Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Распространенность ощущения вкуса фенилтиокарбамида в популяции здоровых детей г. Челябинска и ее связь с гастродуоденальной патологией

На правах рукописи

Волкова Юлия Геннадьевна

Распространённость ощущения вкуса фенилтиокарбамида в популяции здоровых детей г. Челябинска и её связь с гастродуоденальной патологией

14.00.09 - педиатрия 03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравохранения РФ», на кафедре нормальной физиологии; в Уральской Государственной медицинской академии дополнительного образования, на кафедре педиатрии

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Дулькин Леонид Александрович Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Захаров Юрий Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Русанова Надежда Николаевна. Доктор медицинских наук, профессор Каюмова Алия Фаритовна.

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравохранения РФ», г. Екатеринбург

Защита состоится 27 декабря 2004 г, в часов

На заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравохранения РФ» По адресу: 454095 г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравохранения РФ»

Автореферат разослан 2004 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Долгушина В.Ф.

Актуальность проблемы

Наследуемая способность людей ощущать или не ощущать горечь вещества типа фенилтиокарбамида (ФТК, фенилтиомочевина), привлекала внимание генетиков с начала 30-х годов. Было доказано, что способность ощущать вкус этого соединения наследуется по законам Менделя как простой доминантный признак. Отсутствие способности ощущать вкус ФТК наследуется как рецессивный признак. Имеется, однако, указание на тот факт, что у гетерозигот (Tt) способность ощущать вкус фенилтиокарбамида также сохраняется, хотя у них порог чувствительности к этому веществу выше, чем у гомозигот (ТТ) (Т-доминантный признак, t-рецессивный признак). В середине 60-х годов Рыжовым Ю.Г и Бородиной СР. выдвинута и затем подтверждена на семейных и популяционных материалах гипотеза множественных аллелей в наследовании чувствительности к ФТК (Рычков Ю.Г. 1969).

Гиперсенситивность человека к ФТК определяется наличием особого аллеля Т2, доминантного к аллелю кодоминантного по отношению к ранее известного аллелю Т, который предложено авторами обозначать как

Локализацию на генетической карте хромосом ощущение горького вкуса фенилтиокарбамида относят к 5р15; однако цитогенетическое картирование ощущение горького вкуса ФТК указывает на локализацию 7q (Reed et al., 1999). По данным других авторов, локусы, ответственные за ощущение вкуса ФТК и химически родственного вещества пропилтиоурацила (PROP), сцеплены с локусом, контролирующим группы крови Kell - 7q33 (Spence et al. 1984; Kinnamon 2000).

Было установлено (Harris H., Kalmus H.I949), что гомозиготы по рецессивному гену неспособности ощущать горький вкус фенилтиокарбамида, предрасположены к узловатому зобу.

Другой группой исследователей (Kaplan A.R. 1964.) были получены данные о преобладании доминантно ощущающих вкус ФТК среди больных дуоденальной язвой.

Однако в доступной нам литературе отсутствовали описания морфо-функциональных изменений, регистрируемых в двенадцатиперстной кишке и сведения о клиническом течении заболеваний двенадцатиперстной кишки, у разных носителей вкусовых ощущений фенилтиокарбамида.

Между тем, понимание связи развития заболеваний двенадцатиперстной кишки и особенностями течения этих заболеваний у лиц с разными ощущениями вкуса фенилтиокарбамида, то есть возможной генетической предрасположенностью к развитию морфологических и функциональных нарушений, могло бы способствовать оценке риска развития заболеваний желудочно-кишечного тракта, их клинического течения, помочь определить оптимальный выбор профилактических и лечебных мероприятий у предрасположенных к гастродуоденитам больных.

С другой стороны известно, что нарушения функций двенадцатиперстной кишки, как следствие нарушения адсорбции витамина В12, влияют на систему крови, на периферическое звено эритрона, вызывая анемию. Гормоны щитовидной железы опосредованно оказывают влияние на репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте и на эритропоэз (Морщакова, Павлова 1987).

Важным вопросом для популяционной генетики регионов Росси является, отсутствие сведений о распространенности в популяции, сложившейся на

Южном Урале, в городе Челябинске. Такие сведения позволили бы использовать их в оценке риске развития заболеваний щитовидной железы, гастродуоденальной зоны у носителей данной генетической особенности.

Так же, отсутствуют сравнительные данные распространённости генов чувствительности к фенилтиокарбамиду в здоровой популяции Южного Урала, как взрослых, так и детей и среди больных, страдающих гастродуоденальной патологией.

Цель исследования

Изучить распространенность аллелей генов вкусовой чувствительности к ФТК в здоровой популяции детей школьного возраста города Челябинска и у больных с гастродуоденальной патологией. Выявить связь вкусовой чувствительности к ФТК с гастродуоденальной патологией у детей и характером морфофункциональных изменений в гастродуоденальной зоне.

Задачи исследования

1. Исследовать распространённость сенситивности к ФТК среди здоровых детей школьного возраста города Челябинска.

2. Определить распространённость «нечувствительных», «среднечувствительных» и «гиперчувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида среди детей, имеющих разные нозологические формы поражения гастродуоденальной зоны.

3. Соотнести характер клинического течения поражения гастродуоденальной зоны с фенотипическими проявлениями ощущения горького вкуса фенилтиокарбамида.

4. Сравнить эндоскопическую картину, патоморфологические изменения в гастродуоденальной зоне, результаты функциональных методов исследования этой зоны, показатели крови у больных детей с гастродуоденальной патологией с фенотипическими проявлениями ощущения горького вкуса фенилтиокарбамида.

Научная новизна исследования

1. Впервые выявлена частота распространённости аллелей генов у детей школьного возраста, жителей города Челябинска.

2. Получены результаты сравнения частоты распространённости генов чувствительности ко вкусу фенилтиокарбамида в здоровой популяции школьников и среди больных с поражением гастродуоденальной зоны.

3. Определена связь между ощущением вкуса фенилтиокарбамида (носительство одного из аллелей генов и клиническим течением гастродуоденальной патологии.

4. Установлена связь между ощущениями горького вкуса фенилтиокарбамида и морфо-функциональными изменениями, выраженностью колонизации хеликобактером в гастродуоденальной зоне при патологии желудочно-кишечного тракта, с функциональным составом периферической крови.

5. Метод определения вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду может быть использован как метод скрининг - диагностики повышенного риска гастродуоденальных заболеваний при массовых исследованиях в детских организованных коллективах.

Практическая значимость работы

1. Исследование позволит использовать простой, дешевый, легко воспроизводимый тест на распространенность аллелей генов чувствительности к фенилтиокарбамиду, в здоровой популяции на Южном Урале. Это даёт возможность выделить группу риска детей по заболеваниям гастродуоденальной зоны.

2. Исследование на распространенность аллелей генов чувствительности к фенилтиокарбамиду среди пациентов с гастродуоденальной патологией позволит в значительной мере идивиадуализировать меры профилактики и лечения в данной группе.

Основные положения, выносимые на защиту 1. В здоровой популяции г. Челябинска высока частота аллели t локуса чувствительности к горечи ФТК, Распределение аллелей генов чувствительности к

ФТК среди здорового детского населения г. Челябинска составляет: Т| =0,274,

Т2=0,079.

2 У детей с гастродуоденальной патологией высока частота аллеля Т2, распределение аллелей генов чувствительности к ФТК составляет: 1=0,443, Т) =0,153, Тг-0,404.

3 У детей с гастродуоденальной патологией, имеющих генотипы, Тг! и Т2Т2, фенотипически проявляющиеся «гиперчувствительностью» ко вкусу фенилтиокарбамида, отмечается наиболее выраженные морфологические изменения слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, с преобладанием таких заболеваний, как: «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», «эрозивный гастродуоденит», «хеликобактерный хронический гастродуоденит».

4 В группе «среднечувствительных» ко вкусу ФТК, среди пациентов с гастродуоденальной патологией, встречаются генотипы с доминированием гена Т( над геном Т2. При этом пациенты данной группы представлены относительно легкими формами гастродуоденальной патологии, с наличием дуодено-гастрального рефлюкса, протекающего с минимальной клинической картиной Группа «нечувствительных» ко вкусу ФТК пациентов с гастродуоденальной патологией представлена генотипом й. Гастродуоденальная патология чаще встречалась у них на фоне наследственных или врожденных заболеваний

5 Метод определения вкусовой чувствительности к ФТК может быть использован с целью определения фактора риска возникновения гастродуоденальной патологии среди школьников, а также как метод скрининг - диагностики латентно протекающих гастродуоденальных заболеваний.

6 При исследовании трёх групп пациентов, отличающихся по вкусовой чувствительности к ФТК и страдающих заболеваниями гастродуоденальной зоны, не удалось выявить сдвигов морфо-функциональных показателей клеток крови, выходящих за границы физиологических норм.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертационной работы доложены на Международном научном симпозиуме «Югра-гемо» (Ханты-Мансийск, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции «Вторые тульские педиатрические чтения» (Тула, 2003), на Всероссийской научной конференции «Проблемы экологически обусловленных нарушений состояния здоровья населения промышленных городов Южного Урала с

развитой отраслью чёрной металлургии» (Магнитогорск, 2004). По теме диссертации опубликовано 6 статей.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена 143 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 183 источника (отечественных 94 и иностранных 89). Работа иллюстрирована 34 таблицами, 7 рисунками и 2 диаграммами.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных в работе задач на базе школ разных районов города Челябинска была взята выборка школьников (10-15 лет), всего 560 человек, что удовлетворяет требованиям популяционной генетики для оценки распространённости вкусовой чувствительности к ФТК в популяции (Ли Ч. 1978 г.). На момент определения вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду все дети не предъявляли активных жалоб к состоянию здоровья, по данным объективного исследования были здоровы. По формам № 026/у эти дети имели 1 или 2 группу здоровья.

Для обследования детей с гастродуоденальной патологией нами проведено обследование 65 детей, больных с гастродуоденальной патологией. Из них 7-11 лет 24 человека, 12-15 лет - 41 человека. У всех 65 детей диагностирован гастродуоденит, из них у 31 больного встречался «Хеликобактер - ассоциированный гастродуоденит», у 6 пациентов наблюдалась «Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», у 17 человек-«Эрозивный дуоденит», у 7 пациентов «Эрозивный гастрит». Как сопутствующее заболевание у 21 больного был диагноз - «Дуодено-гастральный рефлюкс», у 43 детей отмечалась «Дискинезия желчевыводящих путей по гипотоническому типу», у 21 ребёнка — «Дискинезия желчевыводящих путей по гипертоническому типу». Все дети поступали в стационар в момент обострения заболеваний в гастродуоденальной зоне. С целью уточнения диагноза и для выявления инфицированности хеликобактером всем этим пациентам была проведена ФГС с биопсией из антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Все дети были обследованы до лечения. Расчёт ожидаемых численностей в малых выборках проводился по закону Кастла - Харди -Вайнберга (Ли Ч. 1978 г.).

Морфологические и морфометрическис методы исследования гастро - и -дуоденобиоптатов.

Комплексное морфологическое исследование биопсийного материала включало общие методы. После фиксации в 10% нейтральном формалине биопсийный материал заливался в парафин по стандартной схеме. Парафиновые срезы 5-7 мкм толщиной, окрашивались гематоксилином и эозином, проводилась ШИК-реакция по Мак-Манусу в комбинации с окраской альциановым голубым (при рН 2,5), для обнаружения микрофлоры проводилась обработка метиленовым голубым.

При изучении гистологических срезов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, согласно рекомендациям Международной классификации и градации гастрита-модифицированной Сиднейской системы (Аруин Л.И. 1997 г.; Аруин Л.И. и др. 1998 г.), учитывали следующие параметры: гистологический тип, топография процесса, её активность, степень обсеменения хеликобактером слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие и характер эрозий слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, а так же образование и состояние лимфатических узелков в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки.

При оценке структурных нарушений в биопсийном материале, принимались во внимание морфометрические показатели неизмененной слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. (Автандилов Г.Г. 1984 г.; Аруин Л.И. и др. 1993г., Берлин Л.Б. и др. 1975 г., Самсонов В.А. 1973 г., Успенский В.М. 1986 г.).

Морфологические особенности биопсийного материала слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки сопоставлялись с данными клинического и эндоскопического обследования пациентов.

Гистостереометрическая оценка препаратов проводилась методом точечного счета (Автандилов Г.Г. 1990 г.).

Хеликобактер и другие микроорганизмы обнаруживали гистобактериоскопически в средах, окрашенных метиленовым голубым (0,1% раствор красителя в 0,1% растворе тетрабората натрия). Параллельно наличие и количество хеликобактера оценивали цитобактериоскопически в мазках-отпечатках, окрашенных по Паппенгейму в аппарате П0МК-01. Степени колонизации слизистой оболочки желудка хеликобактером различалась в соответствии с визуально-аналоговой шкалой модифицированной Сиднейской системы. При подсчете хеликобактера в мазках пользовались рекомендациями Аруина Л.И., разработанными для гистологических препаратов. ( Аруин Л.И. и др. 1988 г.; Аруин Л.И., Исаков В.А. 1995 г.).

Для оценки функционального состояния желудочно-кишечного тракта у детей с гастродуоденитами, проводили следующие исследования: ультразвуковое исследование внутренних органов, рН-метрию желудочного сока, ректороманоскопию, а так же электрокардиографию, термографию щитовидной железы, реоэнцефалографию.

Для исследования периферической крови были использованы общепринятые методы лабораторных исследований: определение количества эритроцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов, показателя гематокрита, цветовой показатель, средней концентрации гемоглобина в одном эритроците (с.к.е.), среднего объёма единичного эритроцита (с.о.э.), объёмной части гемоглобина (о.ч.), толщины отдельного эритроцита (т..э.), показателя сферичности (п.с), диаметра эритроцита (д..э.), процентного содержание лейкоцитов (эозинофилов, палочкоядерных нейтрофилов, сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов).

Для оценки биохимических показателей крови определяли: общий белок плазмы крови, альбумины, альфа- 1-глобулины, альфа-2-глобулины, бетта-глобулины, гамма-глобулины в плазме крови, сывороточное железо, альфа - амилаза крови, бетта -липопротеиды, холестерин, сахар крови, билирубин, тимоловая проба, АЛТ, ACT.

Определения групп крови проводилось по системе АВО, с применением четырёх стандартных антисывороток.

Для определения вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду у обследуемых нами был взят метод Харриса и Калмуса (Harris H., Kalmus H. 1949.) в модификации Ю.Г. Рычкова и С.Р.Бородиной (Рычков Ю.Г, Бородина СР. 1969г.) позволяющий выявить более полно дисперсию гиперсенситивности к ФТК, использующий серию разведений ФТК в прогрессии 2,60 х 2'" г, где n-число разведений, с использованием 29 разведений ФТК, вместо стандартых 14. Для приготовления исходного раствора №1 1,3 г Фенилтиокарбамид растворялся в 1л дистиллированной воды. Последующие разведения были двукратными в геометрической прогрессии. В 1мл последнего разведения содержалось 19х109 молекул фенилтиокарбамида. Под N = 30 находился флакон-контроль с дистиллированной водой.

0,25 мл каждого раствора наносились на область корня языка обследуемого, где сгруппированы специфические воспринимающие горечь рецепторы. Последним предлагался раствор с дистиллированной водой для контроля. Каждое испытание начиналось с использования раствора с наибольшим разведением препарата

фенилтиокарбамида и прекращалось при появлении первого чёткого ощущения вкуса горечи.

В соответствии с классификацией Рычкова Ю.Г, Бородиной СР. (1969 г.), вся выборка делилась на три группы: «Нечувствительные» к ФТК дети, ощущение вкуса либо совсем не было, либо оно имело место, при использовании раствора из пробирок №1 - №5 (максимальные концентрации вещества).

«Среднечувствительные» к горькому вкусу фенилтиокарбамида дети - пробы №5 -№17.

«Высокочувствительные» ко вкусу ФТК дети - пробы №18 - №29 (минимальные концентрации вещества).

Статистические методы

Для выявления взаимосвязей между изучаемыми факторами был использован комплексный статистический анализ полученных количественных и порядковых величин. Применялись методы вариационного анализа (определение средней арифметической, ее стандартной ошибки, медианы, моды, дисперсии, ассиметрии, стандартной ошибки ассиметрии, эксцесса, стандартной ошибки эксцесса, ранга, минимальные и максимальные значения).

Был использованы Критерий Колмогорова-Смирнова, Критерий Краскела-Уоллеса, Тест Левина, Однофакторный дисперсионный анализ, Тест множественных сравнений (по методу LSD), Критерий Мэнна-Уитни, Коэффициент ранговой корреляции Спирмена, Таблицы сопряженности признаков (кросстабуляции), использовался критерий Хи-квадрат (XJ) Пирсона. Расчет проведен с использованием программы SPSS версия 110

Оценка частот генов чувствительности к ФТК проводилась по формулам

Ф. Бернштейна (Ли Ч. 1978 г.).

Результаты исследования и их обсуждение

По ощущению горького вкуса фенилтиокарбамида у школьников выявлено следующее процентное соотношение среди здоровых обследованных:

процент «низкочувствительных» детей (ощущение вкуса появилось при использовании раствора ФТК из проб №1 -№5) составляет 43,4%; «среднечувствительных» к горькому вкусу фенилтиокарбамида детей - 47,5% (пробы №5-№17); «высокочувствительных» детей оказалось 9,1% (пробы №18 - №29);

Следовательно, в здоровой группе обследованных преобладали дети «слабоощущающие» и «среднеощущающие» вкус ФТК. Частота

«Высокочувствительных» к ФТК детей в здоровой популяции мала.

Проведённый нами анализ частоты носительства аллелей генов I, Т|, Тг, показал, что в здоровой Южно - Уральской популяции частота аллеля I равна 0,647, соответственно Т) - 0,2735, Т2 - 0,0794.

Распределение вкусовой чувствительности к ФТК среди детей города Челябинска, в сравнении с распределением ощущающих вкус фенилтиокарбамида в других популяциях России, Западной Европы, Юго-Восточной Азии по данным доступной нам литературы, отличается несомненным своеобразием, и ближе всего к казахской, татарской и мордовской популяциям, по частоте встречаемых лиц не ощущающие горечь ФТК (Рычков Ю.Г., 2003 г.) Так, максимальные значения частоты гена 1 отмечены в двух этнических группах: у татар (0.733) и у мордвы (0.725). Напротив, в других популяциях: эвенков, айн, китайцев, японцев, африканцев - преобладают «среднечувствительные» по остроте вкуса ФТК. В этих группах практически отсутствует процент людей, не ощущающих вкуса фенилтиокарбамида. Минимальная частота гена I наблюдалась у юкагиров (0.200). Различия по дисперсии генов, определяющих чувствительность к ФТК, характеризуются тем, что имеются популяции, где практически нет неошущающих лиц (т. е. частота гена I равна 0), например у западных и восточных эвенков. (Рычков Ю.Г. 2000 г.) Наибольшее число неощущающих было обнаружено среди марийцев Волго-Камья (частота 1 равна 0.811) и среди русских Архангельской области (0.804) (Рычков Ю.Г. 2000 г.).

Таким образом, в Южно-Уральском регионе нами впервые установлена частота распространённости аллелей вкусовой чувствительности к ФТК. Что дополняет геногеографию России по распространённости аллелей локуса ФТК на Южном

Урале.

Известно, что среди больных с рядом заболеваний щитовидной железы (эндемический узловатый зоб, узловатый токсический зоб, врождённый атиреоидный кретинизм и др.) высок процент неощущающих вкус фенилтиокарбамида (Маленченко А. Ф. 1971 г., Рычков Ю.Г. 2003 г.). В связи с этим, наши данные могут быть использованы для прогнозирования заболеваемости щитовидной железы в ЮжноУральском регионе.

Для челябинской популяции процент «гиперсенситивных» к ФТК детей небольшой (9,1%). На фоне изученных популяций в России по распространённости аллеля Т2 локуса ФТК, в Челябинской популяции частота данного аллеля Тг локуса ФТК составляет 0,08, что характерно для народов Северной Евразии. Для сравнения, на территории Северной Евразии частота аллеля Тг отмечает значительный размах максимальных и минимальных частот генов системы чувствительности к ФТК и изменяется от 0,00 до 0,28. При этом наибольший процент лиц, гиперсенситивных к ФТК, отмечен у нивхов Сахалина (частота гена Тг соответствует 0.276), наименьший — у тоджинцев Восточных Саян (0.017) и у коряков Камчатки (0.002). В одной из популяций нивхов отмечена наивысшая частота аллеля Тг локуса ФТК-0.385 (Рычков Ю.Г. 2003 г).

По чувствительности к фенилтиокарбамиду дети с гастродуоденальной патологией разделились на три группы: 1-я группа « Нечувствительные» (с генотипом: а): до пробы №5 12 человек - 18,75%.2-я группа «Среднечувствительные» (с генотипом: Т|1+Т|Т] и Т^+Т^]): пробы с №6 до №17 19 человек - 29,69%.3-я группа «Гиперчувствительные» (с генотипом: ТгС+ТзТг): пробы с № 18 до № 29 33 человека - 51,56%.

Процент соотношения групп разной чувствительности к ФТК у здоровых детей и у детей с гастродуоденальной патологией разительно отличается (таблицы 1. и 2.).

Таблица 1. Процентное распределение вкусовой чувствительности к

фенилтиокарбамиду у здоровых детей и с гастродуоденальной патологией.

Фенотипы Генотипы Здоровые дети Дети с гастродуоденальной патологией

«Нечувствительные» к ФТК И 43,4% 18,5%

«Среднечувствительные» к ФТК Т,1+ Т1Т1 и т,т, 47,5% 29,2%

«Гиперчувствительные» к ФТК Т21+Т2Т2 9,1% 52,3%

В здоровой группе обследованных преобладают «среднечувствительные» и «нечувствительные» к ФТК дети, тогда как, среди детей с гастродуоденитами имеет место преобладание пациентов с «гиперчувствительностью» к ФТК. На основе этих данных можно сделать заключение о различной распространённости разных аллей локуса (1, Т|, Т2) вкусовой чувствительности к горечи фенилтиокарбамида среди здоровых и больных детей с гастродуоденальной патологией.

Таблица 2. Частота аллелей локуса вкусовой чувствительности к горечи фенилтиокарбамида у здоровых детей и с гастродуоденальной патологией.

Аллели локуса ФТК Здоровые дети Дети с гастродуоденальной патологией

1 0,647 0,443

т1 0,274 0,153

т2 0,079 0,404

При сравнении со здоровыми детьми у пациентов с гастродуоденитами отмечается значительное преобладание аллеля Т2 локуса вкусовой чувствительности к горечи ФТК (ответственного за «гиперчувствительность» к ощущению горечи фенилтиокарбамида). У здоровых детей частота аллеля I локуса вкусовой чувствительности к горечи ФТК также выше, чем у детей с заболеваниями гастродуоденальной зоны.

Среди больных с хроническим гастродуоденитом во всей выборке большинство, 41 человек (63,1%) составляли больные пубертатного возраста с 12-15 лет, 7-11лет - 24 человека (36,9%). При этом соотношение детей препубертатного и пубертатного периодов в каждой подгруппе было следующим: среди «нечувствительных» и «среднечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида соотношение этих возрастных групп 1:1. в группе же гиперчувствительных к горечи ФТК это соотношение 1: 3, что отражает на наш взгляд, увеличение с возрастом, к пубертатному периоду «реализацию» имеющегося риска заболеваний гастродуоденальной зоны у детей,

«гиперчувствительных» к ФТК (таблица 3).

Таблица 3. Распределение групп вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду по возрастам.

Возрастные группы 7-11лет 12-15 лет Всего (чел.)

«Нечувствительные» к ФТК 6чел.(50%) 6 чел. (50%) 12

«Среднечувствительные» к ФТК 9 чел (47,4%) 10 чел.(52,7%) 19

«Гиперчувствительные» к ФТК 9 чел.(26,5%) 25 чел.(73,5%) 34

Данные наблюдения нашей работы совпадают с рядом публикаций (Татарникова М.А., Усанова Е.П. 1999 г., Ар1еу У. 1975), свидетельствующих о том, что с возрастом у детей частота хронического гастродуоденита увеличивается. Это связано с тем, что в

период пубертата у детей отмечается пик морфофуцкциональных изменений со стороны многих органов и систем (Баранов А.А., Студеникин М.Я., Мазурин А.В. 1997 г.).

Вместе с тем, по нашим данным, рост частоты заболевших среди детей старшей группы происходит за счёт увеличения числа «гиперчувствительных» к ФТК больных.

Из проведённого нами исследования следует, что чаще, в общей выборке, болеют мальчики - 50,8%. В группе гиперчувствительных ко вкусу фенилтиокарбамида этот показатель выражен сильнее - 61,8%. В группах нечувствительных и среднечувствительных к горечи ФТК - чаще болеют девочки: 58,3% и 63,2% соответственно (таблица 4).

Таблица 4. Распределение групп вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду по полу.

Группы чувствительности к ФТК Мальчики Девочки Всего (чел.)

«Нечувствительные» к ФТК 5 чел.(41,7%) 7 чел.(58,3%) 12

«Среднечувствительные» к ФТК 7 чел. (36,8%) 12чел.(63,2%) 19

«Гиперчувствительные» к ФТК 21 чел.(61,8%) 13 чел.(12,5%) 34

Вероятно, в группе «гиперчувствительных» к ФТК сконцентрированы больные, у которых с увеличением возраста можно ожидать утяжеление течения заболевания и большую частоту язвообразования. По данным Циммермана Я С. (1992 г.) у мужчин в 34 раза чаще реализуется генетическая предрасположенность к язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

При изучении вкусовой чувствительности к ФТК у детей с гастродуоденальной патологией, при исследовании показателей периферической крови у групп обследованных с разной чувствительностью к фенилтиокарбамиду, по таким показателям, как: гемоглобин, количество ретикулоцитов, цветной показатель, гематокрит, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов, процентное содержание эозинофилов, палочкоядерных нейтрофилов, сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, среднее содержание гемоглобина в одном эритроците (с.сэ.), средняя концентрация гемоглобина в одном эритроците (с.к.е.), средний объём единичного эритроцита (с.о.э.), толщина отдельного эритроцита (т.э.), показатель сферичности (п.с), диаметром эритроцита (д.э.) при статистической обработке достоверных различий между группами чувствительности к ФТК не было. Все значения

исследованных показателей находятся в пределах возрастной нормы детей (Захаров Ю.М. 2003 г.).

Было отмечено лишь, достоверное увеличение среднего количества эритроцитов находящееся в пределах возрастной нормы, в группе «гиперчувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида, по-сравнению с двумя остальными группами.

При биохимическом исследовании цельной крови, плазмы и сыворотки крови (альфа- амилаза крови, бетта липопротеидов, холестерина, сахара крови, билирубина, тимоловой пробы), а так же в показателях протеинограммы и сывороточного железа у групп больных детей с разной чувствительностью к фенилтиокарбамиду достоверных различий выявлено не было, значения исследованных показателей находятся в пределах возрастной нормы (Henry, 1996).

Было выявлено, что в группе «гиперчувствительных» к ФТК значения ACT и АЛТ, при применении теста Мэнна-Уитни достоверно ниже этих показателей в группах «среднечувствительных» и «нечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида, однако все значения исследованных показателей находятся в пределах возрастной нормы (Henry, 1996).

При статистической обработке жалоб и клинических симптомов, изучаемой патологией, достоверными оказались различия в группах обследуемых только по следующим жалобам: «чувство тяжести, расписание после еды» между всеми группами чувствительности к ФТК, с большей частотой в группе «среднечувствительных» к фенилтиокарбамиду,

«Схваткообразные боли» достоверно чаще встречались в «нечувствительной» к ФТК группе, при сравнении с остальными группами, а жалобы на «изжогу», в группе «гиперчувствительных» к ФТК детей. «Повышенный аппетит» достоверно чаще встречался в «гиперчувствительной» к фенилтиокарбамиду группе, при сравнении с двумя остальными группами

По данным объективного осмотра болезненность в точке Губергрица достоверно чаще встречалась в группе «гиперчувствительных» и «среднечувствительных» ко вкусу ФТК, по-сравнению с группой «нечувствительных» к ФТК детей.

Болезненность в точке Дежардена: чаще встречалась в «гиперчувствительной» к фенилтиокарбамиду группе, по-сравнению с группой «нечувствительных» к ФТК.

По данным ультразвукового обследования наиболее благоприятными оказались результаты в группе больных, «нечувствительных» к горечи ФТК: в ней снижено, по-сравнению с двумя остальными группами, количество детей с явлениями гапотонуса желчного пузыря и гипертонуса желчных путей. То есть в этой группе, вероятно, преобладали дети с нормальным тонусом желчных путей. Для группы «гиперчувствительных» к горькому вкусу фенилтиокарбамида характерно наличие гипертонуса желчного пузыря гипертонуса желчных путей, а для группы «среднечувствительных» ко вкусу ФТК - преобладание гипертонуса желчных путей.

Таким образом, в группе «гиперчувствительных» к ФТК оказалась дети с наиболее выраженными морфологическими изменениями в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки. Статистически достоверным оказалось преобладание в этой группе детей с диагнозами: «Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», «эрозивный гастрит», «эрозивный бульбит», «умеренный гастрит», в сравнении с двумя остальными группами. В эндоскопической картине патологии слизистой оболочки желудка больных детей в группе «гиперчувствительных» к горечи ФТК, достоверно преобладали такие признаки, как усиление сосудистого рисунка слизистой, наличие в ней зернистости, а в содержимом желудка - слизи. Среди морфологических изменений у детей этой группы, достоверно преобладали: умеренная активность воспалительного процесса, лейкопедез в слизистой оболочке желудка, наличие лимфофолликулов в слизистой оболочке желудка, отёчности стромы валиков, наличие ретенционных кист в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, наличие в лимфо-плазмоклеточной инфильтрации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки эозинофильных гранулоцитов. Статистически достоверно, в группе «гиперчувствительных» к ФТК, в слизистой оболочки желудка, чаще встречался хеликобактер.

В группе детей «среднечувствительных» ко вкусу ФТК наблюдалось статистически достоверное преобладание, в сравнении с двумя остальными группами, больных с сопутствующим диагнозом «Дуодено-гастральный рефлюкс». В эндоскопической патологической картине слизистой оболочки желудка больных детей в этой группе, достоверно преобладали такие признаки как: очаговая гиперемия, наличие в содержимом желудка — желчи; среди морфологических изменений - наличие в лимфо-плазмоклеточной инфильтрации слизистой оболочки желудка эозинофильных

гранулоцитов, обсеменённость слизистой оболочки желудка нетипированными прямыми палочками.

Статистически достоверным оказалось преобладание в группе «нечувствительных» к ФТК, в сравнении с двумя остальными группами, детей с диагнозом «поверхностный гастрит»: при эндоскопических и морфологических исследованиях в этой группе детей обнаружены, как правило, минимальные изменения со стороны слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки.

Между концентрацией ФТК, воспринимаемой на вкус, и заболеваниями с эндоскопическими признаками патологической картины слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, патоморфологическими признаками изменений слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки выявлены прямые корреляционные связи при наличии Дуодено-гастральный рефлюкса, поверхностного бульбита, очаговой гиперемией в слизистой оболочке желудке и двенадцатиперстной кишки, умеренной гиперемией в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, с отсутствием хеликобактера в слизистой оболочке желудка, с отсутствием активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, с наличием нейтрофилов в лимфо-плазмоклеточной инфильтрации слизистой оболочке желудка и

двенадцатиперстной кишки.

Известно, что среди больных дуоденальной язвой преобладают ощущающие горечь ФТК (Kaplan et al. 1964).

В то же время заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки являются наиболее распространёнными среди всех болезней органов пищеварения у детей в России и составляют по данным Эрмана Л.В.(1995 г.) 76% в структуре патологии органов пищеварения, при этом частота заболевших хроническим гастродуоденитом повышается с возрастом (Эрман Л.В. 1995г.).

Установлено (Эрман Л.В. 1995 г.), что в 30% случаев одним из основных моментов в возникновении заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта в пубертатном периоде лежат функциональные нарушения секреторной и моторной функций желудка и двенадцатиперстной кишки. Из них более половины в течение года исчезают бесследно без какого-либо лечения. Но, часть этих функциональных нарушений прогрессирует и является основой формирования хронических форм гастродуоденальной зоны у взрослых (Шабанов Н.П. 1999 г.). У 60-70% взрослых

больных формирование гастродуоденитов и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки начинается в детском и юношеском возрасте (Дорофеев И. 1984 г.), что представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему.

Хронические гастродуодениты у всех трёх групп имеют свои клинические, эндоскопические, морфологические и функциональные особенности.

В группе «гиперчувствительных» к ФТК детей достоверно чаще встречался «Бактериальный Хеликобактерный - ассоциированный хронический гастрит», по Сиднейской классификации.

В этой группе, по сравнению с двумя остальными группами, преобладали дети с диагнозами: «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», «эрозивный гастрит», «эрозивный бульбит», «умеренный гастрит». Это подтверждает данные Новиковой А.В. и др.(1994 г.) о том, что для хеликобактер-ассоциированного хронического гастродуоденита характерно образование эрозий на слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки.

В эндоскопической картине воспалительных признаков слизистой оболочки желудка больных детей группы «гиперчувствительных» по ФТК, так же достоверно преобладали признаки, характерные для наличия хеликобактера и гиперсекреции соляной кислоты, а именно: усиление сосудистого рисунка слизистой, наличие в слизистой оболочке желудка зернистости, а в его содержимом - слизи.

Среди морфологических изменений у детей этой группы, достоверно преобладали: умеренная активность воспалительного процесса, лейкопедез в слизистой оболочке желудка, наличие лимфофолликулов в слизистой оболочке желудка, отёчности стромы валиков в слизистой оболочке желудка, присутствие ретенционных кист в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, наличие в лимфо-плазмоклеточной инфильтрации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки эозинофильных гранулоцитов. Все вышеуказанные признаки хронического воспаления слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки характерны для гастродуоденитов хеликобактерной этиологии.

Таким образом, в группе «гиперчувствительных» к ФТК пациентов, в слизистой оболочки желудка, чаще по-сравнению с другими группами, встречался хеликобактер. Об этом свидетельствует и наличие прямой корреляционной связи между концентрацией ФТК, воспринимаемой на вкус и обсеменённостью хеликобактером

слизистой оболочки желудка. В последнее время уделяется особое внимание изучению влияния хеликобактера, его агрессивных свойств на развитие гастродуоденитов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Аруин Л.И. 1997 г., Белоусов Ю. В. 2000 г., Логунов К.В. 1997 г.), хотя для разбития инфекционного процесса важны не только агрессивные свойства возбудителя, но и защитные системы самого макроорганизма.

Ряд авторов убедительно доказали, что семейный анамнез хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта имеет большое значение для развития гастродуоденальной патологии у детей (Новикова А.А., Студсникин М.Я, Мазурин А В. 1997 г.). Как у родителей, так и у детей может быть пониженная устойчивость слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к воздействию агрессивных факторов (Новикова А.А., Студеникин М.Я., Мазурин А.В. 1997 г., Marshall B.Y., Armstrong Y., Francis G.Y., 1987.).

Полученные нами результаты, позволяют высказать предположение, что у пациентов «гиперчувствительных» к горечи фенилтиокарбамида, фенотипические проявления аллеля Т2 локуса ФТК, проявляются снижением устойчивости к воздействию хеликобактера на слизистые оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, что создает предпосылки для его развития.

Важным фактором для внедрения хеликобактера, развития гастродуоденальной патологии, является нарушение равновесия между факторами агрессии (соляная кислота, пепсин, панкреатические ферменты, желчные кислоты, моторно-эвакуаторные нарушения в гастродуоденальной зоне) и факторами защиты: слизистый барьер эпителия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, щелочной компонент желудочного секрета и панкреатического сока, активная регенерация эпителиальных клеток гастродуоденальной зоны, достаточное кровоснабжение слизистой оболочки (Белоусов Ю.В. 2000 г.). Большую роль в регуляции процессов поддержания целостности и восстановления острых и хронических повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта играют цитокины, прежде всего ростовые факторы (Логинов К.В. 1997 г.), простогландины, в частности группы E1 и Е2, система интерферонов (Нестерова И.В. 2003 г.).

Реализация факторов агрессии хеликобактера происходит лишь при нарушении репаративной регенерации эпителия слизистой желудка, в результате расстройств

нервной и гуморальной регуляции деятельности желудка и двенадцатиперстной кишки, а также вследствие адгезии хеликобактера на клетки эпителия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с формированием локального иммунного ответа и развитием характерной воспалительной реакции, проявляющейся гиперемией, отёком и нарушением трофики воспалённого участка слизистых оболочек (Белоусов Ю.В. 2000

г.).

Возможно, что у «гиперчувствительных» к ФТК имеет место дефицит одного или нескольких факторов защиты слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Аллель Т2 локуса вкусовой чувствительности к ФТК может быть сцеплена с геном, кодирующим определённый фактор защиты. Таким образом, уже до инфицирования хеликобактером, у пациентов с аллелью Т2 локуса вкусовой чувствительности к ФТК, «гиперчувствительных» к фенилтиокарбамиду, существует «слабое звено» в защите слизистых желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов. Вследствие этого, становится возможным проникновение в них хеликобактера, который в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, использует свои факторы защиты, вызывает в них воспалительные реакции.

Известно, что у большинства детей с хроническим гастродуоденитом выявляются сочетанные с ним поражения гепатобиллиардной системы (Боровкова Е.В., Кравченко О.Н., Подлужный Ю.В. 1981 г.). Так, дискинезии желчевыводящих путей отмечаются у 3/4 детей, страдающих хроническим гастродуоденитом (Берлин Л.Б., Лисочкин Б., Сафонов И., Успенский В.М. 1975 г.), у 70% из этого числа он протекает по гипомоторному типу (Назаренко О.Н., Солтан М.М., Былинский Н.Н. 1999 г.).

Одним из сопутствующих заболеваний, в группе «гиперчувствительных» к горечи фенилтиокарбамида является «дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу». Считается, что на начальных стадиях заболевания преобладают гиперкинетические формы дискинезии желчного пузыря (Белоусов Ю.В. 2000 г.). Ритмическая активность желчного пузыря и его сфинктеров, состояние протоков регулируется вегетативной нервной системой, преобладание тонуса вагуса способствует возбуждению моторики (гиперкинезии) желчного пузыря и гипотонии (недостаточности) сфинктерного аппарата. Одним из основных патогенетических механизмов формирования дискинезии является вегетоневроз, приводящий к дискоординации - сокращениям желчного пузыря и сфинктерного аппарата. Важным

механизмом формирования дискинезий считается также гормональный, поскольку в регуляции желчеотделения большую роль играют гастроинтестинальные гормоны. Холецистокинин-панкреоземин, секретин, гастрин, гормоны гипофиза усиливают сократительность желчного пузыря и расслабляют сфинктер Одди. В противоположность им глюкагон, кальциотонин, антихолецистокинин тормозят моторику желчного пузыря. В физиологических условиях процессы торможения и возбуждения моторики желчного пузыря саморегулируются. Неблагоприятные факторы, влияя на вегетативную нервную систему и гормональную регуляцию, приводят к нарушениям регуляции моторики желчевыводящих путей (Белоусов Ю.В. 2000 г., Циммерман Я С. 1992 г.). Данными ультразвукового исследования желчного пузыря и желчных путей у обследованных нами детей, установлено наличие гипертонуса желчного пузыря. Так же среди жалоб в группе «гиперчувствительных» к ФТК достоверно преобладали редкая изжога и повышенный аппетит, что является достоверными признаками этой патологии (Белоусов Ю.В. 2000 г.).

Эти факты позволяют предположить вторичность вовлечения в процесс холедохо-панкреатической зоны Одним из механизмов которого, можно рассматривать провоцированное хеликобактером, усиление избыточной парасимпатической импульсации'(по типу висцеро-висцерального рефлекса), что приводит к дискинезии желчевыводящих путей, но не затрагивает работу печени. Об отсутствии функциональных нарушений со стороны печени, свидетельствует уровень АЛТ, ACT в сыворотке крови в группе «гиперчувствительных» к ФТК. Он меньше, чем в двух остальных группах, но находится в нормальных пределах. Об этом же свидетельствуют и нормальные показатели уровня железа в крови, диаметр эритроцитов, содержание в плазме крови альбуминов, альфа-амилазы крови, бетта-липопротеидов крови, сахара крови, билирубина и тимоловой пробы. При клиническом обследовании детей в группе с «гиперчувствительностью» к ФТК, достоверными симптомами стали: болезненность в точках Губергрица и Дежардена, что может косвенно говорить о начальных воспалительных процессах в поджелудочной железе. Но достоверного подтверждения панкреатитов лабораторными методами, на данном этапе болезни, выявлено не было

В группе «среднеощущающих» вкус ФТК оказались представлены дети с более лёгким течением обострения гастродуоденальной патологии.

Среди жалоб в этой группе преобладали следующие: чувство тяжести, распирание после еды в эпигастральной области, редкая изжога, что может являться симптомами дуодено-гастрального рефлюкса, который достоверно чаще встречался в этой группе.

В эндоскопической картине патологии слизистой оболочки желудка больных данной группы, достоверно преобладал такой признак, как наличие в содержимом желудка желчи, а среди морфологических изменений - признаки обсеменённости слизистой оболочки желудка прямыми палочками «неизвестной» этиологии. Возможно, усиление инфицирования слизистой оболочки желудка неидентифицированной флорой (прямыми палочками), вызывала сенсибилизацию слизистой оболочки желудка, что проявлялось инфильтрацией последней эозинофилами. Однако это предположение нуждается в специальном исследовании.

При ультразвуковом исследовании желчных путей у пациентов данной группы, достоверно преобладала дисфункция желчных путей в виде гипокинетической дискинезии желчных путей. Такая дисфункция образуется при длительном течении заболевания, при снижении адаптивных возможностей; двигательная и секреторная функции желчного пузыря снижаются и преобладают гипокинетические его дискинезии (Белоусов Ю.В. 2000 г.) Данные функциональные нарушения возникают в результате преобладания симпатической сигнализации, повышение секреции гормонов глюкагона, кальцитанина, антихолецистокинина. Растяжение желчного пузыря способствует выделению антихолецистокинина, тормозящего образование в двенадцатиперстной кишке холецистокинина, в результате чего моторика желчного пузыря замедляется (Белоусов Ю.В. 2000 г.; Циммерман Я.С. 1992 г.).

В группе «среднечувствительных» к ФТК гастродуоденальная патология, оставаясь ведущей, не имеет яркой клинической картины.

В группе детей, «неощущающих» вкус фенилтиокарбамида, обращает на себя внимание встречаемость заболеваний, с возможной генетической природой, не относящихся к гастродуоденальной зоне. Только в этой группе больных детей, встречались такие заболевания как муковисцидоз, синдром Аллоджила, долихосигма. Статистически достоверным оказалось преобладание в группе «нечувствительных» к ФТК, в сравнении с двумя остальными группами, детей с диагнозом «поверхностный гастрит»: при эндоскопических и морфологических исследованиях в этой группе

обнаружены, как правило, минимальные проявления со стороны слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки

По данным ультразвукового обследования, в этой группе больных преобладает количество детей с нормальным тонусом желчных путей

Только в группе «нечувствительных» к ФТК, обнаружены пациенты с заболеваниями щитовидной железы, что подтверждает на наш взгляд, прежнее наблюдение о большем риске заболевания щитовидной железы у таких людей (Д Харрисон, 1979 г)

Заключая описание клинического течения гастродуоденитов у больных с разной чувствительностью к горечи фенилтиокарбамида можно сказать, что именно в группе «гиперчувствительных» к ФТК отмечается наибольшее число пациентов с выраженными морфологическими изменениями слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, с соответствующей им яркой клинической картиной В этой группе достоверно преобладали дети с диагнозами «эрозивный гастрит», «эрозивный бульбит», «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки» У больных данной группы отмечались наиболее выраженные морфологические изменения слизистых оболочек желудка Так же в этой группе чаще, чем в двух остальных группах встречались хеликобактерные хронические гастродуодениты По-видимому, аллель Т2 локуса ФТК может являться фактором риска, влияющим на снижение защитных свойств в слизистой оболочке желудка от хеликобактерной инфекции

В группе «среднечувствительных» к ФТК больше, по-сравнению с двумя остальными группами, оказались представлены детей с патологией желчевыводящей системы и гастродуоденальная патология, оставаясь ведущей, не имела яркой клинической картины

В группе «нечувствительных» к горькому вкусу ФТК оказались представлены дети с наследственной и врожденной патологией с конкурирующим заболеванием со стороны гастродуоденальной системы

По жалобам и данным объективного исследования гастродуодениты групп различной чувствительности к ФТК достоверно отличаются мало и, следовательно, на ранних этапах заболевания гастродуоденальной зоны, прогнозировать тяжесть течения заболевания в дальнейшем, без диагностики чувствительности к ФТК, сложно В тоже время было выявлено, что группы по чувствительности к горькому вкусу

фенилтиокарбамида, сильно различаются по изменениям в слизистой оболочке желудка

и двенадцатиперстной кишки и клиническому течению заболевания.

Выводы

1. В здоровой популяции г. Челябинска высока частота аллели t локуса вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду. Распределение аллелей генов чувствительности к фенилтиокарбамиду среди здорового детского населения г. Челябинска составляет: t=0,647, Tj =0,274, Т2=0,079.

2. У детей с гастродуоденальной патологией высока частота аллеля Т2, распределение аллелей генов чувствительности к фенилтиокарбамиду, составляет:

=0,153, Т2=0,404.

3. У детей с гастродуоденальной патологией, имеющих генотипы: T2t и Т2Т2, фенотипически проявляющиеся «гиперчувствительностью» ко вкусу фенилтиокарбамида, отмечается наиболее выраженные морфологические изменения слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, с преобладанием клинико-эндоскопических диагнозов: «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», «эрозивный гастрит», «эрозивный бульбит», «хеликобактерный хронический гастродуоденит».

4. В группе «среднечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида, среди пациентов с гастродуоденальной патологией, встречаются генотипы: с доминированием гена Т] над геном Тг- При этом у пациентов данной группы клинически наблюдалось более лёгкое течение обострений гастродуоденальной патологии, с меньшими изменениями в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки, несмотря на частую встречаемость дуодено-гастрального рефлюкса. Группа «нечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида пациентов с гастродуоденальной патологией представлена генотипом tt. Гастродуоденальная патология чаще встречалась у них на фоне наследственных или врождённых заболеваний (муковисцидоз, синдром Аллоджила, долихосигма).

5. При исследовании трёх групп пациентов, отличающихся по вкусовой чувствительности к ФТК и страдающих заболеваниями гастродуоденальной зоны, не удалось выявить сдвигов морфо-функциональных показателей клеток крови, выходящих за границы физиологических норм.

Практические рекомендации

1. Метод определения вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду может быть использован как метод скрининг - диагностики повышенного риска гастродуоденальных заболеваний при массовых исследованиях в детских организованных коллективах.

2. Ранняя диагностика «гиперчувствительности» к горечи фенилтиокарбамида (концентрация фенилтиокарбамида в растворе от может быть использована для определения степени риска возникновения заболеваний и профилактики появления тяжёлых форм гастродуоденальной патологии.

3. Ранняя диагностика «гиперчувствительности» к горечи фенилтиокарбамида, может быть использована как маркёр клинического течения гастродуоденальной патологии.

4. У детей с «гиперчувствительностью» к горечи фенилтиокарбамида - целесообразно раннее применение профилактических мер и адекватной терапии гастродуоденитов.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Волкова Ю.Г. Распространённость вкусового восприятия фенилтиомочевины среди детей - жителей Южно-Уральского региона / Ю.Г. Волкова, Ю.М. Захаров // Инжиниринг в медицине. 2 Всероссийский симпозиум, сборник научных трудов. -Челябинск. 2002 г. - С.203-210.

2. Волкова Ю. Г. Эндоскопическая картина и морфологические изменения слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки при гастродуоденальной патологии у детей с разной вкусовой чувствительностью к фенилтиокарбамиду / Ю.Г. Волкова, Ю.М. Захаров, Л.А. Дулькин // Материалы Международного научного симпозиума «Югра-гемо» 30-31 октября 2003. - Ханты-Мансийск. 2003 г. - С.244-248.

3. Волкова Ю. Г. Связь носительства гена чувствительности к фенилтиомочевине и гастродуоденальной патологией у детей / Ю.Г. Волкова, Ю.М. Захаров, Л.А. Дулькин // Вторые Тульские педиатрические чтения. Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции. - Тула. 2003 г. - С.21.

4. Волкова Ю. Г.Связь между ощущениями вкуса ФТК и характером гастродуоденальной патологии / Ю.Г. Волкова, Ю.М. Захаров, Л.А. Дулькин //

Юбилейный сборник научно-практических работ, посвященных 50- летаю ДГБ № 1.

- Челябинск. 1998г. - С.50.

5. Волкова Ю. Г. Сравнительная характеристика распространённости частоты аллелей локусов вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду среди здоровых детей и с гастродуоденальной патологией / Ю.Г. Волкова, Ю.М. Захаров, Л.А. Дулькин // «Проблемы экологически обусловленных нарушений состояния здоровья населения промышленных городов Южного Урала с развитой отраслью чёрной металлургии». Сборник научных докладов Всероссийской научной конференции 1-3 ноября 2004 г.

- Магнитогорск. 2004 г. - С.45-49.

6. Волкова Ю.Г. Клинико-морфологические различия гастродуоденальной патологии у детей с разной вкусовой чувствительностью к фенилтиокарбамиду / Ю.Г. Волкова, Ю.М. Захаров, Л.А. Дулькин // Известия Челябинского научного центра. Специальный выпуск 2004 г. К 60-летию РАМН. - Челябинск. 2004 г. - С.114-120.

Волкова Юлия Геннадьевна

Распространённость ощущения вкуса фенилтиокарбамида в популяции здоровых детей г. Челябинска и её связь с

гастродуоденальной патологией

14.00.09 - педиатрия 03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Выходные данные:

Отпечатано ООО «Мистер-Принт» 454092, г. Челябинск, ул. Елькина,76 заказ № 3511, тираж 100 экз., формат А5, бумага 90 г/м2, обложка 160 г/м2 18 ноябрь 2004

»24 28 С

275

Актуальность проблемы

Наследуемая способность людей ощущать или не ощущать горечь вещества типа фенилтиокарбамида (ФТК, фенилтиомочсвина), привлекала внимание генетиков с начала 30-х годов. Было доказано, что способность ощущать вкус этого соединения наследуется по законам Менделя как простой доминантный признак. Отсутствие способности ощущать вкус ФТК наследуется как рецессивный признак. Имеется, однако, указание на тот факт, что у гетерозигот (Tt) способность ощущать вкус фенилтиокарбамида также сохраняется, хотя у них порог чувствительности к этому веществу выше, чем у гомозигот (TT) (Т-доминантный признак, t-рецессивный признак). Было установлено (Harris Н., Kalmus Н. 1949), что гомозиготы по рецессивному гену неспособности ощущать горький вкус фенилтиокарбамида, предрасположены к узловатому зобу.

Другой группой исследователей (Kaplan A.R. 1964) были получены данные о преобладании доминантно чувствительных вкус ФТК среди больных дуоденальной язвой.

Однако в доступной нам литературе отсутствовали описания морфо-функциональных изменений, регистрируемых в двенадцатиперстной кишке и сведения о клиническом течении заболеваний двенадцатиперстной кишки, у разных носителей вкусовых ощущений фенилтиокарбамида.

Между тем, понимание связи развития заболеваний двенадцатиперстной кишки и особенностями течения этих заболеваний у лиц с разными ощущениями вкуса фенилтиокарбамида, то есть возможной генетической предрасположенностью к развитию морфологических и функциональных нарушений, могло бы способствовать оценке риска развития заболеваний желудочно-кишечного тракта, их клинического течения, помочь определить оптимальный выбор профилактических и лечебных мероприятий у предрасположенных к гастродуоденальной патологии больных.

С другой стороны известно, что нарушения функций двенадцатиперстной кишки, как следствие нарушения адсорбции витамина В12, влияют на систему крови, на периферическое звено эритрона, вызывая анемию. Гормоны щитовидной железы опосредованно оказывают влияние на репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте и на эритропоэз (Морщакова, Павлова 1987).

Важным вопросом для популяционной генетики регионов России является, отсутствие сведений о распространенности гена неспособности ощущать горький вкус фенилтиокарбамида в популяции, сложившейся, в частности на Южном Урале, в городе Челябинске, что не позволяет использовать эти данные в оценке риске развития заболеваний щитовидной железы, двенадцатиперстной кишки, у носителей этой генетической особенности.

Так же, отсутствуют сравнительные данные распространённости генов чувствительности к фенилтиокарбамиду в здоровой популяции и среди больных, страдающих гастродуоденальной патологией.

Цель исследования

Изучить распространенность аллелей генов вкусовой чувствительности к ФТК в здоровой популяции детей школьного возраста города Челябинска и у больных с гастродуоденальной патологией. Выявить связь вкусовой чувствительности к ФТК с гастродуоденальной патологией у детей и характером морфофункциональных изменений в гастродуоденальной зоне.

Задачи исследования

1. Исследовать распространённость сенситивности к ФТК среди здоровых детей школьного возраста города Челябинска.

2. Определить распространённость «нечувствительных», «среднечувствительных» и «гиперчувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида среди детей, имеющих разные нозологические формы поражения гастродуоденальной зоны.

3. Соотнести характер клинического течения поражения гастродуоденальной зоны с фенотипическими проявлениями ощущения горького вкуса фенилтиокарбамида.

4. Сравнить эндоскопическую картину, патоморфологические изменения в гастродуоденальной зоне, функциональные методы исследования этой зоны, показатели крови у больных детей с гастродуоденальной патологией с фенотипическими проявлениями ощущения горького вкуса фенилтиокарбамида.

Научная новизна исследования

1. Впервые выявлена частота распространённости аллелей генов t, Ti, у детей школьного возраста, проживающих в городе Челябинске.

2. Получены результаты сравнения частот распространённости генов чувствительности ко вкусу фенилтиокарбамида в здоровой популяции школьников и больных с поражением гастродуоденальной зоны.

3. Определена связь между ощущением вкуса фенилтиокарбамида (носительство одного из аллелей генов t, Tj, Т2) и клиническим течением гастродуоденальной патологии.

4. Установлена связь между фенотипическими проявлениями носительства аллелей генов t, Ть Т2 и морфологическими, эндоскопическими изменениями в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки, колонизацией их хеликобактером при патологии в гастродуоденальной зоне.

5. Метод определения вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду может быть использован как метод скрининг - диагностики повышенного риска гастродуоденальных заболеваний при массовых исследованиях в детских организованных коллективах.

Практическая значимость работы

1. Исследование позволит использовать простой, дешевый, легко воспроизводимый тест на распространенность аллелей генов чувствительности к фенилтиокарбамиду, в здоровой популяции на Южном Урале. Это даёт возможность выделить группы риска детей по заболеваниям гастродуоденальной зоны.

2. Исследование на распространенность аллелей генов чувствительности к фенилтиокарбамиду среди пациентов с гастродуоденальной патологией позволит в значительной мере идивиадуализировать меры профилактики и лечения в данной группе.

Практические рекомендации, вытекающие из представленной работы, могут иметь значение в свете подпрограммы "Здоровый ребенок" федеральной целевой программы "Дети России" на 2003-2006 годы (Постановление Правительства Российской Федерации от 3 октября 2002 года №732).

Основные положения, выносимые па защиту

1. В здоровой популяции Челябинска высока частота аллели t локуса чувствительности к горечи ФТК. Распределение аллелей генов чувствительности к ФТК среди здорового детского населения Челябинска составляет: t=0,647, Tj =0,274, Т2=0,079.

2. У детей с гастродуоденальной патологией высока частота аллеля Тг, распределение аллелей генов чувствительности к ФТК составляет: t=0,443,T, =0,153, Т2=0,404.

3. У детей с гастродуоденалыюй патологией, имеющих генотипы: T2t и Т2Т2, фенотипически проявляющиеся «гиперчувствительностью» ко вкусу фенилтиокарбамида, отмечается наиболее выраженные морфологические изменения слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, с преобладанием клинико-эндоскопических диагнозов: «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», «эрозивный гастрит», «эрозивный бульбит», «хеликобактерный хронический гастродуоденит».

4. В группе «среднечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида, среди пациентов с гастродуоденальной патологией, встречаются генотипы: Tit, TiTj и TjT2, с доминированием гена Ti над геном Т2. При этом у пациентов данной группы клинически наблюдалось более лёгкое течение обострений гастродуоденальной патологии, с меньшими изменениями в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки, несмотря на частую встречаемость дуодено-гастрального рефлюкса. Группа «нечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида пациентов с гастродуоденальной патологией представлена генотипом tt. Гастродуоденальная патология чаще встречалась у них на фоне наследственных или врождённых заболеваний (муковисцидоз, синдром Аллоджила, долихосигма).

5. Метод определения вкусовой чувствительности к ФТК может быть использован с целью определения фактора риска возникновения гастродуоденальной патологии среди школьников, а также как метод скрининг - диагностики латентно протекающих гастродуоденальных заболеваний.

6. При исследовании трёх групп пациентов, отличающихся по вкусовой чувствительности к ФТК и страдающих заболеваниями гастродуоденальной зоны не удалось выявить сдвигов морфофункциональных показателей клеток крови, выходящих за границы физиологических норм. Апробация работы и публикации

Основные положения диссертационной работы доложены на Международном научном симпозиуме «Югра-гемо» (Ханты-Мансийск, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции «Вторые тульские педиатрические чтения» (Тула, 2003), на Всероссийской научной конференции «Проблемы экологически обусловленных нарушений состояния здоровья населения промышленных городов Южного Урала с развитой отраслью чёрной металлургии» (Магнитогорск, 2004). Результаты работы включены в список обязательной литературы для студентов 2 курса, введены в лекционный курс и в курс практических занятий по нормальной физиологии в разделы: физиология анализаторов и физиология желудочно-кишечный тракта. Метод диагностики вкусовой чувствительности к ФТК был внедрён в гастроэнтерологическом отделении МУЗ ДГБ №1 в 1997 году. По теме диссертации опубликовано б статей.

Структура и объём диссертации диссертация изложена 143 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературу, включающего 183 источника (отечественных 95 и иностранных 88). Работа иллюстрирована 34 таблицами, 7 рисунками и 2 диаграммами.

ВЫВОДЫ

1. В здоровой популяции Челябинска высока частота аллеля t локуса вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду. Распределение аллелей генов чувствительности к фенилтиокарбамиду среди здорового детского населения города Челябинска составляет: t=0,647, Ъ =0,274, Т2=0,079.

2. У детей с гастродуоденальной патологией высока частота аллеля Т2, распределение аллелей генов чувствительности к ФТК составляет: t=0,443, Т, =0,153, Т2=0,404.

3. У детей с гастродуоденальной патологией, имеющих генотипы: T2t и Т2Т2, фенотипически проявляющиеся «гиперчувствительностью» ко вкусу фенилтиокарбамида, отмечается наиболее выраженные морфологические изменения слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки, с преобладанием клинико-эндоскопических диагнозов: «язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», «эрозивный гастрит», «эрозивный бульбит», «хеликобактерный хронический гастродуоденит».

4. В группе «среднечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида, среди пациентов с гастродуоденальной патологией, встречаются генотипы: Tjt, TjTi и TiT2, с доминированием гена Ti над геном Т2. При этом у пациентов данной группы клинически наблюдалось более лёгкое течение обострений гастродуоденальной патологии, с меньшими изменениями в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки, несмотря на частую встречаемость дуодено-гастрального рефлюкса. Группа «нечувствительных» ко вкусу фенилтиокарбамида пациентов с гастродуоденальной патологией представлена генотипом tt. Гастродуоденальная патология чаще встречалась у них на фоне наследственных или врождённых заболеваний (муковисцидоз, синдром Алло джила, долихосигма).

5. При исследовании трёх групп пациентов, отличающихся по вкусовой чувствительности к ФТК и страдающих заболеваниями гастродуоденальной зоны не удалось выявить сдвигов морфо-функциональных показателей клеток крови, выходящих за границы физиологических норм.

Практические рекомендации

1. Метод определения вкусовой чувствительности к ФТК может быть использован как метод скрининг - диагностики латентно протекающих гастродуоденальных заболеваний при массовых исследованиях в детских организованных коллективах.

2. Ранняя диагностика «гиперчувствительности» к горечи фенилтиокарбамида (концентрация ФТК в растворе от 1,0 х 10*5 до 4,9 х 10"9 г/л), может быть использована для определения степени риска возникновения заболеваний и профилактики появления тяжёлых форм гастродуоденальной патологии.

3. Ранняя диагностика «гиперчувствительности» к горечи фенилтиокарбамида, может быть использована как маркёр клинического течения гастродуоденальной патологии.

4. У детей с «гиперчувствительностью» к горечи фенилтиокарбамида — целесообразно раннее применение профилактических мер и адекватной терапии заболеваний гастродуоденальной зоны.