Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Распространенность и некоторые клинико-патогенетические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков

11-1 2010

1 Т)СУДА1ЛЛВЕЬ1НОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

вь (с:ие о 1[рофвосионального образов,\ния ДАГ1ЬНЫЮСГОЧНЬ1Й КХУД^РСШМ-иэЙ медицинский университет

На правах рукописи

ГЕНОВА ОКСАНА АЛИМОВНА

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И НЕКОТОРЫЕ КЛИНИКОПАТОГЕНЕТИЧЕСКМЕ АСПЕКТЫ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

У ПОДРОСТКОВ

14.01.08 Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск-2010

Работа выполнена на кафедре детских болезней педишрического факу ль тет государспкя-то-го обраэовагельного учреждения высшего профессионального образования «.Лэльневосгочный государственный медицинский ^университет» Федеральная агентства по здриюоранению и оэциат,ному развитию (ректор-д.м.н.., профессор ВЛЪМапючный) к: и Хабаровском филиале Датьневосгач-ного научного центра физи<1л01ии и патологии дыхания С() Р^МН - НИИ октаны материно па и дегсгаа директор -дм.нп профессор, чл^н-кц^). Р/МН1, заслужешый деятель н;г/ки Р*Т> Козлов).

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Ведущая научная организация: НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН. г. Красноярск

Защита диссертации состоится «2Ь» ЗЭ^года в_____чазов на заседании Диссертационного

совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава «58СООО. Россия!, Хабаровск. ул. Муриэыжь Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава Автореферат диссертации ршослан « »____2010 г.

Коагюв Нгшимир Кириллович

Рзянкина Мерина Федоровна Евсеева Галина Петровна

Ученый секретарь

Диссерггационного говела Д 208.026.01 доктор медицинских наук, профессор

Внчеслав Анатольевич Добры к

П..Ч- V ДАРСТВ ЕН НАЯ ПОТЕКА 2011

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДС!) в педиатрии посвящено большое число научных работ (Кадурина ТЛ, 2000; Абакумова Л Л , 2006; Викторова И. и соакг, 2006; Верещагина ГЛ„ Лисиченко ОБ, 2008; Арсентьев ВГ и ооавгг, 2009). Данные исследователей о распространенности НДСТ в популяции неоднозначны (Годавской БВ. и ооавгг, 2002; Домницкая ТМ, и ооавт, 2005) - от 13% до 85 % (Земцовский ЭВ, 2008), что обусловлено нечеткостью учитываемых фенотипических признаков (Bravo IP, WolffC, 2006.), отсутствием комплексного подхода к осмыслению проблемы. Это снижает эффективность медицинской помощи (Шабалов НЛ-, 2007; Николаев КЮ. и соаит, 2006; Демин В.Ф. и соавт, 2005; Калмыкова А.С, Пацева НЛ, 2008) и нивелирует истинные данные по распространенности патологии.

НДСТ имеет прогредиентный характер течения (Нечаева Г. И. и соаиг, 2006), оказывает влияние на функционирование многих органов и систем (Косшк ИА и соавт, 2008), модедирует клинику основного заболевания, способствуя атипичному и затяжному течению, низкой эффективности терапии, ранней инвалидизации больных (Гнусаев С.Ф. и соавт, 2008; Торшин ИЮ, Громова О А, 2008; Николаев KiO. Марушко ЮВ. и соавт, 2007). НДСТ сопровождается нарушением менструальной функции у девушек, негативно влияет на состояние органов репродуктивной системы и осложняет наступление и течение беременности у женщин (Смальнова Т, 2007; Айрапегов ДЮ, 2008; Кудинова ЕГ, Уварова ЕВ, 2009; Ходжаева З.С, Гурбанова С.Р, 2009). Диагноз НДСГ чаше устанавливается уже у лиц трудоспособного, призывного и фергильного возраста, что значительно усугубляет тяжесть течения заболевания, ведет к ограничению профессионального выбора, непригодности к военной службе, ранней инвалидизации, снижению качества и уменьшению продолжительности жизни. Изложенное свидетельствует о несомненной перспективности клинического направления в изучении НДСТ (Земцовский Э.В, 2008).

В Дальневосточном регионе изучение клиники НДСГ проводилось у взрослых (Гатаркина Н Д и ооавгг, 2005). Однако, возрастная динамика НДСГ определяет наибольшую ценность исследования проблемы в подростковом периоде, так как в детском возрасте фены дисплазии могут еще отсутствовать, а у взрослых - нивелируются физиологическими возрастными изменениями. Выраженная гетерохрония ростовых процессов, несбалансированность анатомических и физиологических характеристик организма подростка на фоне перестройки гормональной регуляции предъявляют повышенные требования к соединительной ткани, способствуя яркому клиническому проявлению ее генетически детерминированной несостоятельности. Но подростки с НДСТ из-за отсутствия комплексного анализа их медицинской документации остаются без диагноза и не получают необходимых рекомендаций по фор-

мированию образа жизни, лечению, профориентации (Нечаева Г. и соавт, 2006; Николаев KJO. и соавт, 2006). Комплексного изучения проблемы НДСТ у подростков Приамурья до настоящею времени не проводилось, что определяет своевременность и актуальность данного исследования.

В настоящее время НДСТ принято считать мультифакториальной патологией, патогенетическую основу которой составляют индивидуальные особенности генома, а клиническую манифестацию моделируют условия окружающей среды (Арсентьев ВГ. и соавт, 2009; Калмыкова А.С, Герасимова Т.С, 2007; Яковлев В.М. и соавт., 2005). Известно об увеличении деградации соединительной ткани на фоне оксидатквното стресса, обусловленного течением внебольничной пневмонии (Нечаева ГЛ. и соавт., 2004). Установлено, что свободно-радикальное повреждение клеток является одним из патогенетических факторов заболеваний, а возникновение и развитое патологических состояний, в свою очередь, сопровождается активацией свободно-радикального окисления с перекисным окислением липидов мембран (Ляхович В.В. и соавт, 2006). Причиной повышения концентрации активных форм кислорода может быть не только усиление синтеза активных соединений, но и изменение активности ферментов, ответственных за их биотрансформацию (Костток СВ. и соавт, 2010; Gupta S. et al, 2009). Эффективность работы системы детоксикации определяется индивидуальными генетическими особенностями организма (Баранов В.С, 2000). На современном этапе развитая медицины исследования индивидуальных генетических характеристик организма, генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и попытки ащания генетического паспорта признаны приоритетными (Баранов В.С, 2006).

Несмотря на то, что НДСГ предрасполагает к хроническому течению соматической патологии пописистемного характера, которая в свою очередь обуславливает необходимость серьезной лекарственной терапии, исследований состояния окснаагивного статуса и полиморфизмов в генах энзимов системы детоксикации эцдо- и ксенобиотиков у подростков с НДСГ и их роли в патогенезе дисплазии ранее не проводилось.. Отсутствие четкой схемы патогенеза НДСТ диктует необходимость поиска новых возможных механизмов развития этой патологии.

Цель исследования: изучить распространенность и клинику недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков; оценить роль оксидагивного статуса и генетических полиморфизмов основных ферментов системы детоксикации ксенобиотиков в патогенезе НДСТ.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность НДСГ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья.

2. Изучить предикторы формирования и клиническую характеристику НДСТ у подростков Приамурья.

3. Исследовать состояние репродуктивной системы у подростков с НДСТ.

4. Оценить состояние оксидагивного статуса у подростков с НДСТ различной степени тяжести.

5. Изучить генетические полиморфизмы основных ферментов системы дегоксикации ксенобиотиков: цигохромов (CYP1A1, CVP2E1), глутатион-£трансфераз (GSTT1, GSTM], GSTP1), арила-мин-Н-ацетигпрансффазы 2 (NAT2) у подростков с НДСТ.

Научная новизна исследования:

Впервые получены данные о распространенное™ НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья, в том числе с оценкой степени тяжести.

Впервые комплексно исследовано состояние репродуктивной системы у подростков с НДСГ. Показано влияние степени тяжести диспласгических изменений на нейроэндокринные ресурсы репродуктивной системы у подростков с НДСТ

Впервые изучены оксидативный статус у подростков с НДСГ, выявлены особенности и тендерные отличия.

Впервые изучены полиморфизмы генов основных ферментов дегоксикации ксенобиотиков: цитохромов CYP1A1 и CYP2E1, глутатаон-8-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTP1), ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) системы у подростков с НДСТ.

Расширены представления в возможных звеньях патогенеза НДСТ. Впервые предложена схема основных возможных звеньев патогенеза НДСГ ткани с учетом оксидагивного статуса и полиморфизмов генов ферментов системы дегоксикации ксенобиотиков.

Практическая значимость работы:

Получены данные о распространенности и факторах риска НДСТ у подростков Приамурья.

Доказана необходимость комплексного клинического и лаборагорно-инструментального обследования каждого подростка с маркерами НДСТ для уточнения степени тяжести дисплазии и определения индивидуальной тактики ведения.

Разработана и обоснована программа комплексной помощи подросткам с НДСТ, включшошая алгоритм обследования для раннего выявления и уточнения степени тяжести НДСТ, программу ведения, направленную на профилактику прогресеирования диспласгических изменений и развития осложнатий. Предложен проект школы для родителей подростков с НДСТ «Недифференцированная дисплазии соединительной ткани - болезнь или конституция».

Обосновано включение подростков с НДСТ в группу риска по нарушению становления репродуктивной системы и проведение им комплексного обследования, включающего УЗИ гонад, оценку гормонального профиля с целью своевременной коррекции нарушений.

Показана необходимость включения подростков с НДСТ в группу риска по онкологической и аллергологической патологии и оформления метаболического фрагмента генетического паспорта

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья не имеет достоверных отличий и составляет 63,0%, что превышает показатель по другим регионам РФ. Среди подростков коренного населения в группе нивхов, эвенов, нигедальцев НДСГ встречается чаще и характеризуется большей тяжестью диспластического процесса чем у нанайцев. У подростков коренного населения распространен преимущественно элерсоподобный фенотип, а у подростков пришлого населения превалирует марфаноидный фенотип НДСТ.

2. Предикторами формирования НДСТ определены: наличие 4 и более маркеров дисплазии соединительной ткани у родителей; в антенатальном периоде - хроническая внутриутробная гипоксия плода обусловленная осложненным течением беременности: токсикозом, анемией беременных; в посптягальном периоде: синдром малых аномалий развития, фимоз, дисплазия тазобедренных суставов на первом году жизни.

3. Клиническая картина НДСТ у подростков характеризуется полисисгемносгью поражения и проградиентностью развития диспластического процесса Степень тяжести дисплазии негативно влияет на уровень и гармоничность физического развития подростка

4. Подростки с НДСГ относятся к группе риска по нарушению становления репродуктивной системы. Нарушения полового развития у подростков с НДСГ представлены задержкой формирования гонад на фоне повышенных уровней гонадотропных и периферических половых гормонов, увеличения уровня пролактина до функциональной гиперпролактинемии, высокой андроген-глюкокорпгикоидной функциональной активности надпочечников у девочек и низкой - у мальчиков. Характер нейроэндокринных нарушений определяется тяжестью диспластических изменений.

5. У подростков с НДСТ имеют место особенности оксидативного статуса в виде наличия напряжения в системе биогенеза активных кислородных метаболитов, активации свободно-радикально го окисления с развитием оксидативного стресса на организменном уровне и угнетения антиокси-дантной антирашкальной защиты организма что определяет необходимость разработки научно-обоснованных методов коррекции. Вариабельность показателей не зависит от степени тяжести НДСТ, но имеет значимые тендерные отличия.

6. У подростков с НДСТ имеют место отклонения частот аллелей и генотипов ферментов де-токсикаши ксенобиотиков в форме накопления функционально активных аллелей генов некоторых

ферментов 1 фазы, и функционально неполноценных аллельных вариантов и генотипов генов ферментов 2 фазы детоксикации эндо- и ксенобиотиков. Возможна генетическая детерминация особенностей биогенеза свободных радикалов у подростков с НДСГ.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработаны и внедрены в работу детского соматического отделения №2 клиники ХФ ДНЦ ФПД СО РАМН НИИ ОМиД программа комплексного обследования подростков с НДСТ и форма метаболического фрагмента индивидуального генетического паспорта.

Разработано, утверждено Минздравом Хабаровского края методическое пособие для врачей «Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей и подростков. Оптимизация медицинской помощи: алгоритм диагностики, лечение и диспансеризация».

Полученные данные о частоте встречаемости НДСТ у подростков, клинической картине, особенностях состояния репродуктивной системы и оксидативного статуса используется в учебном процессе у студентов, врачей-интернов и ординаторов на кафедрах ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования представлены на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2005); научной конференции «Проблемы коренного населения» (Тывда, 2006); на заседании городского педиатрического общества (Хабаровск, 2006); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2007); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и оргопедии на современном этапе» (Хабаровск, 2009); на 1-м съезде педиатров Д альнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2010).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 10 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы «обзор литературы», главы «материалы и методы исследования», главы «результаты собственных исследований», заключения, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений; библиографического указателя литературы, содержащего 1% отечественных и 45 иностранных источников. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц» 12 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения распространенности НДСГ у подростков Приамурья экспедиционным способом в течение 2006-2008 гг путем сплошною осмотра в организованных коллективах были обследованы 357 подростков нескольких этнических групп в возрасте 10-17 лет, проживающих в населенных пунктах: г. Хабаровске; пос.: Тахта, Тыр, Дада, Синда, Троицкое, Николаевка. Мальчики составили 54%, девочки 46%. Для изучения клинической характеристики НДСТ проведено комплексное кли-нико-инструментальное обследование по единой разработанной программе 229 подростков 10-17 лет с НДСГ, находившихся в клинике ХФ СО РАМН НИИ ОМиД в течение 2005-2009 гг; из них девочек 51 %, мальчиков - 49%. Выявление фенотипических маркеров НДСТ проводили по алгоритму разработанной тематической карты, включающей 50 наиболее распространенных признаков (Каду-рина Т.И., Аббакумова J1.H., 2008; Нечаева Г.И. и соанг., 2006). Диагноз НДСТ устанавливали при: выявлении у подростка более 5 клинико-инструментальных признаков соединительнотканной дис-плазии; вовлечении в патологический процесс 2 и более органов и систем, сегрегации маркеров дис-плазии в родословной. Степень тяжести НДСГ определялась по шкале бальной оценки значимости фенотипических и клинико-инструментальнььх критериев с оценкой суммарной величины баллов (Кадурина Т.И., Абакумова J1.H, 2008). По результатам расчетов в соответствии со степенью тяжести дисплазии подростки были разделены на 3 клинические группы. Контрольную группу составили 75 подростков 10-17 лет с 1 и 2 группой здоровья без маркеров НДСГ; девочек - 47 %, мальчиков - 53 %.

В сыворотке крови определяли уровни: пролакгина (ПРЛ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), люгеинизируюицепо гормона (ЛГ), тестостерона (Г), эстрадиола (Э), дигндроэпиацдросге-рона (ДГЭА). коргизола (К) - иммуноферментным (ИФА) методом с помощью наборов реактивов фирмы «АлкорБио» (Санкт-Петербург) на колориметре «StatFacs-2100» (США). (Исследование гормонального статуса проводилось нами совместно с зав. лабораторией гормональных исследований НИИ ОмиД д.м.н„ проф. Р.В. Учакиной, к.м.н., доцентом Е.В. Ракицкой)

Для интегральной оценки свободно-радикального окисления использовали метод хемилюми-нссценции (ХМЛ). Регистрацию ХМЛ осуществляли на люминесцентном спектрометре LS 50В «PERKIN ELMER». Спонтанную и индуцированную Fe2+ исследовали по методикам Шерстнева М.П., 1997; Арутюнян A.B. и соавт., 2000; Владимирова ЮА. и соавт., 1991. Проводили определение S sp свегосуммы за 1 мин спонтанной ХМЛ, величина которой коррелирует с интенсивностью генерации AK; h 1 - Fe2+" амплитуду быстрой вспышки Fe2+ - индуцированной ХМЛ, свидетельствующую о концентрации гидроперекисей липидов, Sind-1 (S-Fe24) - свегосумму за 2 мин Fe2"1"" инду-

цированной ХМЛ, указывающей на скорость образования и накопления перекисных радикалов, Sind -2 - величину, обратную активности антиоксидантной защиты, h 2 - величину, обратную анти-оксвдантной резистентности. Интенсивность ХМЛ в микровольтах рассчитывали на 1 мл сыворотки, выражали в относительных единицах. (Исследование оксидативного статуса проводилось нами совместно с вл.с. ЦНИЛ, НИИ ОМиД дм.н. OA Лебедько).

Молекулярно-генешческое исследование проводили методом ПЦР. Выделение геномной ДНК из форменных элементов крови для изучения полиморфизмов генов CYPA1A (üe462Val), CYP2E1 (cl/c2), GSTP1 (ILE105VAL) (A/G), GSTP1 (A144V) (ОТ), NAT2 (GLY286GLU), NAT2 (LEU161 LEU) (481 сч), NAT2 (ARG197GLN) осуществляли реагентом «ДНК-ЭКСПРЕСС-кровь», их последующий анализ проводили с использованием тест-системы пр-ва НПФ «Литех», г. Москва Для изучения делеционного полиморфизма GSTT1, GSTM1 выделение геномной Д НК из форматных элементов крови производили оорбционным методом с помощью наборов «DNA Piep» пр-ва ООО «Центр Молекулярной генетики», г. Москва Продукты амплификации с последующей окраской бромистым эгщдием анализировали в 3% агарозном геле с визуализацией фрагментов в проходящем УФ-свеге. (Исследование проводилось нами совместно со cjt..c. НИИ ОМиД кмл. О.И. Морозовой).

Статистическою обработку материала проводили с использованием программных средств Statistica (версия 6.0) (StatSoft Inc. США), Microsoft Excel 2003. Были рассчитаны общепринятые статистические показатели: средние значения величин, их средние стандартные ошибки и стацдартые отклонения. Оценка достоверности различий средних величин между исследуемыми категориями проводилась с использованием t-критерия Сгьюдента. Достоверность различий непараметрических показателей в определении частот аллелей и генотипов выявляли вычислением критерия Л1 с поправкой Иейтса с определением их достоверности. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Исследование выполнено в клинике ХФ ДНЦ ФПД СО РАМН НИИ ОМиД (директор - длит, профессор, член-корр. РАМН BJC. Козлов) в 2005-2009 гг. в рамках комплексной научно-исследовательской темы 019 «Нейро-иммуноэцдокринные механизмы нарушений соматического, психосоматического и репродуктивного здоровья подростков Приамурья», PK 0120.0 500864.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ В ходе исследования НДСТ выявлена нами у 63,0 % подростков, что несколько превышает данные по другим регионам РФ. Частота встречаемости НДСТ у подростков коренного и пришлого населения составила 62,7% и 63,2% соответственно. У аборигенов нижнего Приамурья (в группе нивхов, эвенов, нигедальцев) распространенность НДСТ достоверно выше (76,7 %), чем у русских

(632 %) и нанайцев (492 %); имеет место достоверное преобладание суммарно средней и тяжелой степени процесса (67%) по сравнению с нанайцами (47,1 %) и русскими (52,7%).

Изучение фенотипических особенностей НДСТ в этнических фуппах (табл.1) выявило преобладание у подростков коренного населения элерсоподобного фенотипа, а у подростков пришлого населения - марфаноидного фенотипа НДСТ (р<0.05).

Таблица 1

Наиболее частые маркеры НДСТ у подростков в этнических группах (в %)

Маркеры НДСТ Нивхи, эвены нигедапьцы, п=79 Нанайцы, п=50 Русские п =96 Р между группами

1 2 3

Астеническая конституция 36,7 22,0 62,5 1-3 <0,005 2-3 <0,001

Тонкая, гиперэластичная кожа 87,3 54,0 47,9 1-2 <0,001 1-3 <0,001

Дистрофические изменения кожи 7,5 14,0 21,8 1-3< 0,05

Геморрагический синдром 82,2 38,0 43,8 1-2 <0,001 1-3 <0,001

Долихостеномелня 12,6 0,0 22,9 1-2 <0,001 1-3 <0,05 2-3 <0,005

Гипермобильность суставов по критериям Бейгтона 70,8 36,0 61,5 1 -2<0,005 2-3 <0,05

Деформации позвоночника и сколиотическая осанка 54,4 44,0 86,5 1-2 <0,001 2-3 <0,001

Деформация грудной клетки 51,8 38,0 39,6 1-2 <0,05 1-3 <0,05

Плоскостопие 60,7 42,0 39,6 1-3 <0,05

Варусная девиация голени, вапьгус-1яя девиация голеностопных суставов 83,5 46,0 36,5 1-2 <0,05 1-3 <0,001

Готическое нёбо 35,4 18,8 39,6 1-2 <0,05 2-3 <0,05

Анализ данных акушерского анамнеза показал достоверное преобладание фактов его отяго-

щения в исслепуемой группе (712%) в сравнении с группой контроля: высокая частота анемии беременных (р< 0.05); токсикоза и гесгоза (суммарно 42,2%) (р< 0,05); хронической внутриутробной гипоксии плода (21,0%) (р< 0,05). Можно предположить ключевое влияние хронической внутриутробной гипоксии на формирование НДСТ в периоде эмбрио- и фетогенеза В раннем возрасте у 292% подростков с НДСТ документирована дисплазия тазобедренного сустава, у 12.4% мальчиков -фимоз, в контрольной группе эти маркеры отсутствовали (р<0.05). В 85% имела место сегрегация маркеров НДСТ в семьях подростков исследуемой группы, в контрольной группе маркеры НДСТ у родителей отмечены у 12,9% (р<0,05), в количестве не более 3. Таким образом, к клинико-анамнесгическим предикторам формирования НДСТ у ребенка можно отнести хроническую внут-

риутробную гипоксию плода, наличие 4 и более маркеров НДСТ у родителей, фимоз у мальчиков, дисплазию тазобедренного суставов в раннем возрасте.

Важность оценки физического развития, определения морфотипов при дисплазиях соединительной ткани подчеркивалась ранее (Семячкина АН., 1995). Нами проведен анализ антропометрических показателей физического развития подростков с НДСТ: среднее физическое развитие имеют 50% подростков, что согласуется с данными других исследований (Арсентьев ВГ. и соает, 2009). Однако, те же авторы сообщают, что около 43,7% обследованных ими подростков с НДСТ имели макросоматическое физическое разви тие, что превышает полученные в нашем исследовании данные (22%). Пропорциональность телосложения отражает согласованность регуляции ростовых процессов в организме. Только 47% подростков исследуемой группы имели пропорциональное развитие, 29% характеризовались дисгармоничным и 24% резко дисгармоничным развитием. При мезосоматиче-ском физическом развитии отмечено преобладание гармоничного физического развития (р<0,05), а резко дисгармоничное отмечено в 2 раза реже (табл2). Микросоматическое физическое развитие отличается преобладанием умеренно дисгармоничного развития.

Таалтша2

Гармоничность развития при различных соматотипах у подростков с НДСТ (%)

Гармоничность Соматотип

Макросомия Мезосомия Микросомия

1 2 3

Гармоничное 36,0 57,0* 35,4**

Дисгармоничное 26,0 26,3 36,9*'**

Резко дисгармоничное 38,0 16,7* 27,7*-**

Всего 100 100 100

Примечание: *-р< 0,05 в сравнении с макрооомией; ** - в сравнении с мезосомией.

Анализ влияния степени тяжести НДСТ на уровень физического развития подростков показал, что увеличение тяжести НДСТ достоверно сопровождается отставанием физического развития, вероятно, в силу полисистемноста диспласгаческого процесса, сочетанной оомагаческой патологии (табл 3).

Таллина 3

Оценка соматотипа у подростков с НДСТ различной степени тяжести

Соматотип Степень тяжести дисплазии

Минимальная Средняя Тяжелая

п % п % п %

Макросомия 15 21,4 25 21,9 10 22,2

Мезосомия 41 58,6 58 50,9 15 33,3*

Микросомия 14 20,0 31 27,2 20 44,4*

Всего 70 100 114 100 45 100

Примечание: * - р< 0,05 в сравнении с минимальной степенью тяжести НДСТ

Изучена зависимость пропорциональности развития подростков от степени диспластических изменений (табл. 4). С увеличением степени тяжести диспластических изменений увеличивается доля подростков с дисгармоничным физическим развитием с увеличение степени диспропорциональности (р< 0.05).

Таблииа4

Гармоничность развития подростков с НДСТ различной степени тяжести

Гармоничность развития Степень тяжести дисплазии

Минимальная Средняя Тяжелая

п % п % п %

Гармоничное 39 55,7 52 45,6 14 31,1

Дисгармоничное, в т.ч. 31 44,3 62 54,4 31 68,9*

-умеренно дисгармоничное 19 27,1 38 33,3 9 20,0

-резко дисгармоничное 12 17,2 24 21,1 22 48,9*

Всего 70 100 114 100 45 100

Пр| 1мсчание: * - р< 0,05 в сравнении с минимальной степенью тяжести

Изучение клинических проявлений НДСТ у подростков в возрастном аспекте показало, что в пубертатном периоде развития в обеих пендерных группах нарастает степень тяжести диспластических изменений (рис. 1), а доля минимальной степени тяжести в пубертатном периоде в сравнении с препубертатным остается прежней, вероятно, за счет пополнения данной группы подростками, у которых в пубертатном периоде впервые появились маркеры НДСТ.

Девочки Девочки Мальчики Мальчики

препуб пуб препуб пуб

Рисунок 1. Возрастная динамикатлжет! НД СТ у подростков тендерных трупа

В клинической картине НДСТ выявлено преобладание нарушений сердечно-сосудистой системы (95.1%), вегетативной регуляции (95,0%), опорно-двигательного аппарата (822%), эндокринной системы (69,1%), желудочно-кишечного тракта (683%), мочевыделительной системы (28,8%). Показано достоверное увеличение распространенности патологии с нарастанием степени тяжести диспластических изменений у подростков (табл.5).

Таблица 5.

Спектр системной патологии у подростков с НДСТ различной степени тяжести (%)

Система Степень тяжести дисплазии

Минимальная Средняя Тяжелая

Сердечнососудистая 38,2 46,5* 88,9**

Нервная система 43,3 63,2* 75,4**

Костно-мышечная 24,3 49,2* 68,2**

Желудочно-кишечный тракт 23,4 38,6* 49,6**

Мочевыделительная система 17,2 29,4* 45,5**

Эндокринная система 19,6 31,2* 43,2**

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с минимальной степенью, ** - со средней степенью тяжести Данные УЗИ сердца подростков с НДСТ подтверждают широкую распространенность дис-

пластических изменений (у 86,0%), что соответствуют ранее проведенным исследованиям (Стенин ВГ. и соавт, 2009; Басаргина Е.Н., 2008; Белан ЮБ„ 2009). Определен спектр диспласгических изменений: АРХ ЛЖ (76,9%), ПМК 1 степени (56,0%), ПМК 2 степени (9,2%), ПТК(12^%), изменения створок МК (30,1%), полихордальность ЛЖ (27,5%), регургитация на МК (27,1%), миксоматозная дегенерация МК (5,7%), расширение ЛА, аорты (52%), гипоплазия ЛЖ (52%). Распространенность ортопедической патологии диспластического характера составила 82,6 %. Спектр диспласгических изменений: деформация позвоночника (863%), плоскостопие (783%), деформация грудной клетки (72,6%), варусная девиация в коленных суставах (572%), гипермобильность суставов (52,8%), гра-цильность скелега (233%). Дополнительно по результатам рентгенологического обследования подтверждены: нестабильность и гипермобильность в шейном отделе позвоночника (513%), аномалии развития позвоночника(19,6%), юношеский остеохондроз поясничного и шейного отдела позвоночника (14,7%). У 793% подростков исследуемой группы выявлена патология органов желудочно-кишечного тракта. Изменения представлены нарушением моторики, которому сопутствуют хронические воспалительные заболевания: гастро-эзофагеальный рефлюкс (642%), дискинезия желче-выводящих путей (622%), хронический гастрит (613%), аномалии формы и положения желчного пузыря (53,5%), хронический гастродуоденит (29,8%), дуодено-гастральный рефлюкс (233%), аномалии кишечника (15,8), хронический дистальный эзофагит (17,5%), хронический колит (12,5%), синдром раздраженного кишечника (82%). Изменения мочевыделительной системы выявлены у 682% обследованных подростков с НДСТ, представлены преимущественно аномалиями положения и подвижности почек (43,9%), что соответствует данным других исследователей (Верещагина ГЛ., Махмудян ДА., 2008). Спектр патологических изменений органов мочевьщелительной системы у подростков с НДСТ: нефроптоз 1-3 степени (37,9%), снижение тонуса мочевого пузыря (33,7%), ВПР почек (22,1%), снижение тонуса лоханок (18,9%), снижение тонуса мочеточников (18,4%), пузырно-

мочеточниковый рефлюкс (13,5%), ВПР мочеточников (5,4%).

13

Таким образом, результаты исследования подтверждают вовлеченность в диспласгический процесс многих систем организма подросло, что предрасполагает к формированию разнообразной патологии полисисгемного характера

При анализе жалоб у девочек исследуемой группы альподисменорея отмечена в 17,5% случаев. полименорея - в 31,8%, длительные кровотечения - в 173%, гипоменструальный синдром - в 9,1%. Мальчики предъявляли жалобы на отставание в половом развитии в 7,8% наблюдений. В контрольной группе указанных жалоб не отмечено. Средний возраст менархе у девочек с НДСТ составил 133±0Д года у 192% менархе наступило после 14 лет, в контрольной группе - 12,9±02года и 4,9% соответственно (р<0.05). Степень развития вторичных половых признаков у 87,5 % подростков с НДСТ соответствовала возрастной норме у 12^5% - отмечена задержка полового развития. Развитие вторичных половых признаков подростков контрольной группы соответствовало возрасту.

По данным УЗИ патология гонад выявлена у 46,1 % подростков с НДСТ с одинаковой частотой в гендерных группах. В структуре патологии (табл.6) у девочек превалировали гипоплазия матки, высокое расположение и поликистоз яичников. У мальчиков преобладала задержка полового развития в виде гипоплазии яичек и микрофаплоса; варикоцеле.

Таблица6

Структура патологии органов репродуктивной системы у подростков с НДСТ

Изменения гонад Препубертат Пубертат

Абс. % Абс. %

МАТКА: 26 100 20 100

Гипоплазия 18 69,2 14 70,0

Этсутствие дифференцировки на эндо- и миометрий 10 38,5 2 10,0*

Двурогая матка 0 0 2 10,0

ЯИЧНИКИ: 28 100 39 100

Не определяются 8 28,6 0 0*

Гипоплазия 14 50,0 27 69,2

Высокое положение 8 28,6 9 23,1

Единичная киста 0 0 4 10,3

Поликистоз 0 0 6 15,1

ЯИЧКИ: 18 100 13 100

Гипоплазия 10 55,6 3 23,1*

Варикоцеле 5 27,8 6 46,2*

Киста придатка 0 0 1 7,8

Водянка яичка 1 5,6 1 7,8

МИКРОПЕНИС: 2 100 2 100

Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с препубертатным периодом развития.

Гонадотропная активность гипофиза у подростков с НСГД в общих группах отличалась от ко! прольных значений (рис. 2). При минимальной степени НДСТ в общей и гендерных группах

подростков имеет место активация гонадотропной функции гипофиза (р<0,05) со снижением показателей ФСГ и ЛГ при тяжелых диспластических изменениях.

Рисунок 2. Уровни ФСГ и ЛГ у подростков с НДСТ различной степени тяжести в общих и в тендерных группах.

В зависимости от степени тяжести

Тендерные различия

О

ФСГ ФСГ лг лг

_девочки мальчики девочки мальчики

■ Контроль □ НДСТ (мин.) Я НДСТ (сред.) □ НДСТ (тяж.)

Уровень пролактина превысил контрольные величины у подростков с НДСТ в обеих тендерных группах (рх0.05) (рисЗ). У девочек уровень ПРЛ нарастал пропорционально степени тяжесги диспластических изменений (рх0,05). У мальчиков уровни ПРЛ достоверно превысили контрольные показатели в 1.8 раза (р<0,05), достигнув максимальных значений при тяжелой степени НДСТ.

Рисунок 3. Уровень пролактина у подростков с НДСТ различной степени тяжести в общей и тендерных группах.

Анализ уровня пролактина в зависимости от периода развития подростков и степени тяжести НДСТ в тендерных группах показал (рис.4) более высокие уровни ПРЛ в пубертатном периоде развития у девочек при прогрессировании диспластических изменений, что может отражать рост напряжения регуляторных механизмов с увеличением тяжести НДСТ, у мальчиков возрастная динамика представлена разнонаправленными сдвигами: нарастанием уровня пролактина в пубертатном периоде при средней степени дисплазии и снижением показателей при минимальной и тяжелой степени.

Девочки

Мальчики

Препубертат

Пубертат

Контроль НДСТ (мин.) НДСТ

^С^тяж.)

Рисунок. 4. Динамика уровней пролактина у подростков с НДСТ различной степени тяжести в тендерных группах в зависимости от стадии полового развития.

У 14% подростков исследуемой группы зафиксирована гиперпролактинемия (ГП), превышающая референт ную норму; преимущественно у девочек (73,2%), в пубертатном периоде (75,4%), при среднегяжелой (44,2%) и тяжелой (37,2%) степени дисплазии. Органический генез ГП был исключен путем комплексного обследования. Пациенты с НДСТ характеризуются наличием комплекса эмоционально-личносгнь1Х и характерологических особенностей (Мартынов А.И., 1998), определяющих их склонность к длительно сохраняющемуся состоянию эмоциональной напряженности, что позволило нам расценить ГП как; функциональную, обусловленную, вероятно, неадекватным ответом организма подростка с НДСТ на стрессовые нагрузки.

Уровень тестостерона у подростков обеих гендерных групп превышают контрольные значения (1x0,05) и нарастает с увеличением степени тяжести дисплазии в препубертагном и пубертатном периодах развития (рис. 5).

Девочки ,_Мальчики_

Препубертат

Пубертат

Препубертат Пубертат

Рисунок 5. Уровни тестостерона у подростков с НДСТ в гендерных группах в зависимости от стадии полового развития.

Отмечено повышение уровней эстрадиола в сравнении с контрольной группой в обеих гендерных группах (р<0,05), но без четкой связи со степенью тяжести (рис. 6).

Девочки

Мальчики

Г^эепубертат

Пубертат

Рисунок 6. Уровни эстрадиола у подростков с НДСТ в тендерных группах в зависимости от стадии полового развития.

Высокий уровень пролактина в исследуемой группе расценен как признак напряженности ответной реакции организма на средовые стрессовые воздействия, в связи с чем исследованы уровни надпочечниковых стрессовых гормонов. Возрастная динамика уровней кортизола и дигидроопианд-росгерона у подростков с НДСТ различной степени тяжести имеет особенности (рис. 7). Повышенный уровень тестостерона у девочек с НДСТ, наряду с достоверным повышением кортизола и ДГЭА (р<0,05), свидетельствуют о напряжении гипофизарно-надпочечникового звена регуляции на фоне хронического стресса и отражает эффективную адаптацию. Однако, повышенная андроген-глюкокортикоидная активность, в сочетании с гиперпролакгинемией у девочек с НДСТ может являться одной из причин нарушения становления репродуктивной системы и обуславливать анову-ляторные циклы с формированием пролиферативных и кисгозных изменений в железистой ткани гонад, что подтверждают полученные в ходе исследования клинические данные.

Кортизол

Дигидроэпиандростерон

Девочки Девочки Мальчики Мальчики (препуб) (пуб) (препуб) (пуб)

Девочки Девочки Мальчики Мальч (препуб) (пуб) (препуб) (преп онДСТ(тяж.)

Рисунок 7. Уровни кортизола и дигидроэпиандростерона у подростков с НДСТ различной степени тяжести в зависимости от стадии полового развития.

У мальчиков исследуемой группы выявлено достоверное снижение уровней кортизола и ДГЭА-с в препубертагаом периоде (р< 0,05) вне зависимости от тяжести процесса с сохранением

тенденции в пубертатном периоде (рис.7). Эти данные в сочетании с повышением уровня пролакти-] 1а можно рассматривать как срыв адаптации с развитием субклинического гипокоргицизма

При анализе хемилюминограмм сыворотки крови было выявлено значительное увеличение показателей оксидагивного статуса у подростков с НДСТ в сравнении с контрольной группой (табл.7).

Таблиид7.

Показатели хемилюминесценции (ХМЛ) (отн. Ед.) сыворотки крови

Показатель Контроль, п=39 НДСТ, п=115

5 $р 0,062±0,0002 0,218+0,0002**

5тс1-1 0,147±0,0004 0,469±0,0005**

Ь 1 0,076±0,0002 0,226+0,0004**

5 ¡гк1-2 0,225±0,0004 0,379+0,0005**

1т 2 0,181 ±0,0003 0,352±0,0004**

Примечания. ** - р < 0,0001 в сравнении с группой контроля.

Величины показателя свегосуммы за 1 мин спонтанной ХМЛ - Б эр, , 5>-их11 (8-Ее2+), амплитуды быстрой вспышки Ре2+ - индуцированной ХМЛ - Ь1- Рг2+ превышала контрольные значения в 3 раза Столь неблагоприятные для организма подростка изменения ХМЛ-парамегров сопровождались сниженной перекисной резистентностью и слабой активностью антиоксвдантной системы, что иллюстрируют увеличенный в 1,7 раза Бик!^ и превышающий норму в 2раза1т2. Следовательно, имеет место достоверное повышение генерации свободных радикалов с развитием оксидагивного стресса на организменном уровне у подростков с НДСТ.

Результаты исследования биогенеза активных кислородных метаболитов в тендерных фуппах демонстрируют выраженное увеличение у мальчиков с НДСТ всех показателей изученного 11рофиля и большем напряжении процессов свободно радикального окисления (р < 0,05) (табл.8) без достоверных тендерных различий ХМЛ-парамегров в группе контроля.

Таблица 8.

Показатели хемилюминесценции (отн. Ед.) сыворотки крови

Показатель Девочки, п=54 Мальчики, п=61

Б 5р 0,206±0,0005 0,229±0,0005*

БтсМ 0,442±0,001 0,495±0,001*

Ь 1 0,251 ±0,0006 0,283±0,0007*

5тс1-2 0,361+0,001 0,401 ±0,001*

Ь 2 0,338+0,001 0,369±0,001*

Примечания. * - р < 0,05 в сравнении с девочками

Возможно, этот факт имеет патогенетическую связь с описанными нами выше тендерными отличиями нейроэндокринной регуляции в виде более низкого уровня адаптационного потенциала и субклинической недостаточности гипофизарно-надпочечниковой системы у мальчиков с НДСТ.

Исследование свободно-радикального окисления липидов и механизмов их регуляции предложено считать объективным прогностическим методом оценки адаптивных возможностей организма (Колесникова Л.И. и соавт, 2009). Следовательно, у подростков с НДСТ имеет место хроническое напряжение антиокислительной защиты и истощение адаптационного потенциала, что обуславливает низкий «антистрессовый потенциал» и высокую уязвимость в неблагоприятных условиях. Наши данные под тверждают мнение о том, что хроническое напряжение антиокислительной защиты и истощение адаптационною потенциала может иметь непосредственную связь с механизмами развития эндокринной патологии у подростков (Колесникова Л.И. и соавт., 2009).

В нашем исследовании не выявлено зависимости ХМЛ-показателей и степени тяжести диспла-стических изменений. Возможно, генетически детерминированные дефекты компонентов соединительной ткани депактг ее менее устойчивой к действию оксидативного стресса, приводят к усила мю ее катаболизма и снижению ее функциональных характеристик на фоне длительного оксидативного стресса

С целью изучения возможных генетически факторов, определяющих указанные особенности оксидативного статуса подростков с НДСТ и создания дегоксикационного блока генетического паспорта подростка были выбраны для изучения гены наиболее значимых энзимов 1 и 2 фазы дегок-сикации эндо- и ксенобиотиков: суперсемейство генов цитохромов450 (CYP) (фаза I) и глутагион-S-трансфераз (GST) и ариламин-Н-ацетштгрансферазы 2 (NAT2) (фаза П). Выявлены различия полиморфизмов в генах некоторых энзимов системы дегоксикации эндо- и ксенобиотиков у подростков с НДСТ и контрольной группой.

Установлено, что распределение частот генотипов фермента I фазы CYP1A1 у подростков с НДСТ и контрольной группы не имеет значимых отличий - преобладает генотип De/De. который связан с нормальной активностью фермента CYP1 Al. Однако, в распределении атлелей Не и Val существуют достоверные отличия: у подростков с НДСТ преобладает патологический аллель Val в 462 положении CYP1 Al {Л2 - 4,28; р=0.0385). Аллель Val связывают с увеличением в 2 раза активности фермента (Иващенко Т.Э. и соавт., 2003; Кулинский В.И., 1999; Саприн А.Н., 1991; Спицын ВА. и соавт., 2006). В результате происходит избыточная продукция активных форм кислорода в 1 фаз}' дегоксикации с развитием относительной «перегрузки» продуктами энзимов 2 фазы.

Достоверных различий по генотипам и полиморфизмам гена фермента CYP2E1 не получено.

В гене фермента 2 фазы дегоксикации выявлены достоверные отличия в распространенности делеционного полиморфизма гена GSTT1 - GSTT1(DEL). определяющего у гомозигот невозмож-

иость экспрессии белкового продукта (энзима) (Григорьева С А. и соавт., 2007; Баранов B.C. и со-авг., 2000; Bigatti MP., 2007). У подростков с НДСТ значимо преобладает делеционный полиморфизм GSTT1(DEL), {Л2 =4,14; р= 0,048), обуславливающий снижение интенсивное™ связывания промежуточных метаболитов, АКМ и гидроперекисей с глутапионом, что способствует пролонгированию окислительного стресса и накоплению активных форм кислорода у подростков с НДСТ. Делеционный полиморфизм GSTT1 исследователи ассоциируют с различной мультифакгориапьной па-толошей: раком легкого, раком мочевого пузыря, лейкозам, эцдомегриооом (Черцынцева НВ. и соавт, 2005; Шабаддии А.В.Иооавг,2007; Bigatti MP, 2007; Hung RJ. et аЦ 2004.).

Достоверных различий в распространенности делеционного полиморфизма GSTM1 (DEL) между группами не обнаружено.

Проведено изучение генетических полиморфизмов глутагион-З-трансферазы; транзиции аденииа на гуанин в 5-м экзоне - GSTP1 (ILE105VAL) и транзиции цитозина натимин в 6-м экзоне гена в 114-м кодоне (ALAI 14VAL). Анализ распределения частот не показал достоверных различий в частотах генотипов и аллелей полиморфных локусов гена глутатион-S-трансферазы GSTP1 между группой подростков с НДСТ и контрольной группой.

Для энзима NAT2 значимые различия частоты у подростков с НДСТ в сравнении с контрольной группой показаны нами по полиморфизму LEU161LEU. Установлено, что несмотря на преобладание генотипа с/с, детерминирующего нормальную активностью фермента, только у подростков с НДСТ встречается патологический генотип т/г (^=5,43; р=0,0198). Патологический аллель т преобладает также в группе подростков с НДСТ (-^=4,29; р=0,0266). Указанные полиморфизмы значительно снижают функциональную активность фермента NAT2.

Достоверных различий в распространенности генотипов и аллелей полиморфизмов ARG197GLN, GLY286GLN энзима NAT2между группами не обнаружено.

Таким образом, при НДСТ доказано увеличение частоты мутантных аллелей энзима CYP1A1 (11е462Уа1)1-й фазы дегоксикации ксенобиотиков, сопровождающееся активацией фермента 1 фазы на фоне достоверного у величения мутантных генотипов и аллелей генов энзимов 2-й фазы дегоксикации GSTT1 (DEL), NAT2 (LEU161LEU), приводящих к отсутствию белкового продукта гена или резкому снижению его активности. Это позволяет сделать заключение о нарушении метаболизма ксенобиотиков и лекарственных препаратов, более длительной их экспозицию в организме подростков с НДСТ, предопределяют более высокую, чем в популяции, предрасположенность к онкопаго-логии (рак легкого, paie органов ЖКТ и др.) и аллергическим заболеваниям. Кроме того, возможно,

указанный генетически детерминированный дисбаланс активности нескольких ключевых ферментов системы дегоксикации эндо- и ксенобиотиков через значительное увеличение показателей око-ща-тивного статуса ведет к преждевременной деградации соединительной ткани - основе механизма формирования НДСТ. Результаты проведенного исследования в сочетании с современными данными литературы о роли магния (Клеменов А.В, 2007; Bobkowski W. et al., 2005) и полиморфизмах в генах коллагена (Горшин И.Ю., Громова OA., 2008; Ноше BD. et al., 2007) позволяют предложить проект-схему основных возможных звеньев патогенеза НДСТ (полифакгориальная модель) (рис. 8).

УНАСЛЕДОВАННЫЕ

ВОЗНИКШИЕ «DE NOVO»

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ

В ГЕНАХ ФЕРМЕНТОВ

ДЕТОКСИКАЦИИ ЭНДО- И КСЕНОДИОТИКОВ

1 ФАЗА

CYP1A1

1

X

2 ФАЗА GSTT NAT2

ГАКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА

J АКТИВНОС1 ФЕРМЕНТА

ТСРО>

1АОЗ2

ПЕРМАНЕНТНЫЙ ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС

ПРОВОЦИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ:

• гетерохрония роста

• гормональная перерстройка

• и др. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ:

• в/у гипоксия

• чрезмерные физические нагрузки

• стрессы

• нутритивный дисбаланс

• дефицит магния

• и др.

В ГЕНАХ

КОМПОНЕНТОВ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

СТРУКТУРНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ

ФЕРМЕНТОВ ОБМЕНА, ВТОМ ЧИСЛЕ Mg-

1 АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА

т АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА

1

СИНТЕЗ АНОМАЛЬНОГО КОЛЛАГЕНА ДЕГРАДАЦИЯ КОЛЛАГЕНА

СТРУКТУРНЫЙ ДЕФЕКТ ▼

Эк'СТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

JZL

ПОВЫШЕНИЕ РАСПАДА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Ч

V

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕПОЛНОЦЕННОСТЬ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСИЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Рисунок 8. Схема основных возможных звеньев патогенеза НД2Т (проект). Примечание:'сго- аюбодно-рапикальное окисление; АОЗ "-аншжислигельная зашита

Выводы

1. Расп росграненносгь НДСГ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья составляет 63,0%, что превышает показатель по другим регионам РФ. Среди подростков коренного населения в группе нивхов, эвенов, нигедальцев недифференцированная дисплазия соединительной ткани встречается чаще и характеризуется большей тяжестью диспласгического процесса, чем у нанайцев. У подростков коренного населения преобладает элерсоподобный, а у подростков пришлого населения - марфаноидный фенотип недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

2. Предикторами формирования НДСГ определены: наличие 4 и более маркеров дисплазии соединительной ткани у родителей; в антенатальном периоде - хроническая внутриутробная гипоксия плода, обусловленная осложненным течением беременности: токсикозом, анемией беременных; в поел шалы юм периоде: синдром малых аномалий развитая, фимоз, дисплазия тазобедренных суставов.

3. Клиническая картина НДСГ у подростков характеризуется полисисгемносгью поражения и про грани еншостыо развитая диспласгического процесса Степень тяжести дисплазии негативно влияет на уровень и гармоничность физического развитая подростка.

4. Подростки с НДСГ относятся к группе риска по нарушению становления репродуктивной системы. Нарушения полового развития представлены задержкой формирования гонад на фоне повышенных уровней гонадотропных и периферических половых гормонов, увеличения уровня пролак-гина до функциональной гиперпролактинемии, высокой андроген-глюкокортикоидной функциональной активности надпочечников у девочек и низкой - у мальчикоа Характер нейроэцдокринных нарушений репродуктивной системы определяется тяжестью диспласгаческих изменений.

5. У подростков с НДСГ имеют место особенности оксидативного статуса в виде наличия напряжения в системе биогенеза активных кислородных метаболитов, активации свободно-радикального окисления с развитием оксидативного стресса на организменном уровне и угнетения антиоксидантной шпирадикальной защиты организма что определяет необходимость разработки научно-обоснованных методов коррекции. Вариабельность показателей не зависит от степени тяжести НДСГ, но имеет значимые reí щерные отличия.

6. У подростков с НДСГ имеют место отклонения частот аллелей и генотипов ферментов де-токсикации ксенобиотиков в форме накопления функционально активных аллелей генов некоторых ферментов 1 фазы и функционально неполноценных аллельных вариантов и генотипов генов нескольких ферментов 2 фазы детоксикации эцдо- и ксенобиотиков. Возможна генетическая детерминация особенностей биогенеза свободных радикалов у подростков с НДСГ.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется каждому ребенку в раннем возрасте провести анализ предикторов формирования НДСТ, выделить детей с предикторами НДСГ в группу внимания по формированию НДСТ и определить тактику их дальнейшего ведения с цепью нормокопирования фенотипа

2. Наличие у подростка менее 6 маркеров НДСТ позволяет отнести его в группу риска по развитию НДСГ. При выявлении у ребенка маркеров НДСТ со стороны любой системы необходимо проведение комплексного клинического и лабораторно-инсгрументального обследования для объективной оценки степени тяжести процесса, выбора индивидуальной тактики ведения с целью профилактики прогрессирования диспласгических изменений и возникновения осложнений.

3. Подросткам с НДСТ показано проведение комплексного клиниксьинсгруметгтального обследования репродуктивной системы, включающего УЗИ гонад, оценку гормонального профиля с целью раннего выявления нарушений становления репродуктивной системы и своевременной коррекции. Мониторинг состояния репродуктивной системы подростков с НДСТ следует в течение всего подросткового возраста с участием эндокринолога, гинеколога, андролога

4. Подросткам с НДСТ рекомендуется строго по показаниям применять диагностические исследования, способствующие усилению свободно-радикального окисления (рентгенологические, с радиоактивными изотопами), с последующим назначением курса антиоксидантов.

5. Подросткам с НДСТ рекомендуется проведение ДНК-исследования полиморфизмов в пенах ферментов системы дегоксикации ксенобиотиков для оформления тематического фрагмента генетического паспорта, индивидуального медицинского и профориентационного консультирования.

6. Необходимо осуществление комплексной медицинской помощи подросткам с НДСГ, включающей назначение медикаментозной терапии, в том числе, препаратами с антиоксидантным эффектом.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Распространенность, факторы риска и возрастая динамика маркеров соединительнотканной дис-плазии у детей Приамурья» / О А. Генова, В К. Козлов // Маг. научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы охраны здоровья женщин и детей на современном этапе. Хабаровск. - 2006. - С.4041.

2. Дисплазия соединительной ткани у коренного населения нижнего Амура / ОА. Генова ВК.Кшлов, А.В. Ксшюв // Маг. 13 международного конгресса по приполярной медицине. Новосибирск,- 2006.-С.98-99.

3. Факторы риска и возрастая динамика маркеров соединительнотканной дисплазии у детей / ОА. Генова В.К. Козлов // Бюллетень СО РАМН, Мат. 13 международного конгресса по приполярной медицине. Новосибирск. - 2006. - книга 2. - С.61-62.

4. Возможность прогнозирования дисплазии соединительной ткани у детей / ОА. Генова BJC Козлов// Маг. научно-практической конференции с международным участием «Современны факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Д альневосточного региона», Хабаровск. - 2008. - С.187-188.

5. Клиническая характеристика недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков Приамурья» / О А. Генова, BJC Козлов // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Современны факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона», Хабаровск - 2008. - С.189-190.

6. Изучение состояния генов системы дегоксикации ксенобиотиков у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / B.KL Козлов, О А Генова ОМ. Морозова, ЕА. Савицкая // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе», Хабаровск. -2009. - С.58-59.

7. Характеристика эндокринного статуса и становления репродуктивного здоровья подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / ЕВ. Ракицкая, РВ. Учакина, О А Генова // Маг. научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе», Хабаровск. -2009. - С.97-99.

8. Физическое развитие подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / В.К. Козлов, О А. Генова // Мат. 1-го съезда педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе», Хабаровск.-2010. -С.124-125.

9. Особенности иммунного статуса у девочек с недифференцированной соединительнотканной дисплазией / MB. Ефименко, ЕВЛичуева О А. Генова ЕВ. Ракицкая, РВ. Учакина BJC Козлов // Маг. 1-го съезда педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе», Хабаровск. - 2010. - С.82-84.

10. Особенности оксидативного статуса и полиморфизмы в генах ферментов систшы дегоксикации ксенобиотиков у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной пони / ОА Генова, О.И. Морозова ОА. Лебедько, BJC Козлов. // Дальневосточный медицинский журнал. -2010.-№3.-С.11Ф116.

Бумага писчая формат 60x84/1 б.Тираж 100 экз.Заказ 223 Издательство Дальневосточного государственного

медицинского университета. 680000,г.Хабаровск,ул.Муравьева-Амурского,35

2010183929