Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и эффективность дифференцированныхлечебных программ бронхиальной астмы в Восточной Сибири

На правах рукописи

РГБ ОД

Черняк Борис Анатольевич , . ..

/Ч окт та

Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и эффективность дифференцированных лечебных программ бронхиальной астмы в Восточной Сибири

14.00.43. - Пульмонология 14.00.36. - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена на кафедре терапии и кафедре клинической аллергологии и пульмонологии Иркутского института усовершенствования врачей Министерства здравоохранения РФ

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Чучалин;

заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор A.A. Дзизинский.

Официальные оппоненты

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.С. Гущин

доктор медицинских наук, профессор С.И. Овчаренко доктор медицинских наук, профессор Б.Л. Медников

Ведущая организация - Новосибирский государственный медицинский

институт

Защита состоится «_»_1999 г. в «_»

часов на заседании Диссертационного Совета Д.084.59.01

при Научно-исследовательском институте пульмонологии МЗ РФ

(105077, Москва, 11-я Парковая улица, 32/61).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ пульмонологии МЗ РФ

Автореферат разослан «_»_ 1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук

О.С. Васильева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость темы. Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных заболеваний, которым страдает около 10% детского и 5% взрослого населения (Чучалин А.Г., 1997; Burney P.O., 1997). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении патогенеза заболевания и создании новых эффективных иротивоастматических препаратов, во многих странах мира, включая Россию, статистика свидетельствует о сохраняющейся тенденции роста заболеваемости, инвалидности и смертности, обусловленных БА (Биличенко ТЛ.,1997; Бронхиальная астма. Глобальная стратегия, 1996; Oganov R.G. et al.,1999). Так, например, в Великобритании каждый седьмой ребенок болеет БА, в США каждое третье обращение за неотложной помощью связано с этим же заболеванием, во Франции и Англии ежедневно погибают от астмы в среднем 7 человек (Cookson W.O., 1997; Kenneth C.S., 1997; Poquier D.,1995). О масштабах заболевания, о том, что оно выходит за рамки только медицинской проблемы, но имеет и важнейшее социально-экономическое значение, свидетельствуют расходы, обусловленные БА, которые несет общество. В Канаде, Франции, Германии, США затраты, связанные с Б А, составляют в течение года 1-6 миллиардов при стоимости лечения одного больного в пределах 140-2500 долларов (Krahn M. D.,1996; Michel F., 1995; Smith D.H.,1997). Хотя данные о расходах, связанных с БА, на национальном уровне в России отсутствуют, можно предполагать их сопоставимость с приводимыми выше, т.к. фармакоэкономические исследования в отдельных регионах показали, что затраты на одного больного в зависимости от тяжести болезни составляют сумму, эквивалентную 54-1478 долларам в год (Медников Б.Л. и соавт., 1997; Ермаков B.C. и соавт., 1997).

В нашей стране, если исходить из данных медицинской статистики, складывается парадоксальная ситуация: одни го самых низких показателей заболеваемости БА в мире сочетаются с высоким уровнем временной нетрудоспособности, инвалидности, госпитализаций, летальности (Чучалин А.Г., 1997; Oganov R. G. et al., 1999). Однако первые и пока немногочисленные стандартизованные эпидемиологические исследования показывают, что распространенность БА в России, как среди взрослого, так и детского населения имеет сходный характер с большинством европейских стран и значительно превосходит данные официальной медицинской статистики (Бшшченко Т.Н., 1992; Кондюрина Е.Г. и соавт.,1998; Р.М.Хаитов и соавт.,1998). Анализ, проведенный А.Г. Чучалиньш (1997), свидетельствует, что фактическое количество больных БА в России составляет около 7 млн человек, данные о которых только в одном из семи случаев попадают в статистическую отчетность.

Исходя из сложности и масштабности проблемы, ее социально-экономи-мичсской значимости под эгидой ВОЗ осуществляется международный проект «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» (1996), на основе которого

многие страны успешно реализуют национальные программы. В нашей стране также разработан проект национальной программы по борьбе с БА, ряд положений которой приводится в известном приказе МЗ РФ (№ 307 от 20.10.97) «О мерах по совершенствованию организации пульмонологической помощи населению РФ». В этих документах подчеркивается, что организация высококачественной помощи больным и профилактика БА невозможны без знания истинной распространенности заболевания, этиологии и факторов риска, для чего необходимы эпидемиологические исследования.

Важным разделом национальной программы по борьбе с БА является современная концепция патогенеза с позиций хронического воспаления, что определяет приоритет базисной противовоспалительной терапии, включающей как медикаментозное лечение, так и специфическую иммунотерапию (СИТ). В связи с высоким удельным весом в нашей стране стероидозависи-мых инвалидизируюхцих форм БА важное значение приобретает разработка и внедрение научно обоснованных методов лечения этой категории больных с переводом их на ингаляционные кортикостероиды (ИКС).

В большинстве случаев воспаление при БА носит первично аллергический характер, обусловленный преимущественно IgE-зависимыми механизмами (Адо А.Д.,1976; Гущин И.С.,1998), поэтому кроме оценки тяжести заболевания необходима специфическая диагностика, позволяющая уточнить его этиологические особенности и оценить возможность проведения СЙТ. Однако, остается спорным вопрос о роли СИТ при БА (Гущин И.С.,1998; Barnes Р., 1996). Требуют уточнения вопросы о возможности СИТ при среднетяжелом течении болезни, недостаточно изучена возможность сочетанного применения аллергенной вакцинации и фармакотерапии, вызывает возражение и положение в докладе «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» (1996) о том, что проведение СИТ показано только при неэффективности медикаментозного лечения.

Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: Изучить распространенность, клинико-этиологические особенности и эффективность дифференцированных лечебных программ БА в Восточной Сибири, что должно явиться научно обоснованной предпосылкой для разработки региональной программы по борьбе с этим заболеванием.

Задачи исследования:

1. На основании двухэтапного исследования, включающего анкетный скрининг и клинико-функциональное обследование лиц с астмоподобными симптомами, изучить распространенность БА среди городского и сельского населения разных возрастных ipynn: детей 7-8 и 13-14 лет, взрослых 20-59 лет.

2. Оценить в разные возрастные периоды удельный вес атопической БА в структуре заболевания и изучить ее региональные этиологические особенно-

ста.

3. Изучить эффективность и безопасность СИТ в зависимости от этиологии, тяжести и продолжительности БА; оценить клинический и фармакоэко-номический эффект иммунотерапии при сочетании ее с ингаляционными ко-ртикостероидами у больных БА со среднетяжелым течением.

4. Оценить эффективность СИТ как метод первичной профилактики БА у больных аллергическим ринитом.

5. Проанализировать эффективность и безопасность длительной комбинированной терапии флутшсазоном и сальметеролом у больных БА со средне-тяжелым и тяжелым, стероидозависимым течением.

. б. Провести экспертную оценку качества медицинской помощи больным БА в регионе и на основании полученных результатов внедрить дифференцированные лечебные программы с учетом этиологии и степени тяжести БА в практическое здравоохранение.

Научная повпзпа работы. Впервые в условиях Восточной Сибири на основе стандартизованного протокола эпидемиологического исследования (ISAAC и ECRHS) проведено изучение распространенности БА среди различных возрастных групп населения, позволившее получить результаты, сопоставимые с данными исследований, выполняемых как у нас в стране, так и за рубежом. Выявлена высокая распространенность БА в регионе среди детей и взрослых, значительно превышающая показатели статистической отчетности медицинских учреждений. Показано, что среди населения промышленно развитого города распространенность БА выше, чем в сельской местности в 1,52 раза.

Впервые в изучаемом регионе проведено комплексное аллергологичес-кое исследование, включающее кожное тестирование с широким набором аллергенов, дополненное новыми, ранее не применявшимися аллергенами клещей амбарно-зернового комплекса (Ch. Arcuatus, С. rodionovi, С. lactis) и таракана (Blatella germanica)*, определение специфических IgE и IgG4, акаро-логическое изучение домашней пыли (ДП), что позволило расширить представления о спектре причинно-значимых внутрижилищных сенсибилизаторов в Восточной Сибири. Показано, что наиболее значимыми факторами сенсибилизации являются аллергены клещей ДП, эпидермиса домашних животных и тараканов. В формировании экспозиции внутрижилищных аэроаллергенов и сенсибилизации к ним кроме дерматофагоидных существенная роль принадлежит также амбарным клещам.

На основании комплексного клинико-функционального и аллергологичес-кого исследования доказан синергачный эффект комбинированного лечения среднетяжелой БА с использованием СИТ и ИКС. Это подтверждается дина-

* Аллергены амбарных клещей и таракана предоставлены нам в НИИВС им. И.И. Мечникова, за что приносим благодарность профессору В.Б. Гервазиевой.

микой симптомов и потребности в противоастматических препаратах, показателей ФВД, неспецифической бронхиальной гиперреактивности (НБГР) и специфической чувствительности шоковых органов, уровней IgE и IgG4. Показано, что СИТ, первоначально сочетаемая с ИКС, позволяет их отменить в течение 8-24 месяцев более чем у половины больных, а у остальных снизить дозу почти в три раза по сравнению с контрольной группой.

Практическая значимость работы. Результаты работы свидетельствуют о том, что несоответствие показателей распространенности БА по данным отчетной медицинской статистики и результатам эпидемиологических исследований во всех возрастных группах населения обусловлено главным образом гиподиагностикой заболевания. Проанализированы причины поздней диагностики и низкоэффективного лечения, обусловливающих высокий удельный вес в структуре заболеваемости тяжелых, инвалидизиругощих форм БА, являющихся причиной высоких показателей временной нетрудоспособности и инвалидности, частых и длительных госпитализаций. Полученные сведения позволяют на научной основе определить объем и характер требуемой специализированной помощи населению, меры по совершенствованию пульмонологической и аллергологической службы, что является важным элементом разработки региональной программы по борьбе с БА.

Полученные сведения о спектре внутрижилшцной сенсибилизации показали необходимость расширения диагностической панели при аллергологи-ческом обследовании больных БА с дополнительным включением в нее аллергенов клещей амбарного комплекса (Ch. arcuatus, С. rodionovi, С. lactis) и таракана (Blatella germanica).

Проведенное в рамках Российского мультицентрового исследования изучение сочетанного использования флутиказона пропионата (ФП) и нового ß2 -агониста с пролонгированным действием сальметерола показало их высокую эффективность и безопасность при длительном применении, что позволило рекомендовать данный метод лечения для широкого внедрения в практику. Положительной стороной сочетания данных препаратов, как свидетельствуют результаты работы, является адаптивный эффект, что позволяет при использовании их в относительно небольших дозах отменить или значительно снизить дозы системных КС (СКС) при стероидозависимой БА.

Анализ эффективности СИТ в зависимости от этиологии, степени тяжести и длительности БА свидетельствует о целесообразности раннего проведения иммунотерапии. Показана эффективность СИТ как метода первичной профилактики БА у больных аллергическим ринитом, что является основанием для более широкого ее использования при аллергических заболеваниях верхних дыхательных путей. Обоснована комбинированная СИТ с ИКС при БА сред-нетяжелого течения, что улучшает результаты лечения благодаря синергич-ному противовоспалительному эффекту, позволяет отменить или в несколько

раз снизить дозы ИКС, расширяет контингент больных, которым может проводиться аллергенная вакцинация.

Внедрение результатов работы. По материалам работы изданы пособие для врачей (в соавторстве с А.Г.Чучалиным) «Ранняя диагностика бронхиальной астмы» (Москва-Иркутск,1998) и методические рекомендации (в соавторстве с И.И.Воржевой и Е.О.Сукманской) «Сочетание специфической иммунотерапии и ингаляционных кортикостероидов в лечении атопической астмы среднетяжелого течения» (Иркутск,1999). Методы ранней диагностики и сочетанной с ингаляционными кортикостероидами трехэтапной СИТ внедрены и используются в Республиканском (г.Улан-Удэ) и областном (г.Иркутск) аллергологических Центрах, аллергологических и пульмонологических отделениях лечебных учреждений г.г.Иркутска, Томска, Казани, республики Бурятия, Восточно-Сибирской Железной Дороги. Результаты исследования, касающиеся данных о распространенности БА, эффективности и безопасности комбинированной СИТ и фармакотерапии используются в учебном процессе в Иркутском институте усовершенствования врачей, Сибирском медицинском университете (г.Томск), Казанской Государственной медицинской академии. Материалы исследования использованы при разработке муниципальных (г.йркутск, Улан-Удэ) и областной (Иркутск) программ по борьбе с БА.

По материалам диссертации опубликовано 53 работы.

Положения, выпоснмые на защиту.

1. Бронхиальная астма в Восточной Сибири является широко распространенным заболеванием как среди детей, так и взрослых, чему не соответствуют данные официальной медицинской статистики. Последнее обстоятельство обусловлено поздней диагностикой, вследствие чего в регионе чрезвычайно высок удельный вес тяжелых, инвалидизирующих форм заболевания.

2. Преобладающей формой заболевания независимо от возраста больных является атопическая БА, при которой наиболее значимыми факторами сенсибилизации на изучаемой территории являются внутрижилищные и, в частности, клещевые, эпидермальные и инсектные аллергены. Среди аллергенов клещей ДП кроме дерматофагоидных важная роль в этиологии атопической БА принадлежит клещам амбарно-зернового комплекса.

3. При атопической астме СИТ является вариантом базисной терапии, которую целесообразно начинать на ранних стадиях заболевания? независимо от результатов медикаментозного лечения. Аллергенная вакцинация и фармакотерапия, включая лечение ИКС, являются при БА не альтернативными, а взаимодополняющими методами, что позволяет расширить круг больных, для которых становится возможной СИТ. Помимо высокого клинического эффекта комбинированная иммуно- и фармакотерапия снижает потребность в медикаментозных препаратах, что сопровождается уменьшением стоимости лечения в целом.

4. Комбинированная терапия флутиказоном и сальметеролом является высокоэффективным и безопасным методом лечения при среднетяжелом и тяжелом течении БА, позволяющим профилактировать кортикостероидную зависимость, а в тех случаях, когда она имеется, обеспечивающим отмену СКС или значительное снижение их дозы.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 5, 6, 9 итоговых научных конференциях Иркутского ГИДУВа (Иркутск, 1989,1992,1996), III научной сессии НИИ и вузов медикобиологического профиля (Иркутск, 1992), заседании президиума ВСНЦ СО РАМН (Иркутск,1997), международном конгрессе патофизиологов (Москва,1991), на 2, 3, 5 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991; С-Петербург, 1992; Москва,1995), 3 и 5 Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1996,1998), на международной конференции «Стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы в России» (Москва, 1996), Ш Международном Конгрессе по иммунореабилитации (Eilat,1997), 1 и 2 Национальных Конгрессах РААКИ (Москва,1997,1998), на научно-практической конференции, посвященной 30-летшо Красноярского легочно-аллергологического Центра (Красноярск, 1997), коференции аллергологов Юга России «Бронхиальная астма» (Анапа,1998), на международном конгрессе «Интерастма-98», (Москва,1998), 3 конференции Российского общества Ринологов (Москва, 1999).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 263 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 49 рисунками и 53 таблицами. Список литературы содержит 540 источников: 123 отечественных и 417 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

1. Эпидемиологическое н клинико-аллергологическое исследование.

Распространенность БА изучалась (совместно с Буйновой С.Н. и Тяренко-вой С.В.) среди детского и взрослого населения Иркутска - индустриального города с высоким уровнем техногенного загрязнения воздушной среды, и в сельском районе Иркутской области, не имеющем крупных промышленных предприятий и удаленном от ближайших городов не менее, чем на 75 км. На первом этапе осуществлялся анкетный скрининг среди 6669 городских и 2581 сельских школьников в возрасте 7-8 и 13-14 лет с помощью вопросника ISAAC. Вопросники для детей 7-8 лет заполняли их родители, старшеклассники на вопросы анкеты отвечали самостоятельно.С учетом возвращенных и правильно заполненных вопросников, а также ограничений, связанных с

возрастом, в исследование было включено 6098 детей в Иркутске и 2149 в сельском районе (93,2% и 93,7% от подлежащих скринингу). Скрининг взрослого населения в возрасте 20-59 лет проводился с помощью вопросника ECRHS в условиях поквартирных обходов на 2 случайным образом выбранных врачебных участках в Иркутске и 2 врачебных участках в сельском районе. С учетом отказавшихся от анкетирования и правильно заполнивших вопросники, число включенных в исследование составило 2992 человека в городе и 2403 в селе (86,0% и 82,3% от списочного состава, соответственно).

На второй этап, задачей которого являлась клиническая верификация диагноза БА, отбирались лица, ответившие положительно по крайней мере на один из вопросов, касающихся астмоподобных симптомов (АПС) за последние 12 месяцев. Обследованы 1343 человека, из которых жителей Иркутска было 847 (348 детей и 499 взрослых) и сельской местности 496 (156 детей и 340 взрослых). БА диагностировалась на основании современных критериев, включающих кроме оценки симптомов наличие обратимой бронхиальной обструкции и/или гиперреактивность бронхов (GINA,1996). Кроме врачебного осмотра в обязательный минимум исследования входила спирометрия и функционально-фармакологическая проба с вентолином (вентилометр VM1, Англия). При отсутствии признаков обратимой бронхиальной обструкции проводился 2-недельный пикфлоуметрический мониторинг ПСВ. Заключительным функциональным исследованием, когда несмотря на проведенное обследование диагноз оставался недостаточно убедительным, являлся гиста-миновый провокационный тест (ГПТ), выполняемый в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества (1996). ГПТ считали положительным при условии >20% снижения ОФВ1, вызванного провокационной концентрацией гистамина (ПК20) ¿8 мг/мл.

Для аллергенодиагностики использовался prick-тест со стандартным набором аллергенов: ДП, клещей Dermatophagoides farinae (D.f.), Dermatophagoi-des pteronyssinus (D.p.) и амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putresce-ntiae), таракана (Blatella germanica), эпидермальных (шерсти кошки, собаки, козы, овцы), плесневых грибов (Altemaria, Cladosporium, Pemcillium, Aspergillus), пыльцевых (березы, луговых трав, Польши). Применяли аллергены производства НИИВС им. И.И.Мечникова, ГП «Аллерген» (г. Ставрополь), фирм Hal (Голландия) и Sevac (Чехия). О выраженности сенсибилизации у больных БА судили по уровню общего и специфических IgE, которые определяли с помощью флюороаплергосорбентного теста (FluoroFAST-ЗМ, тестовые системы «Bio-whittaker», США) у 160 человек в лаборатории кафедры клинической аллергологии и пульмонологии Иркутского ГИДУВа.1

Выражаю благодарность проф. В.И. Пьщкому за помощь в освоении методики работы на анализаторе РШогоРав! для определения общего 1§Е, специфических и %04-АТ.

Для оценки распространенности и особенностей видового состава клещей ДП в Иркутске2 изучалась акарофауна в 78 квартирах, из которых в 54 проживали больные БА. Анализ проб пыли проводился по методике Желтико-вой Т.М. и соавт. (1987). Подсчет и видовая идентификация клещей осуществлялись в иммунологической лаборатории ЦНИЛ Иркутского ГИДУВа м.н.с. Л.В. Зарицкой.

2. Изучение эффективности лечебных программ.

Эффективность лечения БА изучена у 231 больного. Программа исследований представлена на рис. 1.

Рис. 1. Программа исследования эффективности леченая БА

2.1. Эффективность специфической иммунотерапии.

СИТ проводилась в течение 24 месяцев 176 больным в возрасте 15-49 лет и продолжительностью заболевания 2-6 лет, из которых у 95 пациентов была клещевая и у 81 пыльцевая БА (КБА и ПБА). Больные для СИТ отбирались на основании аллергологических и клинико-функциональных критериев с

2 Выражаю благодарность проф. В.Б. Гервазиевой и Д.Б.Н. Т.М. Желтиковой за консультативную помощь в акарологических аспектах работы.

учетом современных требований: строгая верификация ГдЕ-зависимых механизмов заболевания, отсутствие поливалентной аллергии, стабильное течение БА, готовность пациента к длительному лечению. Больные с персистиру-ющим течением легкой КБА (45 чел.) были рандомизированы на 2 группы: основную, в которой проводилась СИТ (27), и контрольную (18), получавшую плацебо. Отбор больных со среднетяжелым течением КБА проводился по результатам вводного периода, в течение которого они получали базисную медикаментозную терапию.В исследование были включены 50 больных, у которых на фоне ИКС ОФВ1 был не менее 70% от должных и вариабельность ПСВ не превышала 20%. Они также были рандомизированы на 2 группы по 25 человек, в одной из которых бекотид сочетался с СИТ, а в контрольной группе с плацебо.

Эффективность СИТ пыльцевой БА (ПБА) изучалась среди 64 больных поллинозом, у которых исключалась сенсибилизация к бытовым (ДП, хлещи ДП) и 1рибковым аллергенам. Контрольную группу составили 17 больных, которым СИТ не проводилась.

Характеристика использованной схемы СИТ н методы оценки ее эффективности. Двухэтапная СИТ больным КБА проводилась аллергенами де-рматофагоидных клещей (НИИВС им. И.И.Мечникова), содержащими 8000 РИи/мл. Первый этап, осуществляемый в специализированном отделении (клиника кафедры аллергологии и пульмонологии на базе ГКБ №10), включал ускоренное наращивание количества вводимого аллергена до поддерживающей дозы. На 2 этапе - амбулаторном - поддерживающая доза аллергена вводилась на протяжении 24 месяцев 1 раз в 3-4 недели.

В обеих группах больных после вводного периода была продолжена стандартная медикаментозная терапия со стартовой дозой бекотада 800 мкг/с при среднетяжелой КБА и 80 мг/с ннтала при легком течении КБА. В процессе СИТ дозовый режим для базисных препаратов выбирался в соответствии с «методом оптимизации антиастматитической терапии» (Чучалин А.Г. и соавт.,1997). Через каждые 1-2 месяца у больных обеих групп суточные дозы противоспалительных лекарств снижались на 200 мкг для бекотида и 20 мг для интала. Если после этого увеличивалась потребность в вентолине и/или вариабельность ПСВ превышала 20%, доза базисных препаратов возвращалась к исходной.

Иммунотерапия ПБА проводилась водно-солевыми экстрактами (10000 РЖ7/мл, ГП "Аллерген"). СИТ начинали в осенне-зимний период по ускоренной схеме и после достижения поддерживающей дозы аллергенов их вводили 1 раз в 3-4 недели круглогодично. В период палинации доза лечебных аллергенов снижалась на одно разведение.

Эффективность СИТ анализировали по следующим критериям: 1) динамика симптомов заболевания, 2) показатели ОФВ1 и вариабельности ПСВ, 3)

НБГР (определение ПК20 для гистамина), 4) специфическая бронхиальная реактивность, включая позднюю астматическую реакцию, 5) кожная и назальная специфическая чувствительность, 6)уровень общего 1§Е, аллерген-специфических 1цЕ- и ^С34-ЛТ в сыворотке крови, 7) потребность в короткодействующих р2-агонистах, 8) темп снижения базисных противовоспалительных препаратов и их доза, необходимая для контролируемого течения БА, 9) фармакоэкономическая оценка лечения.

Кроме того, проанализирована возможная роль СИТ в качестве фактора первичной профилактики БА, для чего изучена сравнительная частота развития астмы за 5-летний период у 81 больного аллергическим сезонным ринитом, из которых 26 пациентам проводилась аллергенная вакцинация и 55 лечились только лекарственными средствами.

2.2, Эффективность комбинированной терапии флутиказона проиионатом (ФП) и сальметеролом при БА.

2.2.1. Бронхиальная астма среднетяжелого течения.

Исследование проводилось в рамках Российского многоцентрового открытого изучения клинической эффективности комбинированного использования препаратов ФП и сальметерол по единому протоколу у больных БА средней степени тяжести (Айсанов З.Р.и соавт.,1998). Критерии включения в исследование представлены в таблице 1.

Таблица 1. Критерия включения в исследование

1. Возраст в пределах 16-60 лет.

2. Ежедневные симптомы заболевания.

3. Ночные симптомы более 1 раза в неделю.

4. Ежедневное использование р2-агонистов

5. Показатели ОФВ1 и ПСВ в пределах 61-79% от должных

6. Индекс суточной вариабельности ПСВ более 20%.

7. Обратимость бронхиальной обструкции в пробе с сальбутамолом >15%.

В соответствии с данными критериями в исследование вошли 18 больных среднетяжелой БА в возрасте 18-59 лет с длительностью заболевания 4-28 лет. После 2-недельного вводного периода больным на 8 недель назначались ФП (500 мкг/с ) и сальметерол (100 мкг/с) в виде дозированных аэрозолей. В качестве короткодействующего {52-агониста применялся вентолин по потребности. Для оценки роли сальметерола 8-недельный протокол был дополнен вторым (4-недельным) этапом, на котором исследованы 16 больных, составивших 2 группы по 8 человек. Начиная с 9 недели в обеих группах доза ФП снизилась с 500 до 250 мкг/с. В 1-й группе лечение ФП продолжалось в сочетании с сальмететеролом в прежней дозе, во 2-й группе сальметерол отме-

нялся и использовался только ФП в виде монотерапии.

Оценка эффективности, безопасности и переносимости ФП в сочетании с сальметеролом проводилась на основании анализа дневников, которые больные вели ежедневно, и результатов клинико-функционального обследования в динамике лечения. Оценивались частота и тяжесть дневных и ночных симптомов БА по 4-балльной шкале, потребность в вентолине, вариабельность ПСВ (ежедневная пикфлоуметрия). Врачебный осмотр, определение ОФВ1 (спироанализатор БТЗОО, Япония) и регистрация ЭКГ проводились с периодичностью в 3 недели.

2.2.2. Стероидозависииая бронхиальная астма (СЗБА).

В исследование включили 37 больных СЗБА в возрасте 15-66 лет с продолжительностью БА 3-39 лет. Длительность лечения СКС составляла от 1 года до 20 лет. В зависимости от характера приема СКС больные были подразделены на 2 группы. В 1-ую вошли 13 пациентов с интермиттирующим приемом СКС, вторую группу составили 24 больных, постоянно принимающих СКС по меньшей мере в течение последнего года.

Исследование эффективности комбинированного использования ФП и еа-* льметерола у больных СЗБА проводилось по следующей схеме: 2-недельный вводный период и 18 месячный основной курс лечения, состоящий из ФП 1000 мкг/с и сальметерола 100 мкг/с в виде дозированных аэрозолей. Стартовая доза СКС составляла в 1-й группе 5-15 мг (в среднем 8,9±0,8 мг), во 2-й группе 10-30 мг (в среднем 13,8±1,2 мг). Снижение суточной дозы СКС начинали через 2-4 недели после назначения ФП и сальметерола. Темп снижения выбирался индивидуально под контролем клинико-функциональных показателей и варьировал в пределах 1,25-2,5 мг в 2-4 недели.

Для оценки эффективности терапии, также как и при среднетяжелой БА, анализировались дневники самонаблюдений, в которых больные ежедневно отмечали частоту и тяжесть емптомов, потребность в вентолине, показатели ПСВ. Через 3 месяца анализировались показатели ФВД, определялись толерантность к физической нагрузке (велоэргометрия) и уровень НБГР (ПК20 для гистамина). Оценка возможного влияния ФП на функцию надпочечников проводилась по уровню базального кортизола в плазме, определяемого радиоиммунным методом (лаборатория Иркутской областной клинической больницы) во время вводного периода и через 3, 6, 12 месяцев лечения. Для исключения возможного аритмогенного эффекта сальметерола у 12 больных проводился суточный мониторинг ЭКГ в лаборатории функциональной диагностики кафедры терапии Иркутского ГИДУВа. Плановые визиты больных для врачебного осмотра осуществлялись в первые 3 месяца наблюдения через 2 недели, а затем 1 раз в месяц.

Статистическая обработка полученных результатов. В работе приме-

нялись общепринятые методы вариационной статистики и корреляционного анализа, используемые в медико-биологических исследованиях (В.Ю.Урбах, 1975; С.Гланц, 1999). Достоверность изменений сравниваемых показателей анализировалась с помощью парного ^критерия Стьюдента для связанных выборок. Достоверность различий определяли доверительным интервалом более 95%. Обработка статистического материала проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «Биос-тат». Для построения прогностических систем применялся линейный диск-риминантный анализ, выполняемый на кафедре медицинской информатики ГИДУВа (заведующий - СНС Михалевич И.М.) с помощью пакета прикладных программ «ШБСИ».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

^Распространенность и клиннко-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы.

1.1. Распространенность БА среди детей.

Результаты анкетного скрининга показывают, что среди детей, живущих в Иркутске, симптомы БА носят распространенный характер (табл.2). Свистящее дыхание, имевшее место в течение последних12 месяцев, отмечается у 10,6% 7-8- и 12,1% 13-14-летних школьников (Р>0,05). На наличие приступообразной одышки указали 9,4% младших и 11,5% старших школьников (Р< 0,05), что составляет 88,2% и 94,2% от числа лиц, положительно ответивших на вопрос о наличии свистящего дыхания. В обеих возрастных группах детей с АПС в значительной степени преобладают лица с редкими (1-3 в год) приступами (76,4-78,6%), тогда как частые (> 12 в год) приступы свистящего дыхания не превышают 6,2%. Частота АПС выше у детей 13-14 лет за исключением ночных эпизодов астмы. Из числа детей 7-8 лет, имевших симптомы БА, нарушение сна их родители указали в 46,2%, тогда как школьники 13-14 лет ночную одышку на фоне свистящего дыхания отметили только в 27,3% случаев (Р<0,01).

При сравнении распространенности симптомов БА в зависимости от пола отмечается достоверно большая частота у мальчиков 7-8 лет свистящего дыхания когда-либо и за последние 12 месяцев, а также большая частота реци-дивирования АПС. Среди детей 13-14 лет наблюдалась обратная зависимость: чаще АПС отмечались девочками.

Сопоставление показателей распространенности АПС и частоты ранее диагностированной БА, выявленных с помощью анкетного скрининга, свидетельствует об их заметном несоответствии. Частота АПС у детей в возрасте 7-8 лет превышала установленный им ранее диагноз астмы в 6,6 раз, а в 13 - 14-летнем возрасте в 4 раза. Обследование школьников на втором этапе иссле-

Таблица 2.

Частота астмоподобных симптомов по вопроснику ISAAC и клинически диагностированной БА у 7 - 8 и 13 - 14-летних школьников г. Иркутска (±%)

7-8 лет 13-14 лет

Признаки Всего п~ 3037 М п=1512 Р д п=1525 Всего п=3061 М п=1472 Р Д п=1589

Свистящее дыхание когда-либо 24,3±0,8 26,1±1,1 <0,05 22,6±1,1 25,7±0,8 22,?±1,1* <0,001 28,4±1,1***

Свистящее дыхание за последние 12 м. 10,б±0,6 11,9±0,8 <0,05 9,4±0,8 12,1 ±0,6 10,2±0,8 <0,01 13,8±0,9***

Частота приступов свистящего дыхания

>1 9,4±0,5 10,8±0,8 <0,01 7,9±0,7 11,5±0,6** 9,8±0,8 <0,01 13,0±0,8***

1-3 7,4±0,5 8,1+0,7 >0,05 6,7±0,б 8,8±0,5* 7,6±0,7 <0,05 9,9±0,8**

4-12 1,5±0,2 2,1 ±0,4 <0,01 0,9±0,3 2,0±0,3 1,б±0,4 >0,05 2,3±0,4**

>12 0,5±0,1 0,7±0,3 >0,05 0,3±0,1 0,7±0,2 0,6±0,2 >0,05 0,8±0,2*

Нарушение сна из-за свистящего дыхания: общая частота пробуждений 4,9±0,4 5,5±0,6 >0,05 4,3±0,5 3,3±0,3** 2,8±0,4** >0,05 3,6±0,5

<1 в неделю 2,7±0,3 3,1±0,4 >0,05 2,4±0,4 2,3±0,3 2,0±0,4* >0,05 2,6±0,4

>1 в неделю 2,2:10,3 2,4±0,4 >0,05 2,0±0,4 0,9±0,2** 0,8±0,3** >0,05 1,0±0,3

Одышка, ограничивающая речь Свистящее дыхание при физических нагрузках 0,7±0,2 5,1±0,4 0,9±0,3 5,5±0,6 >0,05 >0,05 0,5±0,2 4,8±0,6 2,4±0,3*** 2,2±0,4 >0,05 17,1±0,7*** 14,3±0,9*** <0,001 2,6±0,4** 19,6±1,0***

Ночной кашель 7,8±0,5 7,б±0,7 >0,05 8,0±0,7 12,3±0,б*** 11,6+0,8*** >0,05 12,9+0,8***

БА, диагностированная когда-либо 1,6±0,3 2,2±0,4 <0,05 1,0±0,3 3,1±0,3** 2,7±0,4 >0,05 3,4±0,5***

Клинически диагностированная БА 8,3±0,7 9,1±0,7 >0,05 7,5±0,6 7,0±0,5 6,3±0,6** >0,05 7,7±0,7

Примечание: * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 при сравнении между возраставши группами 7-8 и 13-14 лет

дования подтвердило высокую распространенность БА, которая была диагностирована среди 78,3% детей с самосообщенньми АПС в младшей возрастной группе и у 58,9% в старшей. В целом распространенность клинически диагностированной БА (КДБА) составила среди детей, живущих в Иркутске, 8,3% в 7-8-летнем возрасте и несколько ниже - 7,0% (Р>0,05) среди 13-14-летних детей. Различия в частоте КДБА среди девочек разного возраста отсутствовали, тогда как у старших мальчиков в сравнении с младшими она отмечалась достоверно реже.

Структура БА по степени тяжести у детей, наблюдаемых в поликлиниках, по данным регистра астмы ведущегося нами в г.г, Иркутске и Улан-Удэ, значительно отличается от той, что получена в результате эпидемиологических исследований. Среди наблюдаемых врачами детей значительно меньше легких форм (26,4%) и выше удельный вес БА со среднетяжелым и тяжелым течением, в то время как на популяционном уровне преобладает БА легкого течения, составившая в структуре КДБА при эпидемиологическом исследовании 76,2%. Это свидетельствует о том, чгго гиподиагностика болезни имеет место в основном за счет БА легкого течения.

Основные закономерности, касающиеся распространенности симптомов БА, отмеченные для городских школьников, характерны и для детей, живущих в сельском районе. Частота самосообщенных АПС у них оказалась более высокой, чем ранее диагностированная БА в 5,5 и 2,8 раза среди младших и старших детей. Также как и в городе, среди сельских школьников преобладают АПС с частотой приступов до 3 раз в год (81,0% у 7-8- и 78,8% у 13-14-летних), что характерно для БА легкого течения. Распространенность симптомов БА у детей -сельчан в зависимости от пола также носила возрастные различия. В младшей группе достоверно чаще отмечали свистящее дыхание в течение последних 12 месяцев мальчики и, наоборот, в 13-14 лет девочки.

Сравнение распространенности АПС и КДБА среди детей, живущих в городской и сельской местности, показывает существенные различия. У Иркутских школьников по сравнению с сельскими отмечается достоверно более высокая частота для большинства симптомов (рис.2). Наиболее значимыми являются различия, касающиеся таких АПС как затрудненное свистящее дыхание, приступы одышки, нарушающие ночной сон, свистящее дыхание при физических нагрузках. Необходимо подчеркнуть и большую частоту рециди-вирования симптомов БА среди городских детей.

Различия, отмечаемые при анализе самосообщенных АПС, подтверждаются результатами объективного исследования. КДБА среди детей, живущих в сельской местности по сравнению с жителями города, имеет место в 1,8 и 1,4 раза реже в 7-8- и 13-14-летнем возрасте соответственно: 4,6% и 8,3% (Р< 0,001); 4,9% и 7,0% (Р<0,05).

12 т

1 2 3 4 5 6 7 18 -

1 2 3 4 5 6 7

Рис. 2. Частота АПС за 12 месяцев и диагностированной БА

А - дети 7-8 лет; Б-дети 13-14 лет. *-Р<0,05; **-Р<0,01; *** Р<0,001.

1-свистящее дыхание; 2-приступы одышки со свистящим дыханием;

3-эпизоды «ночной астмы»; 4-речевая одышка; 5-свистящее дыхание при физической нагрузке; б-ночной кашель; 7-клинически диагностированная БА

1.2. Распространенность БА среди взрослого населения.

Среди взрослого населения в Иркутске анкетный скрининг также выявил широкое распространение АПС (табл.3). Сравнение частоты АПС в зависимости от возраста показало, что распространенность самосообщенных симптомов БА среди лиц 45-59 лет достоверно выше, чем в группе 20-44-летних обследованных. Значительных различий в распространенности симптомов БА в зависимости от пола среди взрослых нами не выявлено.

Для изучения распространенности БА в эпидемиологических исследованиях, кроме оценки частоты отдельных АПС анализируются их сочетания, позволяющие определить «текущую астму» (current asthma), критериями которой является положительный ответ на вопрос о свистящем дыхании в со-

Таблица 3.

Частота астмоподобных симптомов за последние 12 месяцев по вопроснику ЕСМТ8 и клинически диагностированной БА у взрослых жителей г. Иркутска (±%)

Признаки 20 - 59 лет 20-44 года 45 - 59 лет

Всего М Р Ж п=2992 п=1424 11=1568 Всего М Р Ж п=2105 п=1008 п=1097 Всего М РЖ п= 887 п=416 п=471

Свистящее дыхание 19,3±0,7 17,1±1,0 <0,01 21,3±1,0 15,1±0,8 12,3±1,0 <0,01 17,8±1Д 29,1±1,5*** 28,6+2,2***>0,05 29,5+2,1 ***

Свистящее дыхание без предшествующей простуда 9,6±0,5 8,5±0,6 <0,05 10,6±0,7 7,6±0,5 6,1±0,7 <0,01 8,9±0,8 14,7+1,1*** 12,2±1,5***=0,05 16,6±1,74**

Нарушение сна из-за затрудненного дыхания 8,0±0,5 8,4±0,7 >0,05 7,6±0,7 6,1±0,5 7,2+0,8 <0,05 5,0±0,6 12,5±1,1*** 11,1±1,5* >0,05 13,8±1,6'**

Нарушения сна из-за кашля 14,9+0,6 13,8±0,9>0,05 15,9±0,9 13,6±0,7 12,3±1,0 >0,05 14,7±1,1 17,9+1,3** 17,1±1,8* >0,05 18,7±1,8

Приступы удушья 3,1 ±0,7 2,5±0,4 >0,05 3,7±0,5 2,5±0,3 1,9±0,4 >0,05 3,1+0,5 4,6±0,7** 4,1±0,9* >0,05 5,1±1,0

Прием противо- астматических препаратов 2,5±0,3 1,8+0,4 <0,05 3,1±0,4 2,1±0,3 1,3±0,3 <0,05 2,8±0,5 3,4±0,6 2,9±0,8 >0,05 3,8±0,9

Клинически диагностированная БА 5,6±0,5 5,2±0,6 >0,05 6,0+0,6 5,7+0,6 5,2±0,8 >0,05 6,1+0,8 5,5±0,8 5,3+1,1 >0,05 5,7±1,0

Примечание: * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 при сравнешш между возрастными труппами 20-44 и 45-59 лет

четании с ночной одышкой или приступами удушья, или приемом противо-астматических препаратов (Burney P.G., 1994). Среди жителей Иркутска по результатам анкетного скрининга с учетом отмеченных сочетаний симптомов текущая астма составила 6,7% без достоверных различий в молодом (2044 г.) и среднем (45-59 лет) возрасте: 6,4% и 7,2%, соответственно (Р>0,05).

При клиническом обследовании лиц с АПС, выявленных при анкетировании, были получены результаты, довольно близкие к показателям распространенности «текущей астмы», рассчитанным на основании скрининга. Распространенность КДБА среди взрослого населения составила 5,6% без статистически значимых различий в зависимости от пола и возраста (табл. 3).

Среди сельских жителей соотношение частоты различных АПС имеет такой же характер, что и в городе. Наиболее частыми из самосообщенных симптомов БА были свистящее дыхание (14,8%) и ночной кашель (13,4%). Почти в два раза реже отмечаются свистящее дыхание без признаков предшествующей простуды (6,7%) и нарушение сна из-за затрудненного дыхания (6,3%). Наиболее редкими были положительные ответы на вопрос о имеющихся в течение последнего года приступах удушья (2,8%) и применении анкетируемыми противоастматических препаратов (2,3%). Так же как и в городских условиях среди сельских жителей частота АПС достоверно увеличивается в старшей возрастной группе.

При сравнении распространенности АПС и КДБА среди взрослого населения в городской и сельской местности, так же как и у детей, отмечается зависимость от территории проживания. Среди жителей Иркутска достоверно чаще отмечается большинство АПС по сравнению с сельским населением (рис.3), что подтверждается при клиническом обследовании. Распространенность КДБА среди жителей сельской местности оказалась достоверно ниже, чему горожан, составляя соответственно 3,1% и 5,6% (Р<0,01).

Рассматривая показатели распространенности БА среди взрослого населения, полученные в результате эпидемиологического исследования, приходится констатировать их выраженное несоответствие показателям, полученным на основании обращаемости. По данным департамента здравоохранения Иркутска за 1997 г. распространенность БА составляла только 0,8%, т.е. была ниже эпидемиологических показателей в 7 раз. Сравнение структуры тяжести БА, диагностированной при эпидемиологическом исследовании, и по данным регистра заболевания показало закономерности, аналогичные тем, что были отмечены при БА у детей. Если среди больных, выявленных в ходе эпидемиологического скрининга, преобладала БА легкого течения (78,6%), то среди пациентов, наблюдающихся у участковых врачей, большую часть составляет БА со среднетяжелым и тяжелым течением (90,2%), тогда как легкие ее формы составляют только 9,8%. Таким образом, очевидна гиподиаг-ностика и поздняя диагностика БА не только в детском возрасте, но и у взро-

Астмоподобные симптомы (1-6) и КДБА(7)

Рис. 3. Сравнительная частота АПС и клинически диагностированной БА среди взрослого населения г. Иркутска и сельского района

1-свистящее дыхание; 2-свистящее дыхание без предшествующей простуды; 3-ночная одышка; 4-ночной кашель; 5-приступы удушья;

6-прием п/астматических препаратов; 7-клинически диагностированная БА.

* -Р<0,05; ** -Р<0,01.

слого населения. Вместе с тем, заниженные показатели заболеваемости связаны не только с гиподиагаостикой БА легкого течения, с которой больные часто не обращаются к врачу. Экспертная оценка амбулаторных карт больных, выявленных при эпидемиологическом исследовании, показала, что 29% из них систематически наблюдались у врачей, но по поводу хронического бронхита, а диагноз БА им установлен не был.

Таким образом, для Восточной Сибири характерна высокая распространенность БА, значительно превышающая показатели статистической отчетности органов здравоохранения. На популяционном уровне большую часть больных составляют лица с легким течением заболевания, тогда как поздняя диагностика и гиподиагностика БА обусловливают высокий удельный вес тяжелых и осложненных ее форм среди больных, регулярно наблюдающихся в медицинских учреждениях.

1.3. Клинико-аллергологическан характеристика БА.

Аллерголошческое обследование детей, больных БА, показало высокий удельный вес ее атонической формы независимо от возраста и места жительства: аллергический характер заболевания был выявлен в 91,9% случаев в

Иркутске и в 90,1% в сельском районе. Среди взрослых больных частота ато-пической БЛ (АБА) также не зависела от территории проживания, но была ниже, чем у детей (Р<0,001) и составляла в структуре всей БА 68,3% для жителей Иркутска и 72,8% в сельской местности (Р>0,05). В отличие от детей среди взрослых больных по частоте атопии имелись существенные различия. У больных старше 44 лет удельный вес АБА был ниже по сравнению с лицами более молодого возраста: 54,4% и 75,2%, соответственно (Р<0,01).

Во всех возрастных группах на сравниваемых территориях доминирующей является внутрижилищная сенсибилизация, обусловленная аллергией к ДП и ее компонентам. Распространенность гиперчувствительности к ДП не зависит от места жительства и отмечается у 57,4-62,3% детей и 73,7-76,9% взрослых, имеющих АБА. Однако частота сенсибилизации к аллергенам, входящим в состав ДП, значительно варьирует (рис.4). Наиболее частой во всех возрастных группах больных является аллергия к дерматофагоидным клещам (ДК), распространенность которой у городских детей по сравнению с сельскими ниже (56,2 и 70,3%, Р<0,01). У взрослых больных частота сенсибилизации к ДК выше, чем у детей и не зависит от территории проживания (76,8 и 78,8%, Р>0,05).

Данным аллергологического обследования больных соответствуют результаты акарологического исследования. В 72% квартир, где проживают больные БА, обнаруживаются клещи ДП с численностью от 10 до 5070 экземпляров на 1 г пыли. В квартирах без больных БА клещи выявлялись почти в 2 раза реже, а их численность была в 5 раз ниже (Р<0,001). При изучении состава клещей ДП определяется преобладание двух видов пироглифидных клещей: D.f. и D.p., широко распространенных во всем мире. Однако, кроме них в 29% квартир обнаружены клещи семейств Acaridae и Glycyphagidae: Tyrophagus putrescentia, Chortoglyphus arcuatus, Lepidoglyphus destructor, Go-hieria fusca, Glycyphaqidae sp.- относящиеся к амбарно-зерновому комплексу.

Результаты аллергологического и акарологического исследования показывают, что в экспозиции пылевых аллергенов и сенсибилизации к ним кроме ДК важную роль играют амбарные клещи . В сельской местности аллергия к Tyrophagus putr. - одному из основных амбарных клещей - у больных БА встречается почти в два раза чаще по сравнению с городскими жителями. Тем не менее и в городских условиях сенсибилизация к этому представителю АЗК отмечается достаточно часто, увеличиваясь с 16,7% в 7-8 лет до 28,4% в 13-14 лет и до 48,2% у взрослых больных.

Стандартная аллергенная панель при исследовании гиперчувствительности к клещам АЗК ограничивается в нашей стране до настоящего времени только Т.р. Обследование 54 больных БА с аллергией к ДП с использованием аллергенов других клещей АЗК (Ch.Arcuatus, C.rodionovi, C.lactis) показало, что они также обладают выраженными аллергенными свойствами. В частно-

ПП ДК АК Т К С ПГ ПА ПВС

Рис. 4. Спектр и частота сенсибилизации нрн агопической БА в зависимости от места жительства А - дети 7-14 лет. Б - взрослые 20-59 лет

ДП - домашняя пыль, ПП - перо подушки, ДК - дерматофагоидные клещи, АК - амбарные клещи (ТугорИа^ ри1г.), Т - таракан, К - кошка, С - собака, ПГ - плесневые грибы, ПА - пыльцевые аллергены, ПВС -поливалентная сенсибилизация. * - Р<0,05, - Р<0,01, *** - Р<0,001.

сти, у 17 больных (31,5%) были получены положительные кожные пробы с этими аллергенами. В 23,5% аллергия к вновь использованным клещам АЗК не сочеталась с сенсибилизацией к ДК, что свидетельствует о их возможной самостоятельной этиологической роли в генезе «пылевой» БА.

Другими распространенными внутрижилшцными сенсибилизаторами являются тараканы, аллергия к которым, в противоположность к клещам АЗК, распространена гораздо шире в городских условиях, где она вполне сопоставима с частотой повышенной чувствительности к аллергенам ДК и домашних животных. В большинстве случаев сенсибилизация к аллергенам таракана сочетается с гиперчувствительностью к ДП и другим внутрижилгацным аллергенам, однако в 14,3% антигены этого насекомого являются единственным аллергенным компонентом, определяемым как в кожных тестах, гак и при исследовашш сывороточных специфических

Чрезвычайно широко распространенной среди больных АБА в Восточной Сибири оказалась эпидермальная аллергия, обусловленная главным образом сенсибилизацией к аллергенам кошек (24,4-53,2%) и собак (8,9-34,9%). Несмотря на то, что в сельской местности спектр эпидермальной аллергии расширяется за счет гиперчувствительности к эпидермису сельскохозяйственных животных, отмечаемой у 14,3% больных, в городе эпидермальная аллергия встречается достоверно чаще. В 35% эпидермальная аллергия не сочетается с сенсибилизацией к ДП, а является самостоятельной. В то же время у 26,3% больных с положительными кожными тестами с ДП сенсибилизация к аллергенам кошки и/или собаки является единственно определяемой, что еще раз свидетельствует о необходимости дифференцированной оценки пылевой аллергии.

Пыльцевая аллергия, уступая по частоте внутрижилищной, тем не менее носит достаточно распространенный характер, встречаясь у больных АБА в 13,3-21,7% в сельской местности и в 21,4-29,3% в городе.

Спектр сенсибилизации у больных АБА среди городских и сельских жителей в значительной степени совпадает, но имеются различия в ее частоте к гем или иным аллергенам. Если в селе достоверно чаще встречается аллергия только к клещам АЗК, а у детей и к ДК, то у больных, живущих в городе, чаще имеется аллергия к домашним животным, тараканам и пыльце, что обусловливает более высокую частоту поливалентной сенсибилизации в городских условиях как среди детей, так и взрослых больных АБА (рис. 4).

Результаты рпск-тестов у больных АБА коррелируют с данными, полученными при определении сывороточных специфических 1§Е-АТ. Повышенный уровень ]£Е-АТ обнаружен у 149 из 160 обследованных больных (93,1%) с положительными кожными пробами. Наиболее высокие значения определяются к аллергенам ДК, эпидермису кошки и собаки (табл.4). В 35-44% случаев уровни 1§Е-ат к перечисленным аллергенам соответствуют 3-4 классу (3,0- >17 МЕ/мл). Значительно ниже содержание в сыворотке -

АТ к аллергену ПЛ. уровень которых в 78.6% соответствует 1-2 классу (0.352,99 МЕ/мл). Самые низкие значения ^Е-АТ определяются к аллергенам плесневых грибов (в 100% 1-2 класс). Статистически значимых различий в зависимости от возраста и места жительства для специфических 1§Е-АТ нами не обнаружено.

Таблица 4. Уровни специфических IgE у больных АБА (МЕ/мл)

Аллергены Иркутск 13-14 л. Р 20-44 г. Сельский район 13-14 л. Р 20-44 г.

ДО 2,9±0,9 >0,05 3,7+1,4 3,1±1,0 >0,05 3,5±1,3

Dermatoph. F. 10,2±2,8 >0,05 12,1±3,2 11,6±3,1 >0,05 10,9±2,6

Dermatoph. Pt. 9,3±2,7 >0,05 8,9+2,5 8,1±2,3 >0,05 9,9+2,5

Эпидермис к. 10,1±2,4 >0,05 9,5+2,1 8,3+1,9 >0,05 7,5+1,9

Эпидермис с. 6,6±1,5 >0,05 7,3±1,8 7,1±1,8 >0,05 6,2±1,6

Таракан 2,6±0,5 >0,05 2,9+0,6 1,9±0,7 >0,05 2,1 ±0,7

Aspergillus 0,9+0,3 >0,05 1,1±0,4 0,8±0,2 >0,05 0,9±0,3

Penicillium 1,8±0,9 >0,05 3,0±1,5 2,1±0,9 >0,05 1,9±0,8

Уровни общего IgE варьируют у больных в значительных пределах: от 14 до 2000 МЕ/ мл, достигая наибольших значений в случаях, когда БА сочетается с атопическим дерматитом. Отмечается тенденция к более высоким значениям общего 1&Е у больных, живущих в Иркутске по сравнению с сельскими жителями и у взрослых по сравнению с детьми. Однако статистически значимого уровня отмеченные различия не достигают. Большее значение, чем возраст или место жительства на уровень общего 1^Е у больных АБА оказывает влияние спектр сенсибилизации. При поливалентной по сравнению с моновалентной сенсибилизацией у больных АБА уровень общего достоверно выше как у детей, так и взрослых: 121,3±19,6 и 274Д±36,3 МЕ/мл (Р<0,01); 274,1±36,3 и 309,4±38,4 МЕ/мл (Р<0,001), соответственно.

Таким образом, в этиологической структуре БА преобладает атопическая форма, а наиболее значимыми факторами сенсибилизации являются внутри-жилищные аллергены. В связи с этим актуальным является оценка эффективности специфического лечения и поиск путей его усовершенствования.

2. Эффективность дифференцированных лечебных программ.

2.1. Эффективность СИТ бронхиальной астмы.

Положительные результаты после двухлетней СИТ у больных с легким

течением КБ А и при ПБА получены в 96.4% и 95.6%. В том числе отличные и хорошие результаты зарегистрированы у 77,8% больных КБА и 73,6% при ПБА. Достоверность различий межу основной и контрольной группами подтверждается балльной оценкой эффективности, составившей 3,15+0,19 и 2,13±0,16, соответственно (Р<0,01). Важным критерием эффективной СИТ является снижение потребности не только в бронхолитиках, но и в базисных медикаментозных средствах. В завершающем периоде исследования 77,8% больных, которым проводилась СИТ, смогли отказаться от интала, тогда как на фоне плацебо только 12,5% (Р<0,001). При этом суточная доза интала была достоверно ниже у больных, получающих СИТ, уже через 6 месяцев лечения.

Клинически регистрируемое улучшение в состоянии больных сопровождалось достоверно большим увеличением параметров ФВД в основной группе на протяжении всего лечения. Наиболее демонстративными являются различия между сравниваемыми группами по изменению НБГР. Если у больных, получающих интал и плацебо, через 6 месяцев лечения ПК20 для гиста-мина возросла только в 1,24 раза, то на фоне СИТ - в 2,27. Еще большими различия становятся через 24 месяца, когда эти же соотношения составляют 1,31 и 3,35 (Р<0,001).

Одним из важных механизмов СИТ является снижение специфической чувствительности шоковых органов, о чем свидетельствуют результаты коныо-нктивального, назального и ингаляционного провокационных тестов, проводимых в периоды сезонной ремиссии у больных ПБА. Средние значения lg пороговых титров аллергенов, с которыми проводились провокационные пробы, снизились у больных, прошедших СИТ, в 1,9-2,4 раза (Р<0,01-0,001), тогда как у получавших плацебо они существенно не изменились. Характеризуя динамику специфической бронхиальной чувствительности надо отметить не только ее снижение, но и уменьшение частоты поздней астматической реакции (ПАР) в процессе СИТ. Из числа пациентов с положительным поздним ответом на ингаляцию аллергена в исходном состоянии после 1-го и 2-го года иммунотерапии ПАР регистрировалась у 65,7% и 40,0% больных, соответственно (Р<0,05). Редукция в процессе СИТ поздней фазы аллергической реакции имеет принципиальное значение, т.к. с ней патогенетически связана НБГР (Гущин И.С., 1998).

Таким образом, полученные результаты подтвердили высокую эффективность СИТ при БА легкого течения. Вместе с тем, как уже отмечалось, результаты аллергенной вакцинации при среднетяжелой БА противоречивы и требуют по мнению экспертов ВОЗ дальнейших исследований, в том числе изучения сочетанного применения СИТ и фармакотерапии ИКС (WHO Position Paper Allergen Immunotherapy, 1998). В связи с этим отдельно проанализирована эффективность СИТ у больных среднетяжелой КБА: в 1-й гуппе 25

больных получали СИТ на фоне бекотида (стартовая доза 800 мкг/с), во 2-й группе, где иммунотерапия не применялась, вместо лечебного аллергена на фоне бекотида использовалась разводящая жидкость (плацебо-контроль).

Динамика клинико-функциональных и аллергологических показателей в процессе лечения обеих групп больных представлена в таблице 5. Из нее видно, что через 3 месяца от начала и в течение последующего лечения выраженность положительных изменений на фоне СИТ достоверно больше по сравнению с больными, получающими ИКС и плацебо. Улучшение показателей ФВД и уменьшение суточной вариабельности ПСВ на фоне лечения сопровождается снижением НБГР, о чем свидетельствует повышение ПК20 гистамина, которая у больных, получающих СИТ в 1,5 раза выше по сравнению с контрольной группой.

Анализируя отмеченную клинико-функциональную динамику в состоянии больных, необходимо подчеркнуть, что она формируется на фоне систематического уменьшения дозы ИКС. Однако темп снижения дозы последних, осуществляемый по стандартным критериям в обеих группах, оказался различным. Достоверно быстрее происходит уменьшение дозы бекотида у больных, получающих СИТ. Через 24 месяца от начала лечения средняя доза бекотида в этой группе в 2,8 раза ниже по сравнению с контрольной. В процессе СИТ отмена ИКС происходит раньше и у большего числа больных, чем на фоне плацебо. Если в 1-й группе ИКС были отменены через 9,12,18 и 24 месяца соответственно у 2 больных (8%), 6 (24%), 11 (44%) и 14 (56%), то во 2-й группе через 9-12 месяцев бекотид не был отменен ни в одном случае, а через 18 и 24 месяца только у 4 (16%) и 5 (20%) пациентов, соответственно (Р< 0,01). В конечном счете за весь период лечения полностью отменить ИКС в 1-й группе удалось почти в 3 раза большему числу пациентов, чем во 2-й: 14 (56,9%) и 5 больных (20,0%) соответственно (Р<0,01).

Поскольку более чем у половины больных основной группы на фоне СИТ удалось отменить ИКС, определенный интерес представляет динамика НБГР в процессе монотерапии аллергенными вакцинами. Проанализированы показатели ПК20 гистамина у 11 больных не принимавших ИКС в период с 15 по 24 месяц СИТ в сравнении с такой же по численности группой больных, получавших плацебо и ИКС в дозе 0 - 400 мкг (в среднем 290,9±42,7 мкг). Как видно из рис. 5, продолжающаяся СИТ без ИКС сопровождается отчетливым снижением НБГР: ПК20 к 24 месяцу увеличивается с 3,52 ± 0,51 до 5,05+0,58 мг/мл (Р<0,05), тогда как у больных контрольной группы, получающих ИКС в снижающихся дозах (< 400 мкг), достоверные изменения отсутствуют. Таким образом, можно сделать вывод о том, что клинический эффект СИТ опосредуется через снижение НБГР, благодаря чему обеспечивается длительно контролируемое течение астмы без ИКС или с их использованием в значительно меньших дозах.

Таблица 5. Динамика клинико-функцнональных и иммунологических показателей в процессе лечения у больных среднетяжелой бронхиальной астмой (М±т)

Показатели Вводный период 3 месяца 6 месяцев | 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца

Симптомы в неделю, баллы 1 гр. 6,4±0,4 3,9±0,2*** 2,7±0,2*** 2,5±0,2*** 2,2±0,2*** 2,4±0,2***

Р >0,05 >0,05 <0,01 <0,05 <0,05 <0,01

2 гр. 6,3±0,3 4,2±0,2*** 3,9±0,4*** 3,1±0,2*** 2,8±0,2*** 3,6±0,3***

Потребность в р2-аг. в неделю 1 гр. 11,210,5 7,8±0,4*** 5,5±0,5*** 5,7±0,5*** 4,2±0,4*** 3,9±0,4***

Р >0,05 >0,05 <0,01 >0,05 <0,05 <0,05

2 гр. П,4±0,5 8,2±0,4*** 8,2±0,7*** 5,6±0,5*** 5,б±0,4*** 5,4±0,5***

ОФВ1, % должного 1гр. 77,1+1,2 83,8±1,3** 86,6±1,5*** 87,9+1,6*** 8б,3±1,4*** 87,7±1,6***

Р >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05

2 гр. 78,2±1,1 79,0±1,4 82,3±1,3* 83,4+1,5** 84,1±1,4** 84,6±1,6**

ПСВу, % должного 11р. 78,9±0,8 82,2±0,9** 83,8+1,1*** 83,9£0,8*** 84,8±1,0*** 86,5±1,2***

Р >0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,05 <0,05

2гр. 76,2±0,9 77,4±0,8 79,3±1,0* 80,6+0,9** 81,3±0,9*** 83,1±1,1***

ПСВв, % должного 1гр. 87,1±0,8 88,6±0,9 88,4±0,8 89,8+0,6* 88,7±0,7 90,0+0,6**

Р >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01

2гр. 86,2±0,9 85,6±0,7 87,4±1,0 88,2±0,7 87,8±0,5 87,4±0,6

Примечание: * - Р<0,05; ** - Р<0,01; ***- Р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

Таблица 5 (продолжение). Динамика клшшко-функциональных и иммунологических показателен в процессе лечения (М±т)

Показатели Вводный период 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца

ИСВ, % 1гр. 13,8+0,9 11,6±0,8 П,3±1,0 12,0±1,1 10,9±0,9* 9,7±0,8**

Р >0,05 <0,01 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01

2 гр. 14,2±0,8 15,0±0,9 16,1+0,9 15,4+1,1 14,6±1,0 13,1+0,9

ПК2о к шстамину, мг/мл 1гр. 0,89±0,14 1,52±0,32 1,98±0,28** 2,70±0,32*** 3,56±0,40* ** 3,96+0,42***

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

2 гр. 0,95±0,15 1,21±0Д8 1,29±0,20 1,86±0,24** 2,51±0,35*** 2,83±0,37***

Суточная доза 1гр. 800 728±22* 536±31*** 336148*** 176+36*** 128±35***

бекотида, мкг Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,001 <0,001

2 гр. 800 704±25* 600±39* 488+44*** 464+55*** 360±50***

^Е общий, МЕ/мл 1 гр. 355±51 273+38 и/о 223±36* 184±31** н/о

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

2 гр. 326±47 281±39 н/о 241±36 248±35 н/о

1£Е специфический, МЕ/мл 1 гр. 8,8±1,6 7,9±1,7 н/о 5,1 ±0,9* 4,9+0,8* н/о

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

2 гр. 9,6±2,1 8,5±1,8 н/о 6,2±1,0 6,3+1,1 н/о

1^4 специфический, МЕ/мл 11р. 2,12+0,14 2,98±0,14*** н/о 3,83±0,16*** 4,21±0,17** н/о

Р >0,05 <0,01 <0,001 <0,001 1

2 гр. 2,21±0,14 2,34±0,13 н/о 2,27±0,12 2,43±0,14 н/о

Примечание: * - Р<0,05; ** - Р<0,01; ***- Р<0,001 по сравнению с исходными значениями. Н/О - не определялись

8 1

7 -

^ __к

— -

о

О 4— 15м

15м

24 м

24 м

А

Б

Рис. 5. Динамика ПК20 к гистамину за 15-24 месяцы лечепня

А - группа плацебо: суточная доза бекотида (0-400 мкг) Б - основная группа: СИТ без бекотида

Оценка уровней общего аллергенспецифических 1цЕ и в процессе лечения свидетельствует о существенном влиянии СИТ на гуморальное звено иммунной системы (табл. 5). Наибольшие различия в сравниваемых группах отмечаются в отношении динамики аллерген-специфических 1§04-АТ. На фоне СИТ через 3 месяца регистрируется их значительный прирост (Р< 0,001), сохраняющийся до конца лечения. У больных, которым СИТ не проводилась, сколько-нибудь значимых изменений в уровне ^ в4 не отмечалось за весь период наблюдения. Учитывая «маркерную» роль 1§С4 в механизмах СИТ, увеличение их уровня свидетельствт о том, что ИКС, используемые одновременно с СИТ, не устраняют ее иммуногенные эффекты.

В целом, клинические результаты СИТ при БА среднетяжелого течения с учетом самооценки больных и объективных данных за 24 месяца лечения, среди которых к определяющим относили уровень снижения дозы ИКС, могут быть оценены как положительные у 96% пациентов. Хорошие и отличные результаты имели место у 19 больных (76%), что почти в 4 раза чаще по сравнению с контрольной группой. Балльная оценка эффекта в основной (3,08±0,17) и контрольной (2,04±0,14)группах подтверждает достоверность

различий (Р<0.01У

Для оценки возможного влияния продолжительности БА и возраста, в котором она появилась, на результаты проводимой СИТ проведен корреляционный анализ между этими признаками и показателями эффективности лечения. В качестве показателей эффективности использовали балльную оценку СИТ, сохраняющуюся потребность в р2-агонистах и суточную дозу базисных препаратов. Выявленный характер и уровень связей анализируемых параметров с продолжительностью заболевания (г в пределах 0,53-0,74, Р<0,05) позволяет рассматривать последнюю как существенный фактор, влияющий на результат иммунотерапии. В отличие от этого возрастной показатель при проведении СИТ не играет значимой роли.

В связи с недостаточной изученностью, нами проведена фармакоэкономи-ческая оценка СИТ. Анализировались только прямые затраты за 24 месяца амбулаторного лечения, складывающиеся из стоимости базисных медикаментозных средств, р2-агонистов и аллергенных вакцин. Результаты показали (рис. б), что у больных, получающих СИТ, несмотря на дополнительные затраты, связанные с аллергенной вакцинацией, общая стоимость лечения достоверно ниже по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, проведенное исследование показало, что длительная СИТ среднетяжелой КБА при адекватном отборе и ведении больных является эффективным методом лечения, позволяющим получить результаты, сопоставимые с таковыми при легкой астме. Сочетание иммунотерапии с ИКС обу-

ШАллергены ИБета-агонисты

Базисные препараты

плацебо СИТ Легкая БА

Плацебо СИТ Среднетяжелая БА

Рис. б. Средняя стоимость лечения 1 больного в течение

24 месяцев в основной и контрольной группах

словливает синергичный, взаимодополняемый эффект: на начальном этапе, пока не реализовалось действие аллергенной вакцинации, ИКС, обеспечивая контролируемое течение БА, позволяют осуществлять СИТ, а постепенно нарастающий эффект последней способствует, в свою очередь, отмене ИКС или значительному снижению их дозы.

2.2. Эффективность комбинированной терапии флутпказопа проппо-натом (ФП) и сальметеролом больных бронхиальной астмой.

Результаты, полученные в процессе 8 недельного исследования и суммированные в таблице 6 показали, что сочетанная терапия ФП и сальметеролом в суточной дозе 500 и 100 мкг, соответственно, сопровождается выраженным клинико-функционалышм эффектом. По данным дневников больных отчетливая динамика частоты и тяжести симптомов БА имела место уже в течение первой недели лечения, достигая максимального клинического эффекта у большей части больных в течение 3-4 недель. К окончанию первого (8-неде-льного) этапа лечения дневные симптомы БА отсутствовали у 66,7% больных, а у остальных они отмечались в пределах 1-2 раз в неделю и вызывались, как правило, физической нагрузкой, либо другими триггерными влияниями. Ночная астма не регистрировалась у 89% пациентов. Редукция симптомов БА сопровождается снижением использования больными короткодействующих р2-агонистов

Динамике клинических показателей соответствовали и параметры ФВД. На выраженный и стойкий бронходилатирующий эффект проводимого лечения указывает достоверный прирост показателей ОФВ1, утренних и вечерних значений ПСВ. Наибольший прирост ОФВ1 и ПСВ происходит в первые 3 недели лечения. Параллельно со снижением бронхиальной обструкции уменьшается ее вариабельность, косвенно подтверждая снижение НБГР.

Оценка влияния проводимого лечения на сердечно-сосудистую систему не выявила со стороны последней каких-либо существенных изменений. Отсутствовали достоверные изменения частоты сердечных сокращений и артериального давления. По данным ЭКГ, включая 3 больных, которым проводилось суточное мониторирование, ни в одном случае не зафиксированы нарушения сердечного ритма, изменения интервала ОТ или другие признаки, которые бы указывали на кардиотоксическое действие препаратов.

Начиная с 9 недели доза ФП снижалась до 250 мкг/с. В 1-й группе лечение ФП продолжалось в сочетании с сальметеролом в прежней дозе (100 мкг), во 2-й группе сальметерол отменялся и использовался только ФП в виде монотерапии. Как и на первом этапе в качестве бронхолитика применялся венто-лин по потребности.

Характер ответа на изменившееся лечение в сравниваемых группах был различен. У больных 1-й группы, получающих сальметерол, снижение дозы

Таблица 6.

Динамика клинико-функциоиальных показателей у больных сред нетяжелой БА в процессе 8-недельного лечения ФП и сальметеролом (М±т)

Показатели Вводный период 3 недели 6 недель 8 недель

Дневные симптомы, 2,06±0,18 0,38+0,13*** 0,1810,07*** 0,1510,07***

баллы0

Ночные симптомы, 1,4110,22 0,0510,03*** 0,0610,03*** 0,0410,02***

баллы °

Дни без симптомов 0,4±0,3 4,910,6*** 6,010,4*** 5,8+0,5***

за неделю

Ночи без симптомов 0,9±0,4 6,6+0,2*** 6,7+0,2*** 6,710,1 ***

за неделю

Потребность р2-аг. 2,8110,31 0,5310,13*** 0,2910,10*** 0,2610,09***

за день0

Потребность 02-аг. 1,5310,22 0,04Ю,03*** 0,03Ю,03*** 0,0310,03***

за ночь0

ОФВ1, % должного 66,7+1,5 80,6+1,9*** 86,1+1,6*** 89,311,6***

ПСВу°, л/мин 292113 391121*** 417124*** 437122***

ПСВв", л.мин 338+16 408122** 432+24** 453121***

ив,% 32,8+2,9 13,9+1,3*** 10,3+0,7*** 8,6+0,7***

ЧСС в мин. 77,8Ю,9 77,411,1 76,6+0,9 77,1Ю,9

Аде, мм рт.ст. 130,612,7 130,212,1 127,312,1 128,112,2

Адд, мм рт ст. 80,111,8 80,7+1,5 78,611,5 78,211,4

Примечание: средний показатель за недельный период;

** - Р<0,01, *** - Р<0,001 по сравнению с исходными показателями.

ФП не сопровождалось существенными изменениями ни в частоте симптомов, ни в потребности короткодействующих (32-агонистов, ни в показателях ФВД (рис. 7). Снижение дозы ФП, сочетающееся с отменой сальметерола, у пациентов второй группы, напротив, значительно изменяло течение БА. Уже к концу 1-й (9-й) недели лечения симптомы астмы заметно участились, возросла потребность в вентолине, снизились показатели 0ФВ1, увеличилась вариабельность ПСВ с 8,8% на 8-й неделе лечения до 20,9% (Р< 0,001) на 10-й неделе (рис.7 А, Б, В). Учитывая отрицательную динамику клинико-функциональных параметров больным 2-й группы в начале 3-й (11-й) недели к проводимой терапии ФП был повторно добавлен сальметерол в прежней суточной дозе 100 мкг. После этого по всем сравниваемым показателям отмечены положительные сдвиги, аналогичные тем, что наблюдались на первоначальном этапе лечения. В результате через 2 недели приема сальметеро-

1

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Сальметерол

—«— 1 группа —и—2 группа

25

20 -

15

m s

9 10

Недели лечения

1 1

1 2

9 10

Недели лечения

Сальметерол-

5 -

9 10

Недего лечения

11

12

Рис. 7. Динамика клипико-фупкциональных показателей на II этапе

исследования

По окончании I этапа (8 недель) доза ФП снижена до 250 мкг. 1 группа: ФП + сальметерол; 2 группа: ФП без сальметерола.

ла различия между сравниваемыми группами имели уже недостоверный характер. Таким образом, результаты, полученные на втором этапе исследования, свидетельствуют, что сочетание сальмегерола и ФП обладает синер-гичным действием, позволяющим снижать дозу фликсотида без уменьшения клинического эффекта в отличие от монотерапии ИКС.

Учитывая полученные результаты в группе больных со среднетяжелым течением БА и имея в виду при этом аддитивный эффект сальметерола, комбинация последнего с ФП была использована в 18-месячном лечении 37 пациентов с тяжелой, стероидозависимой формой астмы (СЗБА), из которых 13 человек (1 гр.) принимали СКС по интермиггирующей схеме и 24 (2 гр.) постоянно.

Терапия ФП и сальметеролом больных СЗБА сопровождалась отчетливым улучшением клинических показателей. Отмечалось достоверное снижение частоты и тяжести симптомов с нарастанием клинического эффекта по мере увеличения продолжительности терапии. Уменьшение частоты симптомов БА сопровождалось снижением использования вентолина к концу лечения в 1-й группе в 24, а во 2-й - в 17 раз. Отмечаемое снижение выраженности клинических признаков БА в процессе длительного лечения ФП и сальметеролом сопровождалось положительной динамикой показателей ФВД с достоверным увеличением РУС на 15,4-17,5%, РЕVI наЛ7,4-19,3%, РЕР25 на 22,9 -24,6%, РЕР50 на 24,3-26,7% и РЕР75 на 23,3-23,6% (Р< 0,01). Наибольший прирост показателей ФВД отмечен через 3 месяца лечения и в дальнейшем их значения существенно не изменялись. Мониторирование ПСВ показало увеличение как утренних, так и вечерних показателей уже в течение первого месяца лечения, что сопровождалось выраженным снижением суточных колебаний. Наибольших значений ПСВ достигала, как и другие параметры ФВД, через 3 месяца лечения. В это же время суточная вариабельность стала ниже 20% у всех больных и сохранялась на таком уровне преобладающую часть всего наблюдения.

Гораздо медленнее клинических показателей и параметров ФВД изменялся уровень НБГР. Увеличение ПК20 в шстаминовом тесте становилось статистически значимым в обеих группах через 3 месяца и продолжало нарастать в процессе лечения, достигая максимальных значений только через 18 месяцев. Наиболее выраженное снижение НБГР происходило в период с 3 по 9 месяц (рис.8), что подтверждает необходимость длительной базисной терапии при БА независимо от нормализации клинических и функциональных показателей.

Отмечаемая больными лучшая переносимость физических нагрузок в процессе лечения находит подтверждение при велоэргометрическом исследовании. Объем выполняемой больными работы в процессе дозированной физической нагрузки возрастает через 6-12 месяцев в 1-й группе в 2,5, а во 2-й

Вводный период

3 б

Месяцы лечения

Рис. 8. Динамика ПК20 гистамнна па фопе лечении ФП и сальметеролом больных СЗБА

250 л

1 группа • 2 группа

3 6

Месяцы лечения

Рис. 9.Физнческая работоспособность и частота нагрузочной бронхоконстрикция на фоне лечения ФП и сальметеролом

группе в 3.4 раза (рис. 9). При этом частота бронхоконстрикторных реакций снизилась соответственно в 4,5 и 3,5 раза. Как и при оценке динамики НБГР, необходимо отметить «поздний» эффект лечения в отношении толерантности к физической нагрузке по сравнению с другими клинико-функциональны-ми показателями.

Важно подчеркнуть, что отмечаемая положительная клинико-функциона-льная динамика в состоянии больных формировалась на фоне систематического снижения дозы СКС (рис.10). У больных 1-й группы СКС были отмене-

0 1 2 3 4 6 8 10 12 18 Месяцы лечения

Месяцы лечения

Рис. 10. Динамика суточной дозы и числа больных, получающих СКС аа фоне лечения ФП и сальметеролом А - 1-ая группа, Б - 2-ая группа

ны в течение 6 месяцев проводимой терапии ФП и сальметеролом. В последующие 12 месяцев ни один пациент не возвращался к приему СКС. После их отмены суточная доза ФП постепенно снижалась и к концу наблюдения составляла 375, 500 и 750 мкг соответственно у 2, 8 и 3 больных (в среднем 451,9±16,9 мкг/с). Суточная доза сальметерола сохранялась в пределах 50 -100 мкг. У больных 2-й группы снижение дозы СКС происходило медленнее (рис.ЮБ). Через б месяцев перестали принимать СКС 12 больных (50%) и через 10 месяцев от начала лечения 18 человек (75,0%). У 6 больных (25,0%) полностью отменить СКС не удалось в течение всего периода наблюдения, хотя поддерживающая доза СКС была снижена у каждого из них в 2-5 раз. У больных, которым удалось отменить СКС, постепенно снижалась и доза ФП. В течешхе последних 6 месяцев среди больных 2-й группы суточная доза ФП снижена до 500 мкг у 7 человек и 750 мкг у 12; у 5 больных она осталась прежней - 1000 мкг.

Следует заметить, что на фоне снижения дозы СКС и даже их отмены сохранялось контролируемое течение БА. Об этом свидетельствует и частота госпитализаций. Если за 18-месячный период, предшествующий терапии ФП и сальметеролом, все больные лечились в условиях стационара от 1 до 3 раз, то за аналогичный временной промежуток в процессе амбулаторного лечения ФП и сальметеролом имела место только одна госпитализация, но она была вызвана не обострением БА, а обусловлена необходимостью оперативного лечения полипозного риносинусита.

Следует отметить хорошую переносимость ФП и сальметерола при их длительном применении. Только у 2 больных (5,4%) были отмечены признаки умеренно выраженного орального кандидоза и у 4 (10,8%) пациентов имела место преходящая осиплость голоса. Трое больных (8,1%) отмечали кратковременные ощущения сердцебиений, которые возникали в начальном периоде лечения и в последующем не повторялись. Ни в одном из этих случаев отмеченные симптомы не явились причиной прекращения лечения ФП или сальметеролом. В результате клинических и электрокардиографических наблюдений, а также при суточном мониторировании ЭКГ, ни в одном случае не был зафиксирован аритмогенный или кардиотоксичеекий эффект сальметерола.

Важным критерием системного действия и, в частности, супрессии функции надпочечников при длительном использовании высоких доз ИКС является уровень кортизола. Полученные результаты свидетельствуют, что на фоне длительного приема ФП уровень кортизола не столько не снижается, но, наоборот, отмечается его увеличение. Однако, следует отметить, что повышение кортизолобразующей функции надпочечников после ее супрессии СКС происходит достаточно медленно: не ранее, чем через 6-12 месяцев лечения.

зе

Таким образом, проведенное исследование показало, что длительный прием ФП и сальметерола при тяжелом течении СЗБА уже к концу первого месяца лечения улучшает самочувствие больных, снижает потребность в короткодействующих р2-агонистах. Вместе с тем, максимальное улучшение функциональных показателей дыхания, включая вариабельность бронхиальной обструкции, регистрируется не ранее чем через 3 месяца лечения. Еще больший срок - 9-18 месяцев - требуется для снижения НБГР и достижения наибольших показателей толерантности к физической нагрузке, что подтверждает представление о необходимости многомесячной базисной терапии при тяжелом течении БА. Стойкое клинико-функциональное улучшение, обусловленное сочетанным приемом ФП и сальметерола, позволяет отменить СКС у большинства больных, а в остальных случаях в несколько раз снизить их дозу. Как показывают результаты исследования, возможность полной отмены СКС лимитируется главным образом длительностью их непрерывного применения и величиной поддерживащей дозы. С этих позиций чрезвычайно важным обстоятельством является то, что своевременно начатое лечение ФП и сальметеролом может профилактировать развитие тяжелой стероидозависи-мости при БА.

Достоинством комбинированной терапии ФП и сальметеролом, позволяющим проводить ее на протяжении многих месяцев, является безопасность, что подтверждается отсутствием системных осложнений и небольшим количеством нетяжелых местных побочных эффектов. Контролируемое течение СЗБА с помощью ФП и сальметерола резко сокращает нуждаемость больных в стационарном лечении, что является фармакоэкономическим обоснованием для более широкого использования ИКС и |}2-агонистов пролонгированного действия во врачебной практике.

ВЫВОДЫ

1. Бронхиальная астма в Иркутской области характеризуется высокой распространенностью, превышающей показатели, основанные на обращаемости, в 5-7 раз. Среди городского населения распространенность заболевания достоверно выше по сравнению с сельским независимо от возраста и составляет у детей 7-14 лет 8,3% и 4,6%, у взрослых 20-59 лет 5,6% и 3,1%, соответственно.

2. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о гиподиагности-ке и поздней диагностике БА, обусловливающей высокий удельный вес тяжелых и осложненных форм заболевания среди больных, наблюдающихся в медицинских учреждениях, что снижает эффективность медикаментозного лечения и ограничивает возможность проведения специфической иммунотерапии.

3. В этиологической структуре БА преобладает атоническая форма (у детей

90-92%, взрослых 68-73%), при которой наибольшую роль среди причинно-значимых факторов сенсибилизации играют аллергены дерматофагоид-ных и амбарных клещей, эпидермиса домашних животных и тараканов.

4. Специфическая иммунотерапия является высокоэффективным методом лечения не только при легком, но и среднетяжелом течении атопической БА, позволяющим достичь отличных и хороших результатов у 76% адекватно отобранных больных. Иммунологическими и клинико-функциональ-ными критериями высокоэффективной СИТ являются повышение уровня аллерген-специфических 1§С4-антител, снижение специфической и неспецифической бронхиальной гиперреактивности.

5. Эффективность СИТ находится в обратной связи с продолжительностью БА, что свидетельствует в пользу проведения аллергенной вакцинации больных в ранние сроки заболевания, в том числе при хороших результатах предшествующей фармакотерапии. Раннее проведение СИТ уменьшает медикаментозную нагрузку на больного и снижает стоимость лечения в целом.

6. Комбинация иммуно- и фармакотерапии расширяет круг больных атопической БА, которым возможно проведение специфического лечения за счет пациентов со среднетяжелым нестабильным течением заболевания. Синергичный противовоспалительный эффект аллергенной вакцинации и топических препаратов обусловливает лучшие результаты лечения по сравнению с монотерапией ингаляционными кортикостероидами, что подтверждается широким комплексом клинико-функциональных и аллергологи-ческих показателей. При этом, СИТ, первоначально сочетаемая с ИКС, позволяет их отменить в течение 8-24 месяцев у 56% больных, а у остальных снизить дозу почти в 3 раза.

7. Достоверно меньшая частота развития БА за 5-летний период у больных поллинозом после СИТ, по сравнению с пациентами ее не получавшими, позволяет рекомендовать иммунотерапию в качестве метода первичной профилактики астмы при аллергических ринитах. В связи с этим показания к СИТ должны быть расширены: больным аллергическим ринитом с высоким риском развития БА целесообразно проведение аллергенной вакцинации независимо от продолжительности и тяжести назальных симптомов, а также эффекта медикаментозного лечения.

8. Сочетанное применение флутиказона и сальметерола является высоко эффективным и безопасным методом длительного лечения среднетяжелой и тяжелой БА, снижающим потребность больных в стационарном лечении и позволяющим профилактировать развитие стероидозависимых форм болезни.

9. Многомесячное лечение стероидозависимой БА относительно невысокими дозами флутиказона (1000 мкг) и сальметерола (100 мкг) благодаря их си-нергичному эффекту позволяет отменить системные кортикостероиды у

84% больных, а в остальных случаях снизить их поддерживающую дозу в 2-5 раз.

10. Совершенствование качества медицинской помощи больным БА требует комплексного подхода в рамках целевой региональной программы, предусматривающей повышение квалификации врачей, формирование образовательных программ для больных и улучшение их медикаментозного обеспечения, внедрение современных, научно обоснованных методов диагностики и лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Одной из важных мер, направленных на профилактику тяжелых форм БА и своевременность назначаемой терапии, является совершенствование диагностики болезни на ее ранних стадиях. Алгоритм ранней диагностики БА у лиц с астмоподобными симптомами должен обязательно включать функциональные пробы, подтверждающие (исключающие) наличие обратимой бронхиальной обструкции и/или гиперреактивности: тест с ингаляционным короткодействующим р2-агонистом, пробу с физической нагрузкой, одно-двухнедельную пикфлоуметрию. При их отрицательных результатах исключение диагноза БА может быть обоснованным только после ингаляционной пробы с гистамином или метахолином.

2.Этиологический диагноз БА требует обязательного аллергологического обследования. В условиях Восточной Сибири аллергенная диагностическая панель кроме стандартного набора (домашняя пыль, дерматофагоидные клещи, эпидермис кошки, собаки, плесневые грибы, пыльца деревьев, луговых трав, сорняков) должна быть дополнена аллергенами таракана (В1. germaшca) и амбарных клещей (Т. рийеэсепйае, СЬ. агсиайю, С. госЦошпа, С. 1асйз),

3.Учитывая широкую распространенность эпидермальной аллергии в Восточной Сибири и низкую активность отечественных коммерческих диагностических аллергенов из шерсти животных, у больных с круглогодичным течением БА для исключения этиологической роли антигенов кошки или собаки при отрицательных кожных пробах необходимо определение специфических 1|>Е-антител в сыворотке крови.

4.Больным аллергическим ринитом с высоким риском развития БА (наследственная отягощенность, бронхиальная гиперреактивность, высокий уровень 1^Е) показана СИТ в качестве первичной профилактики БА.

5.При атонической клещевой БА со среднетяжелым течением показано трехэтапное проведение комбинированной СИТ. На первом этапе (вводный период) проводится базисная терапия с помощью ИКС. Второй период -СИТ, сочетающаяся с ИКС, начинается при показателях ОФВ1 > 70% должной величины и значениях индекса суточной вариабельности ПСВ < 20%. В процессе СИТ производится постепенное снижение дозы ИКС до полной от-

мены или минимальной эффективной дозы. Третий этап: проведение поддерживающей СИТ продолжительностью не менее 2-3 лет.

6-Комбинированная фармакотерапия ФП и сальметеролом показана больным среднетяжелой и тяжелой БА и позволяет снизить дозы ИКС при их длительном применении до 250 мкг/с при среднетяжелом и 500 мкг/с при тяжелом течении БА за счет аддитивного действия сальметерола.

Больным с тяжелым течением стероидозависимой БА для отмены системных кортикостероидов или существенного снижения их поддерживающей дозы показано длительное комбинированное лечение флутиказоном в дозе 1000 мкг/с и сальметеролом 100 мкг в сутки. У больных аспириновой Б А профилактика рецидива назального полипоза на фоне снижения дозы СКС требует раннего интраназального назначения их топических форм.

Список работ по теме диссертации

1. Пыльцевая бронхиальная астма у жителей г. Иркутска // Состояние здоровья населения Иркутска. - Иркутск, 1991. - С.15-16. (соавт. Воржева И.И.).

2. Взаимосвязь специфической и неспецифической бронхиальной реактивно-ности в патогенезе атопической бронхиальной астмы // 2 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - Челябинск, 1991. - С. 55.- № 37. (соавт. Остроумов А.И., Воржева И.И.).

3. Non-specific bronchial reactivity in pathogenesis of atopic bronchial asthma // Congress international society for pathophysiology. Abstracts. - Moscow, 1991. - C. 298-299. (соавт. Остроумов А.И., Воржева И.И.).

4. Прогнозирование развития бронхиальной астмы у больных поллинозом в Центральной Сибири // 3 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб. резюме. - С-Петерург, 1992. - № 316. (соавт. Воржева И.И.)

5. Bronchial reactivity and its changes in the process of SIT in atopic asthma cases //Bui. of East-Siberian ScientCent. Acad. Med. - 1993. - N I. - C. 57-58. (соавт. Воржева И.И.).

6. Прогноз развития бронхиальной астмы при поллинозе // Актуальные проблемы медицины. - Иркутск, 1994. - С. 34-39. (соавт. Воржева И.И., Герце-кович Д.А.).

7. Реактивность бронхов у больных атопической бронхиальной астмой и влияние на нее специфической иммунотерапии // 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб.резюме. - М., 1995. - № 25. (соавт. Воржева И.И.).

8. Клинико-этиологическая характеристика атопической бронхиальной астмы у городских жителей Восточной Сибири // Новое в диагностике и лечении заболеваний человека. - Иркутск, 1996. - Ч. I. - С. 63-65. (соавт. Воржева И.И., Тяренкова С.В., Григорьева Е.В.).

9. Диагностические критерии бронхиальной астмы // Новое в диагностике и

лечении заболеваний человека. - Иркутск,1996. - 4.1. - С. 60-63.

10.Влияние образования пациентов в астма-школе на течение бронхиальной астмы у детей // Новое в диагностике и лечении заболеваний человека. -Иркутск, 1996. - Ч. П. - С. 71 -74. (соавт. Машукова Н.Г.)

11.Актуальные проблемы повышения квалификации врачей общей практики по вопросам астмологии в свете клинико-эпидемиологических исследований // Методологические проблемы подготовки врача общей практики. -Иркутск, 1996. - С. 50-52.

12.Клинико-функциональная оценка эффективности серевента в терапии бронхиальной астмы // 6 Национальный конгресс по болезням органов ды-хания.Сборник резюме. - Новосибирск, 1996. - С. 59. - № 210. (соавт. Вор-жева И.И.).

13.Комплексная медикаментозная и специфическая гипосенсибилизирующая терапия как первичная и вторичная профилактика бронхиальной астмы // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. -Новосибирск, - 1996. - С. 14. - № зо. (Соавт. Воржева И.И., Ильина JI.C.)

14.Лечение бронхиальной астмы у детей и подростков // Проблемы здоровья женщин и детей Сибири. - 1996.- № 1. - С. 23-29. (соавт. Воржева И.И., Машукова Н.Г.)

15.Актуальные проблемы бронхиальной астмы в Восточной Сибири // Сибирский мед. журнал.-1997. - № 3-4. - С. 49-52. (соавт. Дзизинский A.A., Тя-ренкова CJB.).

16.Клиническая эффективность нового экспресс-метода диагностики аллергии in vitro «Quidel» // Проблемы здоровья женщин и детей Сибири. -1997.- №4. -С. 8-10. (еоавт.СукманскаяЕ.О., Кочкин A.B., Тяренкова С.В.).

17.Сравнительная клинико-функциональная эффективность бронхолитиков серевента и этифиллина в терапии бронхиальной астмы // Современные проблемы аллергологии. Сборник трудов. - М., 1997. - С. 227. (соавт. Воржева И.И., Тяренкова С.В.).

18.Специфическая иммунотерапия как базисное лечения атонической бронхиальной астмы // Современне проблемы аллергологии. Сборник трудов. - М., 1998 - С. 632. (соавт. Воржева И.И., Ильина Л.С., Сукманская Е.О.).

19.Специфическая иммунотерапия как первичная и вторичная профилактика атопической бронхиальной астмы II Международный журнал иммунореа-билитации. -1997. № 4. - С. 16. (соавт. Воржева И.И.).

20.Клинюсо-эпидемиологическая характеристика БА в Иркутске // 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме.- М., 997. - С. 436. - Jfe 1625. (соавт. Тяренкова С.В.).

21.Спектр и уровень сенсибилизации у больных бронхиальной астмой с аллергией к домашней пыли - жителей Иркутска // 7 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - М., 1997 - С. 43. -№ 145. (соавт. Сукманская Е.О).

22.Сравнительная оценка эффективности различных методов обучения пациентов при бронхиальной астме у детей // 7 национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме.- M., 1997. - (соавт. Машуко-ва Н.Г.).

23 .Материалы к экспертной оценке качества амбулаторного ведения больных бронхиальной астмой в Иркутске // Актуальные проблемы медицины. - Иркутск, 1998. - С. 188-189. (соавт. Алагуева H.A., Петрунько И.Л.).

24.Экспертная оценка диагностики и качества лечения бронхиальной астмы у детей в Иркутске // Актуальные проблемы медицины. - Иркутск, 1998. -С. 192-193. (соавт. Буйнова С.Н.).

25.Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы среди подростков и взрослого населения Иркутска // Актуальные проблемы медицины. - Иркутск, 1998. - С. 206-207. (соавт. Тя-ренкова C.B.).

26.Эффективность сочетанного применения фликсотида и серевента при многомесячной терапии стероидозависимой бронхиальной астмы // V Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - М., 1998. - С. 234. (соавт. Медникова О.Б.).

27.Эпидемиология бронхиальной астмы в Иркутской области // 2-й Национальный конгресс аллергологов и клинических иммунологов. Сборник трудов,- М., 1998. - С. 255. (соавт. Буйнова С.Н.,Тяренкова C.B.).

28.Сравнительные результаты диагностики эпидермальной аллергии с помощью кожных проб и определения специфических IgE-антител // 2-й Национальный конгресс аллергологов и клинических иммунологов. Сборник трудов. - М., 1998. - С. 685. (соавт. Воржева И.И., Сукманская Е.О,).

29.Соотношение латентной и манифестной сенсибилизации к ингаляционным аллергенам как экологически обусловленный показатель // 2-й Национальный конгресс аллергологов и кшшических иммунологов.Сборник трудов. - М.,1998. - С. 702. (соавт. Буйнова С.Н., Тяренкова C.B.).

30.Аллергия к клещам домашней пыли и тараканам у больных бронхиальной астмой в Иркутске // 2-й Национальный конгресс аллергологов и клинических иммунологов. Сборник трудов. - М., 1998. - С. 703. (соавт. Воржева И.И., Зарицкая JI.B.),

31.0пыт 12-месячной терапии фликсотидом и серевентом больных стероидозависимой бронхиальной астмой // Международный конгресс Interasma. Сборник резюме. - М.,1998. - С. 51. - № 177.

32.Сравнительная оценка эффективности медикаментозного лечения и СИТ атонической бронхиальной астмы // Международный конгресс Interasma. Сборник резюме. - М.,1998. - С. 81. - № 102. (соавт. Сукманская Е.О.).

ЗЗ.Эпидемиология, оценка качества диагностики и лечения как основа региональной программы по бронхиальной астме И 8 национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. Сборник резюме. - М., 1998. - С. 246.

34.Ранняя диагностика бронхиальной астмы. Пособие для врачей. - М.-Ир-кутск, 1998. - 31 с. (соавт. Чучалин А .Г.)

35.Аллергические риниты у детей и подростков в Восточной Сибири: распространенность, этиологическая характеристика и взаимосвязь с бронхиальной астмой // Российская ринология. - 1998. № 4. - С. 4-10. (соавт. Буй нова С.Н., Тяренкова C.B.).

43 .Epidemiology of bronchial asthma in East Siberia // Eur. Resp. J. - 1998. -V.12, - ERS Annual Congress Geneva, 1998. - Abstracts. - S. 28. (соавт. Буй-нова C.H., Тяренкова C.B.).

44.Эффективность сочетанного применения флутиказона и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой // Пульмонология. - 1998. - № 3. - С. 64-70. (соавт. Чучалин А.Г., Медни-кова О.Б.).

45.Сочетание специфической иммунотерапии и ингаляционных кортикосте-роидов в лечении атопической бронхиальной астмы среднетяжелого течения. Методические рекомендации для врачей. - Иркутск, 1999. - 30 с. (соавт. Воржева И.И., Сукманская Е.О.).

46.Специфическая иммунотерапия аллергических ринитов как метод первичной профилактики бронхиальной астмы // Российская ринология. - 1999. -№ 1. - С. 95. (соавт. Воржева И.И.)

47.0пыт комбинированного интраназального и ингаляционного применения флутиказона у больных стероидозависимой бронхиальной астмой: эффективность и безопасность//Российская ринология. -1999, № 1.- С. 95.

48.Эффективность специфической иммунотерапии в сочетании с ингаляционными кортикостероидами при атопической бронхиальной астме средне-тяжелого течения // Аллергология. - 1999, № 1. - С. 4-11. (соавт. Сукманская Е.О.).

49.Небронходилататорные эффекты сальметерола // Аллергология.-1999. -№ 1.- С. 36-43.

50.Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири // Пульмонология. -1999. - № 1. -С. 42-49. (соавт. Чучалин А.Г., Тяренкова СБ., Буйнова С.Н.).

51.Качество лечения больных бронхиальной астмой в Иркутске и эффективность ее современной фармакотерапии. Материалы к целевой региональной программе //Актуальные проблемы клинической медицины. - Иркутск, 1999. (в печати).

52.Клинико-иммунологаческая оценка эффективности специфической иммунотерапии поллинозов аллергоидом Пуретал // Астма, аллергия, клиническая иммунология. - 1999. (в печати).

53.Эффективность специфической иммунотерапии аллергического сезонного ринита аллергоидом Пуретал // Российская ринология. - 1999. - № 2. - (в печати).