Распространенность и методы коррекции нарушений обмена железа при туберкулезной инфекции

Инякова, Наталья Викторовна

Диссертации по медицине → Гематология и переливание крови

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Распространенность и методы коррекции нарушений обмена железа при туберкулезной инфекции

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Инякова, Наталья Викторовна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.21

Автореферат диссертации по медицине на тему Распространенность и методы коррекции нарушений обмена железа при туберкулезной инфекции

На правах рукописи

ННЯКОВА Наталья Викторовна

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ II МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Рязань 2011

.1 3 ОКТ 2011

4856857

Работа выполнена в Рязанском филиале ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Демихов Валерий Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сметанина Наталия Сергеевна Погорелов Валерий Михайлович

Ведущая организация:

Главный военный клинический госпиталь имени акад. H.H. Бурденко Министерства обороны Российской Федерации

заседании Диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 117997, Москва, Ленинский проспект, 117.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и на сайте www.niidg.ru.

Защита диссертации состоится

года в

часов на

Автореферат разослан _ сентября 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Нарушение эритропоэза, как одно из проявлений системного воспалительного ответа, достаточно часто развивается при активной туберкулезной инфекции (ТИ). У взрослых пациентов с туберкулезом (ТБ) легких снижение гемоглобина (Hb) выявляется с частотой от 16% до 94% (Убайдуллаев А. М. и соавт., 1999; Olaniyi J.A. et al., 2003; Lee W. et al., 2006). Данных о распространенности анемий у детей с различными формами ТБ в литературе нами не найдено.

Природа гематологических изменений при ТИ различна. Железодефицитная анемия (ЖДА) и анемия хронических болезней (АХБ) наиболее частые формы анемий у пациентов с ТИ (Morris C.D. et al. 1989; Волошина B.B. и соавт., 2002; Means R.T., 2003). Все хронические инфекции, к которым относится и ТБ, могут быть причиной АХБ, патогенез которой достаточно хорошо изучен. Нарушение эритропоэза и развитие АХБ связано, главным образом, с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, что приводит к неадекватно низкой продукции эритропоэтина (ЭПО) почками и повышенному синтезу гепцидина - ключевых патогенетических факторов анемии воспаления (Jurado R.L., 1997; Weiss G. et al. 2005). Сочетание пониженного уровня железа сыворотки с его накоплением в клетках моноцитарно-макрофагальной системы -характерная особенность АХБ.

Состояние эритропоэза у пациентов с анемией на фоне ТИ изучено недостаточно. В литературе имеется единичное сообщение о неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии у пациентов с ТБ (Ebrahim О. et al, 1995). Правильная диагностика анемии у пациентов с ТИ представляется важной задачей, поскольку позволяет выбрать адекватную тактику терапии. Пероральная ферротерапия может быть неэффективной у пациентов с ТБ и анемией вследствие снижения всасывания железа в желудочно-кишечном тракте на фоне повышенной продукции гепцидина (Weiss G. et al, 2005). Кроме этого, М. tuberculosis (МБТ) является типичным сидерофильным микроорганизмом. Поэтому любые дополнительно поступающие в организм ионы железа в первую очередь могут утилизироваться МБТ и способствовать их активной репликации (Weinberg E.D., 1999; Popa Е.С. et al., 2005).

Поскольку неадекватно низкая степени анемии продукция ЭПО может быть причиной развития анемии при ТБ, следует рассчитывать на эффективное использование рекомбинантного человеческого ЭПО (рч-ЭПО) для ее коррекции. В доступной литературе данных о применении рч-ЭПО у пациентов с анемией на фоне ТБ нам найти не удалось.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - охарактеризовать виды и распространенность нарушений обмена железа у детей и взрослых с ТИ, обосновать целесообразность и оценить эффективность рч-ЭПО терапии анемий в этой группе пациентов.

Задачи исследования

1. Определить показатели обмена железа (СЖ, ОЖСС, НТЖ, ФС) у больных ТИ.

2. Исследовать распространенность и виды анемий у пациентов с различными формами ТИ.

3. Оценить соЛояние эритропоэза у пациентов с анемией на фоне ТБ.

4. Обосновать целесообразность, эффективность и безопасность рч-ЭПО терапии анемии у пациентов с ТБ легких.

Научная новизна

На основании анализа современных гематологических показателей проведена оценка состояния и распространенности нарушений обмена железа при ТИ. Получены данные о распространенности дефицита железа (ДЖ) у детей с ТИ, а также данные о состоянии эритропоэза и видах анемий у взрослых и детей с ТБ.

Впервые в ходе выполнения работы показана неадекватно низкая продукция ЭПО степени анемии, как один из наиболее важных патогенетических механизмов развития туберкулезассоциированной анемии.

На основании полученных нами данных впервые определены показания для рч-ЭПО терапии и разработаны протоколы использования рч-ЭПО для лечения анемии на фоне ТБ. Показана эффективность и безопасность рч-ЭПО терапии анемии у пациентов с ТБ.

Практическая значимость

Учитывая, что анемия значительно ухудшает качество жизни пациентов и является независимым фактором рискз повышенной летальности, внедрение рч-ЭПО терапии в качестве эффективного метода"лечения анемии может улучшить результаты лечения ТБ у детей и взрослых и повысить качество оказания специализированной медицинской помощи пациентам сТИ.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. При ТИ выявляются сложные, иногда комбинированные нарушения эритропоэза. Это является основанием для строго дифференцированного подхода к диагностике и лечению анемии на фоне ТИ.

2. Распространенность ДЖ у пациентов с ТИ составила 35,5% у детей и 30% у взрослых. Удельный вес анемий среди пациентов с ТБ составил 11,1% у детей и 57,1% у взрослых. АХБ является наиболее частым видом анемии у взрослых пациентов с ТБ легких.

3. Одним из наиболее важных механизмов патогенеза анемии при ТБ является неадекватно низкая продукция ЭПО степени анемии.

4. Использование рч-ЭПО является эффективным и безопасным методом терапии анемии при ТБ.

Внедрение в практику

Комплексная лабораторная диагностика и лечение по протоколу рч-ЭПО терапии анемий у пациентов с туберкулезом внедрены и осуществляются в Рязанском областном клиническом противотуберкулезном диспансере, в детском туберкулезном санатории памяти В.И. Ленина п. Солотча и в детском туберкулезном санатории «Кирицы» Рязанской области.

Результаты работы представлены на научных конференциях ФНКЦ ДГОИ, Vil, V111 и XVIII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство, Москва (2000, 2001, 2011 гг.), Всероссийской научно - практической конференции "Новые технологии в медициие", Саратов (2001 г), XII национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва (2002г.), VIII Конгрессе педиатров России, Москва (2003 г.), First Congress of the International Biolron Society, Прага, Чешская республика (2005 г.), The Third Congress of the International Biolron Society and 8th International Symposium on Microbial Iron Transport, Storage and Metabolism. International Biolron Society, Порто, Португалия (2009 г.), EHA, Лондон (2011г.), VII Российском симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний», Москва (2011 г.).

Апробация диссертации проведена 21 апреля 2011 г. на совместном заседании научного отдела Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии (Рязанский филиал) и кафедры инфекционных болезней с курсом фтизиатрии Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, включающих результаты и их обсуждение, заключения, выводов,

практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на_страницах

машинописного текста. Текст иллюстрирован _ таблицами, _ рисунками,

выпиской из истории болезни. Библиографический указатель включает _

литературных источника, в том числе_зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая характеристика пациентов с туберкулезной инфекцией

Были обследованы 197 пациентов с ТИ. Из них 127 детей в возрасте от 1,5 до 16 лет (средний возраст 8,18±0,38 лет) и 70 взрослых пациентов с ТБ легких в возрасте от 21 до 70 лет (средний возраст 43,0±1,2 года).

Из 127 обследованных детей 90 (70,8%) пациентов были с различными формами ТБ и 37 (29,2%) с латентной формой ТИ. ТБ внутригрудных лимфоузлов наблюдался у 33 (36,3%) из 90 детей, ТБ почек - у 34 (37,4%), костный ТБ - у 5 (5,5%), глазной ТБ - у 8 (8,8%), первичный туберкулезный комплекс - у 4 (4,4%), генерализованный ТБ - у 6 (6,6%) из 90 пациентов. У 6 (6,6%) из 90 пациентов наблюдались комбинированные формы ТБ. У 10 (29,4%) из 34 детей с ТБ почек выявлена множественная лекарственная устойчивость М. tuberculosis. Контрольную группу составили 17 здоровых детей в возрасте от 2 до 7 лет (средний возраст 4,94±0,18 лет).

Из 70 взрослых пациентов фиброзно-кавернозный легких ТБ диагностирован у 47 (67,1%) больных, инфильтративный ТБ - у 11 (15,7%), диссеминированный ТБ - у 10 (14,3%), казеозная пневмония отмечалась у 1 (1,4%), туберкулема - у 1 (1,4%) пациента. У всех больных высевались штаммы МБТ с множественной лекарственной устойчивостью. Контрольную группу взрослых составили 7 здоровых человек в возрасте от 20 до 48 лет (средний возраст 35,14±4,38 лет).

Контрольную группу пациентов с ЖДА без инфекции (для получения модели адекватности продукции ЭПО степени анемии) составили 27 взрослых и детей, средний возраст 15,6±9,3 лет, средний НЬ 76,85±3,10 г/л.

Протокол применения рч-ЭПО

Изучение эффективности рч-ЭПО при туберкулезассоциированной анемии было проведено на 16 пациентах с различными формами ТБ легких в возрасте 38,81±3,85 лет, проходивших лечение в отделениях Рязанского областного клинического противотуберкулезного диспансера с диагнозом "анемия". Показанием для проведения рч-ЭПО терапии были наличие ТБ легких и уровень НЬ<110 г/л. На каждого пациента, включенного в протокол, заполняли учетную форму для контроля над динамикой гематологических показателей во время лечения. Для коррекции анемии использовали рч-ЭПО (эпоэтин-а) "Эпрекс" производства Янссен Силаг (Швейцария), регистрационный номер П. №013583/01 и "Эпокрин" производства ГосНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург), регистрационное удостоверение Р. №003686/01. При достижении целевого уровня НЬ 1107

120 г/л, прекращали введение препарата. Максимальная продолжительность терапии рч-ЭПО составила 6 недель. Дополнительно всем пациентам назначали сульфат железа (Fe2+) перорально (в дозе, эквивалентной 200 мг элементарного железа в сутки) или внутривенно (при доказанном ДЖ) железа (Ш)-гидроксид сахарозный комплекс (100 мг 2 раза в неделю, с расчетом курсовой дозы). Использовались препараты железа "Сорбифер дурулес" производства EG1S Pharmaceuticals (Венгрия), регистрационное удостоверение: П. №011414/01 и "Венофер" производства Vitor (International) Inc., (Швейцария), регистрационный номер: П. N014041/01.

Рч-ЭПО вводили согласно протоколам 1 и 2. В соответствии с протоколом 1 (приложение 1)*эпоэтин-а применяли у 8 пациентов подкожно 3 раза в неделю. В качестве стартовой разовой использовали дозу 200 МЕ/кг. При отсутствии полного терапевтического ответа через 2 недели применения рч-ЭПО, определяемого как повышение уровня НЬ на 5-7 г/л от исходного, при отсутствии трансфузий эритроцитарной массы, разовая доза препарата увеличивалась до 300 МЕ/кг. Если доза в 300 МЕ/кг не давала эффекта, дальнейшее повышение дозы считали нецелесообразным.

У 8 пациентов с анемией лечение проводилось согласно протоколу 2 (приложение 2). Рч-ЭПО вводили 1 раз в неделю внутривенно в дозе 600 МЕ/кг. При отсутствии полного терапевтического ответа через 2 недели лечения, определяемого как повышение уровня НЬ на 5-7 г/л от исходного, дальнейшее повышение дозы считали нецелесообразным. При неэффективности терапии в течение 2 недель в группе с внутривенным введением рч-ЭПО и наличием у пациента анемии, определяемой как ЖДА, перорапьный препарат железа заменялся внутривенным.

Определение всех гематологических показателей проводили до начала и 1 раз в неделю на фоне лечения рч-ЭПО.

На фоне рч-ЭПО терапии ежедневно проводили контроль артериального давления, оценивали жалобы и объективные данные, возможные в случае побочного действия препарата: гриппоподобный синдром и аллергические реакции.

Характеристика материала для лабораторного обследования

Забор крови проводили однократно из локтевой вены, натощак. Прием препаратов железа прекращали за 7-10 дней до предполагаемого обследования. Кровь центрифугировали при 1500 об/минуту в течение 20 минут. Полученную сыворотку разливали в пластиковые микропробирки. Часть сыворотки использовали для определения биохимических показателей обмена железа и С-реактивного белка (СРБ), другую часть сохраняли при -20°С до исследования на сывороточный ЭПО, ферритин сыворотки (ФС) и

интерферон--/ (ЮТ-у). Параллельно в капиллярной крови определяли показатели гемограммы. У всех пациентов оценивали биохимические показатели обмена железа (СЖ, ОЖСС), рассчитывали коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ) по формуле: НТЖ = (СЖ/ОЖСС) х 100%. Концентрация сывороточного ЭПО была определена у 78 больных ТБ взрослых и у 16 детей, в том числе у 58 с анемией.

Для оценки анемии и степени ее тяжести использовали критерии, рекомендованные ВОЗ (табл. 1).

Таблица 1

Возрастные лабораторные критерии анемий у детей и взрослых*

Возраст Гемоглобин, г/л Гематокрит

6-59 мес 110 0,33

5-11 лет 115 0,34

12-14 лет 120 0,36

Старше 15лет жен 120 0,36

муж 130 0,39

*В. de Benoist, McLean Е., Egli 1., Cogswell M. Worldwide prevalence of anaemia. WHO global database on anaemia. World health organization 1993-2005

Стадии ДЖ и точки разделения для лабораторных тестов, использованные в работе, были определены согласно данным Grosbois В. et al. (табл. 2).

Таблица 2

Стадии дефицита железа и точки разделения для лабораторных тестов, использованные в работе

Стадия дефицита железа нь, г/л СЖ, мкмоль/л ОЖСС, мкмоль/л НТЖ, % ФС, мкг/л

(.Истощение запасов железа N N N N <30,0

П.Железодефицитный эритропоэз N <12,5 >65,0 <20,0* <30,0

Ш.Железодефицитная анемия <120,0 <12,5 >65,0 <20,0 <30,0**

•Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Пособие для врачей: под ред. Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н. - М.: МАКС Пресс, 2004. - 216 с.

"Для дифференциальной диагностики ЖДА: ФС<50 мкг/л при повышенном СРВ, ФС<30 мкг/л при нормальном уровне СРБ

Beaumont С., Beris P., Beuzard Y., Brugnara С., eds. Disorders of iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis. Forum service editore, Genoa, Italy, 2006 page 97 figure 11, by permission of European School of Haemotology

В качестве "золотого стандарта" для диагностики ДЖ использовали тест на определение уровня ФС. Для пациентов с ТБ диагноз ЖДА считали подтвержденным при уровне ФС<50 нг/мл (при повышенном уровне СРБ) и ФС<30. мкг/л (при нормальном уровне СРБ) и/или положительных результатах комплекса биохимических тестов СЖ, ОЖСС и НТЖ.

Методы лабораторного обследования

Показатели гемограммы (30 параметров), включая уровень Hb, количество ретикулоцитов (Rt), эритроцитов (RBC), тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе Syimex XT-2000i (Япония).

СЖ, ОЖСС и СРБ определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Accent 300» (Польша) с использованием реактивов фирмы Согшау (Польша).

Уровень ФС определяли на иммунохемилюминесцетном анализаторе «Access» фирмы Becman Culter (США) с использованием наборов фирмы Becrnan Culter (США) и методом радиоиммунного анализа на приборе «Гамма-800» с использованием наборов «ИРМО-ферритин» (Беларусь). Чувствительность набора <2,5 мкг/л.

Уровень сывороточного ЭПО определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре «Stat Fax 3200» (США) с использованием коммерческих наборов «ЕРО ELISA» фирмы Biomerica (Германия), чувствительность < 1,2 МЕ/л.

Уровень сывороточного INF-y определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре «Stat Fax 3200» с использованием наборов «Human INF-gamma ELISA» Bender Med Systems (Германия), чувствительность < 0,99 нг/л.

Статистические методы

Подготовка материалов для последующего анализа проводилась в MS Excel пакета MS Offise 2000. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы «Statistica 6.0 for Windows».

1. В работе применены- общепринятые в медицинских исследованиях методы статистического анализа с использованием критерия Стьюдента. Рассчитывались: М -средняя величина, m - ошибка средней, р - достоверность по критерию Стьюдента t. Результаты считались достоверными при р<0,05. Данные представлены как М±ш.

2. Для сравнения непараметрических показателей (уровни INF-y) использовали критерий Манна-Уитни.

3. Для оценки адекватности продукции ЭПО степени анемии в каждой группе больных ТБ и анемией рассчитывали зависимость Hb-ЭПО с получением уравнения линейной регрессии и коэффициента корреляции по Спирмену и Пирсону. Оценку адекватности продукции ЭПО проводили на основании определения отношения логарифма определяемого уровня (О) сывороточного ЭПО к логарифму предполагаемого уровня (П) сывороточного ЭПО - (logoonoVOognono) (Goldwasser Е. et al., 1991; Béguin Y., 2003). Продукцию ЭПО считали неадекватно низкой степени анемии при (logoono)/(!ognono) < 0,9. В качестве математической модели адекватности продукции ЭПО степени анемии использовали зависимость НЪ-ЭПО, полученную в эталонной группе пациентов с ЖДА без инфекции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Распространенность дефицита железа у пациентов с туберкулезной инфекцией

Всего нами были проанализированы результаты лабораторного обследования 127 детей с различными формами ТИ и 70 взрослых с ТБ легких.

1.1. Дефицит железа у детей с ТИ

ДЖ был выявлен у 45 (35,5%) из 127 детей с ТИ. У 28 (22,1%) из 127 детей ДЖ имел характер истощения запасов железа (ИЗЖ), у 11 (8,7%) был выявлен железодефицитный эритропоэз (ЖДЭ) и у 6 (4,7%) детей была диагностирована ЖДА. В группе детей с латентной формой ТИ ДЖ был выявлен у 2 (5,4%) из 37 пациентов и носил характер ИЗЖ. В группе детей с ТБ у 26 (28,9%) из 90 пациентов выявлено ИЗЖ, у 11 (12,2%) детей -ЖДЭ, у 6 (6,7%) детей - ЖДА. Данные о распространенности ДЖ у детей с ТБ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Распространенность дефицита железа у детей с туберкулезной инфекцией

Стадия дефицита железа ТБ (п=90) Дети с латентной ТИ (п=37) Всего детей с ТИ (п=127)

Истощение запасов железа 26 (28,9%) 2 (5,4%) 28 (22,1%)

Железодефицитный эритропоэз 11 (12,2%) 0 11 (8,7%)

ЖДА 6 (6,7%)^ 0 6 (4,7%)

Всего детей с дефицитом железа 43 (47,7%) 2 (5,4%) 45 (35,5%)

Сведений о наличии и характере анемии, а также о распространенности ДЖ у детей

с различными формами туберкулеза в доступной литературе нами не было найдено. Высокий уровень ДЖ у детей с ТБ (47,7%) в отличие от детей с латентной формой ТИ (5,4%) объясняется, вероятно, перераспределением железа и накоплением его в клетках моноцитарно-макрофагальной системы, а также снижением всасывания железа в желудочно-кишечном тракте в результате повышенной продукции гепцидина на фоне воспаления (Weiss G.et al., 2005).

1.2. Дефицит железа у взрослых пациентов с ТЕ легких

Из 70 обследованных взрослых пациентов с ТБ легких ДЖ был выявлен у 21 (30%) пациента. У 1 (1,4%) из 70 взрослых ДЖ имел характер ИЗЖ, у 9 (12,9%) был выявлен ЖДЭ и у 11 (15,7%) взрослых была диагностирована ЖДА. Сведений о наличии и распространенности ДЖ у взрослых с различными формами туберкулеза в литературе нами не найдено.

2. Распространенность и характер анемии у пациентов с туберкулезной инфекцией

2.1. Распространенность и характер анемии у детей с ТИ

Снижение уровня Hb было выявлено у 10 (7,9%) из 127 детей с ТИ. Анемия носила микроцитарный характер у 4 (40%) из 10 пациентов, нормоцитарный - у 5 (50%) человек, у 1 (10%) ребенка отмечалась макроцитарная анемия. У 6 (60%) из 10 детей анемия была железодефицитной, у 4 (40%) пациентов выявили АХБ.

Средние показатели гемограммы, обмена железа детей с различными формами анемий и ТБ представлены в таблице 4. Уровни RBC, Hb, MCV, МСНС, СЖ и НТЖ достоверно не отличались у детей с АХБ и ЖДА. Средние показатели ФС были достоверно выше в группе пациентов с АХБ по сравнению с ЖДА (59,86±8,48 мкг/л против 16,24±4,22 мкг/л, р<0,01).

Таблица 4

Средние показатели гемограммы и обмена железа детей с различными формами анемий и туберкулезом

RBC, х1012/л Hb, г/л MCV, *фл ФС, мкг/л СЖ, мкмоль/л НТЖ, % ЭПО, МЕ/л

ЖДА (п=6) 4,45± 0,29 106,5± 3,99 80,22± 5,07 16,24± 4,22 12,45± 3,62 20,83± 5,77 12,21± 3,71

АХБ (п=4) -Н £ £ 104,75± 4,53 84,93± 12,49 59,86± 8,48 9,55± 5,67 18,00± 12,19 6,83± 0,81

Уровни сывороточного ЭПО при анемиях у детей с ТБ оказались достоверно ниже, по сравнению с контрольной группой ЖДА без инфекции (у детей с ЖДА 12,21±3,71

МЕ/л, у детей с АХБ 6,83±0,81 МЕ/л против 208±23,26 МЕ/мл, pi,2,<0,001). Полученные результаты уровней сывороточного ЭПО свидетельствуют о сниженной продукции эндогенного ЭПО у детей с анемией на фоне ТИ.

2.2. Распространенность и характер анемии у взрослых пациентов с ТБ легких Снижение уровня НЬ выявлено у 40 (57,1%) из 70 взрослых пациентов с ТБ легких (9 женщин и 31 мужчина), что соответствует литературным данным (Убайдуллаев А. М. и соавт., 1999; Lee W. et al, 2006). Снижение уровня НЬ легкой степени наблюдалось у 27 (77,5%) пациентов, средней степени - у 13 (32,5%) больных. Из 40 взрослых пациентов со снижением НЬ анемия носила микроцитарный характер у 15 (37,5%) человек, нормоцитарный у 22 (55%) человек, у 3 (7,5%) больных отмечалась макроцитарная анемия (табл. 5). Более низкие показатели НЬ (98,87±4,43г/л) наблюдались у пациентов с микроцитарной анемией. У пациентов с нормоцитарной и с макроцитарной анемиями уровни НЬ составили 105,95±4,02 г/л и 115,33±1,2 г/л соответственно (р<0,05).

Таблица 5

Средние показатели гемограммы и обмена железа взрослых больных туберкулезом

легких и анемией в зависимости от объема эритроцита

Показатели MCV<80 (п=15) 37,5% MCV 80-100 (п=22) 55% MCV>100 (п=3) 7,5%

RBC, х1012/л 4,52±0,14 3,80±0,16 3,51±0,11

НЬ, г/л 98,87±4,43 102,95±4,02 115,33±1,20

MCV, фл 72,87±1,55 88,01±1,08 102,4±0,55

МСН, пг 21,80±0,72 26,93±0,58 32,90±0,81

МСНС, г/л 298,47±4,98 305,77±4,55 321,33±1,06

Rt, % 1,50±0,18 2,15±0,37 1,16±0,07

СОЭ, мм/ч 49,13±4,25 35,55±4,34 30,67± 18,40

ФС, мкг/л 280,34±105,38 435,69±118,64 198,40±137,17

СЖ, мкмоль/л 5,19±1,00 7,45±1,35 10,23±3,56

ОЖСС, мкмоль/л 87,60±4,99 82,14±4,87 65,37±16,95

НТЖ, % 7,46±2,05 12,19±3,03 16,00±6,43

ЭПО, МЕ/л 47,01±23,58 121,96±46,07 14,70±5,52

Анализ 40 случаев анемий у взрослых пациентов с ТБ легких, выявленных при обследовании в отделениях противотуберкулезного диспансера, показал, что у 29 (72,5%) была выявлена АХБ, у 11 (27,5%) -ЖДА. Средние показатели гемограммы и обмена железа взрослых пациентов с туберкулезом легких и анемией представлены в таблице 6. Уровни ШЗС, НЬ, МСУ, СЖ и НТЖ достоверно не отличались у взрослых с АХБ и ЖДА, что указывает на известные трудности дифференциальной диагностики этих анемий на основании данных гемограммы. Средние показатели ФС были достоверно выше в группе

пациентов с АХБ по сравнению с ЖДА (488,42±9б,09 мкг/л против 20,1±3,21 мкг/л, р<0,001). Уровни сывороточного ЭПО при анемиях у взрослых с ТБ оказались достоверно ниже, по сравнению с контрольной группой (у взрослых с ЖДА 33,68±14,10 МЕ/л, у взрослых с АХБ 79,15±29,50 МЕ/л против 208±23,26 МЕ/мл, pi<0,001, р2<0,01). Полученные результаты уровней сывороточного ЭПО свидетельствовали о сниженной продукции эндогенного ЭПО у пациентов с анемией на фоне ТИ.

Таким образом, у взрослых пациентов с ТБ легких и анемией отмечался высокий удельный вес АХБ (72,5%) со сниженной продукцией эндогенного ЭПО.

Таблица 6

•Средние показатели гемограммы и обмена железа взрослых пациентов с туберкулезом легких и анемией

RBC, НЬ, MCV, ФС, СЖ, нтж, ЭПО,

х10|2/л г/л фл мкг/л мкмоль/л % МЕ/л

ЖДА 4,17± 99,90± 82,40± 20,10± 5,88± 7,90± 38,68±

(п=11) 0,23 5,37 3,72 3,21 1,36 2,30 14,10

АХБ 4,00± 103,28± 83,80± 488,42± 7,2 0± 11,76± 37,67±

(п=29) 0,14 3,34 1,83 96,09* 1,11 2,47 12,08

* р-<0,001

В группе взрослых пациентов с ТБ было выявлено 29 больных с АХБ (41,4% от общего числа взрослых пациентов с ТБ и 72,5% от общего числа пациентов с ТБ и анемией), у 11 взрослых отмечалась ЖДА (15,7% и 27,5% соответственно). У детей с ТБ было выявлено 4 больных с АХБ (4,4% от общего числа детей с ТБ и 40% от общего числа детей с ТБ и анемией), у 6 отмечалась ЖДА (6,7% и 60% соответственно) (см. табл. 6, 7). Выявлена существенная разница в распространенности анемий у детей и взрослых с ТБ (11,1% и 57,1% соответственно, р<0,001).

Таблица 7

Распространенность анемий у детей и взрослых с туберкулезом

Обследовано пациентов с ТБ Выявлено анемий

• ЖДА АХБ всего

Дети (л=90) - 6 (6,7%) 4 (4,4%) 10(11,1%)

Взрослые (n=7Ô) 11 (15,7%) 29(41,4%) 40 (57,1%)

Преобладание количества анемий у взрослых больных ТБ (57,1%) по сравнению с детьми (11,1%) и высокий уровень распространенности АХБ у взрослых пациентов с ТБ легких (72,5%), вероятно, объясняются наличием более выраженного системного воспалительного процесса, характерного для ТБ легких у взрослых.

3. Эритропоэз у пациентов с ТБ и анемией

Состояние эритропоэза у пациентов с ТБ и анемией имеет решающее значение для выбора рационального метода терапии. В литературе имеется единичное сообщение о неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии у пациентов с ТБ (ЕЬгаЫт О. е1 а1, 1995). Для оценки состояния эритропоэза у пациентов с ТБ и анемией мы определили уровни сывороточного ЭПО у всех детей и взрослых с анемией.

3.1. Состояние эритропоэза у детей с анемией на фойе ТБ

Зависимость НЬ-ЭПО в контрольной группе пациентов с ЖДА без инфекции (г = -0,85) была принята в качестве модели адекватности продукции ЭПО степени анемии. Продукция ЭПО у детей с ТБ и анемией была неадекватно низкой и в группе с ЖДА, и в группе с АХБ (табл. 8). Уровни (1о$о-эпоУ(1о$п-эпо) У Детей с ЖДА и АХБ достоверно отличались от (^о-эпоУСоБпопо) в контрольной группе (0,53±0,09 и 0,45±0,04 против 1,0±0,01 соответственно, р1.2<0,001). У детей с ЖДА и АХБ на фоне ТИ была отмечена прямая корреляция НЬ-ЭПО (г=0,72 и г=0,45 соответственно). Таким образом, полученные данные указывают на выраженное угнетение продукции ЭПО у этих пациентов.

Таблица 8

Анализ адекватности продукции ЭПО степени анемии при различных видах анемий

у детей с туберкулезом

Вид анемии НЬ, г/л Уравнение линейной регрессии Коэффициент корреляции г (^о-ЭПоУ (1о§п-эпо) Р

ЖДА (п=6) 106,5±3,99 ЭПО = 0,028НЬ - 2,116 0,72 0,53±0,09 <0,01*

АХБ (п=4) 104,75±4-,53 ЭПО = 0,004НЬ +0,321 0,45 0,45+0,04 <0,001*

Контроль (ЖДА без инфекции) (п=27) 76,85±3,10 ЭПО=-0,013НЬ +3,309 -0,85 1,0±0,01

* - достоверность различий по сравнению с контрольной группой

3.2. Состояние эритропоэза у взрослых с анемией на фоне ТЕ Продукция ЭПО у взрослых с ТБ легких была неадекватно низкой и в группе с ЖДА, и в группе с АХБ. Данные статистической обработки представлены в таблице 9. Показатель (^о-эпо)/(1о§п-эпо) в обеих группах пациентов с ЖДА и АХБ на фоне ТБ достоверно отличался от (1о§о-эпоУ(1о8п-эпо) в контрольной группе пациентов с ЖДА без инфекции и составил 0,65±0,10 и 0,75±0,06 против 1,0±0,01 соответственно (р1<0,01 и р2<0,001). Зависимости ЭПО-НЬ (логарифмическая шкала) при различных видах анемий у пациентов с туберкулезом и анемией представлены на рис. 1.

Таблица 9

Анализ адекватности продукции ЭПО степени анемии при различных видах анемий у взрослых с туберкулезом легких

Вид анемии . НЬ, г/л Уравнение линейной регрессии Коэффициент корреляции г СоБо-эло)/ (^п-эпо) Р

ЖДА (п=10) 99,90±5,37 ЭПО = 0,004НЬ + 0,803 0,11 0,65±0,10 <0,01*

АХБ (п=28) 102,46±3,35 ЭПО = -0,004НЪ+ 1,837 -0,12 0,75+0,06 <0,001*

Контроль (ЖДА без инфекции) (п=27) 76,85±3,10 ЭПО =-0,01 ЗНЬ +3,309 -0,85 1,00+0,01

* - достоверность различий по сравнению с контрольной группой

Таким образом, согласно полученным нами данным, развитие анемии на фоне ТБ обусловлено гипопролиферативньш эритропоэзом с неадекватно низкой продукцией ЭПО степени анемии, как при АХБ, так и при ЖДА на фоне инфекции. Причем у пациентов с ЖДА на фоне ТБ гипопролиферативный эритропоэз усугубляется неэффективным эритропоэзом, связанным с дефицитом субстрата (железа) для костномозговых эритроидных предшественников. Проведенный статистический анализ полученных данных свидетельствует о том, что неадекватно низкая продукция ЭПО является важным патогенетическим механизмом развития анемии на фоне ТБ.

б г

Рис. 1. Зависимость между уровнем гемоглобина и концентрацией сывороточного ЭПО (логарифмическая шкала) при различных видах анемий у пациентов с туберкулезом и анемией: а - ЖДА, взрослые, б - АХБ, взрослые, в - ЖДА, дети, г - АХБ, дети - Котроль - - - - АХБ ---- - ЖДА

4. Причины неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии при туберкулезе

Учитывая, что одним из патофизиологических механизмов угнетения продукции ЭПО считается избыточная продукция провоспалительных цитокинов, мы исследовали концентрацию ЮТ-у в сыворотке крови 36 взрослых пациентов с ТБ легких и анемией.

Уровень ЮТ-у в группе пациентов с анемией на фоне ТБ был достоверно повышен по сравнению с контрольной группой здоровых пациентов (24,96±13,59 нг/л против 0,67±0,17 нг/л соответственно, р<0,001) (табл. 10).

Таблица 10

Средние показатели уровня ЮТ-у и СРБ при анемиях у взрослых пациентов с туберкулезом легких

Показатели ЮТ-у, нг/л СРБ, мг/л

Больные с анемией (п=36) 24,96±13,59 86,80± 13,01

ЖДА (п=9) 6,51±2,08 38,74±13,27

АХБ (п=27) 31,10±18,0 105,60±15,80

контроль (п=7) 0,67±0,17 -

Роль ЮТ-у в развитии неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии хорошо известна (Малик Б.У. е1 а1„ 1985; Таш^исЫ 5. й а1„ 1997). Полученные нами данные свидетельствуют о возможной роли 1№-у в угнетении почечной продукции ЭПО при ТИ.

Для определения активности инфекционного процесса у всех пациентов с ТИ исследовали количество СРБ. Повышенный уровень СРБ определялся у всех пациентов с ТБ, причем, при АХБ он был достоверно выше, чем при ЖДА (105,60±15,80 мг/л против 38,74±13,27 мг/л соответственно, р<0,01).

5. Использование рекомбинантного человеческого ЭПО для лечения анемий при туберкулезе

Полученные нами данные о неадекватно низкой продукции ЭПО у пациентов с анемией при ТИ являются патогенетическим обоснованием для рч-ЭПО терапии. В доступной литературе мы не обнаружили данных о применении рч-ЭПО при анемии на фоне ТБ. После того, как рч-ЭПО был введен в клиническую практику в качестве эффективного средства для лечения анемии при хронических почечных заболеваниях, в целом ряде клинических исследований было показано, что рч-ЭПО может быть с успехом

использован при анемиях у пациентов с ревматоидным артритом, злокачественными новообразованиями, при вирусном гепатите С, ВИЧ - инфекции (Румянцев А.Г. и соавт., 2003).

Изучение эффективности рч-ЭПО терапии при анемии у больных с туберкулезом было проведено на 16 пациентах, проходивших лечение по поводу ТБ легких в Рязанском областном клиническом противотуберкулезном диспансере. Терапию анемии эпоэтином-а пациентам с ТБ легких проводили по двум протоколам (приложение 1 и 2).

Первая группа, состоявшая из 8 пациентов с ТБ легких и анемией, шести мужчин и двух женщин, в возрасте 22-49 лет (средний возраст 33,63±3,24 лет) получала препарат рч-ЭПО подкожно в дозе 200 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю согласно протоколу 1. В связи с низкой эффективностью применения рч-ЭПО в дозе 200 МЕ/кг у всех 8 пациентов потребовалось повышение разовой дозы препарата до 300 МЕ/кг. Все пациенты дополнительно получали препараты сульфата железа (II) в дозе эквивалентной 200 мг элементарного железа в сутки. Из 8 человек курс лечения полностью закончили 6, из них целевого уровня НЬ достигли 4 пациента. Положительный терапевтический эффект -достоверное повышение уровня НЬ и количества ретикулоцитов - был достигнут у 6 (75%) из 8 больных ТБ и анемией (рис. 2). Средний уровень гемоглобина, составивший до начала лечения 81,13±2,74 г/л, к моменту окончания терапии повысился до 115,5±1,19 г/л. У пациентов, положительно ответивших на терапию, средний недельный прирост НЬ составил 6,0±1,04 г/л. Максимальный средний уровень ретикулоцитов составил 3,37±0,83% и отмечался на второй неделе терапии эпоэтином-а. У 2 (25%) из 8 больных ТБ с анемией (1 мужчина и 1 женщина), получивших полный курс рч-ЭПО, достоверного увеличения уровня НЬ не было выявлено. У них также не отмечалось достоверного прироста количества ретикулоцитов. Отсутствие эффекта у этих пациентов, вероятно, связано с крайне тяжелым течением туберкулезного процесса, резистентного к специфической полихимиотерапии, у 1 больного, к тому же, отмечался высокий уровень ФС - 1056 мкг/л, что подтверждает интенсивность воспалительного процесса.

Рис. 2. Дннамика уровня гемоглобина и рстикулоиитов на фоне рч-ЭПО терапии анемии подкожно у пациентов с туберкулезом легких (протокол I). __ т Рстикулоциты

Вторая группа состояла из 8 пациентов с ТБ легких и анемией, пяти мужчин и трех женщин, в возрасте 22-78 лет (средний возраст 43,88±6,75 лет). Рч-ЭПО вводили внутривенно в дозе 600 МЕ/кг массы тела 1 раз в неделю (протокол 2). Если доза в 600 МЕ/кг не давала эффекта, дальнейшее повышение дозы считалось нецелесообразным. В начале курса все пациенты дополнительно получали препараты сульфата железа (II) в дозе эквивалентной 200 мг элементарного железа в сутки. При отсутствии полного терапевтического ответа через 2 недели лечения, определяемого как повышение уровня гемоглобина на 5-7 г/л от исходного, при отсутствии трансфузий эритроцитарной массы, у первых троих пациентов с анемией, определяемой как ЖДА (ФС<50 мкг/л при повышенном СРБ или ФС<30 мкг/л при нормальном уровне СРБ), пероральный препарат железа был заменен на внутривенный (Венофер). В дальнейшем все пациенты этой группы с подтвержденной ЖДА изначально получали внутривенную ферротерапию. Из 8 человек курс лечения полностью закончили 6, из них целевого уровня НЬ достигли 5 пациентов. Положительный терапевтический эффект - достоверное повышение уровня НЬ и количества ретикулоцитов - был достигнут у 7 (87,5%) из 8 больных ТБ и анемией (рис. 3).

пациентов с туберкулезом легких (протокол 2). _ _ — Ретикулоциты

Средний уровень гемоглобина до начала лечения составлявший 76,87±5,34 г/л, к моменту окончания терапии у положительно ответивших пациентов достиг 116±5,56 г/л. Средний недельный прирост НЬ составил 8,37±1,35 г/л. Максимальный средний уровень ретикулоцитов составил 4,33±1,34% и отмечался после первой недели терапии эпоэтином-а. У 1 пациента (12,5%) из 8 больных ТБ легких с анемией двухнедельный курс лечения оказался неэффективным (средний недельный прирост НЬ составил 1,5 г/л). Дальнейшее лечение пациента не проводилось в связи с его самовольным уходом из отделения. У 1 из 7 ответивших на терапию пациентов, но не получившего полный курс рч-ЭПО, конечный уровень НЬ через одну неделю лечения составил 101 г/л. Пациент самовольно покинул стационар, не завершив курс терапии. Один пациент с тяжелым сопутствующим алкогольным гепатопанкреатитом получал эпоэтин-а в течение 6 недель с положительной динамикой (уровень гемоглобина до начала лечения составил 58 г/л, к моменту окончания терапии - 90 г/л). Лечение было прервано в связи с его самовольным уходом из стационара.

Таким образом, положительный терапевтический эффект - достоверное повышение уровня НЬ и количества ретикулоцитов - был достигнут у 13 (81,3%) из 16 больных ТБ (рис. 4). Из 16 пациентов курс лечения полностью закончили 12. Средний уровень гемоглобина до начала лечения 79,13±3,01 г/л, к моменту окончания терапии у положительно ответивших пациентов - 112,08±3,25 г/л. Средний недельный прирост НЬ

составил 7,28±0,90 г/л. Максимальный средний уровень ретикулоцитов составил 3,60±0,55% и отмечался на второй неделе терапии эпоэтином-а. У 3 пациентов повышение уровня НЬ на фоне лечения эпоэтином-а не отмечалось. Побочных эффектов на фоне лечения рч-ЭПО не было выявлено.

Недели

Рис. 4. Динамика уровня гемоглобина и ретикулоцитов на фоне рч-ЭПО терапии анемии у пациентов с туберкулезом легких. —т тт» м. РеТИКуЛОЦИТЫ

При сравнительном анализе результатов в двух группах с использованием разных протоколов рч-ЭПО терапии, наблюдается эффективность обеих схем. Достоверных различий начального и конечного уровней гемоглобина, количества ретикулоцитов, среднего недельного прироста НЬ между первой и второй группами не было выявлено. При сравнительно одинаковой эффективности рч-ЭПО терапии по протоколам 1 и 2, недельная доза эпоэтина-а при внутривенном введении была более низкой (600 МЕ/кг в неделю против 900 МЕ/кг в неделю при подкожном введении), что указывает на преимущества внутривенной рч-ЭПО терапии. Введение рч-ЭПО 1 раз в неделю также обеспечивает более высокую комплаентность терапии. Следовательно, для лечения анемии у пациентов с ТБ предпочтительной является внутривенная рч-ЭПО терапия.

Рч-ЭПО терапия, помимо прямого эритропоэзстимулирующего эффекта и связанного с ним повышения уровня НЬ, может иметь, на наш взгляд, и другие благоприятные для больных ТБ эффекты. В частности, форсированный рекомбинантным ЭПО эритропоэз в костном мозге требует большего количества железа, тем самым ограничивается доступ железа для МВТ. Поскольку МБТ является сидерофильным

микроорганизмом, ДЖ может ограничивать ее активность и благоприятно сказываться на течении инфекционного процесса. Кроме того, рч-ЭПО терапия потенциально способна улучшить качество жизни пациентов с ТБ и улучшить выживаемость, так как эти эффекты характерны для терапии любыми эритропоэзстимулирующими агентами. Так, в наблюдении .ГКа^азБег и соавт. лечение больных ревматоидным артритом рекомбинантным эритропоэтином оказалось эффективным и приводило не только к повышению уровня НЬ, но и к снижению активности заболевания.

Таким образом, предлагаемый нами протокол лечения анемии у пациентов с ТБ с использованием рч-ЭПО значительно улучшает качество оказания специализированной медицинской помощи пациентам с анемией на фоне ТИ. Адекватное и своевременное лечение туберкулезассоциированной анемии позволит более эффективно проводить противотуберкулезную химиотерапию и предупреждать неблагоприятные последствия анемии для больного ТБ.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность дефицита железа у пациентов с туберкулезом, обследованных с использованием комплекса биохимических тестов (СЖ, ОЖСС, НТЖ) и ФС, составила 35,5% у детей и 30% у взрослых. У детей с латентной туберкулезной инфекцией дефицит железа выявлен в 5,4% случаев, у детей с туберкулезом в 47,7% случаев.

2. Анемия выявлена у 11,1% детей и у 57,1% взрослых с туберкулезом. АХБ' является наиболее частым видом анемии у взрослых пациентов с туберкулезом легких.

3. Важным фактором патогенеза анемии при туберкулезе является неадекватно низкая продукция ЭПО степени анемии, обусловленная повышенной продукцией провоспалительных цитокинов.

4. Применение рч-ЭПО внутривенно в дозе 600 МЕ/кг массы тела 1 раз в неделю в сочетании с внутривенным введением препаратов железа при доказанном дефиците железа патогенетически обосновано и является эффективным и безопасным методом терапии анемии у пациентов с туберкулезом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные протоколы лечения анемии у пациентов с ТБ рекомендуются для широкого внедрения в клиническую практику, так как позволяют улучшить результаты оказания медицинской помощи больным с туберкулезной инфекцией.

2. Протоколы использования рч-ЭПО рекомендуется включить в стандарты лечения пациентов с туберкулезом и анемией, так как этот метод лечения является патогенетически обоснованным и значительно улучшает результаты терапии анемии у больных с туберкулезной инфекцией.

3. Показанием для начала рч-ЭПО терапии пациенту с туберкулезом является снижение НЬ<100-110 г/л.

4. Наиболее оптимальной схемой лечения анемии у пациентов с туберкулезом является внутривенное введение эпоэтин-а в дозе 600 ME/кг один раз в неделю. Пациентам с доказанным дефицитом железа (снижение ферритина сыворотки менее 50 мкг/л при повышенном уровне СРБ и менее 30 мкг/л при нормальном уровне СРБ) показано дополнительное внутривенное введение препаратов железа 100 мг в сутки не менее двух раз в неделю. Лечение следует проводить до повышения гемоглобина не более 110- 120 г/л.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Инякова Н.В.. Демихов В.Г., Камушкина О.Н., Морщакова Е.Ф. Метаболизм железа и иммунный статус при туберкулезной инфекции у детей // Саратов, апрель 2001. -с. 33.

• 2. Инякова Н.В., Демихов В.Г., Камушкина О.Н., Морщакова Е.Ф. Метаболизм железа и иммунный статус при туберкулезной инфекции у детей // Проблемы гематологии и переливания крови. Материалы I всероссийского съезда гематологов. - 2002. - №1. - с. 33.

3. Демихов В.Г., Инякова Н.В., Морщакова Е.Ф., Долженко E.H., Глобин В.И. Состояние обмена железа и иммунный статус при туберкулезной инфекции у детей дошкольного возраста. Сообщение I. Показатели обмена железа и иммунного статуса у тубинфицированных детей // Гематология и трансфузиология. - 2003. - т. 48, №2. - с. 4143.

4. Демихов В.Г., Инякова Н.В., Долженко E.H., Морщакова Е.Ф. Роль железа при туберкулезной инфекции у детей // XII национальный конгресс по болезням органов дыхания. Резюме докладов. - М., 2002. - с. 281.

5. Инякова H.В., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Долженко E.H., Зуйкова Г.И. Состояние обмена железа и иммунный статус у детей с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов // Вопр. гемат./онкол. и иммунопат. в педиатрии. - 2005. - т. 4, №2. -с. 82-85.

6. Inyakova Nataliya V., Demikhov Valéry G., Morshchakova Elena F., Dolzhenko Elena N„ Zuykova Galina I. Iron metabolism in latent tuberculosis infection children and pulmonary tuberculosis ones // Book of abstracts, First Congress of the International Biolron Society, Prague, 22-26 May 2005. - P. 101.

7. Камушкина О.H., Инякова H.В., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф. Изменение иммунного статуса при внелегочной форме туберкулеза у детей // Вопр. современной педиатрии. Материалы X конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". -2006.-т. 5, №1,-с.727.

8. Демихов В.Г., Инякова Н.В., Смирнова Т.А., Долженко E.H., Морщакова Е.Ф. Пилотное исследование эффективности применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемии при туберкулезе легких // В кн.: XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М., 2011. - с. 187.

9. Инякова Н.В., Демихов В.Г., Ефимов Е.А., Долженко E.H., Кравцова Н.Б., Морщакова Е.Ф. Состояние эритропоэза при анемиях у пациентов с туберкулезом // В кн.: XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М., 2011.-с. 267-268.

10. Инякова Н.В., Демихов В.Г., Долженко E.H., Кокунова Т.А., Мисюрева Т.Ю., Морщакова Е.Ф. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемии при туберкулезе легких (пилотное исследование) // Онкогематология. Материалы VII Российского симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». - М., 2011. - №2. - с. 38.

11. Demikhov V.G., Inyakova N.V., Dolzhenko E.N.. Morshchakova E.F. The use of recombinant human erythropoietin in anemic patients with lung tuberculosis (pilot study) // Haematologica 2011. - Vol. 96 (suppl 2). - P. 619.

Протокол 1

Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) для коррекции анемии при туберкулезе легких

Цель и задачи исследования:

1. Оценить эффективность рч-ЭПО в терапии анемии у пациентов с туберкулезом легких.

2. Оценить безопасность терапии рч-ЭПО у пациентов с туберкулезом легких. Дизайн исследования

Простое исследование случай-контроль. Критерии включения в протокол:

• Туберкулез легких

• Возраст от 18 лет

• Уровень гемоглобина < 110 г/л Критерии исключения из протокола:

• Индивидуальная непереносимость препарата

• Предшествующие нарушения мозгового и/или коронарного кровообращения

• Неконтролируемая артериальная гипертензия Конечные точки

Основные: уровень гемоглобина

Второстепенные: количество ретикулоцитов, показатель гематокрита (НО Лабораторные исследования

Перед началом введения рч-ЭПО:

• Общий анализ крови с подсчетом количества эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, уровня гемоглобина, гематокрита.

• Концентрация сывороточного железа, ферритина сыворотки, общая железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина

• Эритропоэтин в сыворотке На фоне лечения:

Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита - 1-2 раза в неделю.

После окончания введения рч-ЭПО:

Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита.

Терапевтический режим

После взятия анализов крови, всем пациентам энтерально назначаются препараты железа в стандартной дозе 5 мг элементарного железа/кг/сутки.

Препарат рч-ЭПО вводится подкожно по 200-300 МЕ/кг через день в зависимости от степени анемии.

Использовали рч-ЭПО "Эпрекс" производства Янссен Силаг (Швейцария), регистрационный номер П. №013583/01 и "Эпокрин" производства ГосНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург), регистрационное удостоверение Р. №003686/01.

В качестве стартовой разовой используется доза 200 МЕ/кг. При отсутствии терапевтического ответа через 2 недели применения рч-ЭПО разовая доза препарата увеличивается на 100 МЕ/кг. Увеличение дозы рч-ЭПО предусматривается при условии недостаточной скорости прироста уровня гемоглобина (< 5 г/л в 2 недели), максимально 300 МЕ/кг. Если доза в 300 МЕ/кг не дает эффекта, дальнейшее повышение дозы нецелесообразно. Коррекция дозы

Увеличение дозы рч-ЭПО при недостаточном эффекте (отсутствие повышения или снижение Ж и НЬ).

Если доза в 300 МЕ/кг не дает эффекта, дальнейшее повышение дозы нецелесообразно. Провести анализ резистентности больного к рч-ЭПО.

Индивидуальный подбор поддерживающей дозы при достижении целевых показателей (Ж 36-40 %, НЬ 110-120 г/л).

Если уровень НЬ повышается чрезмерно быстро (более чем на 20 г/л в неделю) или если его концентрация превышает 120 г/л, следует прекратить введение препарата. Побочные эффекты

Аллергические реакции купируются введением антигистаминных препаратов и, по показаниям, глюкокортикостероидов. Дальнейшее введение рч-ЭПО прекращается.

Протокол 2

Анемия на фоне туберкулеза - Эпокрин - 2010

Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина «Эпокрин» для коррекции анемии при туберкулезе легких

Цель и задачи исследования:

1. Оценить эффективность рч-ЭПО в терапии анемии у пациентов с туберкулезом легких.

2. Оценить безопасность терапии рч-ЭПО у пациентов с туберкулезом легких. Дизайн исследования

Простое исследование случай-контроль. Критерии включения в протокол:

• Туберкулез легких

• Возраст от 18 лет

• Уровень гемоглобина < 110 г/л Критерии исключения из протокола:

• Индивидуальная непереносимость препарата

• Предшествующие нарушения мозгового и/или коронарного кровообращения

• Неконтролируемая артериальная гипертензия Конечные точки

Основные: уровень гемоглобина

Второстепенные: количество ретикулоцитов, показатель гематокрита Лабораторные исследования

Перед началом введения рч-ЭПО:

• Концентрация сывороточного' железа, ферритина сыворотки, общая железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина

• Эритропоэтин в сыворотке На фоне лечения:

Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита - 1-2 раза в неделю.

После окончания введения рч-ЭПО:

Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита.

Терапевтический режим

После взятия анализов крови, всем пациентам назначаются препараты железа энтерально в стандартной дозе 5 мг элементарного железа/кг/сугки или парентерально при доказанном ДЖ железа (Ш)-гидроксид сахарозный комплекс (100 мг 2 раза в неделю, с расчетом курсовой дозы).

Эпокрин вводится в/в по 600 МЕ/кг I раз в неделю.

При отсутствии полного терапевтического ответа через 2 недели применения рч-ЭПО (повышение уровня гемоглобина на 5-7 г/л от исходного, при отсутствии трансфузий эритроцитарной массы) дальнейшее повышение дозы нецелесообразно. Коррекция дозы

Если доза в 600 МЕ/кг/нед не дает эффекта, дальнейшее повышение дозы нецелесообразно. Провести анализ резистентности больного к Эпокрину. Индивидуальный подбор поддерживающей дозы при достижении целевых показателей (НЬ 110-120 г/л, № 36-40 %).

Аллергические реакции купируются введением антигистаминных препаратов и, по показаниям, глюкокортикостероидов. Дальнейшее введение Эпокрина прекращается.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АХБ - анемия хронических болезней

ДЖ - дефицит железа

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖДЭ - железодефицитный эритропоэз

ИЗЖ - истощение запасов железа

МВТ - М tuberculosis

НТЖ - насыщение трансферрина железом

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

Рч-ЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

СЖ - сывороточное железо

СРБ - с-реактивный белок

ФС - ферритин сыворотки i

ТБ - туберкулез

ТИ - туберкулезная инфекция

ЭПО - эритропоэтин

INF-y - интерферон-у

НЬ - гемоглобин

Ht - гематокрит

MCV - средний объем эритроцита

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците

МСНС - средняя концентрация гемоглобина в одном эритроците

RBC - эритроциты

Rt-ретикулоциты

Отпечатано в ООО «Новатор» 390011, г. Рязань, р-н Южный Промузел, 21 Б. Усл. Печ. Л. 4,0 Тираж 100 экз. Подписано в печать 22.09.2011 г. Отпечатано с электронных носителей

Оглавление диссертации Инякова, Наталья Викторовна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АНЕМИЯ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ: СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ ПРОБЛЕМЫ: ПАТОГЕНЕЗ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).№

Введение.

1.1. Современные представления о регуляции метаболизма железа.

1.1.1. Трансферрин.

1.1.2. Трансферриновый рецептор.

1.1.3-. Ферритин.

1.1.4. Гепцидин - регулятор концентрации внеклеточного железа.

1.2. Железо и инфекция: анемия воспаления.

1 .2*. 1. Преодоление дефицита железа микроорганизмами.

1.2.2. Патофизиология анемии воспаления.

1.2.2.1. Нарушение метаболизма железа при анемии воспаления.

1.2.2.2. Укорочение периода жизни эритроцитов.

1.2.2.3. Нарушение эритропоэза.

1.2.2.4. Неадекватно низкая продукция ЭПО степени анемии.

1.2.3. Диагностика дефицита железа на фоне воспаления.

1.3. Актуальность проблемы туберкулеза.

1.3.1. Анемия при туберкулезе.

1.3.2. Роль железа при туберкулезной инфекции.

1.4. Лечение АХБ.

1.4.1. Лечение анемии при туберкулезе.

1.4.2. Ревматоидный артрит как модель эффективности рч-ЭПО терапии АХБ.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика пациентов с туберкулезной инфекцией.

2.2. Характеристика материала для лабораторного обследования.

2.3. Методы лабораторной диагностики.

2.4. Статистические методы.

ГЛАВА 3; РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Распространенность дефицита железа у пациентов с туберкулезной инфекцией.

3.1.1. Дефицит железа у детей с туберкулезной инфекцией.

3.1.2. Дефицит железа у взрослых пациентов с туберкулезом легких.

3.2. Распространенность и характер анемии у пациентов с туберкулезной инфекцией.

3.2.1. Распространенность и характер анемии у детей с ТИ.

3.2.2. Распространенность и характер анемии у взрослых пациентов с ТБ легких.

3.3. Эритропоэз у пациентов с ТБ и анемией.

3.3.1. Состояние эритропоэза у детей с анемией на фоне ТБ.

3.3.2. Состояние эритропоэза у взрослых с анемией на фоне ТБ.

3.4. Причины неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии при туберкулезе.

3.5. Использование рекомбинантного человеческого ЭПО для лечения анемий при туберкулезе.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Инякова, Наталья Викторовна, автореферат

Актуальность

Нарушение эритропоэза, как одно из проявлений системного воспалительного ответа, достаточно часто развивается' при активной туберкулезной инфекции, (,ТИ). У взрослых пациентов с туберкулезом (ТБ) легких снижение гемоглобина (НЬ) выявляется^ частотой от 16% до 94% [20, 102, 138]. Данных о распространенности анемий у детей с различными формами ТБ в литературе нами не найдено.

Природа гематологических изменений при ТИ- различна. Железодефицитная анемия* (ЖДА) иj анемия хронических болезней (АХБ) наиболее частые формы анемий у. пациентов с ТИ [7, 119, 122]. Все хронические инфекции, к которым^ относится и ТБ, могут быть причиной АХБ, патогенез которой- достаточно хорошо изучен. Нарушение эритропоэза и развитие* АХБ связано, главным образом, с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, что приводит к неадекватно низкой продукции эритропоэтина (ЭПО) почками и повышенному синтезу гепцидина — ключевых патогенетических факторов- анемии воспаления [93, 196, 197]. Сочетание пониженного' уровня железа сыворотки- с его* накоплением в клетках моноцитарно-макрофагальной системы (ММС) — характерная- особенность АХБ.

Состояние эритропоэза у пациентов с анемией на фоне ТИ изучено недостаточно. В литературе имеется единичное сообщение о неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии у пациентов с ТБ [62]. Правильная диагностика анемии у пациентов с ТИ представляется важной задачей, поскольку позволяет выбрать адекватную тактику терапии. Пероральная ферротерапия может быть неэффективной у пациентов с ТБ и анемией вследствие снижения всасывания железа в желудочно-кишечном тракте на фоне повышенной продукции гепцидина [197]. Кроме этого, М. tuberculosis (МБТ) является типичным сидерофильным микроорганизмом. Поэтому любые дополнительно поступающие в организм ионы железа в первую очередь могут утилизироваться МБТ и способствовать их активной репликации [148, 192].

Эффективное лечение АХБ, в том числе у больных ТБ, может улучшить качество жизни пациентов и исход основного заболевания. Поскольку неадекватно низкая степени анемии продукция ЭПО может быть причиной развития анемии при ТБ, следует рассчитывать на эффективное использование рекомбинантного человеческого ЭПО (рч-ЭПО) для ее коррекции. В доступной литературе данных о применении рч-ЭПО у пациентов с анемией на фоне ТБ нам найти не удалось.

Цель и задачи исследования

Задачи исследования

1. Определить показатели обмена железа (СЖ, ОЖСС, НТЖ, ФС) у больных ТИ.

2. Исследовать распространенность и виды анемий у пациентов с различными формами ТИ.

3. Оценить состояние эритропоэза у пациентов с анемией на фоне ТБ.

4. Обосновать целесообразность применения, эффективность и безопасность рч-ЭПО терапии анемии у пациентов с ТБ легких.

Научная новизна

Впервые в ходе выполнения работы показана неадекватно низкая-продукция ЭПО степени анемии, как один из наиболее важных патогенетических механизмов развития туберкул езассоциированной анемии.

На основании полученных нами данных впервые определены показания для рч-ЭПО терапии и разработаны протоколы использования рч-ЭПО для лечения анемии на фоне ТБ. Оценена эффективность и безопасность рч-ЭПО терапии анемии у пациентов с ТБ.

Практическая значимость

Учитывая, что анемия значительно ухудшает качество жизни пациентов и является независимым; фактором риска повышенной летальности^ внедрение рч-ЭПО терапии в качестве эффективного? метода лечения; анемии может улучшить результаты лечения ТБ у детей' и взрослых и, повысить, качество оказания специализированной-медицинской помощи пациентам с ТИ:,

Положения, выдвигаемые на защиту

1. При ТИ выявляются сложные, иногда комбинированные нарушения эритропоэза^. Это является основанием для строго дифференцированного! подхода к диагностике и лечению анемии на фоне ТИ.

2. Распространенность ДЖ у пациентов с Т№ составила 35,5% у детей и 30% у взрослых. Удельный вес анемий среди пациентов с ТБ составил 11,1% у детей« и 57,1% у взрослых. АХБ является наиболее частым видом анемии у взрослых пациентов с ТБ легких.

4. Использование рч-ЭПО является эффективным и безопасным методом терапии анемии при ТБ.

Внедрение в практику

Комплексная лабораторная диагностика и лечение по протоколу рч-ЭПО терапии анемий у пациентов с туберкулезом внедрены и осуществляются в

Рязанском областном клиническом противотуберкулезном диспансере, в детском туберкулезном санатории памяти В.И. Ленина п. Солотча и в детском туберкулезном санатории «Кирицы» Рязанской области.

Результаты работы представлены на научных конференциях ФНКЦ ДГОИ, VII, VIII и XVIII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство, Москва (2000, 2001, 2011 гг.), Всероссийской научно - практической конференции "Новые технологии в медицине", Саратов* (2001 г), XII национальном конгрессе по болезням, органов дыхания, Москва (2002г.), VIII Конгрессе педиатров России, Москва» (2003 г.), First Congress of the International Biolron Society, Прага, Чешская республика (2005 г.), The Third Congress of the International Biolron. Society and' 8th International Symposium on Microbial Iron Transport, Storage and Metabolism. International Biolron Society, Порто, Португалия' (2009 г.), EHA, Лондон> (2011г.), VII Российском симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний», Москва (2011 г.), Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения», Санкт-Петербург (2011 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в XXI веке», Рязань .(2011 г.).

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, включающих результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа

Заключение диссертационного исследования на тему "Распространенность и методы коррекции нарушений обмена железа при туберкулезной инфекции"

ВЫВОДЫ

2. Анемия выявлена у 11,1% детей и у 57,1%-взрослых с туберкулезом. АХБ является наиболее частым видом анемии у взрослых пациентов с туберкулезом легких.

3. Важным фактором патогенеза анемии, при туберкулезе является неадекватно низкая продукция ЭПО степени анемии, обусловленная повышенной продукцией провоспалительных цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные протоколы лечения анемии у пациентов • с ТБ рекомендуются для широкого внедрения в клиническую практику, так как позволяют улучшить результаты оказания медицинской помощи больным с туберкулезной инфекцией.

3. Показанием для начала рч-ЭПО терапии пациенту с туберкулезом является снижение НЬ< 100-110 г/л.

4. Наиболее оптимальной схемой лечения анемии у пациентов с туберкулезом является внутривенное введение эпоэтин-а в дозе 600 МЕ/кг один раз в неделю. Пациентам с доказанным дефицитом железа (снижение ферритина сыворотки менее 50 мкг/л при повышенном уровне СРБ и менее 30 мкг/л при нормальном уровне СРБ) показано дополнительное внутривенное введение препаратов железа 100 мг в сутки не менее двух раз в неделю. Лечение следует проводить до повышения гемоглобина не более 110 - 120 г/л.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Инякова, Наталья Викторовна

1. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Севостьянова Т.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу у детей и подростков в России // Туберкулез и болезни легких. Материалы IX съезда фтизиатров России 2011г. 2011. - №4. - с. 22.

2. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Пособие для врачей: под ред. Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н. М.: МАКС Пресс, 2004. - с. 216.

3. Анемия скрытая эпидемия / Пер. с англ. Тарасовой И.С. - М.: «МегаПро», 2004 - 76 с.

4. Богородская Е.М., Смердин C.B., Стерликов С.А. Организационные аспекты лечения больных туберкулезом в современных социально-экономических условиях. М.: Нью-Терра, 2011. — 216 с.

5. Васильева Е.Б., Шибакова Н.Б. Туберкулез и ВИЧ инфекция у детей // Туберкулез и болезни легких. Материалы IX съезда фтизиатров России 2011г.-2011.-№4. С. 80.

6. Волошина В.В., Фомичева Н.И. Эффективность лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких на фоне сопутствующей железодефицитной анемии // Проблемы туберкулеза. -2002. №2.-с. 10-12.

7. Глобальная борьба с туберкулезом: эпидемиология, стратегия, финансирование. Доклад ВОЗ 2009. ' доступ:http://www.whoлntУtb/publications/globalrepolt/2009/keypoints/ru/index.ht ш1.

8. Демихов В.Г., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. и др. Распространенность и вероятность перехода дефицита железа в анемию у детей школьного' возраста//Гематол. и трансфузиол. 2001. - т.46, №6.,- с.17-18.

9. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. ЭРИТРОПОЭЗ, ЭРИТРОПОЭТИН, ЖЕЛЕЗО "Молекулярные и клинические аспекты: -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 304 с.

10. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. М., 2003". - 448 с.

11. Румянцев * А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А. Д. Эритропоэтин: биологические свойства; возрастная регуляция* эритропоэза, клиническое применение. М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2002: - 400 с.

12. Соболева М.К. Клинические и лабораторные маркеры дефицита и перегрузки организма железом // В кн. Дефицит, железа и железодефицитная анемия у детей. — М. Славянский, диалог. - 2001. -С. 71-87.

13. Сон И.М., Нечаева А.Б., Стерликов С.А. и др. Отраслевые показатели противотуберкулезной работы в 2009 2010 г.г. Статистические материалы. - М.: 2011. — 60 с.

14. Титлова И.В., Азаматова М.М., Ягафарова Р.К. Роль противотуберкулезных санаториев в профилактике туберкулеза у детей // Туберкулез и болезни легких. Материалы IX съезда фтизиатров России* 2011г. -2011.- №5. -с. 187.

15. Туберкулез. Информационный бюллетень №104. ВОЗ, май 2010. — Доступ: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fsl04/ru/index.html.

16. Убайдуллаев А. М., Белоцерковец В.Г. Повышение эффективности лечения больных туберкулезом легких при применении региональной лимфотропной терапии // Проблемы туберкулеза — 1999. №6. — с. 14-16.

17. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2009 году. М.: ООО «РПЦ Прима», 2010.- 192с.

18. Abrams D.I., Steinhart С., Frascino R. Epoetin alfa therapy for anaemia in HIV-infected patients: impact on quality of life // IntJSTDAIDS. 2000. -Vol. 11.-P. 659-665.

19. Adamson J. W. The relationship of erythropoietin and iron metabolism to red blood cell production in humans // Semin. Oncol. — 1994. — Vol. 21. P. 915.

20. Akesson A., Bjellerup P., Berglund M., et аГ. Serum Transferrin receptor: a specific marker of iron deficiency in pregnancy // Am. J. Clin. Nutr. 1998. -Vol. 68 (6).-P. 1241-1246.

21. Andrews N.C. Disorders of iron metabolism. // New Engl. J. Med. 1995. -Vol. 341 (26). - P. 1986-1995.

22. Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link // J. Clin. Invest.-2004.-Vol. 113 (9).-P. 1251-1253.

23. B. de Benoist, McLean E., Egli I., Cogswell M. Worldwide prevalence of anaemia. WHO global database on anaemia. World health organization 1993 -2005.

24. Baer A.N., Dessypris E.N., Goldwasser E., et al. Blunted erythropoietin response to anaemia in rheumatoid arthritis // Br. J. Haematol. — 1987. Vol. 66.-P. 559-564.

25. Balkwill F., Osborne R., Burke F., et: al. Evidence for tumor necrosis factor/cachectin production in cancer // Lancet. 1987. - Vol. 2. - P. 1229• 1232. . :

26. Baynes R.D. Assessment of iron status // Clin.Biochem. — 1996. Vol. 29. -P. 209-215.

27. Beaumont C.,, Beris P., Beuzard Y., Brugnara C., eds. Disorders of iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis. Forum service editore, Genoa, Italy, 2006, page 97 figure 11, by permission of European School: of Haemotology.

28. Beaumont C:, Vanlont S. Iron homeostasis // ESH. 2006. - P. 392-406.

29. Beguin Y., demons G.K., Pootrakul P., Fillet G. Quantitative assessment of erythropoiesis and functional classification of anemia based on measurements of serum transferrin receptor and erythropoietin // Blood; 1993. - Vol. 8!. -P. 1067-1076.

30. Beguin Y. Erythropoietin and the anemia of cancer // Acta Clin. Belg. -1996.-Vol. 51.-P. 36-52.

31. Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status // Clin. Chimica Acta. 2003. - Vol. 329. - P. 9-22.

32. Blick M., Sherwin S.A., Rosenblum M;, Gutterman J. Phase 1 study of recombinant tumor necrosis factor in cancer patients // Cancer Res. 1987. — Vol. 47. -P. 2986-2989.

33. Boelaert J.R., Daneels R.F., Schurgers M.L., et al. Iron overload in haemodialysis patients increases the risk of bacteraemia: A prospective study // Nephrol. Dial. Transplant. 1990. - Vol-. 5. - P. 130-134.

34. Boelaert J.R., Vandecasteele S.J., Appelberg R., Gordeuk V.R. The effect of the host's iron status on tuberculosis // J. Infect. Dis. 2007. - Vol. 195. - P. 1745-1753.

35. Bothwell Т.Н., Charlton R.W., Cook J.D., Finch C.A. Iron metabolism in man.- Oxford', United'Kingdom: Blackwell- Scientific Publications, 1979. -576 p.

36. Bourantas K.L., Xenakis T.A., Hatzimichael'E.C., et al. Peri-operative use of recombinant human erythropoietin in Jehovah's- Witnesses // Haematologica. 2000. - Yob 85. - P. 444-445.

37. Carlsson J., Hofling J.F., Sundqvist G.K. Degradation of albumin, haemopexin,* haptoglobin and transferrin by black-pigmented Bacteroides species // J. Med. Microbiol. 1984. - Vol: 18. - P. 39-46.

38. Carriaga M.T., Skikne B.S., Finley В., et al. Serum transferrin receptor for the defection of iron deficiency in pregnancy // Am. J. Clin. Nutr. 1991. - Vol. 54.-P. 1077-1081.

39. Cartwright G.E., Wintrobe M.M. The anemia of infection: a review // Adv. Intern. Med. 1952. - Vol. 5. - P. 165-226.

40. Cella D. Factors influencing quality of life in cancer patients: anemia and fatigue // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. - P. 43-46.

41. Chijiwa Т., Nishiya K., Hashimoto K. Serum transferrin receptor levels in patients with rheumatoid artritis are correlated with indicators anemia // Clin. Rheumatol. — 2001. — Vol. 20 (5). P. 307-313.

42. Collins A.J., LiS., St. Peter W., et al. Death,, hospitalization, and economic associations among incident hemodialysis patients with hematocrit values of 36 to 39% // J. Am; Soc. Nephrol. 2001. - Vol. 12. - P. 2465-2473;

43. Cook J.D. The measurment of serum transferrin receptor // Am. J. Med. Sci. — 1999. Vol. 318 (4). - P. 269-276.

44. Cooper A.M:, DaltomD;K., Stewart T.Ai, et al; Disseminated tuberculosis im interferon dismpted mice //. J: Exp. Med; 1993. - Volt 178; - P:"2243-2247; :

45. Cowart R.E., Foster B.G. Differential effects of iron on the growth of Listeria monocytogenes: minimum requirements and; mechanism of acquisition // J. Infect. Dis:- 1985.-Vol. 151,-P. 721-730.

46. Cronje L., Edmondson N., Eisenach K.D., Bomman L. Iron and iron chelating agents modulate Mycobacterium tuberculosis growth and monocyte-macrophage viability and effector functions // FEMS Immunol. Med. Microbiol.-2005.-Vol; 45;-P. 103-1121

47. Crosa J.H., Walsh C.T. Genetics and; assembly line enzymology of siderophore biosynthesis in bacteria // Microbiol. Mol. Biol: Rev. — 2002. — Vol. 66.-P. 223-249.

48. Curt G.A Impact of fatigue on quality of life in oncology patients // Semin. Hematol. 2000. - Vol. 37. - P. 14-17.

49. De Voss J.J., Rutter K., Schroeder B.G., Barry C.E. III. Iron acquisition and metabolism by mycobacteria // J. Bacteriol. — 1999. Vol. 181 (15): - P. 4443-4451.

50. Dennison H.A. Limitations of ferritin as a marker of anemia in end stage renal disease // ANNA J. 1999. - Vol. 26. - P. 409-414.

51. Denz H., Fuchs D., Huber H., et al. Correlation between neopterin, interferon-gamma and haemoglobin in patients with haematological disorders // Eur. J. Haematol 1990. - Vol. 44. - P.186-189.

52. Eastgate J.A., Symons J.A., Wood N.C., et al. Correlation of plasma interleukin 1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis // Lancet. -1988.-Vol. 2.-P. 706-709.

53. Ebrahim O., Folb P!., Robson S.C., Jacobs P. Blunted erythropoietin response to anaemia in tuberculosis // Eur. J. Haematol: 1995. - Vol. 55 (4). -P. 251-254.

54. Fantini F., Gattinara M., Gerloni V., et al. Severe anemia associated with active systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with recombinant human erythropoietin: a pilot study // Arthritis Rheum. 1992. — Vol. 35.-P. 724-726.

55. Faquin W.G.,, Schneider T.J., Goldberg M.A. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production // Blood*. 1992. -Vol'. 79. - P. 1987-1994.

56. Ferguson B.J., Skikne B.S., Simpson K.M., et al. Serum transferrin receptor distinguishes the anemia of chronic disease from iron deficiency anemia // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. - P. 385-390.

57. Fillet G., Beguin Y., Baldelli L. Model of reticuloendothelial iron metabolism in humans: abnormal behaviour in idiopathic hemochromatosis and in inflammation // Blood. 1989. - Vol. 74. - P. 844-851.

58. Fillet G., Beguin Y. Monitoring of erythropoiesis by the serum transferrin receptor and erythropoietin // Acta Clin. Belg. 2001. - Vol. 56 (3). - P. 146154.

59. Finch C. Regulators of iron balance in. humans // Blood 1994; 84: P. 16971702.

60. Fleming R.E., Sly W.S. Hepcidin: a putative iron regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease editorial. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2001. Vol. 98. - P. 8160-8162.

61. Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J., et al. An essential role for interferon in resistance in Mycobacterium tuberculosis infection // J. Exp. Med. — 1993. — vol. 178.-P. 2249-2254.

62. Francis J., Macturk H.M., Madinaveitia J., Snow G:A. Mycobactin, a growth factor for Mycobacterium johnei. I.Isolation from M.phlei // Biochem. J. -1953.-Vol. 55.-P. 596-607.

63. Frost A.E., Keller C.A. Anemia and erythropoietin levels in recipients of solid organ transplants // Transplantation. 1993. - Vol. 56. - P. 1008-1011.

64. Gangaidzo I.T., Moyo V.M., Mvundura E., et al. Association of pulmonary tuberculosis with increased dietary iron // J. Infect. Dis. 2001. - Vol. 184. -P. 936-939.

65. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation// Blood. -2003. -Vol. 102.-P. 783-788.

66. Gasche C., Dejaco C., WaldhoerT., et al. Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126. - P. 782-787.

67. Gasche C., Waldhoer T., Feichtenschlager T., et al. Prediction of response to iron sucrose in inflammatory bowel disease-associated anemia // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 2382-2387.

68. Goldenberg A. S. Haematological abnormalities and mycobacterial infections» / eds. Tuberculosis Rome W.N. Garay S., Little Brown and Company Boston, 1996.-P. 645-652.

69. Goldwasser E., Bern N., Hermine O. Some aspects of the regulation of erythropoietin gene expression // Semin. Hematol. 1991. - Vol. 28. - P. 2834.

70. Goodnough L.T., Skikne B., Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 823-833.

71. Greendyke R.M., Sharma K., Gifford F.R. Serum levels of erythropoietin and selected cytokines in patients with anemia of chronic disease // Am. J. Clin. Pathol. 1994. - Vol. 101. - P. 338-341.

72. Grosbois B., Decaux O., Cador B., et al. Human iron deficiency // Bull. Acad. Natl. Med. 2005. - Vol. 189, № 8. - P. 1649-1712.

73. Gunshin H., MacKenzie B. Berger U.V. et al. Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter // Nature. 1997. - Vol. 388. - P. 482-488.

74. Harrison L., Shasha D., Shiaova L., et al. Prevalence of anemia in cancer patients undergoing radiation therapy // Semin. Oncol. 2001. - Vol. 28. - P. 54-59.

75. Hochberg M.C., Arnold C.M., Hogans B.B., et aL Serum immunoreactive erythropoietin in rheumatoid arthritis: impaired response to anemia // Arthritis Rheum. 1988.-Vol. 31.-P: 1318-1321.

76. Iron Metabolism in Health and Disease / ads. Brock J.H. et al*. London, 1994. - P. 189-225.

77. Jelkmann W., Pagel PL, Wolff M., Fandrey J. Monokines inhibiting erythropoietin production in human hepatoma cultures and in isolated perfused rat kidneys // Life Sci. 1992. - Vol. 50. - P. 301-308.

78. Junca J., Fernandez-Aviles, E., Oriol A., et al. The usefulness of tHe serum" transferrin receptor in detecting iron deficiency in the anemia of chronic disorders // Haematologica. 1998. - Vol. 83. - P: 676-680.

79. Jurado R.L. Iron, infections, and anemia of inflammation // Clin. Infect. Dis. -1997.-Vol. 25 (4).-P. 888-895.

80. Kaltwasser J.P., Kessler U., Gottschalk R., et al. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis // Rheumatol. 2001. - Vol. 28. - P. 2430-2436.

81. Kemna E., Tjalsma H., Laarakkers C. et al. Novel urine hepcidin assay by mass spectrometry//Blood. 2005. - Vol. 106. - P. 3268-3270.

82. Konijn A.M., Hershko C. Ferritin synthesis in inflammation. 1. Pathogenesis of impaired iron release // Br. J. Haematol. — 1977. Vol. 37. - P. 7-16.

83. Krause A., Neitz S., Magert H.J., et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity // FEBS Lett. — 2000. -Vol. 480.-P. 147-150.

84. Krithika R., Marathe U., Saxena P., et al. A genetic locus required for iron acquisition in Mycobacterium tuberculosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2006. Vol. 103. - P. 2069-2074.

85. Lammi-Keefe C.J., Lickteig E.S., Ahluwalia N., Haley N.R. Day-to-day variation in iron status indexes is similar for most measures in elderly women with and without rheumatoid arthritis // J. Am. Diet. Assoc. 1996. - Vol. 96. -P. 247-251.

86. Lee P., Gelbart T., West C., et al. Seeking candidate mutations that affect iron homeostasis // Blood Cells Mol. Dis. 2002. - Vol. 29. - P. 471-487.

87. Lee W., Kang Y.A., Yoon Y.S., et al. The Prevalence and Evolution of Anemia Associated with Tuberculosis // J. Korean Med. Sci. — 2006. Vol. 21.-P. 1028-1032.

88. Leitgeb C., Pecherstorfer M., Fritz E., et al. Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human erythropoietin // Cancer. 1994; 73:2535-2542.

89. Lewin R. How microorganisms transport iron // Science. 1984; 225: 401-402.

90. Lipschitz D.A., Cook J.D., Finch C.A. A clinical evaluation of serum ferritin as an index of iron stores// N. Engl. J. Med. 1974. - Vol. 290. - P. 1213.

91. Locatelli F., Pisoni R.L., Combe C., et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European countries: association with morbidity and mortality in the

92. Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)-// Nephrol. Dial. Transplant.-2004.-Vol. 19.-P. 121-132.

93. Lounis N., Truffot-Pernot C., Grosset J., et al. Iron and Mycobacterium tuberculosis infection // J. Clin. Virol. 2001. - Vol. 20. - P. 123-126.

94. Ludwig H., Fritz E., Leitgeb C., et al. Prediction of response to erythropoietin treatment in chronic anemia of cancer // Blood. 1994. — Vol. 84. - P. 10561063.

95. Majore S., Binni F., RicercaB.M., et al. Absence of hepcidin gene mutations in 10 Italian patients with primary iron overload // Haematologica. 2002*. -Vol. 87.-P. 221-222.

96. MamusS.V., Beck-Schroeder S., Zanjani E.D. Suppression of normal human erythropoiesis by gamma interferon in vitro. Role of monocytes and T lymphocytes // J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 75 (5). - P. 1496-1503.

97. Marshall B.J., Ratledge C. Salicylic acid biosynthesis and its control in Mycobacterium smegmatis // Biochim. Biophys. Acta. 1972. — Vol. 264. -P. 106-116.

98. McMahon L.P., Mason K., Skinner S.L, et al. Effects of haemoglobin normalization on quality of life and cardiovascular parameters in end- stage renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15. - P. 1425-1430.

99. Means R.T., Krantz S.B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease // Blood. 1992. — Vol. 80.-P. 1639-1647.

100. Means R.T. Pathogenesis of the anemia of chronic disease: A cytokine mediated anemia // Stem. Cells. (Dayt). 1995. - Vol. 13. - P. 32-37.

101. Means R.T. Recent developments in the anemia of chronic disease // Curr. Hematol. Rep. 2003. - Vol. 2. - P. 116-121.

102. Miller C.B., Jones R.J., Piantadosi S., et al. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer // N. Engl. J. Med. — 1990. Vol! 322. -P. 1689-1692.

103. Moldawer L.L., Marano M.A., Wei H., et al. Cachectin/tumor necrosis factor-a alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo // FASEB J. -1989.-Vol.3:-P. 1637-1643.

104. Morris C.D., Bird A.R., Nell H. The haematological and biochemical changes in severe pulmonary tuberculosis // Q. J. Med. 1989. - Vol. 73. - P. 11511159.

105. Muirhead N., Hodsman A.B. Occult infection and resistence of anaemia to r-HuEpo therapy in renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. 1990. - Vol. 5. -P. 232-234.

106. Mulero V., Block J.H. Regulation of iron metabolism in murine J774 macrophages: role of nitric oxide-dependent and -independent pathways following activation with interferon and lipopolysaccharide // Blood. — 1999. -Vol. 94.-P. 2383-2389.s

107. Muller H.M., Horina J.H., Kniepeiss D., et al. Characteristics and clinical relevance of chronic anemia in adult heart transplant recipients // Clin. Transplant. -2001. Vol. 15. - P. 343-348.

108. Murphy E.A, Bell AL, Wojtulewski J., et al. Study of erythropoietin in treatment of anaemia in patients with rheumatoid arthritis // B. M. J. 1994. — Vol. 309.-P. 1337-1338.

109. Murphy S.T., Parfrey P.S. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in end-stage renal disease // Semin. Nephrol. 2000. - Vol. 20. — P. 350-355.

110. Neilands J.B. Microbial iron compound //. Annu Rev. Biochem. 1981. Vol. 50. - P. 715-731.

111. Nemeth E., Valore E.V., Territo M., et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acutephase protein // Blood. — 2003. — Vol. 101.-P. 2461-2463.

112. Nicolas G., Bennoun M., Devaux I., et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2001. - Vol! 98. - P. 87808785.

113. Nicolas G., Bennoun M., Porteu A., et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin // Proc. Natl. Acad. Sci. US A.-2002. Vol. 99. - P. 4596-4601.

114. Nicolas G., Chauvet C., Viatte L., et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110. - P. 1037-1044.

115. Nielsen O.J., Andersen L.S., Hansen N.E., Hansen T.M. Serum transferrin receptor levels in anaemic patients with rheumatoid arthritis // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1994. - Vol. 54. - P. 75-82.

116. Nissenson A.R., Goodnough L.T., Dubois R.W. Anemia: not just an innocent ystander? // Arch. Intern. Med. 2003. - Vol. 163. - P. 1400-1404.

117. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000 // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol. 37 (Suppl 1). - P. 182-238.

118. Olakanmi O., Schlesinger L.S., Ahmed A., Britigan B.E. The nature of extracellular iron influences iron acquisition by Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. 2004. - Vol'. 72. - P. 2022-2028.

119. Olaniyi J.A., Aken'Ova Y.A. Haematological profile- of patients with pulmonary tuberculosis in Ibadan, Nigeria1// Afr. J. Med. Med: Sci. 2003. -Vol. 32.-P: 239-242.

120. Park C.H:, Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276.-P. 7806-7810.

121. Peeters H.R., Jongen-Lavrencic M., Raja AN., et al. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoidarthritis of recent onset //Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol. 55. - P. 162-168.

122. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B., et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload // J. Biol. Chem. 2001. — Voll 276. - P. 7811-7819.

123. Pincus T., O'Dell J.R., Kremer J.M. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a preventive strategy // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 131. - P. 768-774.

124. Ponka P. Tissue specific regulation»of iron metabolism and heme synthesis: Distinct control mechanisms in erythroid cells // Blood. — 1997. — Vol. 89. — P. 1-25.

125. Ponka P. Cellular iron metabolism // Kidney International. — 1999. — Vol. 55 (Suppl.69).-P. 2-11.

126. Pootrakul P., Kitcharoen K., Yansukon P., et al. The effect of erythroid hyperplasia on iron balance // Blood. 1988. - Vol. 71. - P. 1124-1129.

127. Popa E.C., Cernat R.C. Iron status in pulmonary tuberculosis // Eur. Respire. J. 2005. - Vol. 26 (Suppl. 49). - P. 427.

128. Punnonen K., Irjala K., Rajarnaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency // Blood. 1997. — Vol. 9. -P. 1052-1057.

129. Ratledge C. Metabolism of iron and other metals by mycobacteria // Microbiol. Ser. 1984. - Vol. 15. - P. 603-627.

130. Reizenstein P. Hematologic stress syndrome. The biological response to disease. N.Y., Praeger Publishers, 1983. - 190 p.

131. Revel-Vilk S., Tamary H., Broide E., et al. Serum transferrin receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease // Eur. J. Pediatr. — 2000. Vol. 159. - P. 585- 589.

132. Revicki D.A, Brown R.E., Henry D.H., et al. Recombinant human erythropoietin and health-related quality of life of AIDS patients with anemia // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1994. - Vol. 7. - P. 474-484.

133. Reynolds P. Newborns have unique confounding factors regarding the TfR—F ratio // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonata. Ed. 2001. - Vol. 85. - P. 146.

134. Riedel D., Remus A., Fitscher B. Characterization and partial purification of a ferrireductase from human duodenal microvillus membranes // Biochem. J. — 1995. Vol. 309. - P. 745-748.

135. Rindi L., Lari N., Garzelli C. Search for. genes potentially involved in Mycobacterium tuberculosis virulence by mRNA differential display // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 258. - P. 94-101.

136. Rodriguez G.M., Voskuil M.I., Gold B., et al. ideR, An essential gene in Mycobacterium tuberculosis: role of IdeR in iron-dependent gene expression, iron metabolism, and oxidative stress response // Infect. Immun. 2002. -Vol. 70.-P. 3371-3381.

137. Rodriguez G.M., Smith I. Mechanisms of iron regulation in mycobacteria: role in physiology and virulence // Mol. Microbiol. — 2003. Vol. 47. - P. 1485-1494.

138. Roetto A., Papanikolaou G., Politou M., et al. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis // Nat. Genet. -2003.-Vol. 33.-P. 21-22.

139. Salvarani C., Casali B., Salvo D., et al. The role of interleukin-1, erythropoietin and' red cell bound immunoglobulins in the anaemia of rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 1991. - Vol. 9. - P. 241-246.

140. Schaible U.E., Strugill-Koszycki S., Schlesinger P.H., Russell D.G. Cytokine activation leads to acidification and increases maturation of Mycobacterim avium-containing phagosomes in murine macrophages // J. Immunol. 1998. -Vol. 160. -P. 1290-1296.

141. Schaible U.E., Kaufmann S.H. Iron and microbial infection // Nat. Rev. Microbiol. 2004. - Vol. 2. - P. 946-953.

142. Schilling R.F. Anemia of chronic disease: a misnomer editorial. // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115. - P. 572-573.

143. Schlesinger, LS. Phagocytosis and Toll-like Receptors in Tuberculosis. In Tuberculosis 2nd Edition. Ed. by« Rom4 W.M., Garay S.M. Lippincott, Williams, and Wilkins, 2004. - 203-214.

144. Schnappinger D., Ehrt S., Voskuil M.I:, et al. Transcriptional adaptation of Mycobacterium tuberculosis within macrophages: insights into the-phagosomal environment // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 198. - P. 693-704.

145. Semba R.D., Kumwenda N., Hoover D.R., et al. Assessment of iron status using plasma transferrin receptor in pregnant women with and without human immunodeficiency virus infection in Malawi // Eur. J. Clin. Nutr. 2000. — Vol. 54. - P. 872-877.

146. Shike H., Lauth X., Westerman M.E., et al. Bass hepcidin is a novel■».antimicrobial peptide induced by bacterial challenge // Eur. J. Biochem. -2002. Vol. 269. - P. 2232-2237.

147. Sow F.B., Florence W.C., Satoskar A.R., et al. Expression and localization of hepcidin in macrophages: a role in host defense against tuberculosis // J. of Leukocyte Biol. 2007. - Vol. 82. - P. 934-945.

148. Sowade O., Warneke H., Scigalla P., et al. Avoidance of allogeneic bloodtransfusions by treatment with epoetin beta (recombinant humanerythropoietin) in patients undergoing open-heart surgery // Blood. 1997. -Vol. 89.-P. 411-418.

149. Spivak J.L., Barnes D.C., Fuchs E., Quinn T.C. Serum immunoreactive erythropoietin in HIV-infected patients // JAMA. 1989. - Vol. 261. - P. 3104-3107.

150. Stefanelli M., Bentley D., Cavill I., Roser H.P. Quantitation of reticuloendothelial iron kinetics in humans // Am. J. Physiol. 1984. - Vol. 247. - P. 842-849.

151. Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of end-stage renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16 (Suppl 7). - P. 36-40.

152. Taetle R., Honeysett J. M. Interferon modulates human monocyte/macrophage transferrin receptor expression // Blood. 1988. — Vol. 71.-P. 1590-1595. ,

153. Tarng D.C., Huang T.P. Uraemic pericarditis: a reversible inflammatory stage of resistance to recombinant human erythropoietin haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 1993. - Vol. 8. - P. 568-570.

154. Thomas L. Transferrin saturation. In: Thomas L, ed. Clinical laboratory diagnostics. Frankfurt: TH-Books, 1998. - P. 275-277.

155. Thomas S., Thomas L. Biochemical Markers and Hematologic Indices in the Diagnosis of Functional Iron Deficiency // Clinical. Chemistry. 2002. - Vol. 48 (7).-P. 1066-1076.

156. Unger E.F., Thompson A.M., Blank MJ., Temple R. Erythropoiesis-Stimulating Agents — Time for a Réévaluation // N. Engl. J. Med. 2010; -Vol. 362. (3).-P. 189-192.

157. Vadhan-Raj S., AI-Katib A., Bhalla R. et al. Phase 1 trial; of recombinant intertferon gamma in cancer patients// J. Clin. Oncol. 1986. - Vol. 4. - P. 137-146.

158. Valderrabano F. Quality of life benefits of early anaemia treatment//Nephrol. , Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15 (suppl 3). - P. 23-28.

159. Van Iperen C.E., van de Wiel A., Marx J-J. Acute event-related anaemia // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 115. - P. 739-743. .

160. Van Putten J.P.M. Iron acquisition and the pathogenesis of meningococcal and gonococcal; disease // Med. Microbiol. Immunol. (Bérl), — 1990. — Vol. 179.-P. 289-295.

161. Via L.E., Fratti R.A., McFalone M., et al. Effects of cytokines on mycobacterial phagosome maturation // J. Cell Sci. 1998. - Vol. 111. - P. 897-905.

162. Ward H.P., Kumick J.E., Pisarczyk M.J. Serum level of erythropoietin in anemias associated with chronic infection, malignancy, and primary hematologic disease // J. Clin. Invest. 1971. - Vol. 50. - P. 332-335.

163. Weinberg E.D. Iron and infection // Microbiol. Rev. 1978. - Vol. 42. - P. 45-66.

164. Weinberg E.D. Iron withholding: a defense against infection and neoplasia // Physiol Rev. 1984. - Vol. 64. - P. 65-102.

165. Weinberg, E.D; Iron, loading and disease surveillance // Emerg. Infect. Dis. -1999.- Vol. 5.-P. 346-352. '

166. Weiss G., Houston T., Kastner S., et al. Regulation- of cellular iron ' metabolism by; erythropoietin: Activation of iron regulatory protein and upregulation of transferrinr-receptor in:erythroid:cells7/ Blood: — 1997. Vol. 89.-P. 680-687.

167. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease // Blood Rev. 2002.-Vol. 16.-P. 87-96.

168. Wilson A., Reyes E., Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature // Am. J. Med. 2004. - Vol. 116 (Suppl 7A). - S. 44-49.

169. Worwood M. The laboratory assessment of iron status — an update // Clinica Chimica Acta. 1997. - Vol. 259. - P. 3-23.

170. Zhong W., Lafuse W.P., Zwilling B.S. Infection with Mycobacterium avium differentially, regulates the expression of iron transport protein mRNA inmurine peritoneal macrophages // Infect. Immun. — 2001. Vol. 69. - P. 6618-6624.

171. Zoli A., Altomonte L., Mirone L., et al. Serum transferring receptors in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1994. - Vol. 53. - P. 699-701.

172. Zucker S. Friedman S., Lysik R.M. Bone marrow erythropoiesis in the anemia of infection, inflammation, and malignancy // J. Clin. Invest. 1974. -Vol. 53.-P. 1132-1138.