Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Исследование вкусовой чувствительности к фенилтиомочевине у пациентов с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы

На правах рукописи

Посметьева Ольга Сергеевна

ИССЛЕДОВАНИЕ ВКУСОВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ФЕНИЛТИОМОЧЕВИНЕ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 АПР 2013

Воронеж - 2013

005051773

005051773

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Зуйкова Анна Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Прозорова Галина Гаральдовна, МУЗ «Центральная городская клиническая больница г. Липецка», заместитель главного врача

кандидат медицинских наук, доцент Королькова Ольга Митрофановна ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, доцент кафедры госпитальной терапии

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 23 апреля 2013 года в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России по адресу 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России

Автореферат разослан « » марта 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ • Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются наиболее распространенными хроническими неспецифическими заболеваниями бронхолегочной системы. По оценкам международных экспертов, около 300 млн. человек в мире страдает бронхиальной астмой (Global Strategy for asthma management and prévention, 2011), распространенность ХОБЛ в разных регионах составляет до 6% (Buist A. S., 2007). Данные заболевания вносят существенный вклад в общий уровень инвалидности и смертности. БА является причиной смерти 250 тыс. человек ежегодно (Masoli M., 2004; Beasley R., 2004). ХОБЛ уносит жизни 2,74 млн. человек в год. Ожидается, что к 2020 г. ХОБЛ будет занимать третье место как причина смерти от всех болезней и первое место среди заболеваний органов дыхания (Mathers С. D., 2006). БА и ХОБЛ наносят социальный и экономический ущерб. Заболевания ограничивают социальную активность пациентов и влекут за собой значительные материальные затраты, которые включают прямые медицинские расходы, связанные со стоимостью лекарственных препаратов и госпитализаций, и непрямые расходы, обусловленные пропусками работы и преждевременной смертью (Weiss К В., 1992). Тем не менее, ХОБЛ является заболеванием, которое можно предотвратить и лечить. Достижение контроля над симптомами БА также является реально выполнимой задачей при условии своевременной диагностики, раннего начала лечения и рациональной вторичной профилактики. Для эффективной профилактики БА и ХОБЛ необходима разработка индивидуально направленных программ, учитывающих максимальный спектр факторов риска, которым подвергается индивид.

БА и ХОБЛ в настоящее время рассматриваются как мультифакториальные заболевания (МФЗ), развитие которых обусловлено сложным взаимодействием множества генов с факторами внешней среды (Пузырев В. П., Огородова Л. М., 2010). Экзогенные факторы риска БА и ХОБЛ достаточно хорошо изучены, в то время как исследование генов, вносящих вклад в развитие заболевания и модифицирующих его течение и ответ на проводимую терапию, начало активно развиваться только в последние десятилетия. Установлена ассоциация БА с полиморфизмами нескольких десятков генов, регулирующих иммунный ответ, дифференцировку Т-хелперов второго типа и функцию дыхательных путей (Vercelli D„ 2008). Выявлена ассоциация ХОБЛ с 88 генами-кандидатами, контролирующими выработку интерлейкинов, протеиназ и их ингибиторов, состояние оксидантной и антиоксидантной систем, трансформацию ксенобиотиков и др. (Пузырев В. П., Огородова Л. М, 2010). По данным ряда исследований, отдельные гены способны влиять на эффективность метаболизма лекарственных средств и определять различия в индивидуальном ответе на лечение (Evans W. Е., 2003; Green S. А. 1995; Tan К. S., 1997). Следовательно, информация о наличии генетической предрасположенности может оказать существенную помощь

врачу в профилактике и лечении БА и ХОБЛ.

Однако генотипирование по всем локусам, ассоциированным с БА и ХОБЛ, на уровне первичного звена здравоохранения нерационально с экономической точки зрения. Поэтому необходим поиск маркеров генетической предрасположенности к БА и ХОБЛ, использование которых было бы низкозатратным, быстрым и эффективным, для осуществления скрининговых обследований населения с целью выявления лиц группы повышенного риска по развитию хронических заболеваний бронхолегочной системы.

В генетических исследованиях широко используется тест вкусовой чувствительности к фенилтиомочевине (ФТМ). Алели гена TAS2R38, главный локус которого располагается на хромосоме 7q35-36, а дополнительный - на хромосоме 1бр (DraynaD. 2003; Adler Е., 2000; Reed D. R, 2000), контролируют конфигурацию G-протенна, экспрессирующегося в рецепторах языка, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и дыхательных путей (Wu S. V., 2002; Нао S., 2008; Kohansal R., 2009), и определяют наследуемую способность или неспособность к ощущению горького вкуса ФТМ и родственного класса соединений. Способность к ощущению вкуса ФТМ наследуется как аутосомно-доминантный признак и характеризуется высокой степенью стабильности в течение всей жизни человека, в отличие от других сенсорных систем (Рычков Ю. Г., 1973).

Установлено, что рецессивные гомозиготы, неспособные к ощущению вкуса ФТМ, обладают предрасположенностью к узловому зобу, шизофрении, эпилепсии, болезни Паркинсона, алкоголизму, муковисцидозу (Cartwright R. А.| 1967; Маленченко А. Ф., 1971; Pal S. К, 2004; Moberg P. J., 2007; Driscoll К А' 2006; Duffy V. В., 2004; Manlapas F., 1965).

Маркер «чувствительность к ФТМ» также ассоциирован с особенностями клинического течения гастродуоденальной патологии, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов, шизофрении, заболеваний щитовидной железы (Волкова Ю. Г., 2004; Маленченко А. Ф., 2007; Козорез Е. И., 2005; Карпенко Е И., 2002; Moberg P. J., 2007).

Исследование чувствительности к ФТМ неинвазивно, не требует значительных материальных затрат, выполняется быстро и позволяет в короткий срок получить информацию о состоянии генотипа обследуемого.

Следовательно, установление ассоциации статуса чувствительности к ФТМ с наследственной предрасположенностью к БА и ХОБЛ и особенностями клинической картины заболеваний позволило бы организовать скрининговые мероприятия с целью отбора контингента для программ первичной профилактики, а также спрогнозировать течение уже развившихся заболеваний и оказать помощь в выборе лечебной тактики.

Цель исследования. Изучить взаимосвязь генетического маркера «чувствительность к фенилтиомочевине» с предрасположенностью к хроническим заболеваниям бронхолегочной системы и особенностями их клинического течения.

Задачи исследования.

1. Оценить особенности распределения чувствительных и нечувствительных к ФТМ среди больных БА и ХОБЛ в сравнении со здоровыми лицами.

2. Выявить взаимосвязь статуса чувствительности к ФТМ с экзогенными факторам риска заболеваний респираторного тракта у здоровых лиц и больных БА и ХОБЛ.

3. Оценить эффективность стандартной терапии у больных БА и ХОБЛ в зависимости от статуса чувствительности к ФТМ.

4. Разработать методику прогнозирования результатов лечения БА и ХОБЛ на основе теста чувствительности к ФТМ

Научная новизна результатов исследования.

1. Проведен сравнительный анализ распределения чувствительности к ФТМ среди больных БА и ХОБЛ в сравнении со здоровыми лицами, выявивший преобладание нечувствительных к ФТМ среди больных БА и ХОБЛ в отличие от здоровых.

2. Средний уровень чувствительности к ФТМ у больных БА и ХОБЛ достоверно ниже, чем у здоровых лиц.

3. Статус нечувствительности к ФТМ ассоциирован с риском частых респираторных инфекций у больных БА и ХОБЛ и у здоровых.

4. Нечувствительные к ФТМ больные ХОБЛ и БА и здоровые лица обладают большей склонностью к курению, что подтверждается более длительным стажем и более высокой интенсивностью курения у них в сравнении с ощущающими вкус ФТМ

5. Показано, что стандартная терапия БА и ХОБЛ более эффективна у пациентов, ощущающих вкус ФТМ в сравнении с нечувствительными, что подтверждается более выраженным регрессом клинической симптоматики и улучшением функции внешнего дыхания у чувствительных к ФТМ на фоне лечения.

Практическая значимость.

1. Применение генетического маркера «чувствительность к ФТМ» позволяет выявить лиц повышенного риска по развитию ХОБЛ и БА с целью включения их в программы индивидуализированной первичной профилактики.

2. Статус нечувствительности к ФТМ указывает на повышенную восприимчивость к респираторным инфекциям и склонность к развитию никотиновой зависимости, являющихся факторами риска заболеваний органов дыхания, что может использоваться в работе по коррекции факторов риска у здоровых лиц и в мероприятиях вторичной профилактики у больных БАиХОБЛ.

3. На основе определения чувствительности к ФТМ разработана методика, позволяющая спрогнозировать эффективность традиционной терапии БА и ХОБЛ при поступлении пациента в стационар и выделить группу лиц, требующих поиска альтернативных лечебных мероприятий.

4. Разработанная методика определения наследственной предрасположенности к ХОБЛ и БА, подверженности факторам риска заболеваний респираторного тракта и прогнозирования результатов традиционного лечения ХОБЛ и БА на основе чувствительности к ФТМ проста в использовании, низкозатратна, неинвазивна, и может применяться на амбулаторном и стационарном этапах оказания медицинской помощи.

Личный вклад автора состоит в сборе анамнеза, анализе данных, полученных при клинико-инструментальном исследовании 257 человек, разработке и заполнении формализованных карт, динамическом наблюдении больных БА и ХОБЛ, анализе и интерпретации результатов исследования, выполнении статистической обработки полученных данных, формулировке выводов и практических рекомендаций.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на следующих конференциях: второй международной телеконференции «Фундаментальные науки и практика» (Томск, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Реальная профилактика как основа современного практического здравоохранения» (Курск, 2010), IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе (Воронеж, 2010), научно-практической конференции «Стратегия профилактической и восстановительной медицины: теория, методология, практика» (Воронеж 2011), выставке-конференции инновационных проектов ВГМА им. Н. Н. Бурденко «Достижения талантливой молодежи» (Воронеж, 2012). На основании результатов исследования разработана инновационная идея «Тест на причину курения: гены или психология?», занявшая второе место в конкурсе «Лучшая инновационная идея» Агентства по инновациям и развитию (Воронеж, 2012).

Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедр поликлинической терапии и общей врачебной практики, госпитальной терапии, факультетской терапии ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России.

Результаты внедрения. Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности МБУЗ ГО г. Воронеж «Городская поликлиника № 1» и МБУЗ ГО г. Воронеж «Городская клиническая поликлиника № 4», а также в учебном и лечебном процессе на кафедре поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России.

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 9 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 25 рисунками, содержит 53 таблицы. Библиографический указатель состоит из 315 источников, из которых отечественных 75 и 240 иностранных, Основные положения, выносимые на защиту.

1. Статус нечувствительности к ФТМ ассоциирован с риском развития БА и ХОБЛ, что подтверждается преобладанием нечувствительных к ФТМ над ощущающими вкус среди больных БА и ХОБЛ в отличие от здоровых лиц.

2. Средние значения чувствительности к ФТМ у больных БА и ХОБЛ достоверно ниже, чем у здоровых лиц, что позволяет применять тест вкусовой чувствительности к ФТМ для формирования групп риска по развитию хронических заболеваний бронхолегочной системы при скрининговых обследованиях населения на уровне первичного звена здравоохранения.

3. Статус нечувствительности к ФТМ ассоциирован с повышенным риском подверженности респираторным инфекциям и развития никотиновой зависимости, и может использоваться при составлении индивидуальных программ коррекции факторов риска заболеваний органов дыхания.

4. Методика, включающая исследование вкусовой чувствительности к ФТМ, позволяет спрогнозировать результат традиционной терапии БА и ХОБЛ и индивидуализировать подходы к лечению хронической бронхолегочной патологии.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В ходе работы было обследовано 257 человек, из них 127 клинически здоровых лиц, студентов I и VI курсов лечебного и педиатрического факультетов ВГМА им. Н. Н. Бурденко (42 мужчины и 85 женщин, средний возраст 22,5 ± 0,2 года) и 130 пациентов с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы: 66 больных бронхиальной астмой и 64 больных хронической обструктивной болезнью легких, поступивших для обследования и лечения в пульмонологическое отделение БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» в течение 2010-2012 гг. (66 мужчин и 64 женщины, средний возраст 52,6± 1,2 года). Распределение участников исследования по группам представлено на рис. 1).

Диагноз бронхиальной астмы, форма и степень тяжести устанавливались на основании рекомендаций международных экспертов GINA (2008) и в соответствии с положениями Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-10). Диагноз ХОБЛ верифицировался в соответствии с рекомендациями международных экспертов GOLD (2009) и с учетом МКБ-10.

Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе осуществлялось скрининговое исследование вкусовой чувствительности к ФТМ и факторов риска хронических заболеваний бронхолегочной системы в 2 группах обследуемых: у клинически здоровых лиц и больных БА или ХОБЛ

На втором этапе исследования проводилось изучение особенностей течения бронхиальной астмы персистирующего течения средней степени тяжести и хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения, Ш стадии в зависимости от статуса чувствительности больных к ФТМ. Для этой цели были сформированы 2 группы больных: группа БА и группа ХОБЛ, каждая из которых подразделялась на подгруппу «тестеров» и подгруппу «нон-тестеров» по статусу чувствительности к ФТМ.

Участники исследования

(257 чел.)

I группа Клинически здоровые лица

(127 чел.)

II группа Больные БА и ХОБЛ

(130 чел.)

> 1этап

III группа Больные БА средней степени тяжести

(51 чел.)

1 п/группа «Тестеры»

(27 чел.)

2 п/группа

«Нон-тестеры»

(24 чел.)

IV группа Больные ХОБЛ III стадии

(47 чел.)

1 п/группа 2 п/группа

«Тестеры» «Нон-

(22 чел.) тестеры»

(25 чел.)

>П

этап

Рис. 1. Схема распределения участников исследования.

Критериями исключения клинически здоровых лиц являлись: наличие острых или хронических заболеваний, негроидная или монголоидная раса, беременность, кормление грудью.

Критериями исключения больных БА и ХОБЛ являлись: сочетание БА и ХОБЛ у пациента, наличие сопутствующей патологии, для которой установлена ассоциация со статусом чувствительности к ФТМ или потенциально влияющей на способность к ощущению вкуса (узлового зоба, синуита, нейропатии тройничного нерва, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки), а также негроидная или монголоидная раса.

На втором этапе исследования дополнительными критериями

исключения для группы БА являлись легкая и тяжелая степень бронхиальной астмы, а для группы ХОБЛ - наличие I, П или IV стадии заболевания.

На первом этапе дизайн исследования предусматривал: ■S определение вкусовой чувствительности к ФТМ на основе метода Харриса-Калмуса(1949);

■S анкетирование на наличие факторов риска заболеваний респираторного тракта:

• наследственный анамнез;

• аллергологический анамнез,

• частота респираторных инфекций;

• стаж и интенсивность курения с расчетом индекса курильщика (ИК) и индекса курящего человека (ИКЧ);

• антропометрические параметры (рост и вес) с расчетом индекса массы тела (ИМТ);

S исследование функции внешнего дыхания в группе клинически здоровых лиц с помощью компьютерного спирометра Spiro USB (Micro Medical, Великобритания) на основе рекомендаций Европейского респираторного общества и Американского торакального общества.

Определение чувствительности к фенилтиомочевине осуществлялось на основе метода Н. Harris и Н. Kalmus (1949). В 100 мл дистиллированной воды растворяли навеску ФТМ массой 260 мг. Это исходный раствор (разведение 0), каждое последующее разведение уменьшалось вдвое. Таким образом было получено 15 разведений ФТМ. Далее листы фильтровальной бумаги пропитывались растворами 15 разведений, высушивались и нарезались на тест-полоски размерами 0,5 х 5 см. Исследование проводилось путем предъявления тест-полосок испытуемому в порядке от тест-полоски с наименьшей концентрацией ФТМ (0,08 мг/л) до момента четкого ощущения горечи. Испытуемые помещали в область корня языка тест-полоску, пропитанную раствором ФТМ известной концентрации, определяя, таким образом, свою индивидуальную способность или неспособность ощущать горький вкус фенилтиомочевины. В случае, когда обследуемые подтверждали, что ощущают вкус, для проверки своих ощущений им предлагалось сделать еще одну пробу (следующую по увеличению концентрации). При подтверждении положительного результата, фиксировался предыдущий номер разведения. По результатам исследования к «тестерам» относили испытуемых, ощущающих горький вкус ФТМ в разведениях с 5 по 14, к «нон-тестерам» - абсолютно не ощущающих вкус ФТМ или ощущающих вкус в разведениях с 0 по 4.

На втором этапе исследования для оценки клинических особенностей течения БА и ХОБЛ использовались следующие методы.

S Стандартное клинико-лабораторное обследование: опрос, осмотр, общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, микроскопия мокроты) и инструментальные обследование: ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания.

У всех больных БА и ХОБЛ было диагностировано обострение заболевания,

что подтверждалось клинико-лабораторными признаками, снижением скоростных показателей функции внешнего дыхания, а у больных ХОБЛ наличием не менее двух из трех критериев Anthonisen. При опросе больных БА оценивались количество дневных и ночных приступов удушья, длительность последнего ухудшения состояния. Результаты опроса больных ХОБЛ оценивались согласно шкале клинических симптомов PL Paggiaro. Оценка степени выраженности одышки производилась по шкале диспноэ Medical Research Council (MRC), русскоязычной версии. S Исследование качества жизни пациентов с помощью неспецифического

опросника SF-36 и опросника госпиталя Святого Георгия. V Скрининг на наличие синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) с помощью анкеты Т. С. Елигулашвили (1998).

В динамике (на 1 и 10 день пребывания в стационаре) оценивались выраженность клинических симптомов заболевания и параметры функции внешнего дыхания.

Методы лечения больных БА и ХОБЛ. Лечение больных с обострением БА средней степени тяжести проводилось на основании клинических рекомендаций по диагностике и лечению бронхиальной астмы (Чучалин А. Г., 2008). Стандартная терапия обострения бронхиальной астмы включала ингаляции пульмикорта 800 мкг/сут, сальбутамола 200-800 мкг/сут или беродуала (0,25/0,5 мг) 2-4 мл, внутривенное введение дексаметазона 4 мг/сут, эуфиллина 2,4% -10 мл, физиологического раствора 200-400 мл/сут. Лечение обострения ХОБЛ III стадии включало, согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХОБЛ (Чучалин А. Г., 2007), ингаляции тевакомба 25/250 мкг 4 дозы в сутки, беродуала (0,25/0,5 мг) 2-4 мл, внутривенное введение дексаметазона 4 мг/сут, эуфиллина 2,4% - 10 мл, физиологического раствора 200-400 мл.

При наличии признаков инфекционного обострения БА и ХОБЛ назначалась антибактериальная терапия: цефепим 1 г/сут внутривенно или авелокс 400 мг/сут внутривенно.

Математическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере на основе стандартных статистических методов с помощью программы STATISTICA 6.1. для Windows (StatSoft. Inc.). Количественные данные (при нормальном распределении признака) представлены в виде М±ш, где М - выборочное среднее, m - стандартная ошибка среднего. Сравнение количественных показателей проводили с помощью t-критерия Student и U-теста Mann-Whitney (для независимых групп). Различие считали достоверным при уровне значимости р<0,05. Прогнозирование результатов традиционного лечения БА и ХОБЛ выполнено путем аппроксимации статистических данных полиномом второго порядка с использованием метода наименьших квадратов и последующего построения карт прогноза с помощью программы MathCAD 14.

Результаты собственного исследования и их обсуждение

При анализе соотношения «тестеров» и «нон-тестеров» в группе здоровых лиц и больных Б А и ХОБЛ (рис. 1) установлено, что их распределение в группе здоровых соответствует литературным данным для лиц европеоидной расы (Kim U. -К., 2004) с преобладанием «тестеров» над «нон-тестерами». А в группе больных БА и ХОБЛ отмечается инверсия распределения: доля «нечувствительных» превышает процент ощущающих вкус ФТМ.

Здоровые ЕА и ХОБЛ

Рисунок 1. Соотношение «тестеров» и «нон-тестеров» среди здоровых лиц и больных БА и ХОБЛ

Сравнение порогов чувствительности к ФТМ, представленное на рисунке 2, показало, что среди больных БА и ХОБЛ количество «абсолютных нон-тестеров» более чем в 3 раза превышает аналогичный показатель у здоровых (34 обследуемых среди больных БА и ХОБЛ против 9 обследуемых из группы здоровых лиц). Большинство ощущающих вкус ФТМ среди больных БА и ХОБЛ имеют порог ощущения между 5 и б разведениями, отсутствуют лица, ощущающие вкус ФТМ в низких концентрациях (с 9 по 14 разведения). Среди здоровых лиц почти в равном соотношении представлены лица, ощущающие вкус ФТМ с 5 по 9 разведение, а также есть обследуемые, ощущающие вкус ФТМ в низких концентрациях, в отличие от больных БА и ХОБЛ.

Сравнение средних пороговых значений между группами здоровых лиц и больных БА и ХОБЛ (рис. 3) выявило, что в обеих исследуемых группах женщины имели достоверно более низкий порог чувствительности, то есть ощущали вкус ФТМ в более низких концентрациях, чем мужчины (р<0,05). А среднее пороговое значение ощущения вкуса ФТМ в группе БА и ХОБЛ достоверно ниже, чем в группе здоровых (р<0,05). Также среднее пороговое значение ощущение вкуса ФТМ у мужчин и женщин, страдающих БА и ХОБЛ, достоверно ниже, чем у здоровых мужчин и женщин соответственно (р<0,05).

"Абс. пт'О 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Рисунок 2. Распределение порогов чувствительности к ФТМ среди здоровых лиц н больных БА и ХОБЛ

7 -6

5 "

4 У. 3 \

2 У 1 0

' М 1

Гзу! * -

# 3,11 зл»

й! 1

1 Т=Л !

1 ■ 1 ■ 1 I

Здоривые Больные БА и ХОБЛ

□ Среднее в группе

□ Мужчины

ш Женщины

* - различие между группами р<0,05

** - различие между мужчинами и женщинами внугри группы р<0,05

Рисунок 3. Средние пороговые значения ощущения вкуса ФТМ у здоровых лиц и больных Б А и ХОБЛ

Таким образом, больные БА и ХОБЛ отличаются от здоровых более высокой частотой «нон-тестеров» и более высоким порогом ощущения ФТМ в целом, при аналогичных тендерных отличиях в пороговой концентрации ощущения вкуса ФТМ.

При исследовании наследственного анамнеза было выявлено 5 случаев хронической бронхолегочной патологии у родственников первой линии в группе здоровых и 27 случаев в группе больных БА и ХОБЛ, при этом в группе здоровых было равное соотношение «тестеров» и «нон-тестеров» с отягощенным наследственным анамнезом (3 и 2 чел. соответственно), а в группе больных БА и ХОБЛ число «нон-тестеров» с отягощенным семейным анамнезом более чем в 1,5 раза превышало число «тестеров» (17 «нон-тестеров» и 10 «тестеров»), что подтверждает роль наследственной предрасположенности в развитии ХОБЛ и БА, а также указывает на более высокую частоту нечувствительных к ФТМ среди пациентов, имеющих неблагоприятную наследственность.

Сравнение частоты респираторных инфекций в группе здоровых лиц и больных ХОБЛ и БА в зависимости от статуса чувствительности к ФТМ (рис. 4), показало большую частоту респираторных инфекций у «нон-тестеров» в сравнении с «тестерами» (р<0,01) и у больных БА и ХОБЛ, и у здоровых лиц.

ХОБЛ

Рисунок 4. Частота респираторных инфекций у здоровых лиц и больных БА и ХОБЛ

Полученные нами данные относительно большей частоты респираторных инфекций у «нон-тестеров» в сравнении с «тестерами» коррелируют с результатами исследования (Lee R. J., 2012), в ходе которого обнаружены рецепторы семейства T2R в реснитчатом эпителии верхних дыхательных путей, и подтверждают, что «нон-тестеры», по-видимому, имеют функционально неполноценный G-протеин, что может приводить к недостаточности транспортной функции реснитчатого эпителия дыхательных путей и повышению восприимчивости к респираторным инфекциям и воздействию различных аэрополлютантов.

Проведенный анализ интенсивности и стажа курения в группах обследуемых выявил, что «нон-тестеры» имеют достоверно более длительный стаж курения, вероятно, за счет более раннего начала, и отличаются большей интенсивностью курения в сравнен™ с «тестерами» в группе здоровых лиц и в группе больных БА и ХОБЛ, хотя по показателям интенсивности курения в группе больных БА и ХОБЛ различие не достигает статистически значимого уровня (рис. 5.) Полученные данные коррелируют с результатами исследований М. A. Enoch (2001) и S. М. Snedecor (2006), которые показали высокую распространенность «нон-тестеров» среди курильщиков табака, большую интенсивность курения, степень никотиновой зависимости и более ранний возраст начала курения у «нон-тестеров».

Полученные данные позволяют предположить, что способность ощущать горький вкус ФТМ оказывает защитное влияние в отношении начала курения и развития никотиновой зависимости за счет аверсивного эффекта. Учитывая сведения об исходно пониженной функциональной активности реснитчатого эпителия у «нон-тестеров», можно говорить о вероятном потенцирующем действии курения и неспособности ощущать вкус ФТМ в

отношении риска развития патологии респираторного тракта у данной группы лиц.

® Число сигарет в

сутки ■ Стаж курения

НИК

* - различие между "тестерами" и "нон-тестерами" р<0,001

Здоровые "нон- Больные БА и Больные БА п тестеры" ХОБЛ ХОБЛ "нон

"тестеры" тестеры"

** - различие между "тестерами" и "нон-тестерами" р<0,05

Рисунок 5. Сравнение данных курительного анамнеза в группах здоровых лиц и больных ХОБЛ и БА

Исследование аллергологического анамнеза в группе клинически здоровых лиц не выявило статистически значимых различий в частоте и типе аллергических реакций между «тестерами» и «нон-тестерами». Среди больных БА и ХОБЛ аллергические реакции в анамнезе почти в 2 раза чаще отмечали «тестеры» (23 обследуемых против 13 «нон-тестеров»). По типу аллергической реакции и частоте сенсибилизации к определенным аллергенам статистически значимого различия между подгруппами не выявлено.

При анализе антропометрических параметров в группе клинически здоровых лиц, «нон-тестеры» демонстрировали достоверно большие значения роста и веса в сравнении с «тестерами» (р<0,05), но по индексу массы тела отличие не достигало уровня статистической значимости. В группе больных ХОБЛ и БА «тестеры» и «нон-тестеры» по данным антропометрии не отличались.

Сравнительный анализ показателей функции внешнего дыхания у здоровых лиц по данным компьютерой спирометрии не выявил существенных различий между «тестерами» и «нон-тестерами».

На втором этапе исследования изучались особенности течения заболевания и ответа на традиционную терапию в зависимости от статуса чувствительности к ФТМ в двух группах пациентов: больных БА пер с истиру ю ще го течения средней степени тяжести и больных ХОБЛ Ш стадии,

При изучении анамнестических данных больных БА (рис. 6) было выявлено, что «нон-тестеры» переносят достоверно большее количество

респираторных инфекций в год в сравнении с «тестерами» (3,6 эпизода против 2,5 у «тестеров», р<0,05). По длительности заболевания и частоте обострений БА статистически значимой разницы между подгруппами установлено не было, хотя отмечалась тенденция к большему количеству обострений у «нон-тестеров», а к более длительному стажу - у «тестеров». Подгруппы также оказались сопоставимы по частоте и структуре сопутствующей патологии. -19-

О Среднее в группе □ "Тестеры" О "Нон-теетеры"

Стаж заболевания

Частота обострений в год

Частота респираторных инфекции в год

- различие между "тестерами" и "нон-тестерами" р«0,05

Рисунок 6. Стаж заболевания, частота респираторных инфекций у больных БА.

обострений

частота

Анализ качества жизни по опроснику вР-Зб выявил достоверное различие между «тестерами» и «нон-тестерами» (р<0,05) только по показателю общего уровня здоровья (ОН), который был выше у «нон-тестеров». При исследовании качества жизни больных БА по опроснику госпиталя Святого Георгия различий между подгруппами «тестеров» и «нон-тестеров» не установлено.

При исследовании распространенности синдрома обструктивного апноэ сна у больных БА признаки данного расстройства были выявлены у 41,2 % пациентов, причем они в равном соотношении были представлены «тестерами» и «нон-тестерами». У «нон-тестеров», имеющих признаки СО АС, суммарный балл по анкете был несколько выше, чем у «тестеров» (6,9 и 5,7 соответственно), что свидетельствовало о большей вероятности СОАС в этой подгруппе, однако различие не достигало уровня статистической значимости.

При исследовании клинико-лабораторных параметров и функции внешнего дыхания в группе больных БА при поступлении в стационар значимых различий между «тестерами» и «нон-тестерами» не было выявлено.

При анализе динамики клинических симптомов на фоне традиционной терапии на десятый день лечения было выявлено существенное улучшение показателей у «тестеров» в сравнении с «нон-тестерами» (рис. 7). По всем анализируемым параметрам различие между группами достигло статистически значимого уровня (р<0,05), что свидетельствует о более выраженном регрессе клинических симптомов у «тестеров» в сравнении с «нон-тестерами».

Данным клинического обследования соответствовала и динамика параметров функции внешнего дыхания (рис. 8). Больные БА «тестеры» демонстрировали больший прирост скоростных показателей ФВД на фоне лечения в сравнении с «нон-тестерами» (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о лучшем ответе на традиционную терапию у «тестеров», чем у «нон-тестеров».

4,92

4,07

1.92

Ьб7

* 1,42 *

"Тестеры" до "Нон-тестеры" "Тестеры" после "Нон-тестеры" лечения до лечения лечения после лечения

ОДнев. эпизоды ■ Ночн. эпизоды а Одышка а Кашель □ Хрипы

' - различие между

"тестерами" и

"нон-тестерами"

р<0,05

Рисунок 7. Динамика клинических симптомов у больных ЕА на фоне лечения

Рисунок 8. Динамика показателей ФВД у больных БА на фоне лечения

Исследование анамнеза заболевания у больных ХОБЛ Ш стадии выявило, что «нон-тестеры» чаще болеют респираторными инфекциями и имеют

ВИЗУ 1

■ РЕЕ

■ 1^25 ИРЕР50 □ РЕР75

- различие между "тестерами" и "нон-тестерами" р<0,05

"Тестеры" до "Нон-тестеры" "Тестеры" "Нон-тестеры" лечения до лечения" после лечения после лечения

большую частоту обострений в год в сравнении с «тестерами» (р<0,05), также отмечалась тенденция к большему стажу заболевания у «нон-тестеров» (рис. 9).

-----*------------

2,6 2,3 2'9 2,8 2,з *

Стаж Частота Частота

заболевания обострений в год респираторных

инфекций в год

□ Среднее в группе

0 "Тестеры"

3 "Нон-тестеры"

* - различие межд\ "тестерами" и "ион-тестерами" 1X0,05

Рисунок 9. Стаж заболевания, частота обострений н частота респираторных инфекций у больных ХОБЛ.

При анализе качества жизни по опроснику 8Р-3 б установлено, что «нон-тестеры» продемонстрировали худшие показатели по шкалам физического функционирования (№) и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (И5) в сравнении с «тестерами» (р<0,05), из чего можно сделать вывод, что «нон-тестеры» в большей степени испытывают психологические проблемы, связанные с ограничением физической активности на фоне заболевания.

Исследование качества жизни больных ХОБЛ по опроснику госпиталя Святого Георгия статистически значимых отличий между «тестерами» и «нон-тестерами» не выявило.

При изучении распространенности синдрома обструктивного апноэ сна у больных ХОБЛ, не было обнаружено существенных отличий между «тестерами» и «нон-тестерами».

Пациенты двух подгрупп также не отличались по клинико-лабораторным показателям и параметрам функции внешнего дыхания при поступлении в стационар. При анализе динамики клинических показателей больных ХОБЛ после лечения было выявлено, что у «тестеров» произошло более значительное улучшение по шкале клинических симптомов ХОБЛ (рис. 10) в сравнении с «нон-тестерами» и различие между подгруппами является статистически значимым (р<0,05).

Степень прироста показателей функции внешнего дыхания на фоне лечения у больных ХОБЛ согласовывалась с динамикой клинических симптомов (рис. 11). «Тестеры» продемонстрировали достоверно большие

значения параметров ФВД после лечения в сравнении с «нон-тестерами» (р<0,05).

Рисунок 10. Динамика клинических симптомов ХОБЛ на фоне лечения

□ Одышка ■ Кашель

□ Про дукция мокроты

□ Цвет мокроты

* - различие между "тестерами" и "юн-тестерами" р<0,05

В прирост РЕ VI НРЕР25 □ ЕЕР75

- различие м:ежду "тестерами" и "нон-тестерами" р<0,05

"Тестеры" до "Нон-тестеры" "Тестеры" "Нон-тестеры" лечения до лечения" после лечения после лечения

"Нон-тестеры" после лечения

"Нон-тестеры" до лечения"

Рисунок 11. Динамика показателей ФВД у больных ХОБЛ на фоне лечения

В группе ХОБЛ «тестеры» продемонстрировали достоверно лучший ответ на тест с бронхолитиком после лечения, чем «нон-тестеры» (р<0,05), что может косвенно свидетельствовать о меньшей степени десенситизации адренорецепторов у пациентов, ощущающих вкус ФТМ, на фоне лечения. В целом, результаты исследования эффективности традиционной терапии у больных ХОБЛ показали, как и в группе БА, лучший ответ на лечение у

больных из подгруппы «тестеров» в сравнении с «нон-тестерами», что так же может быть связано с более хорошим ответом на терапию метилксантинами.

Данные проведенного исследования были проанализированы с помощью программы МаАСАБ 14, что позволило получить формулы зависимостей статуса чувствительности к ФТМ, объема форсированного выдоха за первую секунду до лечения и клинических и спирометрических показателей больных БА после лечения. Полученные зависимости графически представлены на рисунке 12.

-1 0 1 2 3 4 5 6 ФТМ -1 0 1 2 3 4 5 6 ФТМ

ГЕГЫ1 П F-EFis.il П ДЭп П Одд Область значимого

улучшения

Рисунок 12. Карты прогноза эффективности традиционной терапии БА на основе определения вкусовой чувствительности к ФТМ

С помощью данных карт прогноза, зная исходный ОВФ) пациента и уровень чувствительности к ФТМ, можно предсказать вероятность попадания клинических показателей пациента после лечения в благоприятную зону,

свидетельствующую о достаточном эффекте терапии. Как видно из представленных на рисунке 12 данных, области благоприятного прогноза, обозначенные зеленым цветом, смещены вправо, в сторону повышения чувствительности к ФТМ, что подтверждает лучший эффект терагши у «тестеров» в сравнении с «нон-тестерами». Аналогичным образом получены формулы для прогнозирования эффекта традиционной терапии для больных ХОБЛ (рис. 13).

3 4 5 6 ФТМ -1 0 1 2 3 4 5 6 ФТМ

щ.

ДЕРм,-

1 2 3 4 5 6 ФТМ Одп(ФТМ, РЕГ,.,)

10 12 3 4 5 6 ФТМ Б,¿ФТМ, ЖКм)

-10 12 3 4 5 6 ФТМ РЖУг.ш П ЯЕРв-п П Одп П £„

1 2 3 4 5 6 Область значимого улучшения

Рисунок 13. Карты прогноза эффективности традиционной терапии БА на основе определения вкусовой чувствительности к ФТМ

На рисунке 13 также видно смещение зон благоприятного прогноза вправо, в сторону повышения чувствительности к ФТМ, что подтверждает более высокую эффективность традиционной терапии у «тестеров».

выводы

1. Доля «нон-тестеров» среди больных БА и ХОБЛ достоверно выше в сравнении со здоровыми лицами, а средний уровень чувствительности к ФТМ у больных обструктивными заболеваниями легких достоверно ниже, чем у здоровых лиц.

2. Частота респираторных инфекций среди «нон-тестеров» выше в сравнении с «тестерами» среди здоровых лиц и среди больных БА и ХОБЛ.

3. Стаж и интенсивность курения у «нон-тестеров» выше в сравнении с «тестерами» у здоровых лиц и у больных БА и ХОБЛ

4. Эффективность стандартной терапии у больных БА и ХОБЛ «тестеров» достоверно выше, чем у «нон-тестеров», что подтверждается меньшей выраженностью клинической симптоматики и лучшими показателями спирометрии после лечения у «тестеров».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение статуса чувствительности к ФТМ позволит в рамках скрининговых исследований на уровне первичного звена здравоохранения выделить группу лиц с наследственной предрасположенностью к БА и ХОБЛ.

2. Исследование чувствительности к ФТМ способствует выявлению здоровых лиц и больных БА и ХОБЛ с повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям и склонностью к развитию никотиновой зависимости, что позволит индивидуализировать подход к профилактике и коррекции факторов риска заболеваний респираторного тракта.

3. Рекомендовано определение чувствительности к ФТМ у пациентов с БА и ХОБЛ для прогнозирования эффективности традиционной терапии с целью выделения группы больных, требующих поиска дополнительных лечебных воздействий.

4. Исследование чувствительности к ФТМ является быстрым, простым, низкозатратным и эффективным методом диагностики предрасположенности к БА и ХОБЛ факторам риска заболеваний органов дыхания и прогнозирования эффективности традиционной терапии БА и ХОБЛ что позволяет обеспечить индивиуальный подход в профилактике и лечении БА и ХОБЛ на различных этапах оказания медицинской помощи.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1. Половые различия во вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду у представителей разных этнических и расовых групп / О. В. Мячина, О. С. Скиба, А. Н. Пашков, А. А. Зуйкова, Л. Г. Величко // Врач-аспирант. - 2010 -№4.1(41).-С. 169-176.

2. Исследование чувствительности к фенилтиокарбамиду (ФТК) у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой / А. А. Зуйкова, О. С. Скиба, О. В. Мячина, А. Н. Пашков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2010. - Т. 9, № 3. - С. 613-618.

3. Дальнейшие исследования по распределению вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду (ФТК) в различных популяциях / О. В. Мячина, А. А. Зуйкова, А. Н. Пашков, О. С. Скиба, Л. Г. Величко // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2011. - №1. -С.91-96.

4. Есина Е. Ю. Выбор оптимального метода отказа от курения с учетом индивидуальных особенностей курящего студента / Е. Ю, Есина, А. А. Зуйкова, О. С. Скиба//Вестник новых медицинских технологий. -2011. -№ 2.-С. 470-472.

Список работ, опубликованных в других изданиях:

5. Исследование гиперсенситивности к фенилтиокарбамиду у жителей разных климатогеографических зон / О. В. Мячина, О. С. Скиба, А. Н. Пашков, А. А. Зуйкова, Л. Г. Величко // Фундаментальные науки и практика : сб. науч. тр. -2010. - Т. 1,№2, -С. 25-27.

6. Возможности применения генетического маркера «сенситивность к фенилтиокарбамиду» в диагностике предрасположенности к наследственным заболеваниям / О. С. Скиба, А. А. Зуйкова, О. В. Мячина, А. Н. Пашков, Е. Ю. Есина // Актуальные вопросы организации медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе : материалы 4 научно-практической конференции. - Воронеж, 2010. -С. 239-243.

7. Перспективы определения чувствительности к фенилтиокарбамиду (ФТК) в качестве маркера наследственной предрасположенности к обструктивным заболеваниям легких / О. С. Скиба, А. А. Зуйкова, О. В. Мячина, А. Н. Пашков // Реальная профилактика как основа современного практического здравоохранения : материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Курск, 2010. - С. 106-114.

8. Мячина О. В. Популяционно-генетические особенности вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду / О. В. Мячина, О. С. Скиба, Л. Г. Величко // Актуальш проблемы сучасноп медицини. - Полтава, 2010. - Т. 10.-Вып. 4(32).-С. 109-112.

9. Первичная и вторичная профилактика табакокурения на основе исследования вкусовой чувствительности к фенилтиокарбамиду (ФТК) / О. С. Скиба, А. А. Зуйкова, О. В. Мячина, А. Н. Пашков, Е. Ю. Есина // Стратегия профилактической и восстановительной медицины : теория, методология, практика : сборник трудов научно-практической конференции. -Воронеж, 2011. -С. 108-109.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких МФЗ - мультифакториальное заболевание ФТМ (ФТК) - фенилтиомочевина (фенилтиокарбамид) цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

США - Глобальная стратегия лечения и профилактика бронхиальной астмы

GOLD - Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики

хронической обструктивной болезни легких МКБ - международная классификация болезней ИК - индекс курильщика ИКЧ - индекс курящего человека ИМТ - индекс массы тела ФВД - функция внешнего дыхания VC - жизненная емкость легких FVC - форсированная жизненная емкость легких FEV 1 (ОФВ1) - объем форсированного выдоха за первую секунду PEF - пиковая скорость выдоха

FEF 25 - максимальной объемной скорости потока воздуха на уровне

25% форсированной жизненной емкости легких FEF 50 - максимальной объемной скорости потока воздуха на уровне

50% форсированной жизненной емкости легких FEF 75 - максимальной объемной скорости потока воздуха на уровне

75% форсированной жизненной емкости легких MRC - шкала диспноэ Medical Research Council СОАС - синдром обструктивного апноэ сна ЭКГ - электрокардиография

Подписано в печать 18.03.2013 Гарнитура TimesNewRoman. Формат 60x84/16. Бумага для множительной техники. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 19 «Издательство ВГМА им. H.H. Бурденко» 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10