Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и специфическая иммунотерапия аллергического ринита и бронхиальной астмы среди населения Пензенской области.



На правах рукописи

003488757

МАНЖОС Марина Валентиновна

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИКО-АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКАЯ ХРАКТЕРИСТИКА И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ СРЕДИ НАСЕЛЕИЯ ПЕНЗЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

"3 ДЕН 2009

Москва - 2009

003488757

Работа выполнена в

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России Городском аллергологическом центре МУЗ«ГКБ№4», г. Пенза Институте физиологически активных веществ РАН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, Е.С. Феденко,

доктор биологических наук, профессор М.А. Мягкова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Лусс; доктор медицинских наук, профессор С.И. Сокуренко; доктор медицинских наук А.Н. Пампура.

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится « 23 » декабря 2009 г. в 14 часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.

Автореферат разослан —2009 года

Ученый секретарь

Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук

Л.С. Сеславина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема аллергических болезней является одной из актуальных в современной медицине в связи с неуклонным ростом заболеваемости, нарастанием тяжести течения, увеличением комбинированных форм, резистентностью к проводимой терапии [Хаитов P.M., 1998; Jlycc JI.B., 2002; Курбачева О.М. 2006]. Это ставит проблему прогнозирования, своевременной профилактики, усовершенствования методов лечения аллергических заболеваний в ряд важнейших задач современной медицины.

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в среднем составляет 10% - 15% среди детского и 8% - 10% среди взрослого населения, аллергического ринита (АР) - более 20% среди населения разных стран [Ильина Н.И., 1996; Чучалин А.Г., 1997; Федосеев Г.Б., 2001]. АР в 32% - 49% предшествует развитию БА, ухудшает ее течение и значительно увеличивает число вызовов скорой медицинской помощи. За последние 15 лет заболеваемость АР в России увеличилась в 4-6 раз [Рязанцев C.B. и соавт., 2006; Польнер С.А., 2008]. АР не является угрожающим состоянием, однако, он приводит к значительному снижению качества жизни больных [Балаболкин И.И., 2000; Spector S.L., 2003; Pop C.F., 2006]. Текущая оценка расходов системы здравоохранения на АР свидетельствует о высоком экономическом ущербе. Общая сумма затрат на заболевание в мире в 1987 г. составила 1,23 млрд. долларов США, а в 1998 г. она уже составила 4,5 млрд. долларов [Астафьева Н.Г., 2008]. По данным на 2003 год, в России прямые затраты, связанные с лечением одного пациента, страдающего персистирующим АР, составили 2000 рублей в год, интермиттирующим АР - около 800 рублей в месяц [Курбачева О.М., 2006].

Проведенные стандартизованные эпидемиологические исследования ISSAC (International Study Asthma and Allergies in Childhood) и ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), показали, что распространенность БА и АР в России, как среди взрослого, так и среди детского населения значительно превосходит данные официальной медицинской статистики [Хаитов P.M.. Jlycc JI.B. и соавт, 1998]. Анализ, проведенный А.Г. Чучалиным (1997), свидетельствует, что фактическое количество больных БА в России составляет около 7 млн. человек, и только в одном из семи случаев данные о заболеваемости попадают в статистическую отчетность. Разночтения данных официальной медицинской статистики с общепринятыми мировыми стандартами связаны с тем, что она учитывает лишь обращаемость больных с тяжелой и инвалидизирующей

формами болезни и не включает пациентов с легким течением АР и БА и больных, у которых заболевание не было распознано врачом.

Несмотря на большое количество проводимых исследований, результаты многих из них трудно сравнимы, т.к. в работах используются различные методы исследования и неунифицированные вопросники, являющиеся важнейшим эпидемиологическим инструментом. Без четкого эпидемиологического определения заболевания с применением универсальных диагностических критериев и стандартных методов описательной эпидемиологии невозможна истинная оценка распространенности аллергических заболеваний [Чучалин А.Г., 1997; Burney P.G., Luczynska С., Chinn S., Jarvis D., 1994].

Для организации высококвалифицированной помощи больным АР и БА необходимо выявление факторов, влияющих на развитие и провоцирующих появление симптомов заболеваний [Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2007; WHO position paper. ARIA, 2000]. До настоящего времени региональные особенности комплексного воздействия климатогеографических и экологических условий на реактивность человека в Пензенской области изучены недостаточно.

Состояние кожи и слизистых оболочек является одним из основных факторов, способствующих развитию аллергического ответа [Гущин И.С, 2004]. В связи с этим, большой интерес клиницистов представляет местная иммунотерапия, привлекающая внимание простотой и высоким профилем безопасности. Однако, несмотря на достижения последних лет, иммунологические механизмы развития толерантности слизистых оболочек в процессе местной иммунотерапии остаются дискутабельными. Требуют уточнения вопросы клинико-йммунологических критериев эффективности сублингвальной АСИТ (слАСИТ), разработка оптимальных схем лечения. Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Дать общую клинико-эпидемиологическую характеристику и выявить особенности АР и БА в разных возрастных группах у населения, проживающего в Пензенской области; оценить клинико-иммунологическую эффективность, безопасность слАСИТ у больных поллинозом.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность АР и БА среди населения Пензенской области в разных возрастных группах (у детей 7-8и13-14 лет, взрослых 18 - 60 лет) на основе протоколов международных программ ISAAC и ECRHS.

2. Оценить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей в районах с различной степенью экологического загрязнения окружающей среды в Пензенской области.

3. Выявить основные региональные этиологические факторы развития АР и БА.

4. Исследовать региональные особенности акарофауны жилых помещений в условиях г. Пензы и оценить ее вклад в формирование АР и БА.

5. Дать клинико-аллергологическую характеристику АР и БА в Пензенской области.

6. Изучить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность слАСИТ с использованием разных схем дозирования аллергена у больных поллинозом.

7. Изучить динамику показателей общих и местных факторов гуморального и клеточного иммунитета в процессе слАСИТ.

Научная новизна

Впервые в Пензенской области проведено современное стандартизованное эпидемиологическое исследование

распространенности АР и БА среди разных возрастных групп населения в рамках международных программ ISAAC (для детей) и ECRHS (для взрослых), которое позволило установить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей, значительно превышающую показатели статистической отчетности медицинских учреждений. Показано, что распространенность АР и БА среди взрослого населения города Пензы в 1,6 раз выше, чем в экологически более чистых сельских районах.

Впервые в изучаемом регионе проведено комплексное аллергологическое исследование, включающее кожное тестирование с широким набором аллергенов, что позволило расширить представления о спектре причинно-значимых аллергенов на территории Пензенской области и выявить высокий удельный вес клинических форм поллиноза, обусловленных сенсибилизацией к пыльце сорных трав.

Впервые определены особенности акарофауны домашней пыли (спектр, количественное соотношение видов клещей, уровень численности, структура доминирования) в г. Пензе, которые необходимо учитывать при проведении диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). Выявлены социально-экологические факторы, влияющие на экспозицию клещевых аллергенов в условиях г. Пензы.

Впервые в России показано, что слАСИТ аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия) является высокоэффективным и безопасным методом лечения поллиноза и может быть рекомендован для

широкого использования, наряду с традиционной подкожной АСИТ, у взрослых пациентов.

Впервые в России изучены особенности клинических проявлений и дана характеристика основных показателей иммунитета у больных поллинозом при применении разных схем дозирования пероральных аллергенов ("Осенняя смесь трав", "Севафарма", Чехия).

Впервые в России установлена минимальная эффективная суммарная доза стандартного аллергена, обуславливающая высокие клинические результаты слАСИТ у взрослых пациентов.

Получены новые сведения, характеризующие механизмы местного специфического иммунитета у больных поллинозом в процессе слАСИТ: увеличение содержания аллерген-специфических (ас) acIgA-антител и снижение концентрации acIgE-антител в секрете ротовой полости, при отсутствии изменения содержания acIgE-антител в сыворотке крови, что свидетельствует о преимущественном влиянии слАСИТ на локальный иммунный ответ.

Впервые в России определены основные иммунологические критерии эффективности слАСИТ, отражающие состояние общей и специфической иммунологической реактивности на уровне слизистых оболочек - содержание ИНФ-7 в сыворотке крови и acIgA-антител в секрете ротовой полости.

Разработан "Способ выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом" [патент на изобретение №2340895, 2007].

Практическая значимость

Данные стандартизированного эпидемиологического исследования по программам ISAAC и ECRHS позволяют на научной основе определить объем и характер требуемой специализированной помощи населению, меры по совершенствованию пульмонологической и аллергологической службы, что является важным элементом разработки региональной программы по борьбе с АР и БА.

Полученные данные о спектре внутрижилищной сенсибилизации позволяют расширить диагностическую панель при аллергологическом обследовании больных из "группы риска" с дополнительным включением в нее аллергенов клешей амбарного комплекса (Tyrophagus putrescenticiae).

Показана диагностическая ценность акарологического анализа домашней пыли жилых помещений, позволяющего контролировать экспозицию клещевых аллергенов, и разрабатывать комплекс мер, направленных на уничтожение клещей домашней пыли (КДП) в квартирах больных АР и БА.

Высокая эффективность и безопасность слАСИТ аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия) позволяет применять ее

для лечения больных с высокой степенью чувствительности к пыльце сорных трав.

Показано, что назначение высоких суммарных доз аллергена является более предпочтительным по сравнению с низкодозовой иммунотерапией, обоснована необходимость проведения повторных курсов лечения.

Установленная в ходе исследования минимальная эффективная суммарная доза слАСИТ является важным аспектом планирования лечебных мероприятий и оценки фармакоэкономических затрат на проводимую терапию.

Определение уровня acIgA-антител в секрете ротовой полости и ИНФ-ув сыворотке крови, наряду с клиническим признаками, позволяет оценивать клинико-иммунологическую эффективность слАСИТ с учетом специфического локального иммунного ответа слизистых оболочек.

Экспериментально обоснована возможность использования "Способа выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом" [патент на изобретение №2340895, 2007] для изучения критериев эффективности слАСИТ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы аллергологической и пульмонологической службы г. Пензы, подготовлена областная программа по оптимизации ведения больных с аллергической патологией. Разработанные методы диагностики и лечения внедрены в ЛПУ г. Пензы - городской аллергологический центр, областную клиническую больницу им. H.H. Бурденко, областную детскую клиническую больницу, областной диагностической центр, а также клинические отделения ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России.

Материалы диссертации широко используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей, кафедре терапии медицинского института ПГУ, заседаниях обществ аллергологов, терапевтов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. АР и Б А на территории Пензенской области являются широко распространенными заболеваниями, как среди детей, так и взрослых, что не соответствует данным официальной медицинской статистики. Преобладающей формой БА, независимо от возраста больных, является атопическая БА.

2. Наиболее значимыми факторами сенсибилизации на изучаемой

территории у детей являются внутрижилищные аллергены, обуславливающие круглогодичные формы заболевания, у взрослых - их сочетание с пыльцевыми аллергенами, которое проявляется доминированием сезонных форм АР в городе, и круглогодичных форм АР в селе. В этиологии атопической БА и АР важная роль принадлежит КДП и клещам амбарно-зернового комплекса. 3. Сублингвальная АСИТ аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия) является эффективным и безопасным методом лечения больных поллинозом. Высокая клиническая эффективность лечения сопровождается изменениями показателей общего и местного иммунитета: снижением уровня acIgE-антител и повышением содержания acIgA-антител в секрете ротовой полости, изменением профиля цитокинов Т-хелперов в сторону Th-1 реагирования. Применение пероральных аллергенов для специфической иммунотерапии позволяет значительно снизить частоту местных и общих аллергических реакций и расширить показания для назначения специфической иммунотерапии.

Апробация работы

Результаты работы представлены на международном конгрессе "Иммунитет и болезни" (Москва, 2005 г.); VIII национальном конгрессе РАА1Ш (Москва, 2007 г.); национальной конференции "Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы" (Москва, 2008 г.); международном экофоруме-2008 (С-Петербург, 2008); X международном конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии, и иммунофармакологии" (Казань, 2009 г.); международной научно-практической конференции "Экологические проблемы современности" (Пенза, 2005 г., 2008 г.); объединенном иммунологическом форуме (С-Петербург, 2008 г.); международном симпозиуме "Надежность и Качество" (Пенза, 2003 г., 2008 г.); всероссийской научно-практической конференции "100 лет российской оториноларингологии" (С-Петербург, 2008 г.); III всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2009 г.); всероссийской научно-практической конференции "Окружающая среда и здоровье" (Пенза, 2004 г.); межрегиональных и региональных конференциях по проблемам диагностики и реабилитации больных, иммунокоррекции (Пенза, 2004 г., 2007 г., 2008 г.); заседаниях научно -практического общества терапевтов (Пенза, 2004 г., 2007 г.) и общества аллергологов (Пенза, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе: 13 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для

публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций; 40 публикаций в материалах отечественных и международных конференций и конгрессов; 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 55 рисунками. Список использованной литературы включает 421 источник, из них 140 отечественных и 281 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эпидемиологическое и клинико-аллергологическое исследование

Распространенность АР и БА изучалась среди детского (7-14 лет) и взрослого (18-60 лет) населения г. Пензы - индустриально развитого города с высоким уровнем техногенного загрязнения воздушной среды. Для сравнения распространенность АР и БА была изучена в тех же возрастных группах в трех сельских населенных пунктах Пензенской области (Сосновоборск, Сердобск, Русский Камешкир), характеризующихся относительным экологическим благополучием. Эпидемиологическое исследование проведено методом случайного отбора в период 2003-2005 гг. в 2 этапа. Первый этап (2003/2004 гг.) заключался в проведении анкетирования в рамках международной программы ISAAC (для детей), ECRHS (для взрослых). Второй этап включал проведение клинико-функционального и аллергологического исследования лиц, имевших согласно вопроснику, симптомы ринита и астмоподобные симптомы (АПС) за последние 12 месяцев.

На первом этапе обследована репрезентативная выборка, отражающая возрастной и половой состав населения г. Пензы и трех сельских населенных пунктов области на 1 января 2003 года. Анкетный скрининг проведен в г. Пензе среди 2099 школьников 7-8 лет, 2113 школьников 13 - 14 лет и 2150 взрослых 18 - 60 лет. В сельских районах в тех же возрастных группах анкетировано 1098, 1097, 3193, соответственно, человек. Исследование проводили в 39 школах, отобранных с помощью программы случайных чисел. Скрининг взрослого населения проводился методом сплошного анкетирования в условиях поквартирных обходов на 3-х врачебных участках г. Пензы и 3-х врачебных участках в сельских районах, выбранных случайным

образом. С учетом отказавшихся от анкетирования и правильно заполненных вопросников, а также ограничений, связанных с возрастом, в исследование включено 3854 детей в Пензе и 1941 в сельском районе (91,5% и 88,4% от подлежащих скринингу), 2095 взрослых в городе и 2775 в селе (97,4% и 86,9% от списочного состава, соответственно).

Для обследования больных использовались общеклинические методы исследования: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа (по показаниям), ЭКГ (по показаниям), исследования функции внешнего дыхания. По показаниям больным проводились консультации специалистов: ЛОР - врача, невропатолога, окулиста, гастроэнтеролога, дерматолога.

Кроме врачебного осмотра в обязательный минимум исследования входила спирометрия (спирограф "Спиро-спект", Россия; виталограф "ALPHA", Великобритания) с оценкой обратимости бронхиальной обструкции (функционально-фармакологическая проба с фенотеролом в ингаляционной дозе 100 мкг у детей и 200 мкг у взрослых.). При отсутствии признаков обратимой бронхиальной обструкции по данным ФВД и пробы с бронхолитиком проводился 2-х недельный пикфлоуметрический мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ), исходя из того, что вариабельность ПСВ выше 20% в течение суток служит критерием диагностики БА. Динамическая пикфлоуметрия проводилась после предварительной отрицательной пробы с физической нагрузкой.

Аллергологическое обследование включало сбор аллергологического анамнеза, постановку кожных проб с аллергенами и определение acIgE-антител. Аллергологическую диагностику проводили методом кожного тестирования (прик-тест) с использованием стандартного набора бытовых, пыльцевых, эпидермальных аллергенов (16 наименований). Использовались пыльцевые аллергены производства "Севафарма", Чехия: весенняя смесь ранняя, весенняя смесь поздняя, смесь злаков I , смесь злаков II, осенняя смесь пыльцевая, а также бытовые аллергены производства "Биомед", г. Москва, эпидермальные аллергены производства ФГУП "Аллерген", г. Ставрополь. При постановке кожных проб руководствовались "Инструкцией по применению аллергенов".

Для оценки распространенности и особенностей видового состава КДП изучали акарофауну жилых помещений г. Пензы. Обследование проводили с января 2004 г. по май 2006 г. Образцы пыли собраны в 130 квартирах и частных домах, в которых проживали больные с положительными кожными пробами к аллергенам КДП и/или бытовым аллергенам. Подсчет и видовую идентификацию клещей проводили в лаборатории экологической биотехнологии НИИ им. И.И. Мечникова.

Методы оцеики иммунного статуса

Мониторинг иммунологических показателей проведен 50 пациентам, получавшим курс слАСИТ. Работа проводилась в лаборатории иммунохимии ИФАВ РАН. Исследование выполняли до начала лечения, и после завершения курса слАСИТ - через 6, 12, 24, 30, 36 месяцев с момента проведения иммунотерапии. Для сравнения данных обследовано 40 здоровых лиц того же возраста. Анализировали следующие показатели иммунного статуса: содержание аллерген-специфических антител классов IgA, IgM, IgG, IgE (Art vl), slgA, альбумина в секрете ротовой полости; концентрацию общего IgE, аллерген-специфических антител классов IgA, IgM, IgG, IgE (Art vl), цитокинов (ИНФ-7 и IL-4) в периферической крови.

Все иммунологические исследования выполняли в утренние часы. Слюну собирали натощак после ополаскивания ротовой полости водой путем оплевывания ее в пробирку в течение 10-15 мин. Далее образцы слюны центрифугировали (10000 об/мин) в течение 15 мин, собирали надосадок и хранили его при температуре -20°С. Забор крови у больных поллинозом осуществляли в периоды времени, совпадающие с забором слюны. В работе использованы следующие биохимические реагенты: конъюгаты кроличьих антител против иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, IgE человека, меченых пероксидазой хрена, тетраметилбензидин, перекись водорода 30%, твин-20 (Sigma, США).

Иммуноферментный анализ (ИФА) проводили на 96-луночных планшетах фирмы "Nunc" (Дания). Результаты анализа учитывали на спектрофотометре Multiskan (Финляндия) при 450 нм. Количественное содержание acIgA, acIgM, acIgG-антител определяли в ИФА по стандарту с известным содержанием иммуноглобулинов и выражали в микрограммах в мл (мкг/мл). Уровень acIgE-антител определяли по сывороточному стандарту, откалиброванному по стандарту ВОЗ, и выражали в МЕ/мл.

Методы оценки безопасности и эффективности слАСИТ

В соответствии с поставленными задачами проводили анализ эффективности и безопасности слАСИТ при использовании разных доз пероральных аллергенов у больных поллинозом.

Работа проводилась в ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, в городском аллергологическом центре г. Пензы, совместно с кафедрой аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей, на основании поручения ГИСК им. JI.A. Тарасевича Роспотребнадзора. Для проведения слАСИТ отобрано 50 больных поллинозом в возрасте от 19 до 50 лет (26 мужчин, 24 женщины), средний возраст больных составил 30,8 ± 9,2

лет, длительность заболевания 5,8±2,3 лет (M±s). Проявления заболевания были сочетанными и характеризовались чаще всего клинической картиной риноконъюнктивита и аллергического риносинусита, которая наблюдалась у 34 (68%) пациентов, у 16 (32%) больных - аллергического ринита в сочетании с атопической БА интермиттирующего или легкого персистирующего течения. Критериями включения в исследование были:

1. возраст от 18 до 50 лет,

2. клинические проявления поллиноза в период цветения причинно-значимых растений,

3. наличие положительных кожных тестов с аллергенами "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия),

4. отсутствие ранее проводимых курсов АСИТ,

5. легкая/среднетяжелая степень тяжести АР и легкая степень тяжести БА,

6. информированное согласие пациента на проведение слАСИТ,

7. отсутствие симптомов заболевания на момент включения в исследование.

Критериями исключения являлись тяжелые проявления болезни, связанные с пыльцевой аллергией, а также общепринятые противопоказания для проведения АСИТ.

Сублингвальная иммунотерапия проведена в три этапа. На первом этапе осуществляли отбор больных и включение их в исследование. На втором этапе в предсезонный период проведена инициирующая фаза слАСИТ аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия). Аллерген назначали 1 раз в день, в утренние часы за 30 минут до приема пищи под язык на носителе (сахар) в возрастающих дозах от 1PNU до достижения поддерживающей дозы согласно инструкции к препарату. Аллергены в более низких концентрациях назначали ежедневно, при достижении дозы 1000 PNU - через день, 10000 PNU - 2 раза в неделю. На третьем этапе проводилась поддерживающая фаза слАСИТ -препарат назначали в поддерживающей дозе до начала периода палинации.

Пациенты, включенные в исследование, методом случайного отбора были рандомизированы в две группы. Больные I группы получали аллерген в инициирующей фазе до дозы 30555 PNU. Курс лечения до достижения поддерживающей дозы составил 85 дней, поддерживающая доза - 5000 PNU 2 раза в месяц. Средняя курсовая доза вводимого аллергена составила 60394±2664 PNU и в 10 раз превышала дозу, рекомендованную для пкАСИТ.

Во вторую группу (II) вошли пациенты, получившие аллерген в инициирующей фазе до дозы 1055 PNU. Курс лечения в стадию инициации составил 40 дней, поддерживающая доза равнялась 250 PNU и принималась 1 раз в неделю. Средняя курсовая доза аллергена равнялась 3915 ± 46 PNU (рис.1).

Больные поллинозом

Рис. 1. Программа исследования эффективности слАСИТ у больных

поллинозом

С целью дальнейшего изучения клинико-иммунологической эффективности слАСИТ, больным I группы в течение последующих 2-х лет проводили сублингвальную иммунотерапию в прежнем режиме дозирования. Ежегодная курсовая доза не различалась и составила 60394 - 57840 - 56887 PNU (р=0,5788). Средняя суммарная доза аллергена к концу 3 курса лечения составила 175121 ± 8283 PNU.

Клиническая эффективность оценивалась ежегодно по окончании курса лечения на основании объективных осмотров больных врачом-аллергологом и дневника самоконтроля пациента в период цветения причинно-значимых растений.

Критериями оценки явилась динамика клинических проявлений заболевания (длительность периода обострения поллиноза, интенсивность назальных, глазных, респираторных симптомов, потребность в медикаментах), функциональных и лабораторных показателей, кожной чувствительности к аллергену "Осенняя смесь трав". Оценку проводили по общепринятой четырехбальной системе.

Дополнительно оценивалась интенсивность проявления каждого симптома (0-отсутствие симптомов, 1-слабые, 2-умеренные, 3-выраженные симптомы), с подсчетом среднего балла клинических проявлений за все время обследования. Потребность в лекарственных препаратах оценивали по следующим критериям - отсутствие потребности в препаратах (0 баллов), редкая (1 балл) - менее одного раза в неделю, частая (2 балла) - более двух раз в неделю.

Безопасность проведения слАСИТ оценивали по частоте местных и общих гиперэргических реакций, потребности в лекарственных препаратах в период проведения лечения аллергенами с учетом классификации ВОЗ. Интенсивность побочных реакций оценивали по четырехбальной шкале. За 0 баллов принимали отсутствие данного симптома, 1 балл - не требуется никакого вмешательства, регулирования дозы, 2 балла - необходимо лечение/сокращение дозы, 3 балла - угрожающее для жизни состояние/госпитализация.

Статистическая обработка полученных результатов

Статистическая обработка данных проводилась с использованием общепринятых методов вариационной статистики. Предварительно для оценки нормальности эмпирических распределений использовался критерий Шапиро-Уилка. При распределении признаков, отличном от нормального, применялись следующие методы статистического анализа: проверка равенства независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни, проверка равенства связанных измерений внутри группы с использованием критерия Вилкоксона, ранговый корреляционный анализ по Спирмену, непараметрический дисперсионный анализ Фридмана для сравнения нескольких повторных измерений в группе. В случае нормального распределения признаков значимость различия в

группах оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента; вычисляли коэффициент корреляции Пирсона. Значимость различия для частотных показателей анализировали с помощью таблиц сопряженности с применением критерия х2, точного критерия Фишера. Рассчитывали доверительные интервалы для признаков - медианы, доли. Параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: Р-относительная частота признака в выборке, шр - стандартная ошибка выборки, M - среднее, m - ошибка среднего, s - стандартное отклонение; п - объем анализируемой подгруппы, Me(Qj; Q3). - медиана и квартили, ±95% - двусторонние 95%-ные доверительные интервалы для медианы, доли; rs - показатель Спирмена, р - достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принимали равным 5%. Полученные данные обрабатывали с применением пакета прикладных программ AtteStat, версия 10.5.1., статистических формул программы Microsoft Excel, версия 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Распространенность аллергического ринита среди городского и

сельского населения

1.1. Распространенность аллергического ринита среди детей

Анализ анкет показал, что каждый четвертый респондент в городе, и каждый третий из анкетированных школьников в селе имели симптомы ринита в течение последнего года. Сельские школьники указывали на симптомы ринита в 1,2 раза чаще по сравнению со своими сверстниками в городе - 33,0% и 25,8%, соответственно, (р<0,001). Частота симптомов ринита увеличивалась с возрастом и наблюдалась в городе в 1,2 раза (23,0% - 28,6%, соответственно, р=0,0004), а в селе в 1,3 раза (28,4% - 37,0%, соответственно, р=0,0003) чаще у детей 13-14 лет, чем у младших школьников.

Симптомы ринита с одинаковой частотой регистрировались как среди мальчиков, так и среди девочек. У детей с симптомами ринита, независимо от места жительства, преобладали лица с легким течением заболевания (79,7%, р<0,001), когда симптомы ринита не мешали повседневной жизни - 15,8% - 16,1%, (р=0,9871), или оказывали незначительное влияние на самочувствие - 65,3% - 62,2%, (р=0,4427) в городе и селе, соответственно. Реже выявлялось тяжелое и среднетяжелое течение ринита - на него указало 18,9% городских и 21,8% сельских школьников (р=0,0018) (табл. 1).

Таблица 1

Частота симптомов ринита и клинически диагностированного АР среди городских и сельских школьников, Р±шв (%)

Признаки Город Село Всего

7-8 лет, п=1923 13-14 лет, п=1931 7-8 лет, п=914 13-14 лет, п=1027 город п=3854 село п=1941

Ринит без простуды за последние 12 месяцев 23,0±0,9 28,6±1,0 28,4±1,5 37,0±1,3 *** 25,8±0,7 33,0±1,1

Сопутствующий конъюнктивит 6,9±0,6 13,6±0,8 *** 10,6tl,0 13,0±1,0 10,3±0,5 11,8±0,7

Как сильно ринит мешал повседневной жизни (от общего числа больных ринитом)

Никогда 16,3±1,8 15,4±1,5 17,7±2,4 15,0±1,8 15,8±1,2 16,1±1,5

Немного 71£±2,1 60,0±2,1 *** 66,5±2,9 59,2±2,5 65,3±1,5 62,2±1,9

Умеренно 7,5±1,3 17,8±1,6 10,8±1,9 18,7±4,0 13^fcl,l 15,5±1,4

Сильно 4,3±1,0 6,9±1,1 5,0±1,4 7,1±1,3 5,7±0,7 6,3±1,0

Умеренно и сильно 11,8±1,5 24,6±1,8 *** 15,843,3 25,8±2,2 * 18,9±1^2 21,8±1,6

КДАР 3,9±0,4 8,7±0,6 6,3±0,8 8,1±0,9 6,3±0,4 7,3±0,6

±95% [3,1; 4,7] [7,4; 10,0] [4,8; 7,9] [6,4; 9,7] [5,6; 7,1] [6,1; 8,4]

Примечание. Различия достоверны при: *р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

Отмечено увеличение количества более тяжелых форм заболевания среди детей в старшей возрастной группе по сравнению

с младшими школьниками - в 1,7 раза в городе - 24,6% - 11,8%, соответственно, (р<0,001) и в 1,5 раза в селе - 25,8% - 15,8%, соответственно, (р=0,0001).

Проведенное клинико-аллергологическое обследование позволило диагностировать АР у 3,9% - 8,7% (3900,2 - 8700,2 на 100 тыс., р<0,001) младших и старших школьников в г. Пензе и у 6,3% - 8,1% (6345,7 - 8081,8 на 100 тыс., р=0,3390) детей в сельской местности, соответственно, т.е. у каждого четвертого-пятого респондента с симптомами ринита. В целом по Пензенской области частота клинически диагностированного АР (КДАР) составила 5,1% (5123,0 на 100 тыс.) среди детей 7-8 лет и 8,4% (8391,0 на 100 тыс.) среди детей 1314 лет, соответственно, (р<0,001). Распространенность КДАР среди детей в городе составила 6,3% (6331,1 на 100 тыс.), в селе - 7,3% (7264,3 на 100 тыс.), (р=0,4040).

Распространенность САР среди детей 7-8 и 13-14 лет в городе составила 0,9% - 2,8% (936,0 - 2848,3 на 100 тыс., р=0,0001), в селе - 0,7% - 2,1% (656,5 - 2142,2 на 100 тыс., р=0,0234), соответственно. Частота САР в городе и селе статистически не различалась и соответствовала 1,9% (1894,1 на 100 тыс.) у городских и 1,4% (1442,6 на 100 тыс.) у сельских школьников (р=0,4637).

У городских школьников сравнение распространенности симптомов ринита и КДАР в зависимости от возраста подтвердило закономерности, отмеченные при скрининге: в старшей возрастной группе АР выявляли в 2,2 раза чаще, чем у детей 7-8 лет - 3,9%-8,7%, соответственно, (р<0,001). Среди мальчиков и девочек разных возрастных групп КДАР регистрировали с одинаковой частотой, различий по полу не выявлено. Анализ анкет показал, что диагноз АР в 75,9-85,4% был установлен впервые. Во многих случаях больные либо не обращались к врачам, либо АР не был диагностирован. При сравнении данных, полученных при эпидемиологическом исследовании, с материалами официальной статистики выявлены значительные различия -частота АР по данным обращаемости была ниже показателей, полученных при эпидемиологическом исследовании в 25-29 раз в городе и селе, соответственно.

12. Распространенность аллергического ринита среди взрослого

населения

Среди взрослого населения Пензенской области анкетный скрининг выявил широкое распространение симптомов ринита - 32,6% среди городских жителей и 38,6% среди жителей села (р=0,0001). Признаки сопутствующего конъюнктивита, в отличие от симптомов ринита, чаще наблюдались у городских жителей - 19,9% - 13,7%, соответственно, (р<0,001) (табл. 2).

Таблица 2

Частота симптомов ринита и клинически диагностированного АР среди взрослого населения г. Пензы и области, Р±шр (%)

Город Село Всего

Признаки м п=1070 ж п=1025 м п=1422 ж п=1353 город п=2095 село п=2775

Ринит без простуды за 29,7±1,4 353±1,5 35,5±1,3 42ДЫ,3 32,6tl,0 38,6±0,9

последние 12 мес. **

Охтугавуюший конъюнктивит 15,6±1,1 24,4±lß *** 10,9±0,7 16,6±1,0 * * # 13,7±0,7 ***

Как сильно ринит мешал повседневной жизни (от общего числа больных ринитом)

Никогда 7,2±1,5 4.7±1,1 11,0±1,4 7,0±1,1 * 5,9±0.9 8,9±0,9 *

Немного 53,1±2,8 56,0 ±2,6 59,0±2,2 66,4±2,0 * 54,7±1,9 62,9±1,5

Умеренно 31,4±2,6 33,2±2,5 23,3±1,9 20,4±1,7 32,4±1,8 21,8±1,3 ***

Сильно 8,2±1,5 6,0±1,6 6,8±1,1 6,2±1,0 7,0±1,0 6,4±0,8

Умеренно и сильно 39,6±4,2 39,3±3,6 30,1±3,1 26,6±2,4 39,4±1,9 28,2±1,4 ***

КДАР, 7,8±0,8 15,3±1,1 *** 3,6±0,5 8,5±0,8 *** 11,5±0,7 6,0±0,5

±95% [6Д; Я4] [13,1; 17,5] [2,6; 4,6] [7,0; 10,0] [10,112,8] [5,1; 6,9]

Примечание.

азличия достоверны при:

• р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

Следует отметить, что у 94,1 - 91,1% опрошенных респондентов, независимо от места жительства, симптомы ринита в той или иной степени мешали их ежедневной активности. Преобладали лица с легким течением заболевания, что составило 60,6% среди городских (р=0,0112) и 71,8% - сельских жителей с симптомами ринита (р<0,001).

Анализ анкет показал, что распространенность ринита увеличивается с возрастом. У взрослых по сравнению с детьми 7-14 лет в городе она составляет 32,6%, против 25,8%, соответственно, (р<0,001), в сельской местности - 38,6% - 33,0%, соответственно, (р=0,0016).

В результате клинико-аллергологического обследования АР диагностирован у 11,5% городских (11455,8 на 100 тыс.) и у 6,0% (5982,0 на 100 тыс.) сельских жителей, т.е. у каждого третьего респондента с симптомами ринита в городе и селе (р<0,001). Частота КДАР в целом по Пензенской области составила 8,3% (8336,8 на 100 тыс.). САР выявлен среди 6,7% (6730,3 на 100 тыс.) респондентов в Пензе и 2,1% (2126,1 на 100 тыс.) в сельской местности (р<0,001).

Отмечено несоответствие частоты КДАР и данных, полученных при анкетировании: симптомы ринита, чаще диагностировались у сельских жителей - 38,6% - 32,6%, соответственно, (р=0,0001), тогда как распространенность КДАР была достоверно выше в городе -11,5% и 6,0%, соответственно, (р<0,001). У взрослых респондентов установлена зависимость развития АР от пола. В Пензе соотношение мужчины/женщины, страдающие АР, составило 1:2 (р<0,001), в селе -1:2,4 (р<0,001). Сопоставление результатов эпидемиологического исследования с данными официальной статистики выявило их превышение над показателями распространенности АР по обращаемости в 36 - 39 раз в городе и селе, соответственно, (р<0,001). Это объясняется не только низким уровнем диагностики (диагноз АР в 75,9% - 85,4% случаев был установлен впервые), но и тем обстоятельством, что в документах официальной медицинской отчетности сведения об АР представлены в разделе "Поллиноз". Это вызывает значительные разночтения статистических показателей и приводит к тому, что в настоящее время отсутствуют объективные данные об истинной заболеваемости как поллиноза, так и АР в целом.

Таким образом, распространенность АР в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет - 5,1%, 13-14 лет - 8,4%, взрослых 18-60 лет -8,3%, что превышает показатели статистической отчетности в 25 - 39 раз. Одной из причин гиподиагностики АР среди детей и взрослых в регионе является низкий уровень выявления легких форм заболевания.

2. Распространенность бронхиальной астмы среди городского и сельского населения

2.1. Распространенность бронхиальной астмы среди детей

Результаты анкетного скрининга показали, что среди детей астмоподобные симптомы носят распространенный характер и составляют в г. Пензе 20,0% и в селе - 18,3% (р=0,3189). На затрудненное свистящее дыхание жаловался каждый пятый ребенок в городе и селе. В течение года, предшествовавшего обследованию, наличие АПС отмечали 11,1% городских и 10,4% сельских школьников (р=0,7397), (табл. 3).

Таблица 3

Частота астмоподобных симптомов по вопроснику ISAAC и клинически диагностированной БА среди городских и сельских школьников,

Р±тр(%)

Признаки Город Село Всего

7-8 лет, 13-14 лет, n=1923 n=193I 7-8 лет, 13-14 лет п=914 п=1027 город село п=3854 п=1941

Свистящее дыхание когда-либо 18,8±0,9 21,9*0,9 ** 163±Ц 20,1±Ц * 20,0±0,6 18ДЮ2

Свистящее дыхание за последние 12 мес. 9,8±0,7 12,4Ш,7 ** 9,0±0,9 11,Til,0 11,1±0,5 10,4±0,7

Ввдщвированиг симптомов 1-3 раза в год 7,7±0,6 9,6±0,7 7,2±0,9 9,1±0,9 8,6±0,5 8,2±0,6

Одышка, нарушающая сон б,8±0,6 5,0±0,5 5,6±0,8 3,7±0,6 5,9±0,4 4,6±0,5

Тяжелая одышка, ограничивающая речь 1,4±0,3 2,0±0,3 1,3±0,4 1,8±0,4 1,7±0,2 1,5±0,3

Свистящее дыхание при физических нагрузках 6,4±0,6 9,7±0,7 *** 3,9±0,6 8,2±0,9 *** 8,1±0,4 6,2±0,5 *

Ночной кашель 9,4±0,7 12,4±0,8 ** 8,2±0,9 11ДЫ,0 * 10,9±0,5 9,9±0,7

БАв анамнезе 0,7±0,2 1,1±0,2 0,5±0,2 0,9±0,3 0,9±0,2 0,7±0,2

КДБА, ±95% 2,7±0,4 5,9±0,5 *** [1,9; 3,4] [4,8; 6,9] 2,3±0,5 4,3±0,6 [1,3; 33] [3,1; 5,7] 4,3±0,3 3,3±0,4 [3,6; 4,9] [2,6; 43]

Примечание. Различия достоверны при:

*-р<0,р5,**-р<0,01, *** -р<0,001.

Из 81 больного, проживающего в обследованных помещениях,

Эти дети составили "группу риска" по развитию БА. В городе частота АПС была выше у детей в старшей возрастной группе по сравнению с младшими школьниками - 12,4% - 9,8%, соответственно, (р=0,0366). В селе статистически значимого повышения уровня АПС с возрастом у детей не отмечено - 11,7% - 9,0%, соответственно, (р=0,1483).

При сравнении частоты АПС у девочек и мальчиков различий по полу не зарегистрировано как в городе, так и в селе. Анализ отдельных астмоподобных симптомов показал, что изолированный ночной кашель, возникающий при отсутствии симптомов простудных заболеваний, регистрировался с одинаковой частотой у городских и сельских школьников - 10,9% - 9,9%, соответственно, (р=0,5371). Чаще всего на него указывали дети старшей возрастной группы по сравнению с младшими школьниками - в городе 12,4% - 9,4% (р=0,0094), в селе-11,5% - 8,2%, соответственно, (р=0,0194).

Свистящее дыхание при физических нагрузках выявлено у 8,1% респондентов в городе и у 6,2% в сельской местности (р=0,0326). Оно отмечалось чаще у старших школьников, чем у детей 7-8 лет - в 1,5 раза в городе (9,7% - 6,4%, соответственно, р=0,0009) и в 2,1 раза в селе (8,2% - 3,9%, соответственно, р=0,0006). Одышка, ограничивающая речь, свидетельствующая о тяжелом течении БА, с одинаковой частотой регистрировалась у городских и сельских школьников - 1,7% - 1,5%, соответственно, (р=0,9235).

Частота рецидивирования респираторных симптомов была одинаковой у детей младшего и старшего школьного возраста, не зависела от места жительства, и у большинства школьников из "группы риска" (81,8% - 86,9%) не превышала трех обострений в год, что явилось эквивалентом легкого течения заболевания.

Среди детей с неустановленным ранее диагнозом БА преобладали школьники, имеющие изолированный ночной кашель, бронхоспазм при физической нагрузке и редкие приступы затрудненного дыхания (до 3-х раз в год), не сочетающиеся с ночными симптомами. В анамнезе у них аллергические заболевания отмечены в 3 - 10 раз реже, чем у детей с установленным диагнозом астмы (р<0,001). Дети, у которых диагноз был выставлен до обследования, отмечали наличие среднетяжелых и тяжелых приступов удушья в 3,2 - 12 раз чаще, чем у детей с установленным диагнозом БА. Анализ анкет показал, что БА была диагностирована чаще при сочетании ее с другими атопическими заболеваниями - поллинозом, атопическим дерматитом.

Обследование школьников на втором этапе подтвердило высокую распространенность Б А, которая выявлена в Пензе среди 2,7% - 5,9% (2652,1 - 5851,9 на 100 тыс.) школьников 7-14 лет, соответственно, (р<0,001). В сельской местности распространенность клинически диагностированной БА (КДБА) составила 2,3% среди младших

школьников и 4,3% среди детей старшей возрастной группы (2297,6 - 4284,3 на 100 тыс. детей, соответственно, р=0,0524). В целом по Пензенской области КДБА была выявлена у 2,5% младших и 5,1% старших школьников (2474,9 - 5068,1 на 100 тыс. детей соответственно, р<0,001). Частота КДБА среди детей в городе составила 4,3% (4255,3 на 100 тыс.), в сельской местности - 3,3% (3348,8 на 100 тыс.), (р=0,2472).

В Пензе у детей с АПС за последние 12 месяцев КДБА диагностирована среди 27,1% младших школьников и 47,3% детей старшей возрастной группы (р=0,0001). У сельских школьников Б А зарегистрирована среди 25,6% детей 7-8 лет, и 36,7% старших школьников из "группы риска" (р=0,2555).

Частота КДБА, также как и АПС, была сопоставима у городских и сельских жителей и составила у школьников 7-8 лет - 2,7% - 2,3% (р=0,8544), у школьников 13-14 лет - 5,9% - 4,3% (р=0,1942) в городе и селе, соответственно. В городе с возрастом отмечено увеличение частоты БА в 2,2 раза - 5,9% - 2,7%, соответственно, (р<0,001). Среди сельских школьников БА диагностировалась с одинаковой частотой у детей разных возрастных групп - 2,3% - 4,3%, соответственно, (р=0,0524). Распространенность БА, в обеих возрастных группах была одинаковой между мальчиками и девочками независимо от места жительства, различий по полу не выявлено.

Проведенное клинико-аллергологическое обследование респондентов из "группы риска" позволило диагностировать преобладание удельного веса атопического варианта течения БА, частота которого была сопоставима в городе и селе - 67,7% - 72,3%, соответственно, (р=0,7924). В структуре КДБА преобладали легкие формы заболевания (73% - 78%), которые у большинства детей не были диагностированы врачами лечебно-профилактических учреждений. Полученные при эпидемиологическом исследовании данные были выше показателей официальной медицинской статистики в 6-7 раз в городе и селе, соответственно, (р<0,001).

2.2. Распространенность бронхиальной астмы среди взрослого

населения

Среди взрослого населения, анкетный скрининг выявил широкое распространение симптомов Б А. Частота АПС варьировала от 12,4% до 22,4%. При сравнении частоты АПС в зависимости от пола выяснено, что положительные ответы на вопросы анкеты были получены с одинаковой частотой у мужчин и женщин - в городе 19,8% - 22,4%, соответственно, (р=0,3381), в селе - 12,4% - 12,9%, соответственно, (р=0,9479). Анализируя отдельные симптомы, отмечено, что женщины в городе значительно чаще мужчин отмечали наличие приступов удушья -4,8% - 2,5%, соответственно, (р=0,0221). Среди сельских жителей различия

в частоте отдельных астмоподобных симптомов по полу не выявлены (табл.4).

Таблица 4

Частота астмоподобных симптомов по вопроснику ECRHS и клинически диагностированной БА среди взрослого населения г. Пензы и области, Р±тв (%)

Признаки Город Село Всего

М Ж п=1070 п=1025 М Ж п=1422 п=1353 Город Село п=2095 п=2775

Свистящее дыхание за последние 12 месяцев 19,8±1Д 22,4±1,3 12,4±0,9 12,9*0,9 21,1±0,9 12,6tO,6 **

Свистящее дыхание без предшествующей простуды 113=1,0 14,21:1,1 7,2±0,7 8,4±0,8 12,7*0,7 7,7±0,5

Нарушение сна из-за затрудненнао дыхания 8,8±0,7 6,7±0,8 4,5±0,5 4,0±0,5 7,8±0,6 4,3±0,4

Нарушение сна из-за кашля 15,5±1,1 18Д±1,2 8,7±0,7 10,Ш,8 16,8±0,8 9,4±0,6 ***

Приступы удушья 2,5±0,5 4,8±0,7 ** 1,9±0,4 2,4±0,4 3,6±0,4 2,1±0,3 **

Прием противоастма- тических ппепаратов 2,1 ±0,4 3,4±0,6 1,7±0,3 2,0±0,4 2,7±0,4 1,8±0,3

КДБА, ±95% 4,6±0,6 6,8±0,8 Г3,3;5,81 ("5,4; 8,5] 2,8±0,4 4,4±0,6 [2,1; 3,71 [3,4; 5,61 5,7±0,5 3,6±0,4 ** Г4,8;6,8] Г2,9; 4,3]

Примечание. Различия достоверны: ** - р<0,01, *** - р<0,001.

Среди респондентов наиболее частым был положительный ответ о наличии свистящего дыхания за последние 12 месяцев. На него ответили утвердительно 21,1% жителей Пензы и 12,6% - сельских районов (р<0,001).

Приступы удушья встречались с наименьшей частотой и выявлялись у 3,6% взрослого населения в городе и 2,1% жителей в

сельской местности (р=0,0068). Из числа опрошенных 2,7% взрослых в городе и 1,8% респондентов в селе пользовались противоастматическими препаратами (р=0,1170), что составило 21,4% лиц с наличием АПС за последние 12 месяцев в городе, и 27,4% в селе.

По результатам анкетного скрининга "текущая астма" (ночные симптомы, приступы удушья или прием противоастматических препараторов с симптомами свистящего дыхания) диагностирована среди 6,4 % жителей Пензы и 5,3 % сельских жителей - (р=0,0909).

Обследование взрослого населения на втором этапе подтвердило высокую распространенность КДБА, которая составила 5,7% (5680,2 на 100 тыс.) в городе и 3,6% (3567,6 на 100 тыс.) в селе (р=0,0020).

Нами установлена обратная корреляционная связь между показателями заболеваемости БА среди взрослого населения в Пензе и индексом загрязнения атмосферы (г8=-0,85, р=0,0681). В целом по Пензенской области частота КДБА составила 4,6% (4623,9 на 100 тыс.).

Различий по полу не выявлено: в Пензе КДБА зарегистрирована среди 4,6% - 6,8% мужчин и женщин, соответственно, (р=0,0843); в селе - среди 2,8% - 4,4%, соответственно, (р=0,0895).

Этот диагноз установлен впервые у 90,8% обследованных пациентов с АПС в г. Пензе, и у 83,8% в сельской местности. Сопоставление частоты АПС и КДБА показало, что у городских жителей по сравнению с жителями села отмечалось не только преобладание частоты АПС, но и более высокой (в 1,6 раза) уровень распространенности КДБА - 5,7%-3,6%, соответственно, (р-0,020).

Среди взрослых респондентов с впервые выявленной бронхиальной астмой, так же как и среди детей, большинство больных имели легкое течение заболевания, частота которого была сопоставима у городских и сельских жителей - 68,1% - 64,6%, соответственно, (р=0,8677). Сравнение результатов, полученных при эпидемиологическом исследовании, с материалами официальной статистики по обращаемости, выявило их значительные различия: по данным органов здравоохранения распространенность БА среди взрослого населения была ниже результатов, полученных при эпидемиологическом исследовании в 11 раз в городе и в 8 раз в селе (р<0,001).

Таким образом, распространенность БА в Пензенской области составляет среди детей 7-8 лет - 2,5%, 13-14 лет - 5,1%, взрослых 18-60 лет - 4,6% и превышает показатели статистической отчетности в 6-11 раз. Преобладают больные с легким течением заболевания, что обуславливает гиподиагностику БА. Установлено, что среди городского населения в возрасте 18-60 лет, проживающего на территории с высоким индексом загрязнения атмосферного воздуха, по сравнению с сельскими жителями, живущими на относительно экологически благополучной территории, частота БА (5,7% против 3,6%), также как и АР (11,5% против 6,0%) существенно выше.

3. Клинико-аллергологическая характеристика аллергического ринита и бронхиальной астмы

В результате проведенного исследования установлено, что у 24,5% - 22,0% детей (р=0,5045) и у 35,2% - 15,5% взрослых (р<0,001) с симптомами ринита за последние 12 месяцев в городе и селе, соответственно, выявлена атопическая природа заболевания. В структуре К ДБ А атопическая форма занимает доминирующее положение как у детей - 68,3% - 77,0%, (р=0,8380), так и у взрослых - 71,0% - 59,0%, (р=0,1674) в городе и селе, соответственно.

Клинико-аллергологическое обследование показало, что в структуре АР у детей, независимо от места жительства, преобладают круглогодичные формы аллергического ринита (КАР), обусловленные преимущественно сенсибилизацией к бытовым аллергенам, которые составляют 70,1% в городе (р<0,001) и 80,1% в селе (р<0,001) (рис. 2).

дети город дети село взрослые город взрослые село

ЮО% -90% -80 % -70% -во% -50% -40% -30% -20% - Ю%

о%

И САР О САР+КАР га КАР

Рис. 2. Структура АР у детей и взрослых в зависимости от места жительства (%)

Удельный вес сезонных форм аллергического ринита (САР), причиной которых является только пыльца растений, составляет 13,5% - 8,5% у городских и сельских школьников, соответственно, (р=0,3368). Сочетание пыльцевой сенсибилизации с бытовой обуславливает круглогодичное течение АР с сезонными обострениями (САР+КАР). Его частота сопоставима с уровнем САР - в городе 16,4% -13,5%, (р=0,6739), в селе 11,4% - 8,5%, (р=0,7282), соответственно. Удельный вес сочетанных форм аллергического ринита (САР+КАР) у школьников не различается в городе и селе и составляет 16,4% - 11,4%, соответственно, (р=0,4004).

Для взрослых жителей в городе характерно доминирование САР над КАР - 58,8% и 41,2%, соответственно, (р=0,0002). Сочетанные формы АР

(САР+КАР) преобладают над "чистым" САР и составляют 35,9% и 22,9%, соответственно, (р=0,0011). В селе у взрослых, также как и у детей, преобладают круглогодичные формы заболевания - 64,5%, сезонные формы АР составляют 35,5% (р<0,001). Частота сочетанных форм (САР+КАР) сопоставима с изолированными формами САР и составляет 19,2% -16,3%, соответственно, (р=0,6546).

Как известно, бронхиальная астма и аллергический ринит взаимосвязаны, имеют общую этиологию и патогенез, часто сопутствуют или предшествуют друг другу, являясь результатом общей сенсибилизации организма. На основании проведенного исследования у пациентов с АР бронхиальную астму диагностировали в 12,0% - 26,1% случаев. У больных с атопической БА в 64,3% - 78,4% выявлялся также и аллергический ринит. С целью уточнения этиологических факторов БА проведено сопоставление характера сенсибилизации у больных с изолированным АР и при его сочетании с БА. Отмечено, что при диагностике АР, ассоциированного с бронхиальной астмой, частота поливалентной сенсибилизации возрастала в 1,4 раза, и составляла у школьников в городе 65,9%, против 47,3% при изолированном аллергическом рините, (р=0,0224), в селе - 66,7% - 47,1%, соответственно, (р=0,0199). Среди взрослых жителей удельный вес поливалентной сенсибилизации при сочетанной патологии (АР+БА) также увеличивался и составил в городе 70,9%, против 51,6% при АР, (р=0,0390); в селе - 62,2% - 39,3%, соответственно, (р<0,001). Вероятно, что поливалентный характер сенсибилизации может выступать как один из факторов риска развития БА.

Результаты клинико-аллергологического обследования показали, что важным фактором развития АР и БА у детей и взрослых являются КДП, сенсибилизация к которым встречалась с одинаковой частотой, независимо от места жительства. Аллергия к клещам выявлена у 31,0% - 37,6% детей (р=0,4382) и 35,4% - 30,7% (р=0,3798) взрослых с явлениями ринита и АПС в городе и селе, соответственно. В Пензе характерна более высокая частота больных с аллергией к КДП Dermatophagoides pteronyssinus (D.pter.) по сравнению с КДП Dermatophagoidesfarinae (D.far.), как среди детей (25,0% - 10,2%, р=0,0003), так и среди взрослых (31,3% - 18,3%, р=0,0047). Однако при изучении степени сенсибилизации к КДП среди взрослого населения отмечено преобладание частоты положительных и резко положительных проб (2+ и более) к КДП D. far. по сравнению с КДП D. pter - 86,0% - 66,6%, соответственно, (р=0,0055). У взрослых, проживающих в селе, аллергия к КДП D. far. выявлялась в 2,5 раза чаще, чем к КДП D. pier. (22,9% - 9,0%, р=0,0026). Среди сельских школьников частота положительных кожных проб к КДП D. pter. и КДП D. far. не различалась и составляла 21,3% - 27,7%, соответственно, (р=0,4597). Показано, что от 29% до 57% больных, чувствительных к домашней пыли, имеют положительные кожные пробы на КДП.

Среди взрослых в Пензе широко распространенной оказалась аллергия к клещам амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae), которая выявлялась у 19,2% больных АР. В селе число жителей с повышенной чувствительностью к ним значительно ниже -7,2%, (р=0,0012).

Сенсибилизация к пыльце деревьев, луговых и сорных трав среди взрослого населения встречалась с одинаковой частотой и составила в Пензе - 36,3% - 47,1% - 36,3%, (р=0,0979), в селе - 21,7% - 28,3% - 20,5% соответственно, (р=0,5114). Выявлен высокий удельный вес среднетяжелых и тяжелых форм поллиноза, обусловленных сенсибилизацией к пыльце сорных трав. Изолированная пыльцевая аллергия в городе диагностирована у 22,7% больных АР в возрасте 18-60 лет, т.е. у каждого третьего больного поллинозом, что следует учитывать при проведении АСИТ.

Эпидермальная сенсибилизация выявлена у 61,6% городских и 73,7% сельских жителей из "группы риска" (р=0,0009). Основными эпидермальными аллергенами в регионе являются аллергены эпидермиса кошки и собаки, сенсибилизация к которым варьировала от 10% до 32,6%. У 8,3% детей, и у 3,6% взрослых, проживающих в городе, эпидермальная аллергия не сочеталась с сенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам и являлась изолированной (р=0,0894). В сельской местности, по сравнению с городом, частота изолированной эпидермальной сенсибилизации значительно выше и составляет 11,2% у детей (р=0,6065) и 18,7% у взрослых, соответственно, (р<0,001). На это следует обращать внимание пациентов при проведении мероприятий по устранению воздействия причинно-значимого аллергена.

Таким образом, основными региональными этиологическими факторами развития АР и БА являются аллергены домашней, библиотечной пыли, КДП, пыльцы растений, эпидермиса кошки и собаки. Важную роль в развитии АР имеют КДП амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae). Знание этиологических факторов позволяет совершенствовать диагностику АР, проводить адекватную терапию, первичную и.вторичную профилактику заболеваний.

4.Характеристика акарокомплекса домашней пыли в г. Пензе

В домашней пыли жилых помещений г. Пензы выявлено 27 видов клещей, принадлежащих к 23 родам, 13 семействам и 2 отрядам, которые обнаружены в 90% обследованных квартир (117 из 130). Из них в 82% (107 из 130) выявлены КДП семейства Pyroglyphidae. Наиболее часто в 75% (98 из 130) квартир встречался КДП D.far. (р<0,001). Удельное обилие КДП D.pter. в 1,9 раза ниже, чем КДП D.far. (р<0,001). Он зарегистрирован в 39% квартир (51 из 130).

В 29% квартир (38 из 130) выявлены совместно обитающие популяции D.pter. и D.far. В 31% (40 из 130) и в 23% (30 из 130) квартир

зарегистрированы популяции одного и двух видов клещей, соответственно. В 34% квартир (44 из 130) обнаружено от 3-х до 7-ми видов клещей. В трех квартирах зарегистрировано по 9, 10 и 12 видов клещей.

В акарокомплексе домашней пыли (АКДП) г. Пензы по численности клещи семейства Pyroglyphidae занимают доминирующее положение - на их долю которых приходится 91,1% от общей численности всех клещей. Пироглифидные клещи представлены 3 видами D.pter., D.far. и E.maynei, из которых абсолютно преобладали D.pter. и D.far. Средняя численность клещей семейства Pyroglyphidae составила 505 экз./г пыли. Отмечено, что средняя численность КДП D.far. в 3,4 раза была выше средней численности КДП D.pter. (р<0,001), а их максимальная численность составляла 2867 и 3400 экз./г пыли, соответственно. Это в 29 раз превышает уровень (100 экз./г пыли), при котором, по данным ВОЗ, у больных с предрасположенностью к атопии, развивается сенсибилизация к клещевым аллергенам, и более чем в 6 раз превышает уровень (500 экз./г пыли), при котором у больных с клещевой сенсибилизацией возможен приступ БА.

Амбарные клещи семейств Acaridae и Glycyphagidae в АКДП г. Пензы представлены 10 видами. Ими заселено 27% - 15% квартир, соответственно, и их суммарное удельное обилие составляет 4,2%. Наиболее многочисленным из амбарных клещей является Glycyphagus destructor, численность которого достигает 1750 экз./г. Хищные клещи представлены гамазовыми, хейлетидными и тарзонемидными клещами, встречаемость которых варьирует от 6 до 19%, а удельное обилие не превышает 2,1%.

Региональная специфика АКДП Пензы проявляется в доминировании G.destructor также как, в Прибалтике, Приморском крае. Обращают на себя внимание находки в домашней пыли г. Пензы B.kulagini и G.cadaverum. На территории бывшего Советского Союза В. kulagini отмечен только в Иркутске, и в сельской местности Алма-Атинской области, тогда как, близкий вид Blomia tropicalis, часто доминирует в пыли квартир тропических и субтропических регионов. G.cadaverum является одним из доминирующих видов амбарных клещей АКДП Ташкента.

С использованием статистических методов проанализировано влияние на численность КДП различных социально-экономических факторов. Выявлена статистически значимая зависимость между численностью клещей, влажностью воздуха помещения, а также факторами, опосредованно влияющими на влажность воздуха (строительный материал, из которого построен дом; тип домовладения -частный или многоквартирный дом и отопления - централизованное или автономное). Не выявлена статистически значимая зависимость между численностью КДП, вентиляцией помещения, присутствием домашних животных и цветов, а также количеством жильцов, заселяющих квартиру.

аллергический ринит зарегистрирован у 73% пациентов, бронхиальная астма - у 4%, а аллергический ринит в сочетании с бронхиальной астмой - у 23%.

Таким образом, АКДП г. Пензы имеет как общие для всех регионов, так и специфические черты структурной организации. Общие черты находят отражение в обязательной представленности пироглифидных и амбарных клещей, постоянстве доминирования пироглифидных клещей, субдоминировании и динамичности амбарного комплекса. Региональные особенности структуры АКДП г. Пензы проявляются в определенном спектре и количественном соотношении видов клещей, уровне численности, структуре доминирования. На численность клещей в условиях г. Пензы оказывают достоверное воздействие относительная влажность воздуха помещений и социально-экономические факторы, опосредованно влияющие на влажность воздуха помещений.

5. Клинико-иммунологическая оценка эффективности и безопасности сублингвалыюй аллерген-специфической иммунотерапии 5.1. Клинико-иммунологическая эффективность применения разных схем сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у больных поллинозом

Проведенное исследование показало, что при тщательном отборе больных слАСИТ, дозами пероральных аллергенов в 10 и более раз превышающих рекомендованные для пкАСИТ (60394 PNU, I группа), оказывает выраженный лечебный эффект с учетом отличных и хороших результатов у 84% пациентов уже после I курса иммунотерапии. У больных II группы, на фоне применения более низких доз аллергена (3915 PNU), также отмечено уменьшение клинических проявлений заболевания - хорошие результаты достигнуты у 56% больных, удовлетворительные у 40%, неудовлетворительные у 4% пациентов. Сравнительная оценка результатов лечения показала, что интенсивность симптомов поллиноза, потребность в лекарственных препаратах в период палинации, была выше у пациентов II группы по сравнению с больными I группы (р<0,001).

В результате проведенного исследования установлено, что у больных поллинозом имеет место нарушение состояния как местного, так и общего иммунитета, преобладание Th-2 иммунного реагирования. Динамика иммунологических показателей после завершения курса слАСИТ (6 мес.) отмечена у больных как первой, так и второй группы, что нашло отражение в повышении концентрации ИНФ-у и снижение содержание ИЛ-4 в сыворотке крови; изменении содержания acIgA-антител и acIgE- антител, slgA в секрете ротовой полости (рис. 3).

Я зХ

5 §

Я ей СЗ О О. Ье- о X а,

Я о

8

40

35 - Л Л А

30 -

25 - 18 *** ш ***

20 - ш 7Т

15 - щ

10 - ¡ш

5 §1|1

0 рр

-1-

И оо о

в

«

65

а

са

Он

н Я

о

я к о

и

(О

группа

2 4 ср

О

о И

25 20 ^ 15 10 -5 -О

II группа

I группа II группа

I группа II группа

: л

I группа II группа

и >-о $

а 5

50 т 40 30 -20 10 0

1 группа

II группа

¡2

II группа

¡3 здоровые доноры О больные до слАСИТ О больные после слАСИТ

Рис. 3. Динамика иммунологических показателей у больных поллинозом в процессе I курса слАСИТ (Ме)

Различия достоверны: *** - р0,001 - при сравнении между здоровыми донорами и больными до слАСИТ л -р<0,05, лл - р<0,01, ллл-р<0,001-при сравнении между группой больных до и после слАСИТ

Анализ полученных результатов показал, что при применении разных курсовых доз аллергена в процессе слАСИТ динамика показателей э^А, ИЛ-4, ИНФ-7 не различалась в обеих группах (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных поллинозом после завершения I курса слАСИТ (6 мес.) при применении разных схем дозирования аллергена, Мг(ОьОз)

Показатели Объект исследования I группа (шах дозы) п=25 Р II группа (min дозы) п-25

acIgA-антитела мкг/мл секрет ротовой полости 35 (37; 49) 0,0001 22 (17; 23)

aclgE-антитела МЕ/мл секрет ротовой полости 17,2 (15,0; 18,9) 0,0180 21,6 (19,5; 22,0)

slgA мкг/мл секрет ротовой полости 90 (80; 100) 0,0738 100 (70; 100)

ИНФ-7 пг/мл сыворотка крови 36 (33; 38) 0,3312 39 (34; 40)

ИЛ-4 пг/мл сыворотка крови 60,0 (60,0; 60,0) 0,4768 60,0 (57,5; 60,0)

IgE общий МЕ/мл сыворотка крови 159(146; 178) 0,4032 154(101; 178)

acIgE-антитела МЕ/мл сыворотка крови 15,2 (13,8; 19,9) 0,1031 16,5(14,5; 19,0)

Больные, получившие высокую курсовую дозу аллергена (60394 PNU), после завершения первого курса слАСИТ имели статистически значимое увеличение концентрации acIgA-антител и снижение acIgE-антител в секрете ротовой полости, чего не наблюдалось у больных второй группы. Содержание acIgE-антител и IgE общего в сыворотке крови у больных I и II группы не изменилось. При определении показателей acIgA, acIgM, acIgG-антител в сыворотке крови, acIgM и acIgG-антител в секрете ротовой полости статистически значимых величин не выявлено.

Таким образом, сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия является эффективным методом лечения, позволяющим достигать отличные и хорошие результаты у 84% пациентов уже после I курса лечения. Она характеризуется повышением содержания acIgA-антител и снижением концентрации acIgE-антител в секрете

ротовой полости, повышением уровня ИНФ-7 и снижением содержания ИЛ-4 в сыворотке крови, что является свидетельством активации защитных свойств слизистых оболочек, изменения иммунологического ответа в сторону ТЬ-1 реагирования у больных поллинозом. Назначение высоких доз пероральных аллергенов (в 10 и более раз превышающих дозы, стандартные для пкАСИТ) у взрослых пациентов является более эффективным по сравнению с низкими дозами препарата.

5.2. Клинико-иммунологическая эффективность 3-х курсов слАСИТ высокими дозами пыльцевых аллергенов

С целью дальнейшего изучения клинико-иммунологической эффективности слАСИТ, пациентам I группы (п=25) в течение последующих 2-х лет в предсезонный период проводился курс иммунотерапии аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия).

Проведенное исследование показало, что эффективность слАСИТ повышается после повторных курсов лечения, а стойкий клинический результат достигнут после 3-го предсезонного курса слАСИТ. Несмотря на то, что число отличных и хороших результатов лечения после II и III курса слАСИТ было сопоставимо - 88% - 92%, соответственно, (р=0,9293), средний балл клинических проявлений после III курса иммунотерапии снизился в 1,5 раза (р=0,0004), потребность в лекарственных препаратах в 1,4 раза (р=0,0344).

Обращает на себя внимание, что, в то время как интенсивность всех проявлений поллиноза существенно уменьшилась уже после первого курса слАСИТ, показатели частоты симптомов претерпели существенное изменение только после второго - третьего года лечения. После завершения III курса слАСИТ средний балл клинических проявлений поллиноза снизился на 72% (р<0,001), потребность в лекарственных препаратах сократилась на 67% от первоначальных значений (р<0,001). У 21 больного (84%) отмечено уменьшение волдырно-гиперемической реакции при кожном прик-тестировании с аллергеном "Осенняя смесь трав" от резко положительных тестов (3+ и более) до умеренной степени выраженности (2+) (р<0,001). У 4-х (16%) пациентов наблюдалась слабоположительная (1+) реакция прик-тестов. В процессе 3-х курсов слАСИТ всего лишь у трех (12%) пациентов выявлено расширение спектра сенсибилизации, у одного пациента (4%) с АР зарегистрирован дебют БА в период цветения причинно-значимых растений (август-сентябрь). Изучение динамики показателей ФВД в процессе 3-х курсов слАСИТ в целом по группе не выявило статистически значимых различий по сравнению с первоначальным уровнем (р=0,2098).

Полученные результаты сохранялись у 88% больных в течение последующих 30 месяцев. Дальнейшего нарастание интенсивности и частоты симптомов БА у больных поллинозом, снижения показателей ОФВ| не зарегистрировано (р=0,2636).

У 3-х (12%) больных отмечено нарастание частоты конъюнктивита, общих симптомов поллиноза, интенсивности симптомов ринита, повышение потребности в лекарственных препаратах. Данные изменения не привели к статистически значимому ухудшению клинических показателей заболевания в целом по группе больных. Средний балл клинических проявлений повысился на 12% (р=0,1230). Потребность в лекарственных препаратах увеличилась на 17%, и не была статистически значимой (р=0,1628).

На фоне проведения слАСИТ наблюдалась значительная динамика показателей местного иммунитета. Так, содержание slgA в секрете ротовой полости через 12 месяцев от начала слАСИТ выросло на 42% и составило 110 (100; 120), против 80(60; 100) мкг/мл (р<0,001). После 2 курса иммунотерапии этот показатель увеличился на 88% по сравнению с исходным уровнем и составил 150 (140; 160) мкг/мл (р<0,001), а к 36 месяцам вырос в 2,6 раза и превысил средние значения здоровых доноров - 210 (200; 210) - 196(55; 217) мкг/мл, соответственно, (р<0,001) (рис. 4).

до 6 мес 12 мес 24 мес 30 мес 36 мес

слАСИТ

—л— больные поллинозом----здоровые доноры

Рис. 4. Динамика slgA в секрете ротовой полости больных поллинозом в процессе слАСИТ (Me, мкг/мл)

Результаты нашего исследования показали, что в период ремиссии у больных поллинозом в секрете ротовой полости уровень acIgA-антител (Art vl) в 1,4 раза ниже показателей группы здоровых

доноров - 22(14; 23), против 31(24; 36) мкг/мл, соответственно, (р<0,001) (рис.5).

----здоровые доноры —— больные поллинозом

Рис. 5. Динамика ас ^А-антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом в процессе слАСИТ (Ме, мкг/мл)

После завершения I курса слАСИТ (6 мес.) у всех больных выявлено повышение концентрации ас^А-антител в секрете ротовой полости в среднем на 59% - до 35(37; 49) мкг/мл (р<0,001). У 4-х (16%) больных уровень acIgA-aнтитeл повысился более чем в 2 раза. Исследования, проведенные после окончания сезона палинации, выявили снижение содержания ас^А-антител до уровня, сопоставимого с первоначальными показателями - 22(14: 23) и 21(17; 22) мкг/мл, соответственно, (р=0,4095). После 2 курса слАСИТ отмечено статистически значимое повышение содержания acIgA-aнтитeл по сравнению с исходными значениями - 25(22; 22) - 22(14; 23) мкг/мл, соответственно, (р=0,0032). Существенного изменения концентрации acIgA-aнтитeл в процессе дальнейшего лечения (24 мес., 30 мес., 36 мес.) не наблюдалось - 25(22; 32) - 27(22; 30) - 27(23;29) мкг/мл, соответственно, (р=0,0724). В целом, к концу 3 года лечения его уровень повысился на 23% от исходных значений (р=0,0051).

Выявлена прямая корреляционная связь между клинической эффективностью слАСИТ и содержанием ас^А-антител в секрете ротовой полости (г5=0,42, р=0,0344).

При исследовании сыворотки крови в период ремиссии у пациентов регистрировалось повышение концентрации ас^Е-антител в секрете ротовой полости и сыворотке крови. Выявлена более высокая концентрация ас^Е-антител в секрете ротовой полости по сравнению с сывороткой крови - 21,5(19,0; 22,8) и 16,1(13,5; 19,0) МЕ/мл, соответственно, (р<0,001) (рис. 6).

25 1

о

я доАСИТ 6 мес 12мес 24 мес 30 мес 36 мес

А ^Е-ЛТ в секрете ротовой полости у больных поллинозом —□— ^Е-АТ в сыворотке у больных поллинозом

ас^Е-АТ в секрете ротовой полости у здоровых доноров - - о - - ас^Е-АТ в сыворотке у здоровых доноров

Рис. 6. Содержание ас^Е-антител в секрете ротовой полости и сыворотке крови у больных поллинозом в процессе слАСИТ (Ме, МЕ/мл)

В своей работе мы подтвердили, что слАСИТ приводит к модуляции ^Е ответа на уровне слизистых оболочек. В результате проведенных исследований показано, что при применении высоких доз перорального аллергена содержание ас^Е-антител в секрете ротовой полости после I курса слАСИТ (12 мес.) снизилось с 21,5(19,0; 22,8) до 17,6(16,0; 18,4) МЕ/мл, соответственно, (р=0,0064). К концу 2 года лечения уровень ас^Е-антител достиг 16,0(10,0; 15,5) МЕ/мл, а через 36 месяцев от начала слАСИТ соответствовал средним значениям доноров -14,2(12,0; 15,4) и 14,3(7; 15,5) МЕ/мл, соответственно, (р=0,1842). В целом, к концу третьего года лечения содержание acIgE-aнтитeл в секрете ротовой полости снизилось на 34% (р=0,001), и не сопровождалось изменением содержания ас^Е-антител в сыворотке крови - 16,4(15,4; 17,5), против исходных значений 16,1(13,5; 19,0) МЕ/мл, (р=0,1842).

Проведенный дисперсионный анализ содержания общего в процессе слАСИТ не выявил существенных изменений его концентрации в течение 3-х предсезонных курсов слАСИТ (12мес, 24 мес., 36 мес.) -149(128; 174) - 148(142; 152) - 130(99; 179) МЕ/мл, соответственно, (р=0,2299). Уровень ^Е общего после 3 курса иммунотерапии составил 130(99; 179) МЕ/мл при исходных показателях 163(120; 185) МЕ/мл (р=0,1292) (рис. 7).

Ж <и

я 0-1-1-1-1-1-1

о

^ до бмес 12мес 24мес 30 мес Збмес

слАСИТ

----здоровые доноры —а—больные пошшнозом

Рис. 7. Содержание общего ^Е в сыворотке крови больных поллинозом в процессе слАСИТ (Ме, МЕ/мл)

Установлена прямая корреляционная связь между уровнем acIgE-антител в сыворотке крови и концентрацией общего ^Е (г5=0,43, р=0,0298), а также уровнем ^Е общего и содержанием ас^Е-антител в секрете ротовой полости (г8=0,41, р=0,0044), что отражает степень взаимосвязи местного и общего гуморального иммунитета.

Одним из механизмов АСИТ является изменение цитокинового профиля в сторону ТЫ ответа, отражающего модуляцию иммунного ответа в целом. Результаты исследования показали, что у 82,2% больных поллинозом в период ремиссии в сыворотке крови было зарегистрировано повышение концентрации ИНФ-7, по сравнению со здоровыми донорами, что в целом по группе составило -32(32; 32) -25(19; 30) пг/мл, соответственно, (р<0,001).

На фоне проводимой иммунотерапии ежегодный прирост показателей в течение 3-х лет составил 28% (р<0,001), 20% (р<0,001), 20% (р<0,001), соответственно. К концу 3 курса слАСИТ уровень ИНФ-7 вырос в 1,8 раз по сравнению с исходными значениями и достиг 59 (57; 61) пг/мл (р<0,001). Выявлена прямая корреляционная связь между клинической эффективностью слАСИТ и уровнем ИНФ-7 (п=0,40, р=0,0483).

У всех больных поллинозом в период ремиссии выявлено повышение содержания в периферической крови ИЛ-4 в 3,3 раза по сравнению со здоровыми донорами до уровня 65,0(62,5; 70,0) пг/мл (р<05001) (рис. 8).

показатели ИНФ-у у здоровых доноров - - о- ■ • показатели ИЛ-4 у здоровых доноров

Рис. 8. Динамика уровня ИЛ-4 и ИНФ-у в сыворотке больных поллинозом в процессе слАСИТ (Ме, пг/мл)

Проведенный анализ содержания ИЛ-4 в процессе слАСИТ выявил ежегодное статистически значимое снижение его концентрации на 14% (р=0,0356), 13 % (р=0,0055), 18% (р<0,001). После III курса лечения его уровень снизился в 1,6 раз по сравнению с первоначальными значениями и составил 40,0(35,0; 40,0) против, 65,0(62,5; 70,0) пг/мл, (р<0,001). Выявлена обратная корреляционная связь между концентрацией ИЛ-4 и ас^А-антителами в секрете ротовой полости (г5=-0,5 1, р=0,010), что, вероятно, отражает общую картину включения обратной связи в регуляции содержания ИЛ-4 и acIgA-антител на уровне слизистых оболочек.

Обнаружена средней степени выраженности прямая корреляционная связь между концентрацией ИЛ-4 и значениями общего ^Е (г5=0,51, р=0,0093), а также содержанием ИЛ-4 и уровнем сывороточных ас^Е-антител (г5=0,40, р=0,0455). Этот факт указывает на роль продукта Т-клеточных клонов ИЛ-4 в запуске синтеза ^Е и согласуется с общепринятыми представлениями о механизмах регуляции аллергических реакций.

Таким образом, эффективность слАСИТ существенно повышается после проведения повторных курсов лечения, что сопровождается снижением прогрессирования симптомов заболевания, динамикой общих и местных факторов гуморального и клеточного иммунитета. Это делает целесообразным использование слАСИТ для достижения клинической и иммунологической толерантности к причинно-значимому аллергену.

5.3. Безопасность сублннгвалыюй аллерген-специфической иммунотерапии у больных поллинозом

Результаты нашего исследования подтвердили хорошую переносимость слАСИТ. Согласно классификации ВОЗ все системные побочные эффекты отнесены к О, I, II классам. Ни одной анафилактической реакции, тяжелого, и угрожающего жизни состояния зафиксировано не было (III, V класс). У больных, получивших высокую курсовую дозу аллергена (60394 PNU), системные реакции были следующими: крапивница наблюдалась у 1 пациента (4% из 25), ринорея и чихание у 1 (4% из 25) больного, тошнота при приеме аллергена - у 1 (4% из 25) пациента. Двое больных (8% из 25 пациентов), получивших более низкую курсовую дозу аллергена (3915 PNU) отмечали симптомы аллергического ринита, у 1 пациента (4% из 25) зарегистрирована боль в животе при приеме препарата. Отмеченные побочные реакции описаны в инструкции по применению препарата и являлись ожидаемыми в ходе исследования. Они купировались самостоятельно или после приема симптоматических средств, и не были поводом для прекращения слАСИТ.

Системные побочные эффекты возникали в инициирующей стадии слАСИТ - в I группе при достижении средней суммарной дозы аллергена 295 PNU, во II группе - 267 PNU (р=0,0951). В процессе слАСИТ только в 6% случаев (3 пациента из 50) потребовалось применение симптоматической терапии. У двух пациентов, в связи с наличием неспецифических системных реакций (тошнота, боль в животе), увеличения концентрации аллергена далее не проводилось, и назначалось лечение поддерживающими дозами препарата. При проведении повторных курсов слАСИТ нежелательных эффектов лечения не наблюдалось. Результаты лабораторных показателей общеклинических анализов крови, мочи, данные исследования ФВД были в пределах нормальных значений, что подтвердило высокую безопасность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии.

Таким образом, результаты исследования показали хорошую переносимость слАСИТ - отсутствие в процессе иммунотерапии угрожаемых для жизни состояний, умеренные нежелательные эффекты отмечены у 12% больных. Частота побочных эффектов при применении высоких доз аллергена (60394 PNU) и более низких доз (3915 PNU) препарата является сопоставимой, что подтверждает безопасность высокодозового режима слАСИТ. Высокий профиль безопасности, простота применения, щадящий метод введения аллергена, наряду с высокой клинической эффективностью, позволяют расширить показания для назначения слАСИТ у больных поллинозом и рекомендовать данный метод иммунотерапии к применению в широкой клинической практике.

37

ВЫВОДЫ

1. Распространенность АР в Пензенской области составляет у детей 78 лет - 5,1%, 13-14 лет - 8,4%, у взрослых 18-60 лет - 8,3% и превышает показатели статистической отчетности в 25-39 раз.

2. Распространенность БА в Пензенской области составляет у детей 78 лет - 2,5%, 13-14 лет - 5,1%, у взрослых 18-60 лет - 4,6% и превышает показатели статистической отчетности в 6-11 раз.

3. Среди городского населения 18-60 лет, проживающего на территории с высоким индексом загрязнения атмосферного воздуха (пыль, окись углерода, сернистый ангидрид, окислы азота), распространенность АР (11,5%) и БА (5,7%) превышает данные показатели в селе (6,0% - 3,6%, соответственно).

4.Основными региональными этиологическими факторами развития АР и БА у детей в городе являются аллергены библиотечной пыли (32,4%), шерсти кошки (25,5%), КДП Der. pier. (25,0%), домашней пыли (23,6%), в селе - аллергены домашней пыли (41,8%), библиотечной пыли (36,2%), эпидермиса собаки (32,6%) и кошки (31,9%); у взрослого населения г. Пензы основными причинно-значимыми аллергенами являются пыльца луговых трав (47,5%), деревьев (36,6%), сорных трав (36,3%), КДП Der. pier. (31,3%), КДП Tyrophagus putrescenticia (19,2%), КДП Der. far. (18,3%); в селе -пыльца луговых трав (28,6%) домашней пыли (25,9%), эпидермиса кошки (25,9%), КДП Der. far. (22,9%).

5.Акарокомплекс домашней пыли жилых помещений в г. Пензе представлен 27 видами клещей, которыми заселено 90% квартир больных АР и БА. В АКДП доминирующее положение занимают клещи семейства Pyroglyphidae (91,1% от общей численности всех клещей), среди которых КДП D. far. по численности (в 3,4 раза) и встречаемости (в 1,9 раза) преобладает над КДП D. pier.

6.В структуре АР у детей в городе (70,1%) и селе (80,1%), а также у взрослых в селе (64,8%) преобладают круглогодичные формы АР; у взрослых в городе доминируют сезонные формы заболевания (58,8%). Преобладающей формой БА у детей (72,7%), и взрослых (65,0%) является атопическая БА.

7.Проведение слАСИТ имеет большую клиническую эффективность при применении суммарной дозы, более чем в 10 раз превышающей стандартную дозу для пкАСИТ (60394 PNU).

8. Сублингвальная АСИТ является высокоэффективным методом лечения (84% - 92% отличных и хороших результатов) и обладает высоким профилем безопасности - угрожаемых для жизни состояний не зарегистрировано, умеренные нежелательные эффекты наблюдались у 12% больных.

9. Сублингвальная АСИТ влияет на показатели местного и общего иммунитета: в секрете ротовой полости статистически значимо увеличивается содержание ас^А-антител с 22(14; 23) до 27(23; 29) мкг/мл и sIgA с 80(60; 100) до 210(200; 210) мкг/мл, уменьшается содержание ас^Е-антител с 21,5(19,0; 22,8) до 14,2(12,0; 15,4) МЕ/мл; в периферической крови повышается концентрация ИНФ-7 с 32(32; 32) до 59(57; 61) пг/мл и снижается содержание ИЛ-4 с 65,0(62,5; 70,0) до 40,0(35,0; 40,0) пг/мл.

10. Динамика показателей ас^А в секрете ротовой полости (г5=0,42) и ИНФ-7 в периферической крови (г5=0,40) коррелирует с клинической эффективностью слАСИТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления "группы риска" по формированию аллергических заболеваний и своевременного оказания лечебно профилактической помощи, врачам педиатрам и терапевта рекомендуется при проведении профилактических осмотро использование международных стандартизированны вопросников (ISAAC и ECRHS).

2. В экологически неблагоприятных районах у больных АР с цель ранней диагностики БА показано проведение не менее 2-х раз год обязательного исследования функции внешнего дыхания применением проб, подтверждающих или исключающих наличи обратимой бронхиальной обструкции и/или гиперреактивност бронхов (тест с фенотеролом, проба с физической нагрузкой двухнедельная пикфлоуметрия).

3. Для выявления этиологических факторов формирования АР и Б в Пензенской области рекомендуется проведение комплексног аллергологического обследования с обязательным включением него КДП D.far, D. pter. и амбарно-зернового комплекса.

4. У больных с АР и БА целесообразно проведение акарологическог исследования домашней пыли, что поможет установит этиологические факторы развития заболевания и контролироват экспозицию клещевых аллергенов.

5. Больным круглогодичными формами АР рекомендуете планировать лечебно-профилактические мероприятия с учето широкой распространенности изолированной эпидермально аллергии (8,3%-18,7%) в Пензенской области.

6. Больным поллинозом рекомендуется проведение слАСИТ применением высоких доз пероральных аллергенов, в 10 и боле раз превышающих дозы для п/к АСИТ.

7. Рекомендовать включение метода слАСИТ, наряду с традиционным методом иммунотерапии (пкАСИТ), в стандартизированный "Протокол ведения больных АР".

8. Рекомендовать в документах статистической отчетности дополнительно внести раздел "Аллергический ринит".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Манжос М.В. Эффективность специфической иммунотерапии при поллинозах. Материалы Международного симпозиума "Надежность и качество", Пенза, 2001, с. 435-436.

2. Манжос М.В., Рыжкин Д.В. Распространение пыльцы растений и этиология поллиноза в г. Пензе. Материалы Международного симпозиума "Надежность и качество", Пенза, 2002, с. 467-468.

3. Манжос М.В., Молотилов Б.А. К изучению этиологической структуры поллинозов в Пензенской области. Материалы V Национального конгресса "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2002, с. 466.

4. Манжос М.В. Поллинозы Пензенской области и их клиническая характеристика. Материалы IX межрегиональной научно-практической конференции ПИУВ "Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных", Пенза, 2002, с. 366-368.

5. Манжос М.В., Талышева В.Н. Динамика иммунологических показателей у больных поллинозом на фоне проведения специфической иммунотерапии пыльцевыми аллергоидами. Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Современные проблемы развития регионального здравоохранения", Казань, 2003, с. 201-202.

6. Манжос М.В., Рыжкин ДВ., Желтикова Т.М. Аэропалинологическая ситуация в г. Пензе и ее влияние на течение поллиноза. Материалы Международного симпозиума "Надежность и качество", Пенза, 2003, с. 487-489.

7. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Никишин A.B. Эффективность специфической терапии аллергоидами при поллинозах. Материалы XIII научно-практической конференции "Актуальные

вопросы современной клинической медицины", Пенза, 2004, с. 156-157.

8. Манжос М.В., Никишин A.B. Проблема поллинозов в Пензенской области Материалы научно-практической

конференции "4 Захарьинские чтения", Пенза, 2004, с. 82-83.

9. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Никишин A.B., Баранова Н.И. Этиологическая структура поллиноза в Пензенской области и эффективность специфической иммунотерапии. Нижегородский медицинский журнал, 2004, №1, с. 139 - 142.

10. Манжос М.В., Талышева В.Н. Состояние иммунной системы у больных поллинозом. Материалы научно практической конференции "4 Захарьинские чтения", Пенза, 2004, с. 83-84.

11. Манжос М.В., Талышева В.Н. Клиническая эффективность иммунотерапии аллергеном "Смесь трав I" ("Севафама", Чехия) пероральным способом у больных поллинозом. Материалы XI межрегиональной научно-практической конференции ПНУВ, Пенза, 2004, с. 143-144.

12. Манжос М.В., Талышева В.Н., Каширина A.B., Прохорова JI.B. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергического ринита на ОАО "Биосинтез" (г. Пенза). Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Экология человека: концепция факторов риска, экологической безопасности", Пенза, 2004, с. 93-94.

13. Манжос М.В., Никишин A.B. Распространение пыльцы растений в Пензенском регионе и ее влияние на течение поллинозов. Материалы XIV научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной клинической медицины", Пенза, 2004, с. 205 - 207.

14. Манжос М.В., Талышева В.Н. Первый опыт применения пыльцевых аллергенов серии Н-АЛ per os ("Севафарма", Чехия). Материалы XIV научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной клинической медицины", Пенза, 2004, с. 207 - 208.

15. Манжос М.В., Никишин A.B. Аллергенная флора Пензенского региона и заболеваемость поллинозами. Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Экология человека: концепция факторов риска, экологической безопасности", Пенза, 2004, с. 14-17.

16. Манжос М.В., Рыжкин Д.В., Желтикова Т.М. Особенности течения поллиноза и аэропалинологическая характеристика

г. Пензе. Аллергология, 2004, №2, с. 29-33.

17. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Мягкова М.А. Эффективност пероральной специфической иммунотерапии аллергено "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия) у больны поллинозом. Материалы Международного конгресс "Иммунитет и болезни: от теории к терапии ", Москва, 2005 с.245.

18. Манжос М.В., Шкадов С.А., Талышева В.Н. и др. Распространенность аллергического ринита и бронхиальной астмы у школьников г. Пензы. Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Экологические проблемы современности", Пенза, 2005, с. 79 - 81.

19. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Радунская С.Ф. и др. Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии больных поллинозом с использованием пероральных аллергенов "Смесь трав I". Российский аллергологический журнал, 2005, №1, с. 43-47.

20. Манжос М.В., Шкадов С.А., Никишин A.B. и др. Определение специфических антител в слюне больных поллинозом методом иммуноферментного анализа. Биотехнология, 2006, №4, с. 93 - 95.

21. Манжос М.В., Шкадов С.А., Никишин A.B. и др. Иммуноферментный метод определения специфических антител в слюне больных поллинозом. Клиническая лабораторная диагностика, 2006, №5, с. 44 - 45.

22. Манжос М.В., Талышева В.Н. Этиологическая характеристика аллергического ринита в Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2007, №3 (1), с. 107.

23. Желтикова Т.М., Манжос М.В., Антропова А.Б., Митерева Д.Е., Архипова Н.В., Петрова-Никитина А.Д. Клещи домашней пыли жилых помещений г. Пензы. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 2007, №4, с. 44-48.

24. Молотилов Б.А., Безрукова Е.В., Манжос М.В. Аллерген-специфическая иммунотерапия поллинозов при сочетанных формах сенсибилизации с использованием чешских пероральных аллергенов. Российский аллергологический журнал, 2007, №3(1), с. 194.

25. Манжос М.В., Феденко Е.С., Талышева В.Н., Кулакова H.A. Распространенность симптомов аллергического ринита среди школьников и взрослого населения Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2007, №6, с. 3-7.

26. Манжос М.В., Перетрухин А.И, Чурбанов C.B. Особенности сенсибилизации у больных аллергическим ринитом в Пензенской области. Материалы межрегиональной научно-практической конференции к 30-летию ГОУ ДПО ПИУВ, Пенза, 2007, с. 192-194.

27. Мягкова М.А., Манжос М.В., Петроченко С.Н. Способ диагностики поллиноза "IN VITRO" в слюне. Патент на изобретение № 2340895. Заявка №2007109241. Приоритет изобретения 14 марта 2007. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 10 декабря 2008.

28. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Актуальные проблемы аллергического ринита в Пензенской области в свете клинико-эпидемиологических исследований. Российская оториноларингология, 2008, №3, с. 242-246.

29. Прохорова Л.В., Манжос М.В., Березина Н.П. Иммунный статус у больных поллинозом в Пензенском регионе. Материалы XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика H.H. Бурденко "Актуальные вопросы современного практического здравоохранения", Пенза, 2008, с. 278 - 279.

30. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Клинико-этиологическая характеристика аллергического ринита в г. Пензе. Российская оториноларингология, 2008, №3, с. 247-252.

31. Манжос М.В., Желтикова Т.М., Кулакова И.А. Экологическое исследование клещей домашней пыли в г. Пензе. Материалы международной научно-практической конференции "Окружающая природная система, экологическое образование и воспитание", Пенза, 2008, с. 81-84.

32. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Феденко Е.С. и др. Результаты лечения поллиноза пероральными аллергенами "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия). Российский аллергологический журнал, 2008, №1 (1), с.171-172.

33. Манжос М.В., Желтикова Т.М, Феденко Е.С. и др. Экологическая оценка факторов внутрижилищной среды в г. Пензе. Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 316-317.

34. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Результаты применения пероральных аллергенов у больных поллинозом Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 381.

35. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Оценка безопасности лечения пыльцевыми аллергенами SEVAPHARMA (Чехия). Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 317.

36. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Клиническая эффективность различных схем сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при поллинозе. Российский аллергологический журнал, 2008, №3, с. 27-31.

37. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Изучение безопасности применения пыльцевых пероральных аллергенов SEVAPHARMA (Чехия). Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 218-219.

38. Манжос М.В., Мягкова M.А., Феденко Е.С. и др. Исследование продукции цитокинов и аллерген-специфических IgE-антител у больных поллинозом в процессе сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 219.

39. Манжос М.В., Феденко Е.С., Шкадов С.А. и др. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей в г. Пензе. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 219.

40. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Феденко Е.С. и др. Эффективность сублингвальной специфической иммунотерапии при поллинозе. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 219.

41. Манжос М.В., Желтикова Т.М., Феденко Е.С., и др. Аллергический ринит в Пензенской области - распространение и этиологическая характеристика. Казанский медицинский журнал, 2008, №5, с. 627-630.

42. Манжос М.В., Орлов Ю.А., Молоканова Т.И. и др. Эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у взрослого населения Пензенской области. Материалы Международного симпозиума "Надежность и качество", Пенза, 2008, с. 191-192.

43. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Значение сублингвальной иммунотерапии в лечении больных поллинозом. Материалы Международного симпозиума "Надежность и качество", Пенза, 2008, с. 191.

44. Манжос М.В., Талышева В.Н., Перетрухин A.B., Чурбанов C.B. Этиологическая структура АР в г. Пензе. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции памяти академика H.H. Бурденко" Актуальные вопросы современного практического здравоохранения", Пенза, 2008, с. 173.

45. Манжос М.В., Орлов Ю.С., Салаева О.В. и др. Актуальность проблемы аллергического ринита и бронхиальной астмы в г. Пензе. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения», Пенза, 2008, с. 173-174.

46. Безрукова Е.В., Молотилов Б.А., Манжос М.В. и др. Аллерген-специфическая иммунотерапия при сочетанных формах сенсибилизации у больных поллинозом. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения», Пенза, 2008, с. 30-31.

47. Манжос М.В., Мягкова М.А., Молотилов Б.А. и др. Специфический секреторный IgA - критерий локальной иммунологической защиты. Материалы Всероссийской научно-практической конференции ПИУВ, Пенза, 2008, с.75-76.

48. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Влияние сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии на динамику иммунологических показателей у больных поллинозом. Российский аллергологический журнал, 2009, №1, с.39-44.

49. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Профилактические эффекты слАСИТ при поллинозе. Материалы XVI Российского конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2009, с. 171.

50. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А. и др. Исследование распространенности бронхиальной астмы среди населения разных возрастных групп в г. Пензе. Российский аллергологический журнал, 2009, №3 (1), с. 488.

51. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Изучение цитокинового статуса у больных поллинозом при проведении сублингвальной иммунотерапии. Российский аллергологический журнал, 2009, №3 (1), с. 23-24.

52. Манжос М.В., Феденко Е.С., Кулакова И.А., и др. Распространенность бронхиальной астмы среди городского и сельского населения Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2009, №.3, с. 12-16.

53. Манжос М.В., Феденко Е.С., Шкадов С.А. Основные этиологические факторы аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей в Пензенской области. Материалы III Всероссийского конгресса по детской аллергологии и иммунологии "Клиническая аллергология и иммунология в педиатрии: от лечения бронхиальной астмы к профилактике аллергических болезней", Москва, 2009, с. 42.

54. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А.. Влияние слАСИТ на показатели аллергического воспаления у больных поллинозом. Материалы III Всероссийского конгресса по детской аллергологии и иммунологии "Клиническая аллергология и иммунология в педиатрии: от лечения бронхиальной астмы к профилактике аллергических болезней", Москва, 2009, с. 42.

МАНЖОС Марина Валентиновна

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИКО-АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКАЯ ХРАКТЕРИСТИКА И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ СРЕДИ НАСЕЛЕИЯ ПЕНЗЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Подписано в печать 16.09.09. Формат 60х84'/1б. Усл. печ. л. 2,67. Заказ № 001610. Тираж 100.

Издательство ПГУ 440026 Пенза, Красная, 40, т.: 56-47-33

Актуальность темы

Проблема аллергических болезней является одной из актуальных в современной медицине в связи с неуклонным ростом заболеваемости, нарастанием тяжести течения, увеличением комбинированных форм, резистентностью к проводимой терапии [57, 59, 124]. Это ставит проблему прогнозирования, своевременной профилактики, усовершенствования методов лечения аллергических заболеваний в ряд важнейших задач современной медицины.

Бронхиальная астма принадлежит к числу наиболее распространенных заболеваний, которым страдает около 10 - 15% детского и 8 - 10% взрослого населения в разных странах [46, 116, 131]. В структуре аллергических заболеваний в России БА составляет 23% - 60%, аллергический ринит-10% - 70% [59]. Данные эпидемиологических исследований подтверждают большую вариабельность частоты симптомов заболевания не только в различных странах, но и в отдельных их регионах, что связано, по мнению исследователей, с внешнесредовыми, социально-экономическими и этническими различиями. Так, распространенность БА среди детской популяции колеблется в пределах 15-кратных, а среди взрослых - 8-кратных значений [132].

За последние 2-3 десятилетия распространенность бронхиальной астмы возросла особенно среди детей и молодых людей. В США с 1960 г. количество больных БА возросло с 6 до 10 млн. человек, количество госпитализированных по поводу БА с 1965 по 1983 гг. возросло в 4 раза и составило 459000 больных в год [242].

Несмотря на значительные успехи медицины, более углубленное изучение природы аллергии и создание новых способов противоаллергического лечения и профилактики, отмечается утяжеление течения аллергических заболеваний, что неизбежно приводит к росту уровня временной нетрудоспособности, снижению качества жизни. Если в 1992 г. в России преобладали легкие формы АР, то в 2001 г. число детей с тяжелой формой АР увеличилось в 1,5 раза. [140]. По оценке, проведенной в различных системах здравоохранения, в том числе в

США и Великобритании, БА является одной из главных причин пропусков работы и сопровождается существенными денежными затратами. В Канаде, Франции, Германии, США ежегодные затраты, связанные с БА, составляют 1-6 миллиардов долларов, при стоимости лечения одного больного в пределах 140 - 2500 долларов [272, 308, 379]. Исследования, проведенные в отдельных регионах России показали, что затраты на одного больного в зависимости от тяжести болезни составляют сумму, эквивалентную 54 - 1478 долларам в год [68].

АР в 32% - 49% предшествует развитию БА, ухудшает ее течение и значительно увеличивает число вызовов скорой медицинской помощи [192, 279]. Распространенность аллергического ринита среди населения разных стран превышает 20% [131]. В США АР является одной из 10 основных причин обращений к врачам общей практики. За последние 15 лет заболеваемость АР в России увеличилась в 4-6 раз [102, 126]. АР не является угрожающим состоянием, однако, он приводит к значительному снижению качества жизни больных [382]. Текущая оценка расходов системы здравоохранения на АР свидетельствует о высоком экономическом ущербе. Общая сумма затрат на заболевание в мире в 1987г. составила 1,23 млрд. долларов США, а в 1998 г. она уже составила 4,5 млрд. долларов [5]. По данным на 2003 год, в России прямые затраты, связанные с лечением одного пациента, страдающего персистирующим АР составили 2000 рублей в год, интермиттиругощего течения - примерно 800 рублей в месяц [56]. Таким образом, по степени распространенности, медико-социальной значимости, проблема АР может считаться одной из самых актуальных.

Проведенные стандартизованные эпидемиологические исследования ISSAC (International Study Asthma and Allergies in Childhood) и ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), показывают, что распространенность БА и АР в России, как среди взрослого, так и детского населения, имеет сходный характер с большинством европейских стран и значительно превосходит данные официальной медицинской статистики [15, 124]. Анализ, проведенный А.Г. Чучалиным (1997), свидетельствует, что фактическое количество больных

БА в России составляет около 7 млн. человек, данные о которых только в одном из семи случаев попадают в статистическую отчетность [131].

Организация высококвалифицированной помощи больным АР и БА невозможна без знания истинной распространенности заболеваний, выявления факторов, влияющих на риск развития заболеваний и факторов, провоцирующих появление симптомов [28, 415].

Эпидемиологические наблюдения показали, что факторы окружающей среды имеют большее значение для клинических проявлений аллергических заболеваний дыхательных путей, чем генетическая предрасположенность [313, 384]. Изменения окружающей среды, стиля жизни и бытовых привычек жителей разных стран, когда современный городской житель проводит до 90% своего времени в закрытых пространствах офисов и квартир, приводит к увеличению времени контакта человека с аэрополлютантами. Этот факт имеет определяющее значение в увеличении частоты аллергических заболеваний дыхательных путей в последние десятилетия [53, 70, 236]. Самый распространенный внутрижилищный аллергенный фактор, с которым человек сталкивается ежедневно — КДП. Сравнительный анализ результатов фаунистических исследований, проведенных во многих странах мира, свидетельствует о том, что акарокомплекс домашней пыли имеет региональную специфику, которая отражается в структуре экспозиции аллергенов в жилых помещениях и панели аллерговакцин, необходимых для диагностики и специфической иммунотерапии. Данные по АКДП на территории бывшего Советского Союза, в том числе и России, неполные. Региональные особенности комплексного воздействия климатогеографических и экологических условий на реактивность человека изучены недостаточно.

Важным разделом национальной программы по борьбе с БА и АР является современная концепция патогенеза с позиций хронического воспаления, которое в большинстве случаев при БА и АР носит первично аллергический характер, обусловленный преимущественно IgE-зависимыми механизмами [33]. Поэтому кроме оценки тяжести заболевания необходима специфическая диагностика, позволяющая уточнить его этиологические особенности и оценить возможность проведения АСИТ.

Состояние гистогематических барьеров, (кожи и слизистых) является одним из основных факторов, способствующих развитию аллергического ответа [34]. В связи с этим, большой интерес клиницистов представляет местная иммунотерапия, привлекающая внимание простотой и высоким профилем безопасности. Однако, несмотря на достижения последних лет, иммунологические механизмы развития толерантности слизистых оболочек в процессе местной иммунотерапии остаются дискутабельными. Требуют уточнения вопросы клинико-иммунологических критериев эффективности сублингвальной АСИТ, разработка оптимальных схем лечения. Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность АР и БА среди населения Пензенской области в разных возрастных группах (у детей 7-8 и 13-14 лет, взрослых 18-60 лет) на основе протоколов международных программ ISAAC и ECRHS.

2. Оценить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей в районах с различной степенью экологического загрязнения окружающей среды в Пензенской области.

3. Выявить основные региональные этиологические факторы развития АР и БА.

4. Исследовать региональные особенности акарофауны жилых помещений в условиях г. Пензы и оценить ее вклад в формирование АР и БА.

5. Дать клинико-аллергологическую характеристику АР и Б А в Пензенской области.

6. Изучить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность слАСИТ с использованием разных схем дозирования аллергена у больных поллинозом.

7. Изучить динамику показателей общих и местных факторов гуморального и клеточного иммунитета в процессе слАСИТ.

Научная новизна

Впервые в Пензенской области проведено современное стандартизованное эпидемиологическое исследование распространенности АР и БА среди разных возрастных групп населения в рамках международных программ ISAAC (для детей) и ECRHS (для взрослых), которое позволило установить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей, значительно превышающую показатели статистической отчетности медицинских учреждений. Показано, что распространенность АР и БА среди взрослого населения города Пензы в 1,6 раз выше, чем в экологически более чистых сельских районах.

Впервые в изучаемом регионе проведено комплексное аллергологическое исследование, включающее кожное тестирование с широким набором аллергенов, что позволило расширить представления о спектре причинно-значимых аллергенов на территории Пензенской области и выявить высокий удельный вес клинических форм поллиноза, обусловленных сенсибилизацией к пыльце сорных трав.

Впервые определены особенности акарофауны домашней пыли (спектр, количественное соотношение видов клещей, уровень численности, структура доминирования) в г. Пензе, которые необходимо учитывать при проведении диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии. Выявлены социально-экологические факторы, влияющие на экспозицию клещевых аллергенов в условиях г. Пензы.

Впервые в России показано, что слАСИТ аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия) является высокоэффективным и безопасным методом лечения поллиноза и может быть рекомендован для широкого использования, наряду с традиционной подкожной АСИТ, у взрослых пациентов.

Впервые в России изучены особенности клинических проявлений и дана характеристика основных показателей иммунитета у больных поллинозом при применении разных схем дозирования пероральных аллергенов ("Осенняя смесь трав", "Севафарма", Чехия).

Впервые в России установлена минимальная эффективная суммарная доза стандартного аллергена, обуславливающая высокие клинические результаты слАСИТ у взрослых пациентов.

Получены новые сведения, характеризующие механизмы местного специфического иммунитета у больных поллинозом в процессе слАСИТ: увеличение содержания аллерген-специфических acIgA-антител и снижение концентрации acIgE-антител в секрете ротовой полости, при отсутствии изменения содержания acIgE-антител в сыворотке крови, что свидетельствует о преимущественном влиянии слАСИТ на локальный иммунный ответ.

Впервые в России определены основные иммунологические критерии эффективности слАСИТ, отражающие состояние общей и специфической иммунологической реактивности на уровне слизистых оболочек - содержание ИНФ-у в сыворотке крови и acIgA-антител в секрете ротовой полости.

Разработан "Способ выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом" [патент на изобретение №2340895, 2007].

Практическая значимость

Данные стандартизированного эпидемиологического исследования по программам ISAAC и ECRTIS позволяют на научной основе определить объем и характер требуемой специализированной помощи населению, меры по совершенствованию пульмонологической и аллергологической службы, что является важным элементом разработки региональной программы по борьбе с АР иБА.

Полученные данные о спектре внутрижилищной сенсибилизации позволяют расширить диагностическую панель при ал л ер го л о гич е ском обследовании больных из "группы риска" с дополнительным включением в нее аллергенов клещей амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae).

Показана диагностическая ценность акарологического анализа домашней пыли жилых помещений, позволяющего контролировать экспозицию клещевых аллергенов, и разрабатывать комплекс мер, направленных на уничтожение клещей домашней пыли в квартирах больных АР и БА.

Высокая эффективность и безопасность слАСИТ аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия) позволяет применять ее для лечения больных с высокой степенью чувствительности к пыльце сорных трав.

Показано, что назначение высоких суммарных доз аллергена является более предпочтительным по сравнению с низкодозовой иммунотерапией, обоснована необходимость проведения повторных курсов лечения.

Установленная в ходе исследования минимальная эффективная суммарная доза слАСИТ является важным аспектом планирования лечебных мероприятий и оценки фармакоэкономических затрат на проводимую терапию.

Определение уровня acIgA-антител в секрете ротовой полости и ИНФ-у в сыворотке крови, наряду с клиническим признаками, позволяет оценивать ютинико-иммунологическую эффективность слАСИТ с учетом специфического локального иммунного ответа слизистых оболочек.

Экспериментально обоснована возможность использования "Способа выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом" [патент на изобретение №2340895, 2007] для изучения критериев эффективности слАСИТ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы аллергологической и пульмонологической службы г. Пензы, подготовлена областная программа по оптимизации ведения больных с аллергической патологией. Разработанные методы диагностики и лечения внедрены в ЛПУ г. Пензы - городской аллергологический центр, областную клиническую больницу им. Н.Н. Бурденко, областную детскую клиническую больницу, областной диагностической центр, а также клинические отделения ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России.

Материалы диссертации широко используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей, кафедре терапии медицинского института ПГУ, заседаниях обществ аллергологов, терапевтов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. АР и Б А на территории Пензенской области являются широко распространенными заболеваниями, как среди детей, так и взрослых, что не соответствует данным официальной медицинской статистики. Преобладающей формой БА, независимо от возраста больных, является атопическая БА.

2. Наиболее значимыми факторами сенсибилизации на изучаемой территории у детей являются внутрижилищные аллергены, обуславливающие круглогодичные формы заболевания, у взрослых - их сочетание с пыльцевыми аллергенами, которое проявляется доминированием сезонных форм АР в городе, и круглогодичных форм АР в селе. В этиологии атопической БА и АР важная роль принадлежит КДП и клещам амбарно-зернового комплекса.

3. Сублингвальная АСИТ аллергеном "Осенняя смесь трав" ("Севафарма", Чехия) является эффективным и безопасным методом лечения больных поллинозом. Высокая клиническая эффективность лечения сопровождается изменениями показателей общего и местного иммунитета: снижением уровня acIgE-антител и повышением содержания acIgA-антител в секрете ротовой полости, изменением профиля цитокинов Т-хелперов в сторону Th-1 лимфоцитов. Применение пероральных аллергенов для специфической иммунотерапии позволяет значительно снизить частоту местных и общих аллергических реакций и расширить показания для назначения специфической иммунотерапии.

Апробация работы

Результаты работы представлены на международном конгрессе "Иммунитет и болезни" (Москва, 2005 г.); VIII национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2007 г.); национальной конференции "Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы" (Москва, 2008г.); международном экофоруме-2008 (С-Петербург, 2008 г.); X международном конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии, и иммунофармакологии" (Казань, 2009 г.); международной научно-практической конференции "Экологические проблемы современности" (Пенза, 2005 г.,2008 г.); объединенном иммунологическом форуме (С-Петербург, 2008 г.); международном симпозиуме "Надежность и Качество" (Пенза, 2003 г., 2008 г.); всероссийской научно-практической конференции "100 лет российской оториноларингологии" (С-Петербург, 2008 г.); III всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2009 г.); всероссийской научно-практической конференции "Окружающая среда и здоровье" (Пенза, 2004 г.); межрегиональных и региональных конференциях по проблемам диагностики и реабилитации больных, иммунокоррекции (Пенза, 2004 г., 2007 г., 2008 г.); заседаниях научно - практического общества терапевтов (Пенза, 2004 г., 2007 г.) и общества аллергологов (Пенза, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе: 13 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций; 40 публикаций в материалах отечественных и международных конференций и конгрессов; 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 55 рисунками. Список использованной литературы включает 421 источник, из них 140 отечественных и 281 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность АР в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет -5,1%, 13-14 лет - 8,4%, у взрослых 18-60 лет - 8,3% и превышает показатели статистической отчетности в 25-39 раз.

2. Распространенность БА в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет -2,5%, 13-14 лет - 5,1%, у взрослых 18-60 лет - 4,6% и превышает показатели статистической отчетности в 6-11 раз.

3. Среди городского населения 18-60 лет, проживающего на территории с высоким индексом загрязнения атмосферного воздуха (пыль, окись углерода, сернистый ангидрид, окислы азота), распространенность АР (11,5%) и БА (5,7%) превышает данные показатели в селе (6,0% - 3,6%, соответственно).

4. Основными региональными этиологическими факторами развития АР и БА у детей в городе являются аллергены библиотечной пыли (32,4%), шерсти кошки (25,5%), КДП D. pter. (25,0%), домашней пыли (23,6%), в селе -аллергены домашней пыли (41,8%), библиотечной пыли (36,2%), эпидермиса собаки (32,6%) и кошки (31,9%); у взрослого населения г. Пензы основными причинно-значимыми аллергенами являются пыльца луговых трав (47,5%), деревьев (36,6%), сорных трав (36,3%), КДП Der. pter. (31,3%), КДП Tyrophagns putrescenticia (19,2%), КДП D. far. (18,3%); в селе - пыльца луговых трав (28,6%) домашней пыли (25,9%), эпидермиса кошки (25,9%), КДП D. far. (22,9%).

5. Акарокомплекс домашней пыли жилых помещений в г. Пензе представлен 27 видами клещей, которыми заселено 90% квартир больных АР и БА. В АКДП доминирующее положение занимают клещи семейства Pyroglyphidae (91,1% от общей численности всех клещей), среди которых КДП D. far. по численности (в 3,4 раза) и встречаемости (в 1,9 раза) преобладает над КДП D. pter.

6. В структуре АР у детей в городе (70,1%) и селе (80,1%), а также у взрослых в селе (64,8%) преобладают круглогодичные формы АР; у взрослых в городе доминируют сезонные формы заболевания (58,8%). Преобладающей формой БА у детей (72,7%), и у взрослых (65,0%) является атопическая БА.

7. Проведение слАСИТ имеет большую клиническую эффективность при применении суммарной дозы, более чем в 10 раз превышающей стандартную дозу для пкАСИТ (60394 PNU).

8. Сублингвальная АСИТ является высокоэффективным методом лечения (84% - 92% отличных и хороших результатов) и обладает высоким профилем безопасности - угрожаемых для жизни состояний не зарегистрировано, умеренные нежелательные эффекты наблюдались у 12% больных.

9. Сублингвальная АСИТ влияет на показатели местного и общего иммунитета: в секрете ротовой полости статистически значимо увеличивается содержание acIgA-антител с 22 (14; 23) до 27 (23; 29) мкг/мл и slgA с 80 (60; 100) до 210 (200; 210) мкг/мл, уменьшается содержание acIgE-антител с 21,5 (19,0; 22,8) до 14,2 (12,0; 15,4) МЕ/мл; в периферической крови повышается концентрация ИНФ-у с 32 (32; 32) до 59 (57; 61) пг/мл и снижается содержание ИЛ-4 с 65,0 (62,5; 70,0) до 40,0 (35,0; 40,0) пг/мл.

10. Динамика показателей acIgA в секрете ротовой полости (rs=0,42) и ИНФ-у в периферической крови (rs=0,40) коррелирует с клинической эффективностью слАСИТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления "группы риска" по формированию аллергических заболеваний и своевременного оказания лечебно-профилактической помощи, врачам педиатрам и терапевтам рекомендуется при проведении профилактических осмотров использование международных стандартизированных вопросников (ISAAC и ECRHS).

2. В экологически неблагоприятных районах у больных АР с целью ранней диагностики БА показано проведение не менее 2-х раз в год обязательного исследования функции внешнего дыхания с применением проб, подтверждающих или исключающих наличие обратимой бронхиальной обструкции и/или гиперреактивности бронхов (тест с фенотеролом, проба с физической нагрузкой, двухнедельная пикфлоуметрия).

3. Для выявления этиологических факторов формирования АР и Б А у больных из "группы риска" в Пензенской области рекомендуется проведение комплексного аллергологического обследования с обязательным включением в него КДП D. far, D. pter. и амбарно-зернового комплекса.

4. У больных АР и БА целесообразно проведение акарологического исследования домашней пыли, что поможет установить этиологические факторы развития заболевания и контролировать экспозицию клещевых аллергенов.

5. Больным с круглогодичными формами АР рекомендуется планировать лечебно-профилактические мероприятия с учетом широкой распространенности изолированной эпидермальной аллергии (8,3%-18,7%) в Пензенской области.

6. Больным поллинозом рекомендуется проведение слАСИТ с применением высоких доз пероральных аллергенов, в 10 и более раз превышающих дозы для п/к АСИТ.

7. Рекомендовать включение метода слАСИТ, наряду с традиционным методом иммунотерапии (пкАСИТ), в стандартизированный "Протокол ведения больных АР".

8. Рекомендовать в документах статистической отчетности дополнительно внести раздел "Аллергический ринит".