выявлен во всех этнических группах РБ Полученные нами результаты свидетельствуют, что для доброкачественного РС в РБ характерны большая длительность заболевания (р=0 031), меньшие степень инвалидизации по шкале ЕОББ (р<0 001), сумма баллов неврологического дефицита (р<0 001) и скорость про-грессирования (р<0 001) по сравнению с типичным течением РС (табл 4), что совпадает с данными других авторов в России и за рубежом [Малкова Н А, 2006, Шмидт Т Е , Яхно Н Н , 2003, \Уе1Пз11епкег В в а1. 1989]

Анализ Каплан-Майера показал, что время достижения ЕЭ85=3 было статистически значимо больше при мягком РС (14,0±8 2 против 5,6±4 7 лет при типичном РС, р=0 003) Установлено, что только 26 % пациентов с медленным вариантом РС достигли 3 баллов ЕОББ в среднем через 14 лет Остальные 74% больных на протяжении этих лет сохранили степень инвалидизации <3 баллов и оставались на ремиттирующей стадии болезни Дополнительным доказательством благоприятного течения РС может служить тот факт, что среди пациентов этой группы 6 баалов по шкале ЕОББ не достиг никто

Нами выявлено 38 пациентов с быстропрогрессирующим течением РС (5,8%), т е достигших стойкий уровень ЕОББ в 6 0 и более баллов и признанными инвалидами 1 группы за 3 и менее лет течения РС

Характерными чертами данного варианта являются более поздний возраст начала (29 1 лет), меньшая длительность заболевания (р=0 004) и более высокая скорость прогрессирования (р<0 001) по сравнению с типичным РС (табл 4) Сумма баллов неврологического дефицита (ИЭ) (р<0 001), степень инваггидиза-циии (р<0 001) и дефицит по пирамидной системе (р<0 001) были выше, чем при типичном РС Приведенные данньге показательны, так как отражают тяжесть состояния больных

Таблица 4

ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ С «МЯГКИМ» И «ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМ» РС ПРИ СРАВНЕНИИ С ТИПИЧНЫМ РС (М+АББ, МЕ [ЕОЛЮ])

Характеристики Варианты РС Р

мягкий злокачественный типичныи

Пол (Ж/М) 19/11 23/15 297/142

Возраст дебюта (лет) 26 6±7 1 29 1±7 7 28 5±7 3 р, з<0 001

Длитепьность РС (лет) 16ft£5 8 9 6±8 8 14 2±8 6 Pi-3<0 05 р2.з<0 001

Симптомы дебюта Зрительные Пирамидные Чувствительные Стволовые Мозжечковые Полисимпт начало Тазовые дисфункции Прочее 24% 16% 10% 30% 5% 15% 2,5 % 36% 2,5 % 31 % 28% 20% 23% 10% 7% 12% 23% 2% 3% р2 3<0 001 р2 з<0 001

Средний балт ЕИ88 2 4±0 7 7 4±1 3 5 2±4 6 р, з<0 001 р2-з<0 001

Сумма баллов Р8 7 9±3 6 13 3±9 3 12 0±5 8 р, 3<0 001 р2 з<0 001

Время достижения Е088-3 (годы) 14 0±8 2 - 5 6±4 7 р, з<0 01

Время достижения ЕОББ^б (годы) - 1 1±0 7 7 2±6 4 р2.3<0 001

V програссирования 0 16 [0 1,0 23] 1 [0 6,1 8] 0 4 [0 25,0 6] р, 3<0 001 р2з<0 001

В дебюте заболевания преобладали пирамидные симптомы (36%) и нарушения координации (31%), что согласуется с данными ТЕ Шмидт (2003), А Н Бойко (2004), Н А Малковой (2006) Относительно редким был дебют со зрительными нарушениями (2,5% против 20% при типичном варианте, р<0 001) Тяжелой инвалидизации в 6 баллов ЕОББ все больные достигли в среднем через 1 1+/-0 7 года При этом варианте развития статистически значимо чаще наблюдался ППРС (ОЯ=3 6, С1 2 7-4 6) На момент осмотра не было больных на стадии ремиттирования Анализируя полученные данные, следует отметить, что ППРС,

координаторные и пирамидные нарушения в дебюте могут быть прогностически неблагоприятными факторами для развития «злокачественного» варианта PC

Сообщения о влиянии беременности на PC длительное время были противоречивыми Мы изучили акушерско-гинекологический анамнез у 437 женщин с PC Беременности и роды имели 368 (84%) из них, у 69 (16%) женщин не было беременностей Через несколько лет после родов и беременностей, в возрасте старше 30 лет заболело 58% женщин Начало или обострение PC на фоне беременности и после родов отметили 40 женщин (16 %) Мы сравнили течение PC у женщин, имевших и не имевших беременности В 1-ю группу вошли женщины, не имевшие беременности, во 2-ю - имевшие обострения или начало PC в период беременности или после родов В 3-ю группу вошли женщины, родившие детей до развития первых симптомов PC Длительность PC во всех группах не отличалась (р=0 005) Средний возраст и возраст начала заболевания был выше в 3-ей группе (р=0 0001), поскольку данные больные были с дебютом PC старше 30 лет

Изучение частоты обострений PC на фоне беременностей и в послеродовом периоде было затруднено, поскольку исследование было ретроспективным и данные о части обострений женщины не помнили из-за давности событий и имеющихся у них когнитивных расстройств различной степени выраженности

На момент осмотра во всех группах не различались тяжесть состояния по шкалам EDSS (р=0 4), скорость прогрессирования заболевания (р=0 12), время достижения EDSS=3 и EDSS=6 (р=0 12 и р=0 38), поэтому можно сделать вывод, что беременность и роды не оказывают существенного влияния на тяжесть состояния и скорость прогрессирования PC Полученные нами данные согласуются с результатами подавляющего большинства исследователей, которые не отмечают негативного или позитивного влияния беременности на течение PC [Шмидт Т Е , Яхно Н Н , 2003, Gliezzi A, Caputo D , 1981, Ferrero S et al, 2004]

Известно, что PC чаще встречается в семьях больных, чем в общей популяции и от Г/о до 20% больных имеют родственников, также болеющих PC [Sa-dovmck A D , 1988, Compston А , Sadovnick A D , 1992] Нами выявлено 20 семей с повторными случаями заболевания PC, из них осмотрено клинически 33 больных, в отношении остальных родственников с PC получены анамнестические сведения Семейный риск повторяемости составил 2,5 % у родственников первой, второй или третьей степени родства, только 4,1 % пациентов имели в семьях больных PC, что согласуется с данными других авторов Основная часть больных -19 (58%) проживала в городах, 14 (42%) - в сельских районах Среди

26

больных преобладали женщины (1 7 1) Родились и проживали в РБ 19 семей с повторными случаями PC Преобладали семьи татарской национальности -10 (50%), русских семей было 8 (40%), чувашских - 1 (5%), 1 (5%) семья была русско-башкирской Национальный состав семейных случаев соответствует распространенности PC в этнических группах РБ

Анализируя полученные нами данные следует отметить, что семейные случаи PC в РБ отличались от спорадических более ранним началом (25 0±8 3 лет против 28 5±7 3, р=0 035), женщины заболевали раньше, чем мужчины в среднем на 5 лет, тогда как в основной группе - на один год (р=0 007) Семейный PC характеризовался также преобладанием ретробульбарного неврита в начале болезни (39%), отсутствием дебюта с нарушений координации и дисфункции тазовых органов, ППРС и быстропрогрессирующего (злокачественного) течения, начала после 35 лет Для семейных случаев дебют до 18 лет отмечен у 16% (5) больных, для спорадических - у 4,2% (30)

Наибольшее число больных PC было 3 в трех семьях, где в одной болели мать, дочь и сын, в другой - мать, сын и внучка, в 3-ей - 3 дочери В трех семьях болели мать и дочь, в двух - 2 брата, 2 сестры - в двух семьях, родные брат с сестрой - в 4 семьях

Среди родственников, больных PC, были двоюродные и троюродные братья и сестры, в нескольких семьях PC болели дяди и тети пациентов Повторные случаи заболевания прослеживаются в родословных как по вертикали (мать-дочь, мать-сын), так и по горизонтали (братья, сестры) Полученные данные согласуются с результатами других авторов и не соответствуют менделирующей патологии, свидетельствуя в пользу многофакторной модели заболевания [Гусев Е И и др , 2004, Ebers G С , Sadovnic А D , 1993]

Молекулярно-генетинеское исследование

Анализ ассоциаций специфнчностен гена HLA-DRB1 с рассеянным склерозом. Распределение частот специфичностей (групп сцепленных аллелей) гена DRB1 у больных и в контрольной группе представлено на рисунках 5 и 6 (у женщин и мужчин)

У больных женщин не выявлена специфичность DRB1 *13 (0% по сравнению с 6 89 % в контрольной группе, р=0 008) Соответственно относительный риск развития PC у женщин с данной специфичностью составил 0 04 (С1=0 002-0 86)

27

Специфичность ОЯВ 1*9

оивт

ОКВ1*7 ОКВ 1*6(14)

от 1*ба з)

ОНВ1*5(12)

оав 1*5(11) оав!*4 ОЯВ 1*3(18) От1*3(П) ОНВ 1*2(16) ОЯВ1*2(15) ОЯВ1*1

3 больные I контроль

%

Рис. 5. Распределение частот специфичностей гена HL.A-DR.Bl у женщин, больных РС. и практически здоровых (контроль)

Специфичность

£>КЙ/49

РЯВ1*7 ОЯВ1*6(14) йИВ 1*6(13) ОНВ1*5(12) О Яй 1*5(4) ОЯВ1 *4 ОЧВ1*3(18) ОИВ1*3(17) ОНВ1 *2(15+16) йЯВ!*!

10

15

20 25

30

И больные ■ контроль

35 %

Рис. 6. Распределение частот специфичностей гена ИЬА - £>ЯВ/ у мужчин, больных РС, и практически здоровых (контроль)

В группе больных мужчин отмечена сравнительно большая частота специфичности DRBi*2(15+16) (30.30% против с 16.21% в группе контроля, р=0.075), что согласуется с известными данными об ассоциации PC со специфичностью DR2, особенно с её подгруппой DR15 в популяциях народов европеоидной группы [Бойко А.Н., 1995; Giordano М., 2002].

Среди больных с ВПРС отмечена большая частота специфичности DRB1*08 (9.21% против 2.29% в контрольной группе, р=0.034). Следовательно, специфичность DRB1*08 маркирует повышенный риск развития ВПРС (OR=4.31,Cl 1.08-18.19).

Установлено, что между больными PC и контрольной группой существуют различия по частоте генотипа DRBl*01/*07\ у больных данный генотип не встречается, в то время как среди здоровых лиц его частота составляет 8.04% (р=0.019). Риск развития PC по данному генотипу равен 0.05 (CI 0.003-1.06).

Анализ ассоциаций микросателлита гена TNFA с рассеянным склерозом. Распределение частот аллелей микросателлита гена TNFA представлено на рисунках 7 и 8 (у женщин и мужчин). Частота аллеля TNFA*7 у больных женщин составляет 7.75%, тогда как в контрольной группе женщин - 17.24% (р=0,032). Следовательно, аллель TNFA*7 у женщин маркирует пониженный риск развития PC (OR=0.40, CI=0.18-0.88).

Аллель

TNFA*13 TNFA* 12 TNFA* U TNFA*10 TNFA *9 TNFA *S TNFA* 7 TNFA *6 TNFA*5 TNFA*4 TNFA*i TNFA*2 TNFA *1

I оольные I контроль

Шт

10

15

20

25 %

Рис. 7. Распределение частот аллелей микросателлита гена ТИРА у женщин, больных РС, и практически здоровых (контроль)

Анализ взаимосвязи полиморфизма гена TNFA с типами течения PC показал, что аллель TNFA'4 не ассоциирован с ППРС, но наблюдается его связь с ВПРС. Так, в группе больных с ВПРС аллель TNFA *4 встречается с частотой 7 57% по сравнению с 0 57% в контрольной группе (р=0 009, OR =14 18, CI 1 58-123 80)

Показано, что относительный риск развития PC со зрительными нарушениями в дебюте заболевания повышен у женщин, носителей аллеля TNFA *4 (18 42% по сравнению с 0 57% в контрольной группе, р=0 0005, OR=39 06, CI 4 64-328 69), и понижен у пациенток с аллелем TNFA*7 (0% и 17 24% соответственно, р=0 012, OR=OOö, С1 0 00-1 02) Также повышена частота аллеля TNFA*4 у больных с ВПРС (7 57% по сравнению с 0 57% в контрольной группе, р=0 009, OR =14 18, CI 1 58-123 80) Выявлено, что у женщин риск развития PC с пирамидными нарушениями в дебюте ассоциирован с аллелем TNFA*6(6 89% по сравнению с 20 69% в контрольной группе, р=0 027, OR=0 28, CI 0 08-0 88) РТРС ассоциирован с аллелем TNF4 *2 Так, частота этого аллеля в группе больных (38 88%) выше, чем в контрольной группе (16 66%, р=0 047, OR=3 18, CI 1 01-9 86)

Частота аллеля TNFA *3 у мужчин с полиситемным дебютом PC составляет 15 38% по сравнению с 2 11% в контрольной группе (р=0 004), а относительный риск развития PC по данному аплелю равен 8 40 (CI 1 73-39 83) (рис 8) Лтлель

TNFA *1 < TNFA* 12 TNFA*! I TNFA*! 0 TNFA *9 TNFA *S TNFA*7 TNFA *6 TNFA * 5 TN Г4 *4 TNFA*1 TNFA *2 TNFA *l

"¡вазлшш

ШШШШШШШ

'шттшшшшщш^7^

тмт<т , ,

ЯШ

........ШШшт^

КПСД □ мужчины ■ контроль

10

15

20

25 %

Рис 8 Частоты аллелей по полиморфному маркеру (микросателлит) гена ТЫРА у мужчин, больных РС, в том числе при полисимптом дебюте (ПСД), и в контрольной группе

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров S11T/C и +39S4C/T гена IL1B с рассеянным склерозом. В группе сравнения частоты генотипов и аллелей по полиморфному маркеру -511Т/С гена 1L1B составляют 46 99% (*С/*'Г), 31 93% (*С/*С), 21 08% (*Т/*Т), 55 42% (*С) и 44 58% (*Т) (рис 9) Выявлено повышение частоты генотипа *Т/*Т у больных со зрительными нарушениями (ЗН) в дебюте (38 46% по сравнению с 21 08% в контрольной группе, р=0 036) Таким образом, относительный риск развития PC со зрительным дебютом для носителей генотипа *Т/*Т повышен (OR = 2 33, CI 1 11 -4 92) (рис 10) Не обнаружено ассоциаций полиморфизма -511 Т/С с типом течения и тяжестью заболевания.

Частоты аллелей ILIB *Е1 и IL1B *Е2 полиморфного маркера +3954С/Т гена ¡LIB в контрольной группе составляют 76 21% и 23 79%, соответственно, частоты генотипов - 58 15% (*Е1/*Е1), 36 12% (*Е1/*Е2) и 5 73% (*Е2/*Е2) Не обнаружено значимых отличий по частотам генотипов и аллелей между группами больных и здоровых лиц Таким образом, полиморфизм +3954С/Т гена 1L1B не ассоциирован с PC

% 50 40 ■ 30 ■ 20 • 10 ■ О

□ *с/*с

□ *т/*с ffl *т/*т

контроль

больные

ЗН

Рис 9 Распределение частот генотипов полиморфизма -511Т/С гена И1В в контрольной группе, у больных и при зрительных нарушениях в дебюте РС

Анализ ассоциаций минисателлита гена IL1RA с рассеянным склерозом. Частоты генотипов по полиморфному минисателпиту гена IL1RA в контрольной группе составляют 50 56% (*!/*!), 35 95% (*!/*/!), 8 98% (*П/*П),

О 56% С'П/ЧН), 2 24% (*1/*Ш), 1 68% (*1/*IV), частоты аллелей - 70 50% (*/), 27 24% (41), 1 40 ("III), 0 84% (*IV) По частотам генотипов и аллелей группы больных не отличаются от контрольной группы Таким образом, полиморфизм VNTR гена ILIRA в популяции татар с PC не ассоциирован

Анализ ассоциаций полиморфного маркера I/D гена АСЕ с рассеянным склерозом. В группе сравнения частоты генотипов и аллелей по полиморфному маркеру 1/D гена АСЕ составили 14 78% (*//*/), 59 11% (*I/*D), 26 11% (*D/*D) и 44 33% (*1), 55 67% (*D) Нами не обнаружено достоверных различий по частотам генотипов и аллелей между группами больных и здоровых Следовательно, в популяции татар полиморфный маркер I/D гена АСЕ с PC не ассоциирован

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в ко донах 112 и 158 гена АРОЕ с рассеянным склерозом. Частоты аллелей АРОЕ*2, АРОЕ*3, АРОЕ*4 в контрольной группе составляют 6 30%, 80 88%, 12 81%, частоты генотипов АРОЕ'2/ 3, 4РОЕ-2/Ч АРОЕ*3/*3, АРОЕ*3/*4, АРОЕ*4/*4 составляют 11 76%, 0 84%, 64 28%, 21 42% и 1 68%, соответственно (рис 10)

контроль

больные

EDSS 6 и более

Рис 10 Распределение частот генотипов по полиморфным локусам гена АРОЕ в контрольной группе, у больных РС и при тяжести состояния ЕОЗЭПб

Установлено, что относительный риск развития РС с нарушениями координации в дебюте заболевания повышен у носителей генотипа АРОЕ*2/*4 (р=0 009, (Ж=9 83, С1=1 49-79 75) и аллеля АРОЕ*4 (р=0 012, СЖ=2 04, С1 0 16-3 57) и понижен у носителей аллеля АРОЕ*3 (р=0 013, (Ж=0 53, С1 0 3232

О 87) У лиц с генотипом АРОЕ*2/*4 повышен риск PC с полисимптомным дебютом (р=0 003, OR=12 42, CI 1 86-101.69) и пирамидными нарушениями в начале заболевания (р=0 015, OR=8 90, CI 1 35-71 99) Риск развития PC с высокой степенью инвалидизации повышен у носителей генотипа АРОЕ*4/*4 (р=0 049, OR=4 97, С1=1 00-24 44) В популяциях разных народов изучались ассоциации полиморфных маркеров гена АРОЕ с PC.

Более тяжелое течение PC у больных с аллелем АРОЕ*4 отмечено и в других работах [Chapman J , 2001, Fazekas F , 2001, Huang R et al, 2007]

Анализ анкетирования студентов, врачей и больных PC по биоэтическим вопросам. Использование молекулярно-генетических методов при диагностике наследственных и наследственно предрасположенных болезней, как известно, порождает множество проблем этического характера, обсуждаемых во всем мире [Иванов В И , Ижевская В JI, 1997, Ижевская В JI, 2003, 2005] Мы провели социологическое исследование студентов Башкирского государственного медицинского университета, врачей и больных PC Вопросы анкеты позволяли уточнить уровень осведомленности населения о медико-генетической диагностике и выразить свое отношение к ДНК-тестированию и пренатальной диагностике На вопрос «Какие методы генетических исследований вам известны'7» ответы больных PC распределились следующим образом ДНК-диагностика - 42%, генеалогический метод - 12%, биохимические методы - 20%, пренатапьная диагностика- 15%, цитогенетические методы - 7%, скрининг новорожденных -6%, не знаю ни об одном из них - 5% Студенты знали о всех методах исследования, основная часть врачей также положительно ответила на все вопросы

На основании результатов проведенного исследования было установлено, что более половины опрошенных больных рассеянным склерозом не знают о существовании медико-генетической службы в Республике, 15% не знает ни об одном из современных методов диагностики наследственных заболеваний, что говорит в целом о недостаточной информированности населения (рис 11)

Однако у людей существует высокая степень доверия к новым медицинским технологиям, в частности, к ДНК-диагностике. Необходимой ее считают 88% студентов, 85% врачей и 60% больных, но только 19% студентов и 23% врачей считают, что им лично или их семьям необходима консультация врача-генетика с последующим генетическим обследованием Среди больных в консультации нуждались 42% опрошенных ДНК-тестирование для выявления предрасположенности к тяжелому заболеванию с началом в позднем возрасте необходимо проводить в детстве - считает основная часть респондентов (54%

студентов, 51% врачей, 40% больных). ДНК-тестирование для ранней диагностики заболеваний, которые в данное время не излечиваются, считает необходимым также основная часть анкетируемых (75%, 76%, 58% соответственно).

Основная часть опрошенных (83% студентов, 83% врачей, 58% больных РС) считает, что пренатальная диагностика показана женщине при достижении ею соответствующего возраста. При обнаружении наследственных нарушений у плода могла бы принять решение о прерывании беременности основная часть респондентов (81%, 90%, 77%), причем больше положительных ответов дали врачи и студенты по сравнению с больными. Эти высокие показатели согласуются с данными аналогичных опросов, проведенных в России [Гаева Т.Н., Курило Л.Ф., 2003, Кононова С.К., 2004]. При проведении пренатальной диагностики и принятии решения о прерывании беременности в случае наследственной патологии наиболее весомым студенты и врачи считают мнение обоих родителей (80% и 83%), а больные на первое место поставили заключение консультирующего врача (83%).

Э затруднились !

ответить Шнет

I

йда

Рис. 11. Результаты анкетирования больных РС по вопросам генетического

просвещения

1. Надо ли знать о законах наследственности? 2. Знаете ли Вы, что в Башкирии наблюдается высокий уровень встречаемости наследственных болезней? 3, Знаете ли Вы, что наследственные болезни обусловлены нарушениями генетического материала клетки? 4. Знаете ли Вы о существовании специализированной медико-генетической службы в нашей республике? 5. Требуется ли Вам и Вашей семье консультация врача-генетика с последующим генетическим обследованием? 6. Необходимо ли генетическое просвещение населения?

Таким образом, полученные результаты согласуются с данными целого ряда исследований о полигенной природе PC и его генетической гетерогенности в различных популяциях, обусловленной различиями в этиопатогенезе его клинических форм [Ebers G С et al, 1998, Boiko А N. et al, 1995, Sawcer S et al, 2006]

ВЫВОДЫ

1 Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития рассеянного склероза с распространенностью 35,3 на 100 000 населения Установлена неравномерная территориально-этническая распространенность заболевания. Рассеянный склероз регистрируется у этнических башкир в 4 раза реже, чем у татар и в 2,5 раза реже, чем у русских Распространенность рассеянного склероза достоверно меньше в южных и юго-восточных районах РБ

2 Региональные особенности распространения рассеянного склероза в Республике Башкортостан могут быть связаны с историей формирования популяций, существованием различий брачной структуры этнических групп и разной степенью их изолированности, а также с влиянием факторов окружающей среды На распространенность рассеянного склероза оказывают влияние геолого-геморфологические условия местности проживания Заболевание не выявлено в зоне распространения пород морского генезиса. Территории, сложенные красно-цветными терригенными отложениями речного происхождения, отличающиеся неравномерным распределением элементов-примесей, характеризуются более высокими показателями распространенности рассеянного склероза (северо-западная и центральная части Башкортостана) В городах с развитой промышленностью распространенность заболевания достоверно выше, чем в сельских районах

3 У больных рассеянным склерозом в Республике Башкортостан преобладает типичное течение (ремитгирующее и вторично-прогрессирующее), первично-прогрессирующее течение отмечено у 10,4 % обследованных больных, «мягкий» (доброкачественный) рассеянный склероз - у 5,8 %, «злокачественный» - у 5,8 %, раннее начало заболевания - у 4,2 %, поздний дебют PC - у 3,4 % больных Не выявлены различия по клиническим проявлениям и течению PC в этнических группах русских, татар и башкир В тоже время у башкир не выявлены семейные и детские случаи рассеянного склероза Прогностическими факторами PC, являются клинико-демографические характеристики пол, возраст, симптомы начала и длительность первой ремиссии

4 Семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан отличаются от спорадических более ранним началом, менее выраженной инвалидизаци-ей, отсутствием первично-прогрессирующего типа течения, особенностями дебюта Низкая частота повторных случаев рассеянного склероза в семье (4,2%) указывает на полигенный характер наследования предрасположенности к рассеянному склерозу

5 Аллельные варианты генов ОкВ! {¡НА класса II), ТМЕА, ¡¿¡В, АРОЕ вносят вклад в наследственную предрасположенность к РС

6 Специфичность ОЯВ!*6(13) является генетическим маркером пониженного риска, а специфичность ОЯВ1*()8 - маркером повышенного риска развития рассеянного склероза с вторично-прогрессирующим течением

7 Полиморфные маркеры генов АРОЕ, Т№А и 1ЫВ ассоциированы с вариантами дебюта рассеянного склероза Маркерами повышенного риска развития заболевания с оптическим дебютом у женщин являются генотип 1ЫВ*Т/*Т и аллель ТЫЕ4*4, у мужчин - генотип ПАВ*Т/Т Риск развития РС с оптическим дебютом у женщин понижен с аллелем ТМЕА * 7 Риск развития рассеянного склероза с пирамидными нарушениями в начале заболевания у женщин понижен у носителей аллеля ТИЕА*б С полисимптомным дебютом РС ассоциированы полиморфные маркеры генов ТИРА и АРОЕ аллель ТМЕЛ *3 маркирует пониженный риск заболевания у мужчин, генотип АРОЕ*2/*4 - повышенный риск развития рассеянного склероза и у мужчин, и у женщин

8 Проведенный социологический опрос населения РБ по вопросам применения генетического тестирования в медицине показал, с одной стороны, недостаточную информированность о современных методах диагностики и профилактики наследственно предрасположенных заболеваний, с другой - желание воспользоваться новыми технологиями

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Органам здравоохранения при планировании медико-социальной помощи больным рассеянным склерозом необходимо учитывать его распространенность в городах и районах Республики Башкортостан и заболеваемость как в целом, так и по этнической принадлежности, полу, возрасту, их динамику и тенденции Для оптимизации диспансерного наблюдения и мониторинга эпидемиологических показателей заболевания в регионе следует использовать компьютеризированный регистр больных РС

2 Врачам-неврологам, занимающимся лечением больных рассеянным склерозом, необходимо учитывать закономерности течения заболевания, скорость прогрессировал™ и прогностические факторы на этапах его развития для своевременного обоснованного назначения различных вариантов патогенетической терапии PC

3 Ведение больных рассеянным склерозом следует планировать дифференцированно в зависимости от длительности, типа течения, степени тяжести заболевания

4 С целью оптимизации ранней диагностики рассеянного склероза и прогнозирования его течения целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования полиморфизма генов DRB1 (HLA класса II), TNF А, АРОЕ, IL1B и IURA Для прогнозирования течения PC рекомендуется исследование полиморфных маркеров гена АРОЕ

5 В семьях больных PC с целью донозологической профилактики следует определять генетические маркеры повышенного риска заболевания

6 При проведении ДНК-диагностики больным с многофакторыми заболеваниями необходимо учитывать биоэтические проблемы

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Эпидемиология рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Материалы Всероссийского рабочего совещания «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом» - Томск, 2003

- С 3-5 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В )

2 Анализ ассоциаций полиморфизма гена аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Материалы Всероссийского рабочего совещания «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом» - Томск, 2003 - С 67-70 (Бикмеева A M , Мустафина О Е , Туктаро-ва И А , Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Ворончихина С А , Хуснутдинова ЭК)

3 Анализ ассоциаций генетического полиморфизма аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики»

- Медицинская генетика - 2003 - №10 - С 405 (Бикмеева A M , Мустафина О Е , Туктарова И А , Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Хуснутдинова Э К )

4 Анализ полиморфизма гена DRB1 (HLA КЛАССА И) с риском развития рассеянного склероза в популяции татар // Материалы конференции кафедры генетики Московской СХА «Актуальные проблемы генетики" - Москва, 2003 -- Том 2, секция 3 - С 11 (Бикмеева A M , Мустафина О Е , Бахтиярова КЗ Галяутдпнова Л А Магжанов PB, Фаворова ОО, Судомоина MA , Хуснутдинова Э К )

5 Анализ ассоциаций генетического полиморфизма аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Материалы 3-го съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров «Генетика в XXI веке современное состояние и перспективы развития» Москва, 2004 - С 30-31 (Бикмеева A M , Мустафина О Е , Туктарова И А , Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Хуснутдинова ЭК)

6 Association of the interleicin-1 genetic polymorpphism and multiple sclerosis rise // European-American School in Forensic Genetics and Mayo Clinic Course In

Advanced Molecular and Cellular Medicine Zagreb - 2003 - M9 - P 77 (Bikmeeva A M , Mustafma О E , Tuktarova 1 A , Bakhtijarova К Z , LI Volkova, Magzhanov R V , D Sh Khamzina-Karimova, G N Tulacova, Husnutdinova E К )

7 Association of the interleicin-1 genotip with multiple sclerosis susceptibility // Biotechnology Havana - 2003 - №7 - P 56 (Bikmeeva A M , Mustafma

0 E , Tuktarova I A , Bakhtijarova К Z , Voronchichina S A , Khamzina-Karimova D Sh , Tulacova G N , Magzhanov R V , Husnutdinova E К )

8 Association of the APOE genetic polymorphism with multiple sclerosis susceptibility // Human Genome Meeting Berlin Gemany - 2004 - P № 258 (Bikmeeva A , Mustafma О , Bakhtijarova К , Magzhanov R , Husnutdinova E )

9 DNA typing in Tatar patients with multiple sclerosis // Human Genome Meeting Cancun -2003 - Abst № P22 (Bikmeeva A M , Mustafma О E , Tuktarova

1 A , Bakhtijarova К Z , Favorova О О , Sudomoina M A , Husnutdinova E K)

10 Рассеянный склероз в чувашской популяции Республики Башкортостан // Здравоохранение Башкортостана - 2004 - Спец выпуск №5 - С 22-23

(Бахтиярова К 3, Заплахова О В , Русаков А Н, Митина JIМ, Захаров В Н , Махмутова А С , Магжанов Р В )

11 Дифференциальная диагностика рассеянного склероза // Здравоохранение Башкортостана - 2004 - Спец выпуск №5 - С 24-26 (Бахтиярова К.З, Сарьянова Р Ю , Месягутов Р Я, Петрова В И , Бакирова И Ф , Сабитов Р X Магжанов Р В)

12 Анализ амбулаторно-поликлинической неврологической помощи в Республиканской клинической больнице // Здравоохранение Башкортостана -2004 - Спец выпуск №5 - С 40-41 (Возякова Т Б , Фадеева Е С , Булякова Ф М, Туник В Ф , Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В)

13 Анализ экспертной оценки качества медицинской помощи в неврологических стационарах в системе обязательного медицинского страхования в Республике Башкортостан // Здравоохранение Башкортостана - 2004 - Спец выпуск №5 - С 57-59 (Каримова Р Ф, Руцкова И Н , Шафикова JI В , Мулда-шева Т П, Бахтиярова К 3, Магжанов Р В )

14 Рациональное использование лекарственных препаратов в неврологии // Здравоохранение Башкортостана - 2004 - Спец выпуск № 5 - С 67-68 (Магжанов Р В , Бахтиярова КЗ)

15 Наблюдение больной с двухсторонней слепотой при рассеянном склерозе // Неврологический вестник - 2004 - Т XXXYI, вып 3-4 - С 61 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Сайфуллина Е В , Туник В Ф )

16 Геоэкологические аспекты и рассеянный склероз в Республике Башкортостан // Нейроиммунология - 2005 - Т III №2 - С 78 (Бахтиярова К 3 , Фархутдинова Л М, Магжанов Р В )

17 Поиск ассоциаций полиморфных маркеров ряда генов кандидатов с рассеянным склерозом / Нейроиммунология - 2005 -Т III, №2 - С 116 (Михайлова А М , Бахтиярова К 3 , Аглямова А Н , Магжанов Р.В , Судомои-на М А, Фаворова О О, Мустафина О Е)

18 Анализ стойкой нетрудоспособности у больных рассеянным склерозом // Нейроиммунология - 2005 - Т III, №2 - С 77 (Бахтиярова К 3 , Гуме-рова 3 Б , Магжанов Р В)

19 Association of the interleicin-1 genetic polymorphism and multiple sclerosis risk in Baschcortostan // Human Genome Meeting Kyoto, Japan -2005 -Post № 303 (Michailova A , Mustafina О, Bakhtijarova К, Magzhanov R, Husnutdinova E )

20 Семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Медицинская генетика - 2005 -Т4, №5 - С. 221 (Магжанов РВ , Бахтиярова К 3 , Гумерова 3 Б , Мустафина О Е )

21 Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена интерлейкина -1В с рассеянным склерозом в популяции татар // Медицинская генетика - 2005 -Т 4, №5 - С 231 (Михайлова А М , Аглямова А Н , Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Хуснутдинова Э К, Мустафина О Е)

22 Анализ анкетирования студентов медицинского университета по биоэтическим вопросам // Медицинская генетика - 2005 - Т4, №4 - С 187 (Магжанов Р В , Бахтиярова К 3, Мустафина О Е, Хуснутдинова ЭК)

23 Результаты анкетирования врачей по биоэтическим вопросам // Якутский медицинский журнал - 2005 - Приложение №1 - С 1 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Фархутдннова Л М , Мустафина О Е , Хуснутдинова ЭК)

24 История изучения рассеянного склероза // История науки и техники -2005 -№3 - С 99-102 (Бахтиярова К 3 , Мустафина О Е , Заплахова О В , Гу-мерова 3 Б , Аглямова А Н , Магжанов Р В )

25 Múltiple sclerosis in República Baschkortostan // In Book of Abstracts of the 14th Congress ECTR1MS, Thessalonici (Greece) -2005 - Post №419 (Bakhti-jarova К , Magzhanov R, Zaplachova O , Gumerova Z )

26 Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в кодонах 112 и 158 гена аполипопротенна Е с рассеянным склерозом // Вавиловские чтения Материалы международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н И Вавилова - Уфа, 2005 -Вып 1 - С 39-47 (Михайлова А М , Мустафина О Е , Бахтиярова К 3 , Туктарова И А , Магжанов Р В , Хуснутдинова Э К)

27 Среда обитания и рассеянный склероз на примере Республики Башкортостан // Здоровье населения и среда обитания - 2006 - № 2 - С 26-36 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В )

28 Распространенность и течение рассеянного склероза в этнических группах Республики Башкортостан - Материалы IX Всероссийского съезда неврологов - Ярославль, 2006 - С 304 (Бахтиярова К 3 , Гумерова 3 Б , Заплахова О В, Магжанов Р В)

29 Этические проблемы при тестировании на предрасположенность к рассеянному склерозу // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов -Ярославль, 2006 - С 304 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Мустафина О Е, Хуснутдинова Э К )

30 Раннее начало рассеянного склероза // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов - Ярославль, 2006 -С 305 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Ахметова В М, Давлетшин У Б , Байбазарова Ф М , Гатиатуллина А И )

31 Молекулярно-генетнческое исследование рассеянного склероза // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов - 2006 - С 305 (Мустафина О Е , Бахтиярова К 3 , Хусаинова А Н , Бикмеева А М , Туктарова И А , Магжанов Р В )

32 The results of questioning of doctors on bioethics points // European Society of Human Geneücs ESHG,2006 -Amsterdam -P 1238 (BakhtiyarovaKZ)

33 Рассеянный склероз в этнических группах Республики Башкортостан // Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова - Спец выпуск «Рассеянный склероз» - 2006 -С 17-21 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В )

34 Эпидемиологический анализ рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал - 2006 - № 4 - С 20-24 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В)

35 Рассеянный склероз Клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза // Информационно-методическое письмо - Уфа, 2006-28с (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Туник В Ф , Заплахова О В , Гумерова 3 Б )

36 Рассеянный склероз и беременность // Неврологический вестник (Журнал им ВМ Бехтерева) -2006 -№1-2 -С 35-38 (Бахтиярова К 3 ,Магжанов РВ)

37 Мягкие (благоприятные) и быстропрогрессирующие (злокачественные) варианты развития рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический вестник (Журнал им В M Бехтерева) - 2006 - № 3-4 - С 36-39 (Бах-тиярова К 3 , Магжанов PB)

38 Ретроспективное наблюдение больных с ранним началом рассеянного склероза // Неврологический вестник (Журнал им В M Бехтерева) - 2006 -№ 3-4 - С 46-49 (Бахтиярова К 3, Магжанов PB)

39 Лечение обострений рассеянного склероза // Сборник трудов РКБ, Уфа-2006 -С 76-78 (Магжанов Р В, Бахтиярова КЗ, Заплахова О В, Туник В Ф )

40 Биогеохимический аспект проблемы рассеянного склероза // Врач -2006 -№ 14 - С 28-30 (Бахтиярова К 3 , Л M Фархутдинова)

41 Позднее начало рассеянного склероза // Нижегородский медицинский журнал -2006 -№ 7 - С 121 - 123 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В )

42 Анализ семейных случаев рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал - 2007 - № 2 - С 11-14 (Бахтиярова К 3 , Магжанов PB)

43 Распространенность рассеянного склероза в Республике Башкортостан//Пермский медицинский журнал -2007 -№1-2 - С 134-140 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Туник В Ф , Заплахова О В ).

44 Связь рассеянного склероза с микроэлементами и окружающей средой // Вестник новых медицинских технологий - 2007 - TXIY, № 2 - С 105-107 (Бахтиярова К 3 , Фархутдинова Л А , Магжанов PB)

45 Атипичные варианты развития рассеянного склероза в популяциях г Новосибирска и Республики Башкортостан // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз - современные тенденции» - Новосибирск, 2007 - С 34-36 (Бахтиярова К 3 , Заплахова О В , Гуме-рова 3 Б , Туник В Ф, Магжанов PB)

46 Наблюдение больной с ранним началом рассеянного склероза // Башкирский медицинский вестник - 2007 - № 2 - С 57-59 (Магжанов Р В , Бахтиярова К 3 , Байбазарова Ф M , Ахметова В M , Хамитова Г Р )

47 Рассеянный склероз у чувашей // Нейроиммунология - 2007 - Том V, № 2 -С 10 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Цыганенко ЕВ)

48 Методы анестезии при оперативных вмешательствах у больных рассеянным склерозом // Нейроиммунология -2007 - Том V, № 2 - С 10-11 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Туник В Ф , Гизатуллин Р X, Музафаров И Ф , Галлеев Ф С )

49 Первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический вестник -2007 - № 1-2 - С 54-57 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Туник В Ф , Заплахова О В )

50 Геоэкологические аспекты рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Экология человека - 2007 - № 9 - С 3-7 (Бахтиярова К 3 , Магжанов Р В , Фархутдинова Л M )

51 Familial effects on the clinical course of multiple sclerosis in Bashkortostan - European Journal of Neurology -2007 - Vol 14, Supp 1 -P277 (Bakhti-jarova К, Magzhanov R, Tunik V, Zaplachova О )

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСЕ - ai 1П!0те1Ш!н-превращающий фермент

АРОЕ - аполипопротеин Е

ВПРС - вторично-прогрессирующее течение PC

CI - confidence interval, 95% доверительный интервал

EDSS - расширенная шкала иивалидизации (Expanded Disability Status Scale)

HLA - Human Leukocyte Antigen, антигены лейкоцитов человека

IL 1В - интерлейкин-1 бета

IL 1 R/\ - aiiiaroHMLT рецептора интерлейкина-l

OP -относительный риск

ПД1'Ф - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПСД - п о т и ci I м НТО \ш ы и дебют

311 - зрительные нарушения

НК - нарушения координации

ППРС - первично-прогрессирующее течение PC

ПЦР - полимера ¡пая цепная реакция

РАС - ренпн-ангиотензиновая система

PC - рассеянный склероз

1'Б - Рссп\ блика Башкортостан

PI PC - ремиттирующее течение PC

I~NF - фактор некроза опухолей

ГМГА - факюр некроза опухолей альфа

VNTR - variable number tandem repeats, варьирующее число тандемных повторов

п, -численность

р, - час гита генотипа (аллеля)

s,, - ошибка р,

р - вероятность

OR - odds ratio, показатель соотношения шансов

БАХТИЯРОВА КЛАРА ЗАКИЕВНА

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН: КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ II МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01 11 2001 г ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г Уфа, а/я 1293, тел /факс (347) 250-13-82

Подписано в печать 10 10 2007 г Формат 60x84/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная Отпечатано на ризографе Уел печ л 2,55 Уч -изд л 2,06 Тираж 100 Заказ № 379

Актуальность проблемы. Рассеянный склероз ~ наиболее распространенное хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с выраженной клинической гетерогенностью, неясностью этиологии и многих вопросов патогенеза. PC поражает, в основном, лиц трудоспособного возраста и служит одной из главных причин инвалидизации молодых людей. Значительные расходы на диагностику, лечение, реабилитацию больных определяют медико-социальную значимость заболевания [Шварц Г.Я., 2001; Гусев Е.И. и др., 2004; Томпсон А.Д. и др., 2001; Convafreux С., Vukusic S., 2006].

Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России и за рубежом, выявили значительное увеличение распространенности, а в отдельных регионах и рост заболеваемости PC [Гусев Е.И. и др., 2004; Sumelahti M.Z. et al., 2001; Barnett M.H. et al., 2003; Ransato F. et al., 2003; Nicoletti A. et al., 2005; Warrena S. et al., 2007]. Большое внимание уделяется увеличению числа случаев «необычного» течения PC, особенно его развитию у детей и подростков [Бойко А.Н. и др., 2003; Тотолян H.A., Скоромец A.A., 2004; Fujihara К., 2003; Saida Т., 2003; Banwell B.L., 2007; Ness J.M. et al., 2007].

В настоящее время расширились возможности ранней диагностики PC в связи с внедрением магнитно-резонансной томографии; разработаны новые методы патогенетического лечения, влияющие на течение болезни. Для обоснования объемов лечебно-диагностических, реабилитационных мероприятий необходимы точное представление о распространенности и заболеваемости PC в регионах, а также оценка типов течения и вариантов прогрессирования PC у каждого пациента. В нашей стране основой эпидемиологических исследований часто являются лишь госпитальные случаи, что не отражает истинной картины распространенности в популяции, а исследования, посвященные анализу прогностических факторов PC и особенностей течения заболевания, немногочисленны [Гусев Е.И. и др., 2004; Малкова H.A., 2006; Барабаш И.А., 2007].

Общепринятым остается мнение, что PC является многофакторным заболеванием, в инициировании и развитии которого играют роль средовые и генетические факторы [Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2007; Bernard С.С. et al., 1992; Poser С.M., 2006]. Убедительно показано наличие различной этнической предрасположенности к PC, о чем свидетельствует редкая его встречаемость у коренного населения Азии, Африки, Сибири и Канады, северных и южных американских индейцев. Все области с наиболее высокой распространенностью PC соответствуют местам проживания или конечным точкам эмиграции северных европейцев [Томпсон А.Д. и др., 2001]. Клинические проявления и течение PC в различных географических регионах и этнических группах имеют свои, еще недостаточно изученные особенности [Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006; Kira J., 2003; Weinstock - Gutman В. et al., 2003]. Наиболее явно различия в клинической картине заболевания выступают при сравнении PC в зонах высокого и низкого риска, или «западного» и «восточного типов» [Kuroiwa Y. et al., 1983]. Описание PC в странах Европы и европейской части России [Гусев Е.И. и др., 2004; Pekmezovic et al., 2001] дает нам, как правило, картину типичного PC.

Результаты генетических исследований PC в разных популяциях мира, относящихся к европеоидной, монголоидной и негроидной расам, свидетельствуют о полигенной природе PC, а также о генетической гетерогенности заболевания [Haines J.L. et al., 1996; Kuokkanen S. et al., 1997; Broadley S.A. et al., 2001; Coraddu F. et al., 2001; Harbo H.F., Spurkland A., 2007]. Области сцепления с PC обнаружены на большинстве хромосом (за исключением хромосом 21 и Y), но для разных этнических групп они не совпадают [Dyment D.A. et al., 2004]. Результаты мета-анализа подтвердили сцепление с PC области 6р21, в которой локализованы гены главного комплекса гистосовместимости, и области 19q 13 около гена аполипонротеина Е [GAMES, 2003]. В связи с этим необходимо исследование молекулярно-генетических основ PC в отдельных этнических группах и разных регионах.

Многонациональное население Республики Башкортостан (РБ), расположенной на стыке Европы и Азии, характеризуется своеобразием генофонда, несущим в себе в различных пропорциях как европеоидный, так и монголоидный компоненты [Хуснутдинова Э.К., 2005]. Территория РБ характеризуется сложными климато-географическими и геолого-геоморфологическими условиями, наличием городов с развитой промышленностью. Популяциопно-генетическое изучение рассеянного склероза ранее в Республике Башкортостан не проводилось. Все это и определило актуальность изучения особенностей распространения, клинической картины и течения РС в РБ.

ДНК-диагностика многофакторных заболеваний неразрывно связана с биоэтическими проблемами, с соблюдением прав человека и зашитой его интересов [Ижевская В.Л., Козлова С.И., 2004; Иллариошкин С.Н., 2004; Ижевская В.Л., 2005, 2006], а ее использование создает необходимость особенно внимательно относиться к соблюдению традиционных моральных принципов медико-генетического консультирования, а также искать новые пути решения сложных этических проблем.

Цель исследования. Провести комплексное изучение клинико-эпидемиологических показателей и молекулярно-геиетических основ предрасположенности к рассеянному склерозу в Республике Башкортостан для оптимизации лечебно-профилактической и медико-социальной помощи больным.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности распространения рассеянного склероза в Республике Башкортостан.

2. Оценить влияние геолого-геоморфологических условий Республики Башкортостан на распространенность рассеянного склероза.

3. Описать варианты развития, клинику и течение рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан.

4. Проанализировать семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан.

5. Исследовать клинико-генетические ассоциации по полиморфизму генов DRB1 {HLA класса II), фактора некроза опухолей (TNF А) {HLA класс III), интерлейкина-1 бета (ILIB), антагониста рецептора интерлейкина-1 {ILlRsi), ан-гиотензин-превращающего фермента {АСЕ), аполипопротеина Е (ЛРОЕ) у больных рассеянным склерозом и определить их значимость в оценке риска возникновения и прогноза течения PC.

6. Провести социологическое исследование по биоэтическим проблемам, связанным с применением ДНК-тестирования в практическом здравоохранении.

7. Разработать и внедрить автоматизированный регистр «Рассеянный склероз» в Республике Башкортостан.

Научная новизна. Впервые получены данные о динамике распространенности рассеянного склероза с 1988 по 2007 годы в Республике Башкортостан. Установлено, что РБ относится к зоне среднего риска PC (средний показатель - 35,3 случаев на 100 000 населения). Стандартизация полученных показателей делает их сопоставимыми с распространенностью PC в других регионах. Впервые выявлена неравномерная распространенность рассеянного склероза в этнических группах Республики Башкортостан. Впервые установлено, что распространенность PC в этнической группе башкир (9:100 000) существенно меньше, чем в целом по России. Впервые описаны варианты развития PC в РБ (течение PC у мужчин и женщин, в зависимости от симптомов дебюта и длительности первой ремиссии, при раннем и позднем начале PC, а также «злокачественный» и «мягкий» PC). Установлено влияние геолого-геоморфологических условий местности на распространенность PC, выявлено благоприятное значение пород морского генезиса. Уточнена прогностическая роль клинических характеристик дебюта PC. Описаны семейные случаи рассеянного склероза в РБ. Впервые создан компьютерный регистр больных рассеянным склерозом в РБ.

Впервые установлено, что полиморфизм генов DRB1, TNFA, А РОЕ, IL1B вносит вклад в формирование наследственной предрасположенности к PC.

Впервые получена информация о генетической просвещенности населения РБ о возможностях оценки наследственной предрасположенности к РС.

Практическая значимость работы. Результаты, полученные в ходе клини-ко-эпидемиологического исследования, позволяют органам здравоохранения рассчитывать, планировать и перераспределять необходимые силы, и средства для оказания целенаправленной специализированной помощи больным РС.

Сведения о вариантах течения РС и роли прогностических факторов дебюта и стадии развернутой клинической картины способствуют совершенствованию диагностики РС, дают возможность неврологам более дифференцированно подходить к ведению различных групп пациентов и планированию лечебно-реабилитационного процесса.

Результаты молекулярно-генетического анализа могут быть использованы в системе медико-генетического консультирования с целыо оценки риска развития РС и прогнозирования течения заболевания. Материалы исследования представляют интерес для различных областей биологической и медицинской науки и могут быть рекомендованы для учебно-методического процесса в ВУЗах, в том числе для разработки учебных программ по соответствующим специальностям и руководств по отдельным аспектам медико-генетического консультирования. Результаты изучения биоэтических проблем способствуют увеличению возможностей для разработки мероприятий, направленных на совершенствование лечебно- диагностической помощи больным РС.

Положении, выносимыс на защиту:

1. Республика Башкортостан относится к зоне среднего • риска развития рассеянного склероза. Заболевание неравномерно распространено на территории РБ и среди представителей основных этнических групп (русских, татар и башкир).

2. На распространенность рассеянного склероза оказывают влияние геолого-геоморфологические условия Республики Башкортостан. Заболевание встречается достоверно чаще в городах с развитой промышленностью, чем в сельских районах РБ.

3. Клиническая картина и течение PC у представителей основных этнических групп (татар, русских, башкир), проживающих в РБ, не различаются. Характеристики дебюта PC имеют прогностическое значение.

4. Отличием семейных случаев рассеянного склероза от спорадических в РБ являются более раннее начало, менее выраженная инвалидизация, отсутствие первично-прогрессирующего течения, особенности дебюта. В семьях больных рассеянным склерозом выявлена низкая частота повторных случаев, что свидетельствует о полигенной природе заболевания.

5. В наследственную предрасположенность к PC вносят вклад аллель-ные варианты генов DRB1 (HLA класса II), фактора некроза опухолей {TNFА) {HLA класс III), интерлейкина-1 бета {IL1B), аполипопротеина Е {АРОЕ).

6. Недостаточная информированность населения о современных мо-лекулярно-генетических методах диагностики наследственных болезней сочетается с желанием воспользоваться новыми медицинскими технологиями, в частности, ДНК-тестированием и консультацией врача-генетика для профилактики наследственных заболеваний.

Внедрение в практику. Результаты изучения течения PC, прогностических факторов используются неврологами лечебно-профилактических учреждений для дифференцированного ведения пациентов и являются основой создания системы диспансерного наблюдения за больными PC в РБ.

Результаты диссертационной работы используются в клинике неврологии БГМУ на базе Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (РКБ) и Клиники БГМУ, в лекциях и практических занятиях на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ, для обучения и повышения квалификации неврологов.

Материалы диссертации включены в методические рекомендации для врачей «Рассеянный склероз в Республике Башкортостан: клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза». Созданный в результате проведенного исследования регистр PC в РБ используется органами здравоохранения РБ для планирования объемов диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Российской конференции «Актуальные проблемы генетики» (Москва, 2003), Рабочем совещании «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом» (Томск, 2003), Международном конгрессе «Европейско-американская школа судебной генетики и клинический курс по передовой молекулярной и клеточной медицине» (Загреб, Хорватия, 2003), 8-ой Международной конференции «Геном человека» (Канкун, Мексика, 2003), Международной конференции «Биомедицинское применение биотехнологии» (Гавана, Куба, 2003), 9-ой Международной конференции «Геном человека» (Берлин, Германия, 2004), 3-м съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров «Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития» (Москва, 2004), 10-ой Международной конференции «Геном человека» (Киото, Япония, 2005), XIY, XYI Всероссийских конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005, 2007), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа,

2005), XIY Конгрессе ECTRIMS (Тиссалоники, Греция, 2005), Международной конференции, посвященной 115-летшо со дня рождения Н.И.Вавилова «Вавиловский чтения» (Уфа, 2005), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), съезде Европейского общества генетиков (Амстердам,

2006), III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз - современные тенденции» (Новосибирск, 2007), Международном научном конгрессе «В.М. Бехтерев - основоположник нейрона-ук», (Казань, 2007), 11 конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ (Брюссель, 2007). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Общества неврологов Республики Башкортостан и кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета совместно с лабораторией молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН. Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО БГМУ и ИБГ УНЦ РАН.

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 51 работе, в том числе 18 в рекомендованных ВАК журналах, включены в учебно-методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав, описывающих результаты собственных исследований, заключительной главы, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 75 таблицами и 47 рисунками. Список литературы включает 437 источников (104 отечественных и 333 зарубежных).

выводы

1. Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития рассеянного склероза с распространенностью 35,3 на 100 000 населения. Установлена неравномерная территориально-этническая распространенность заболевания. Рассеянный склероз регистрируется у этнических башкир в 4 раза реже, чем у татар и в 2,5 раза реже, чем у русских. Распространенность рассеянного склероза достоверно меньше в южных и юго-восточных районах по сравнению с другими районами РБ.

2. Региональные особенности распространения рассеянного склероза в Республике Башкортостан могут быть связаны с историей формирования популяций, существованием различий брачной структуры этнических групп и разной степенью их изолированности, а также с влиянием факторов окружающей среды. На распространенность рассеянного склероза оказывают влияние геолого-геморфологические условия местности, проживания. Заболевание не выявлено в зоне распространения пород морского генезиса. Территории, сложенные красноцветными терригенными отложениями речного происхождения, отличающиеся неравномерным распределением элементов-примесей, характеризуются более высокими показателями распространенности рассеянного склероза (северо-западная и центральная части Башкортостана). В городах с развитой промышленностью распространенность заболевания достоверно выше, чем в сельских районах.

3. У больных рассеянным склерозом в Республике Башкортостан преобладает типичное течение (ремиггирующее и вторично-прогрессирующее); первично-прогрессирующее течение отмечено у 10,4 % обследованных больных, «¿мягкий» (доброкачественный) рассеянный склероз - у 5,8 %, «злокачественный» - у 5,8 %, раннее начало заболевания - у 4,2 %, поздний дебют РС — у 3,4 % больных. Не выявлены различия по клиническим проявлениям и течению РС в этнических группах русских, татар и башкир. В то же время у башкир не выявлены семейные и детские случаи рассеянного •рклероза. Прогностическими факторами РС являются клинико-демографическце характеристики: пол, возраст, симптомы начала и длительность первой ремиссиц.

4. Семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан отличаются от спорадических более ранним началом, менее выраженной

218

4. инвалидизацией, отсутствием первично-прогрессирующего -типа течения, особенностями дебюта. Низкая частота повторных случаев рассеянного склероза в семье (4,2%) указывает на полигенный характер наследования предрасположенности к рассеянному склерозу.

5. Аллельные варианты генов ОКВ1 (НЬЛ класса II), ТИРА, 1ЫВ, АРОЕ вносят вклад в наследственную предрасположенность к РС.

6. Специфичность 01?В 1*6(13) является генетическим маркером пониженного риска, а специфичность ОЯВ1*08 — маркером повышенного риска развития рассеянного склероза с вторично-прогрессирующим течением.

7. Полиморфные маркеры генов АРОЕ, ТЫ РА и ШВ ассоциированы с вариантами дебюта рассеянного склероза. Маркерами повышенного риска развития заболевания с оптическим дебютом у женщин являются генотип 1ЫВ*Т/*Т и аллель ТИРА *4, у мужчин - генотип 1ЫВ*Т/Т. Риск развития РС с оптическим дебютом у женщин понижен с аллелем ТЫРА*7. Риск развития рассеянного склероза с пирамидными нарушениями в начале заболевания у женщин понижен у носителей аллеля ТМРА*6. С полисимптомным дебютом РС ассоциированы полиморфные маркеры генов ТИРА и АРОЕ: аллель ТИРА*3 маркирует пониженный риск заболевания у му!жчин, генотип АРОЕ*2/*4 — повышенный риск развития рассеянного склероза и у мужчин, и у женщин.

8. Проведенный социологический опрос населения РБ по вопросам применения генетического тестирования в медицине показал, с одной стороны, недостаточную информированность о современных методах диагностики и профилактики наследственно предрасположенных заболеваний, с другой -желание воспользоваться новыми технологиями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Органам здравоохранения при планировании медико-социальной помощи больным рассеянным склерозом необходимо учитывать его распространенность в городах и районах Республики Башкортостан и заболеваемость как в целом, так и по этнической принадлежности, полу, возрасту, их динамОику и тенденции. Для оптимизации диспансерного наблюдения и мониторинга эпидемиологических показателей заболевания в регионе следует использовать компьютеризированный регистр больных РС.

2. Врачам-неврологам, занимающимся лечением больных рассеянным склерозом, необходимо учитывать закономерности течения заболевания, скорость прогрессирования и прогностические факторы на этапах его развития для своевременного обоснованного назначения различных вариантов патогенетической терапии РС.

3. Ведение больных рассеянным склерозом следует планировать дифференцированно в зависимости от длительности, типа течения, степени тяжести заболевания.

4. С целью оптимизации ранней диагностики рассеянного склероза и прогнозирования его течения целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования полиморфизма генов ОЯВ1 (НЬА класса II), ТИРА, АРОЕ, 1Ь1В и 1Ы1Ы. Для прогнозирования течения РС рекомендуется исследование полиморфных маркеров гена АРОЕ.

5. В семьях больных РС с целью донозологической профилактики следует определять генетические маркеры повышенного риска заболевания.

6. При проведении ДНК-диагностики больным с многофакторными заболеваниями необходимо учитывать этические проблемы.