Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ранняя диагностика и прогноз формирования микрососудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков

На правах рукописи

(

| ООЭ473248 МИХАЙЛИЧЕНКО ЛИЛИЯ СЕРГЕЕВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ ФОРМИРОВАНИЯ МИКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 с г;.;;: :г -1

Ростов-на-Дону 2009

003473248

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель: кандидат медицинских наук

Пузикова Олеся Зиновьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Логачев Михаил Федорович доктор медицинских наук, профессор Летифов Гаджи Муталибович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится июня 2009 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан мая 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) - тяжелое хроническое заболевание, часто приводящее к инвалидности и смерти. Его лечение является одной из приоритетных задач современной мировой медицины. В мире более 150 миллионов человек страдают сахарным диабетом и налицо отчетливая динамика увеличения распространения заболевания. В России официально зарегистрировано около 2,5 миллиона человек, больных диабетом (И.И.Дедов, 2006). Микроангиопатии, носящие при СД генерализованный характер и являющиеся его специфическим клинико-морфологическим признаком, приводят к ранней инвалидизации и смертности в молодом возрасте, составляя важнейшую медико-социальную проблему современной диабетологии (М.И.Балаболкин, 2000; Е.Б.Кравец, 2006). Диабетическая ретинопатия (ДР) -микрососудистое осложнение СД, являющееся в настоящее время одной из наиболее частых причин потери зрения у населения развитых стран (R.Klein et al., 1996; D.S.Fong et al., 2003).

В настоящее время общепринята классификация ДР, разработанная ВОЗ (E.M.Kohner, M.Porta, 1992), в основу которой положены разные виды патологических изменений на глазном дне (непролиферативная, препролиферативная и пролиферативная ДР). Между тем в первые 5-7 лет заболевания отмечаются начальные проявления микрососудистых изменений на глазном дне, характеризующихся как ангиопатия или васкулопатия (М.Л.Краснов и соавт., 1976; F.L'Esperanse, 1983 и др.). Однако работы, посвященные ранним сосудистым изменениям на глазном дне, весьма немногочисленны, хотя именно с этими нарушениями приходиться встречаться при сахарном диабете в детском и подростковом возрасте (М.И.Мартынова и соавт., 2002). Изучение этого вопроса затруднено возможной неспедифичностью этих нарушений, так как причиной формирования ангиопатии могут быть нарушения нервной регуляции, ведущие к сосудистой дистонии, спазмам сосудов (В.Д.Трошин и соавт., 1995; Н.М.Жулев и соавт., 2002), а также индивидуальной вариабельностью сосудистой архитектуры глазного дна.

Метаболические изменения, возникающие при диабете, приводят к ухудшению неврального кровотока, а в дальнейшем - к развитию дегенеративных изменений в нервной ткани и явлений нейронального апоптоза, то есть к формированию диабетической нейропатии (Т.Е.Чернышова и соавт., 2005; В.Н.Храмилин и соавт., 2006), в том числе, проводящих путей зрительного анализатора.

В последние годы для оценки расстройств зрительного пути, выявления нарушений периферических зрительных нервов, а также процессов в сетчатке стали использовать метод регистрации вызванных электрических ответов мозга на зрительные стимулы - зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) (В.В.Гнездицкий, 2003), в том числе для оценки функционального состояния зрительных путей при сахарном диабете у взрослых (G.Comi, 1997; Y.Bayazit et al., 2000; V.Parisi, L.Uccioli, 2001; K.Pierzchala, 2002). Исследование ЗВП у пациентов с СД продемонстрировало наличие изменений их паттерна в зависимости от стадии диабетической ретинопатии (D.Costache et al., 2004) и их

прогрессию по мере увеличения длительности заболевания (У.РапБ1, ЬД-ГссюН, 2001). Имеются также немногочисленные исследования, свидетельствующие о возможных нейрофизиологических нарушениях у больных СД до появления клинических проявлений микроангиопатии на глазном дне (К.8е1с11 е1 а1., 1996; М.Шип а1., 2006). Однако данные о клинико-диагностическом значении ЗВП при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков немногочисленны (Т^убосЫ й а1., 2003; У.Т.ЕПа е1 а1., 2005).

В патогенезе развития диабетической микроангиопатии немаловажное значение отводится сосудистым ростовым факторам, в частности, предполагается существенная роль сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в неоваскуляризации сетчатки при формировании ДР (К.СЬаШгуеШ & а1., 2001; Р-ЗкортвИ е1 а1., 2004; A.Araszkiewicz е1 а1., 2006), в том числе, у детей (Р.БапШН е! а1., 2001; .Т.Ресгупзка е! а1., 2004). Важнейшим последствием метаболических и микрососудистых нарушений, вызванных диабетом, является патологическая проницаемость гематоэнцефалического барьера для некоторых мозгоспецифических компонентов (О.З.Пузикова, 1999; Р.ВоисЬагс! е1 а1., 2002; М.МиБ1с, 2004), в частности, белка Б-100В, сосредоточенном в основном в нейроглии (М.Я.Ноузеруап е1 а1., 2004). Повышение уровня данного нейро-пептида в крови является маркером реактивного астроцитоза вследствие нарушений его продукции и метаболизма (Ь.З.Яазтиззеп е1 а1., 2002; в.ВаусЬз й а!., 2003). Однако информация о роли таких факторов патогенеза диабетической микроангиопатии, как ангиогенез и реактивный глиоз в развитии начальных микроциркуляторных осложнений сахарного диабета, а также нарушений функционального состояния зрительного анализатора у детей и подростков с СД в доступной литературе отсутствует.

Таким образом, изучение показателей, характеризующих функциональное состояние зрительных проводящих путей у детей и подростков, в сочетании с исследованием ангиогенных ростовых факторов и нейропептидов, участвующих в патогенезе формирования микрососудистых осложнений сахарного диабета, представляется достаточно перспективным в плане оптимизации подходов к ранней диагностике и прогнозированию ангиоретинальных осложнений заболевания.

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.

Цель работы

Оптимизировать методы ранней диагностики и прогноза формирования начальных микрососудистых осложнений на глазном дне на основании исследования электрофизиологических изменений зрительных проводящих путей, показателей ангиогенеза и реактивного глиоза у детей и подростков с СД 1 типа.

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер изменений сосудов глазного дна, предшествующих формированию диабетической ретинопатии, у детей и подрост-

ков с сахарным диабетом 1 типа.

2. Изучить характер изменений зрительных вызванных потенциалов мозга (ЗВП) у больных сахарным диабетом и оценить их взаимосвязь с клиническими особенностями течения СД, а также наличием микрососудистых изменений на глазном дне.

3. Изучить содержание нейроспецифического белка Б-ЮОВ и сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови с учетом характера ангиоретинальных проявлений и изменений ЗВП у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

4. Провести корреляционный анализ между характером микроциркуля-торных изменений на глазном дне, показателями ЗВП, содержанием СЭФР и белка 8-100В в сыворотке крови.

5. Оценить динамику изменений состояния сосудов глазного дна, зрительных вызванных потенциалов, уровня СЭФР и белка 8- 100В в сыворотке крови у пациентов с отсутствием исходных ангиоретинальных нарушений.

6. Разработать методы ранней диагностики и прогнозирования течения микрососудистых изменений на глазном дне у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые:

- определены факторы риска и частота формирования начальных микрососудистых изменений на глазном дне, предшествующих развитию диабетической ретинопатии, у детей и подростков с оптимальным и субоптимальным метаболическим контролем сахарного диабета 1-го типа;

- установлено диагностическое и прогностическое значение электрофизиологических изменений зрительных проводящих путей при сахарном диабете 1 -го типа у детей и подростков, характеризующееся изменением временных и амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов мозга как на стадии доклинических микрососудистых нарушений, так и при начальных микроциркуляторных нарушениях на глазном дне;

- выявлена роль реактивного глиоза и активации ангиогенеза в формировании начальных микрососудистых осложнений сахарного диабета в зрительном анализаторе, установлено диагностическое и прогностическое значение показателей содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка Б-100В в сыворотке крови при начальных микроциркуляторных изменениях на глазном дне;

- выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями ЗВП, содержанием сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка 8-100В в сыворотке крови, подтверждающие роль активации ангиогенеза и реактивного глиоза в формировании нейрофизиологических изменений зрительных проводящих путей у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа;

- установлены, в результате комплексного проспективного исследования, метаболические и электрофизиологические показатели, определяющие отрицательную динамику развития микрососудистых осложнений сахарного диа-

бета на глазном дне у пациентов без исходных ангиоретинальных нарушений;

- разработаны методы ранней диагностики и прогнозирования течения микрососудистых изменений на глазном дне у больных сахарным диабетом, основанные на комплексной оценке особенностей паттерна зрительных вызванных потенциалов мозга, содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка 8-100В в сыворотке крови.

Практическая значимость

Разработаны методы ранней диагностики и прогнозирования микрососудистых изменений в зрительном анализаторе у детей и подростков при сахарном диабете, основывающиеся на проведении исследования показателей зрительных вызванных потенциалов мозга и определения содержания СЭФР и белка Б-100В в крови;

Определены факторы риска развития диабетической микроангиопатии сетчатки у детей и подростков при сахарном диабете при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля заболевания.

Разработан алгоритм диагностики доклинических микрососудистых изменений на глазном дне, позволяющий своевременно проводить адекватное лечение, что в итоге будет способствовать отдалению сроков формирования диабетической ретинопатии у пациентов с СД, снижению уровня их инвали-дизации и улучшению качества жизни.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Сахарный диабет в детском и подростковом возрасте уже на ранних стадиях болезни приводит к развитию микрососудистых изменений на глазном дне в виде изменения формы и диаметра сосудов сетчатки, которые сопровождаются нарушением временных и амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов, активацией ангиогенеза и реактивного глио-за, что свидетельствует о поражении зрительных проводящих путей вследствие развития диабетической микроангиопатии и нейропатии.

2. К факторам, потенцирующим развитие диабетической микроангиопатии глазного дна при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля СД, следует отнести нестабильный уровень гликемии, дошкольный возраст при манифестации диабета, длительность заболевания.

3. Ранними (доклиническими) признаками микроангиопатии зрительного анализатора являются удлинение латентных периодов ответов ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов мозга, что свидетельствует о диагностической и прогностической ценности проведения данного исследования при сахарном диабете у детей и подростков и позволяет формировать группу риска для проведения превентивных лечебных и диспансерных мероприятий, направленных на предотвращение развития неблагоприятных ангиоретинальных осложнений заболевания.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), X конгрессе педиатров Рос-

сии (Москва, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), XI конгрессе педиатров России (Москва, 2007), XVI съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах, в том числе 2 в журналах из Перечня, рекомендованного ВАК МО и науки РФ, получена приоритетная справка на заявку на изобретение «Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей» № 2008128340 от 11.07.2008.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу детского эндокринологического отделения ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на циклах тематического усовершенствования для врачей-педиатров и детских эндокринологов.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 43 рисунками. Библиографический указатель содержит 202 источника, из них 86 отечественных и 116 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 88 детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, в возрасте от 7 до 17 лет и 20 здоровых детей и подростков (контрольная группа). Длительность СД у 23 пациентов (26,1%) составила от 3 месяцев до 1 года, 26 человек (29,5%) имели стаж заболевания от 1 года до 3 лет и 39 обследованных (44,4%) страдали диабетом более 3 лет. Все пациенты находились в состоянии оптимального (НЬА1с<7,5%) или субоптимального (НЬА1с< 9,0%) гликемического контроля сахарного диабета на момент проведения исследования (согласно ISPAD Consensus Guidelines, 2000).

Критерии исключения пациентов были следующие: отсутствие регулярного самоконтроля уровня гликемии; уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc) более 9,0%, наличие признаков диабетической ретинопатии по общепринятой классификации (E.M.Kohner, M.Porta, 1992); наличие тяжелых органических неврологических, психических или соматических заболеваний на момент проведения исследования.

Оценка степени компенсации углеводного обмена осуществлялась на основании исследования уровня гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и гликемического профиля, для характеристики нестабильности показателей гликемии использовался индекс MAGE, отражающий амплитуду наибольших колебаний уровня глюкозы за сутки с выведенным средним арифметическим за семь дней (по данным дневника самоконтроля).

С целью выявления микроциркуляторных нарушений исследовались сосуды глазного дна в условиях циклоплегии методами прямой офтальмоскопии офтальмоскопом (Россия), обратной офтальмоскопии с помощью офтальмоскопа («Heine Beta 200», Германия), проводилась биомикроскопия сосудов глазного дна щелевой лампой, а также использовалась ретинальная камера («Торсоп», Япония) с фотографированием глазного дна.

Содержание белка S-100B в сыворотке крови пациентов определялось методом твердофазного иммуноферментного анализа наборами фирмы CanAg S100 EIA (Швеция) и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) с использованием набора BIOSORCE (Бельгия).

Исследование ЗВП проводилось с помощью компьютерной программы "Нейромиан ИМ02" (Таганрог, Россия). Мощность стимула 2,25 кд*с/м2, рекомендованная частота стимуляций 1,1 Гц, разброс частоты стимуляций -20%, длина волны 640 нм.

Статистическая обработка осуществлялась с использованием Excel-2003 и пакета прикладных программ STAT1STICA - версия 6.0 (Stat-Soft, 2001). При анализе данных оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25% - 75%). Проведенная оценка исходных данных по виду распределения не позволила использовать параметрические методы исследования, так как не все сравниваемые группы имели нормальное распределение данных. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна-Уитни (показатель U). Для сравнения относительных показателей применяли точный двусторонний критерий Фишера. При исследовании корреляционной зависимости использовался коэффициент Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе исследования все пациенты прошли офтальмологическое обследование, которое позволило выделить 3 группы больных СД с учетом характера сосудистых изменений на глазном дне: I группа - 51 пациент (58%) без изменений сосудов глазного дна, II группа - 20 больных (22,7%), у которых были выявлены признаки сужения артерий, т.е. соотношение артерии/вены было 1/3, III группа - 17 человек (19,3%) с наличием флебопатии (расширение и извитость вен на глазном дне). Таким образом, у детей и подростков с субоптимальным и оптимальным метаболическим контролем СД в 42% случаев были выявлены начальные изменения сосудов глазного дна, предшествующие формированию диабетической ретинопатии по общепринятой классификации (E.M.Kohner, M.Porta, 1992), в основу которой положены

разные виды патологических изменений на глазном дне (непролиферативная, препролиферативная и пролиферативная диабетическая ретинпатия).

Анализ особенностей течения СД показал, что возраст пациентов на момент манифестации заболевания в I группе был достоверно выше, чем во II и III группах больных [11,0 (9,0;14,5) лет, 8,0 (6,5;12,5) лет и 9,5 (7,5;13,0) лет, соответственно, (р|.2=0,0033, р|-з=0,024б)]. Дальнейший статистический анализ показал, что в I группе у большинства пациентов(54,9%) манифестация СД состоялась в возрасте старше 7 лет, а в группах пациентов с сосудистыми изменениями на глазном дне диабет был чаще выявлен до 7 лет (60,0% и 70,6%, соответственно, р1.3=0,0416).

Оптимальный уровень контроля СД (НЬА1с<7,5%) у пациентов I группы определялся в 64,7% (р=0,0293), во II группе уровень НЬА1с - в 35,0% и в III группе - в 35,3% случаев. Субоптимальный контроль СД (НЬА1с>7,5%) был выявлен у 35,3% больных I группы, у 65,0% детей II группы, и у 64,7% пациентов III группы. Показатели максимальной амплитуды колебаний гликемии были наименьшими у пациентов I группы [8,2 (5,6; 10,1) ммоль/л], возрастали у больных II [9,4 (6,4;11,3) ммоль/л, р,.2=0,0321] и III группы [10,2 (7,7; 12,4) ммоль/л, р1.з=0,0213], что свидетельствовало о взаимосвязи формирования ан-гиоретинальных нарушений с более лабильным течением заболевания. По мнению многих диабетологов, уровень гликозилированного гемоглобина, отражая средние значения гликемии, существенным образом не соотносится с гликемической нестабильностью (Я-Бегт е1 а1.,2003), тогда как последняя может иметь для формирования микроциркуляторных осложнений гораздо более патогенное значение, чем сама по себе хроническая гипергликемия (А.СепеНо й а1., 2000).

Отмечалось повышение суточной потребности в дозе инсулина у больных III группы [1,11 (0,88; 1,3) ед/кг] по сравнению с пациентами I [0,97 (0,74; 1,2) ед/кг, р1_3=0,0342] и II группы [0,93 (0,80;1,0) ед/кг, р2.3=0,0081]. Высокая потребность в суточной дозе инсулина могла указывать как на более тяжелое течение заболевания с элементами инсулинорезистентности, так, возможно, и на скрытую передозировку инсулина, которая усугубляла нестабильный уровень гликемии.

Одним из возможных факторов, способствующих неустойчивому контролю диабета, может быть повышенная частота хронической инфекции ЛОР-органов, которая отмечалась в группах детей с сосудистыми изменениями на глазном дне по сравнению с пациентами без таковых (р<0,05). Другим фактором, способствующим нестабильному течению сахарного диабета и повышающим вероятность сосудистого повреждения, являются психотравмирую-щие ситуации. Пациенты с микроциркуляторными нарушениями на глазном дне почти в 2 раза чаще (II - 35,0% и III - 35,3%), чем обследуемые I группы (17,6%, р<0,05), указывали на причинную связь манифестации диабета с пси-хотравмирующей ситуацией, что может объясняться повышенным уровнем невротизации этой категории детей и снижением их стрессоустойчивости. Данное обстоятельство может привести к формированию у таких детей со-

стояния хронического стресса, возрастанию уровня контринсулярных гормонов и к более раннему развитию осложнений.

Для изучения функционального состояния проводящих путей зрительного анализатора было проведено исследование ЗВП мозга, результаты которого были сопоставлены с характером ангиоретинальных изменений, а также с клинико-метаболическими характеристиками сахарного диабета (длительность заболевания, возраст при манифестации СД, уровень метаболического контроля).

Анализ временных характеристик ЗВП мозга у пациентов с сахарным диабетом с учетом выявленных микрососудистых изменений на глазном дне (табл.1) выявил удлинение латентных периодов ответа ранних компонентов N1 и Р1 у пациентов с сужением диаметра артерий сетчатки как по сравнению с группой контроля, так и по сравнению с группой без микрососудистых изменений на глазном дне (р=0,0001, р=0,0113).

Таблица 1

Показатели временных характеристик ЗВП мозга у пациентов с СД в сравниваемых группах (медианы, квартили)

^\^11арамет|эы Группы пациентов Латентность (мс)

N1 Р1 N2 Р2 N3 РЗ N4

I группа (п=51) 69,6 94,1 144,0 190,0 227,8 289,0 332,2

65,0 83,0 92,0 123,0 177,0 229,0 332,2

69,6 116,0 169,0 233,0 282,0 338,0 362,0

II группа (п=20) 74,0 114,0 166,0 199,0 238,5 279,0 332,1

69,0 99,5 123,0 148,5 223,5 254,5 298,0

77,1 126,0 172,0 208,5 268,0 313,5 362,5

III группа (п=17) 85,0 115,0 158,7 194,4 248,4 301,3 360,9

75,3 109,0 148,1 191,5 233,5 282,5 341,3

94,8 125,0 169,3 201.3 264,7 306,8 404,5

группа контроля (п=20) 60,0 40,3 140,2 104,6 228,1 180,54 408,6

56,3 37,6 125,1 87,3 203,54 168,4 386,3

69,7 45,2 152,3 112,4 246,7 201,3 421,4

Р1 0,0424 0,0379 0,1328 0,0253 0,2764 0,0238 0,2372

Р2 0,0001 0,0410 0,2307 0,0331 0,1622 0,0201 0,0614

Рз 0,0296 0,0375 0,2285 0,0228 0,1387 0,0017 0,1332

Р4 0,0113 0,0365 0,2389 0,3825 0,2004 0,4876 0,3448

Р5 0,0001 0,0263 0,1464 0,2997 0,1275 0,3069 0,7022

Рб 0,0481 0,3805 0,4355 0,3666 0,3016 0,1827 0,1143

Примечание: р - статистические различия между группами: р] - 1-й и контрольной; р2 - 2-й и контрольной; рз -3-й и контрольной; р4 - 1-й и 2-й; р5 - 1-й и 3-й; р6 - 2-й и 3-й.

У детей и подростков с флебопатией сетчатки было установлено увеличение латентности ранних компонентов N1 и Р1 не только по сравнению с группой контроля и с пациентами без микрососудистых осложнений на глазном дне, но и по сравнению со II группой (р=0,0375, р=0,0001, р=0,0481). Латентные периоды ЗВП, будучи наибольшими в раннем возрасте, постепенно уменьшаются в процессе развития, вследствие миелинизации, утолщения нервных волокон, сокращения времени синаптической передачи и увеличения числа дендритов в ЦНС (Б-БеЛ е1 а1., 2001). Увеличение же продолжительности латентных периодов ответов комплексов ЗВП у детей старшего возраста, больных сахарным диабетом связано с процессами демиелинизации, уменьшением скорости проведения по нерву и утратой центральных нейронов, которая сопровождается уменьшением числа связей в ЦНС (Ч.Шагас, 1975).

У пациентов III группы по сравнению с детьми без нарушений углеводного обмена выявлено достоверное усиление амплитудных характеристик ранних пиков N1 [8,9 (5,6;11,2), р=0,0037] и Р1 [14,9 (9,4; 22,4), р=0,0031], зубцов основного комплекса N2 - Р2 -N3: N2 [15,4 (10,3;19,2), р=0,0039], N3 [13,9 (9,1; 17,7), р=0,0179], а также поздних компонентов РЗ [13,9 (5,9;16,4), р=0,0083] и N4 [10,8 (8,1;13,0), р=0,0012]. Также в этой группе определялось достоверное увеличение амплитуды как ранних пиков N1, Р1, так и поздних компонентов ЗВП: N3, РЗ, N4, - по сравнению с пациентами без микрососудистых изменений на глазном дне: N1 [6,3 (4,8;6,4), р=0,0356], Р1 [8,5 (3,8;12,1), р=0,0193], N3 [7,3 (6,1; 10,6), р=0,0348], РЗ [6,1 (4,0;7,8), р=0,0211], N4 [6,8 (5,2;7,6), р=0,0243].

У пациентов с признаками сужения артерий сетчатки по сравнению с группой контроля выявлено усиление амплитудных характеристик ранних пиков N1 [7,5 (7,0; 8,9), р=0,0049)] и Р1 [13,6 (9,5; 18,3), р=0,0073], компонентов основного комплекса: N2 [15,1 (5,1; 18,5), р=0,0026) и Р2 [6,6 (5,2; 9,6), р=0,0399], а также поздних зубцов РЗ [8,8 (7,0; 10,0), р=0,0401) и N4 [9,6 (8,3; 9,9), р=0,0437]. У больных этой группы отмечено достоверное увеличение ранних пиков N1 (р=0,0223), Р1 (р=0,0448), основного зубца ЗВП - Р2 (р=0,0473) и поздних компонентов РЗ (р=0,0425), N4 (р=0,0001) относительно показателей детей и подростков без признаков сосудистых изменений сетчатки глаз.

Таким образом, у больных диабетом было выявлено парадоксальное возрастание амплитуды вызванного ответа исследуемых пиков ЗВП по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, особенно, при регистрации микрососудистых изменений на глазном дне, что свидетельствовало об определенной гиперактивации соответствующих нейрональных структур, носившей билатеральный характер. Выраженное искажение комплексов в сочетании с увеличением латентности ЗВП свидетельствовало о дегенеративном поражении зрительных нервов.

Представляют несомненный интерес результаты анализа ЗВП у пациентов без микрососудистых нарушений на глазном дне по данным офтальмоскопического исследования. Было установлено, что у данной категории больных также по сравнению с данными здоровых детей и подростков выявляется уве-

личение латентности, а также усиление амплитуды ответа ранних компонентов ЗВП - N1 (р=0,0424, р=0,0461, соответственно) и Р1 (р=0,0379, р=0,0255, соответственно), что указывало на наличие у них субклинического нарушения функционального состояния зрительного анализатора. Подобные изменения паттерна зрительных вызванных потенциалов мозга, имеют диагностическую ценность в качестве маркера субклинического повреждения проводящих структур ЦНС при других патологических состояниях, например, при дисме-таболической печеночной энцефалопатии (Б^агтг й а1., 2002), оценке последствий легкой черепно-мозговой травмы (Р.РараШапаБороиЬБ е1 а1., 1994).

Установленным патогенетическим фактором поражения нервных волокон при сахарном диабете является хроническое повышение уровня глюкозы в крови. Действительно, в нашем исследовании у детей и подростков с субоптимальным уровнем контроля (НЬА1с>7,5%) СД по сравнению с результатами показателей при оптимальном уровне НЬА1с (<7,5%) выявлено достоверное замедление времени ответов как ранних пиков ЗВП -N1 [83,0 (72,0; 88,0) мс, р=0,0143], Р1 [118,9 (110,0; 129,0) мс, р=0,0025], так и более поздних их компонентов -N2 [165,0 (156,0; 168,0) мс, р=0,0336], Р2 [199,0 (197,0; 208,0) мс, р=0,0278], N3 [259,0 (243,0; 282,0) мс, р=0,0152], РЗ [313,0 (273,0; 340,0) мс, р=0,0345]. При этом и у пациентов с оптимальным уровнем метаболического контроля СД относительно показателей лиц без нарушений углеводного обмена определялось достоверное удлинение латентности зубцов как основного комплекса ЗВП ГО-Р2-№: N2 [140,2 (125,1; 152,3) мс, р=0,0423], Р2 [104,6 (87,3; 112,4) мс, р=0,0236], N3 [228,1 (203,54; 246,7) мс, р=0,0399], так и поздних компонентов РЗ [180,54 (168,4; 201,3) мс, р=0,0328], N4 [408,6 (386,3; 421,4) мс, р=0,0398].

Гликозилирование различных молекулярных структур нейронов способствует аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта, демиелини-зации нейронов и, как следствие, снижению проводимости. Первоначальные метаболические изменения, возникающие в нервных волокнах, ведут сначала к нарушению функции, а затем, к последующим их структурным изменениям. (Р.К.ТЬошаз, 1997; АЛ.М.Воикоп, Я.А.МаПк, 1998). Удлинение периода ответов, деформация конфигурации основных параметров ЗВП с высокой внутри-групповой изменчивостью при субоптимальных значениях уровня НЬА1с у больных СД свидетельствуют об общей тенденции к функциональной депрессии анализаторной и регуляторных систем мозга, ответственных за восприятие и анализ зрительной информации. Вероятно, выявленные изменения усугубляются снижением темпов созревания неокортикальных структур, так как исследуемая возрастная группа в норме характеризуется высоким темпом роста и созревания центральной нервной системы.

Анализ временных характеристик ЗВП у пациентов с учетом длительности СД (табл.2) позволил установить, что у длительно (свыше 3 лет) болеющих детей и подростков определялось удлинение латентных периодов всех компонентов зрительных вызванных потенциалов по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена. Проведение импульса по зрительным путям в этой группе больных было замедлено по сравнению с больными, страдающи-

ми СД менее 1 года: зубцы Р1 и N4, а также по сравнению с пациентами, болеющими СД в течение 1-3 лет, что проявлялось достоверным увеличением латентности ранних зубцов N1 и Р1.

Таблица 2

Показатели временных характеристик ЗВП мозга у обследуемых пациентов с учетом длительности СД (медианы, квартили)

Параметры ЗВП Длитель-^"\_ ность СД Латентность (мс)

N1 Р1 N2 Р2 N3 РЗ N4

3 мес. - 1 год (п=23) 69,0 101,0 145,0 177,0 227,0 281,5 318,3

64,0 96,2 115,3 134,0 187,3 236,0 281,5

75,7 113,8 171,8 234,3 278,8 333,3 343,0

1 - 3 года (п=26) 67,0 106,0 158,0 200,0 241,0 292,0 343,5

65,0 87,0 103,0 123,0 208,0 263,0 339,0

70,9 118,0 172,0 211,0 269,0 335,0 372,0

более 3-х лет (п=39) 75,0 112,3 161,0 191,0 243,0 293,0 350,6

69,5 108,0 103,5 121,0 169,5 254,0 345,8

76,2 129,5 169,5 227,0 283,0 328,5 375,5

группа контроля (п=20) 60,0 40,3 140,2 104,6 228,1 180,54 408,6

56,3 37,6 125,1 87,3 203,54 168,4 386,3

69,7 45,2 152,3 112,4 246,7 201,3 421,4

Р1 0,0437 0,0014 0,0024 0,0322 0,2351 0,0232 0,0011

Р2 0,0003 0,0002 0,0017 0,0041 0,0031 0,0009 0,0782

Рз 0,0371 0,0193 0,0037 0,0004 0,0033 0,0001 0,0025

Р4 0,4493 0,4831 0,3440 0,4747 0,4246 0,3676 0,0411

Р5 0,1649 0,0421 0,3696 0,3801 0,4339 0,4559 0,0323

Рб 0,04'32 0,0237 0,4744 0,4425 0,4363 0,5873 0,1367

Примечание: р - статистические различия между группами с длительностью СД: р!

- до 1 г. и контрольной; р2 -1-3 г. и контрольной; р3 -более 3 лет и контрольной; р4

- до 1 г. и 1-3 г.; р5 - до 1 г. и более 3 лет; р6 - 1-3 г. и более 3 лет.

У пациентов со стажем СД более 3 лет (рис. 1) по сравнению с группой контроля было выявлено достоверное увеличение амплитуд всех пиков волн: N1, Р1, N2, Р2, N3, Р4, N4; по сравнению с пациентами, болеющими менее 1 года, у них отмечалось достоверное снижение амплитуды поздних пиков ЗВП: N3 и РЗ, а по сравнению с больными со стажем болезни 1-3 года, у них выявлено увеличение амплитуды пиков N1, Р1 и достоверное уменьшение зубцов N2, Р2, N3, РЗ и N4. Это свидетельствовало об увеличении вариабельности и усилении деформации компонентов ЗВП по мере возрастания стажа диабета. Ухудшение условий проведения импульса по нервным волокнам и нарушение нормальной формы ответа на зрительный стимул с увеличением длительности заболевания является закономерным, поскольку поражение нейрональных

структур при СД неуклонно прогрессирует, несмотря даже на полноценность гипогликемизирующей терапии СД (С.В.Котов и соавт., 2000). В нашей работе установлена прямая корреляционная взаимосвязь длительности заболевания с продолжительностью временных характеристик как раннего пика Р1 (11=0,4529, р=0,0262), так и позднего компонента - N4 (11=0,4972, р=0,0303).

мкВ

О длительность СД 3 мес. - 1 год

@ длительность СД 1 - 3 года

о длительность СД более 3-х лет

3 Группа контроля

Рис.1. Показатели амплитудных характеристик ЗВП у пациентов с СД с учетом длительности заболевания

Нами также зафиксирована отрицательная корреляция временных и амплитудных характеристик ранних ответов ЗВП с возрастом при манифестации сахарного диабета. Была выявлена обратная корреляционная зависимость возраста детей и подростков при манифестации СД и амплитуды пиков N1 (11=-0,4814, р=0,0233), N2 (Я=-0,3861, р=0,0432), N4 (11=-0,5445, р=0,0088), латент-ности ранних компонентов N1 (11=-0,4139, р=0,0435) и Р1 (К=-0,4141, р=0,0443). Пациенты с сахарным диабетом 1 типа, у которых дебют заболевания приходится на возраст до пубертата, имеют более высокий риск развития диабетических сосудистых осложнений и сопряженной с этим ранней летальности (А.КойзеёЕпеуоИБеп, К.ВогсЫоЬпэеп, 1987). При одинаковой продолжительности заболевания в возрастной группе детей 10-15 лет диабетическая ретинопатия 1 стадии выявляется в 3 раза чаще, чем в группе детей до 10 лет (Т.М.Миленькая, 1999).

Анализ содержания нейроспецифического белка в- 100В в крови пациентов с СД с учетом изменений, выявленных на глазном дне при офтальмологическом обследовании (рис.2), выявил достоверное повышение его концентрации во всех изучаемых группах по сравнению с контролем (р1_к=0,0218, р2. к=0,0017, р3.к=0,0245), а также во II группе больных по сравнению с пациентами без осложнений (р1.2=0,0412).

Возрастание уровня данного нейропептида в крови у больных СД можно рассматривать как результат развития реактивного астроцитоза, вызванного гипергликемией и гипоксией, а достоверное повышение его концентрации у пациентов с начальными изменениями сосудов глазного дна свидетельствовало о более выраженном поражении клеток глии у данной категории больных по сравнению с пациентами без микрососудистых изменений.

S-100B (нг/л)

□ I группа

□ II группа

□ III группа

□ Группа контроля

Рис.2. Показатели концентрации белка 8-100В в сыворотке крови пациентов с СД с учетом наличия микрососудистых изменений на глазном дне

У пациентов с показателями концентрации белка Б-100В в сыворотке крови выше значений медианы для больных СД (>190 нг/л) выявлено удлинение латентности времени ответа почти всех пиков (табл.3) по сравнению с больными, имеющими более низкую концентрацию данного нейропептида в крови.

Таблица 3

Показатели временных характеристик ЗВП мозга у пациентов с СД с учетом уровня белка в-ЮОВ в сыворотке крови (медианы, квартили)

^^ Параметры ^^ ЗВП Группы пациентов Латентность (мс)

N1 Р1 N2 Р2 N3 РЗ N4

[8-100В]<190 нг/л (п=45) 76,4 90,0 128,4 168,3 223,0 274,0 341,9

69,0 69,5 84,9 117,0 169,5 233,0 327,5

76,4 121,0 168,0 211,0 249,0 301,0 364,0

[>100В]>190 нг/л (п=43) 65,0 115,0 167,0 210,0 273,0 315,0 382,0

63,5 102,5 159,5 185,5 248,5 291,5 353,0

66,0 128,5 187,5 243,0 298,5 347,5 406,0

Р 0,6040 0,0275 0,0101 0,0175 0,0024 0,0116 0,0173

Примечание: р - статистические различия между группами

Анализ амплитудных характеристик ЗВП (рис.3) определил увеличение величины ответа пиков N1 (р=0,0326), Р1(р=0,0374), N2 (р=0,0349), РЗ (р=0,0397) у больных с повышенным уровнем белка Б-ЮОВ в крови по сравнению с пациентами, имеющими более низкую концентрацию данного нейропептида в крови.

Эти результаты свидетельствовали о связи активации астроцитоза в ЦНС с нарушением функционального состояния зрительных проводящих путей у больных С Д. Считается, что повышение 8-100В коррелирует с тяжестью ней-родегенеративного процесса (М.Ь.8сЬгое1ег е! а1., 2002; С.Не12е1 е! а1., 2005; А.ЗсЬгшИ е! а1., 2005). Следовательно, у пациентов с высоким уровнем данного нейропептида в крови вышеописанные изменения комплексов ЗВП отражают не только признаки функциональной депрессии анализаторной и регуля-

торных систем мозга, ответственных за восприятие и анализ зрительной информации, но и развитие процессов аксональной атрофии, демиелинизации нейронов соответствующих структур. Таким образом, повышенный уровень белка Б-100В у пациентов с сахарным диабетом свидетельствовал, по существу, о развитии диабетической нейропатии зрительных проводящих путей.

0 [S-100B]<190 нг/л □ [S-100BJ>190 нг/л с Группа контроля

Рис.3. Показатели амплитудных характеристик ЗВП у пациентов с СД с учетом уровня белка S-100B в крови

Общепринятой является точка зрения, что нейропатия является одним из проявлений развития диабетической микроангиопатии при сахарном диабете 1 типа (И.И.Дедов и соавт., 2006). Доказательством того, что изменения зрительных проводящих путей происходят вследствие формирования микроцир-куляторных осложнений сахарного диабета, является повышение уровня СЭФР в группе больных с ангиопатией сетчатки по сравнению с пациентами без изменений ретинальных сосудов. Уровень СЭФР, отражающий активацию продукции сосудистых ростовых факторов в эндотелии, во многих публикациях рассматривается как маркер развития микроангиопатии при диабете (Т.С.Carpenter et al., 2005; A.Kuryliszyn-Moskal et al., 2006), в том числе, про-лиферативной ретинопатии (D.Ray et al., 2001), коррелируя с уровнем HbAlc и интенсивностью оксидативного стресса (D.Seckin et al., 2006).

Результаты исследования зрительных потенциалов головного мозга были проанализированы с учетом содержания СЭФР в сыворотке крови пациентов с сахарным диабетом.

При концентрации СЭФР выше значений медианы для группы больных диабетом (>398 пкг/мл) выявлено удлинение времени ответов как ранних компонент ЗВП - N1, Р1, так и поздних пиков - РЗ и N4 (табл.4).

Анализ амплитудных характеристик пиков (рис.4) показал достоверное увеличение величины ответа некоторых компонентов ЗВП у пациентов с уровнем СЭФР>398 пкг/мл по сравнению с результатами больных СД, имеющих меньший уровень данного фактора в сыворотке крови: Р1 (р=0,0112), N2 (р=0,0243), N4 (р=0,0443).

Ухудшение параметров временных и амплитудных характеристик пиков ЗВП по мере возрастания концентрации СЭФР в сыворотке крови указывало на патогенетическую роль активации продукции ангиогенных ростовых фак-

торов в формировании функциональных нарушений нейрональных структур, ответственных за восприятие и анализ зрительной информации.

Таблица 4

Показатели временных характеристик ЗВП мозга у пациентов с СД с учетом уровня СЭФР в сыворотке крови (медианы, квартили)

Параметры ЗВП Группы ....................-............^ пациентов \ Латентность (мс)

N1 Р1 N2 Р2 N3 РЗ N4

[СЭФР] <398 пкг/мл (п=47) 73,2 106,0 147,0 193,0 239,0 277,0 330,9

67,0 87,0 106,0 129,0 191,0 236,0 301,0

76,0 116,0 166,0 207,0 250,0 302,0 353,0

[СЭФР] > 398 пкг/мл (п=41) 78,6 117,8 156,0 194,0 241,2 301,7 351,3

66,0 108,0 132,0 185,7 212,0 275,0 340,0

83,6 124,0 170,0 208,0 278,0 339,0 372,0

Р 0,0496 0,0374 0,1857 0,3548 0,2125 0,0427 0,0041

Примечание: р - статистические различия между группами

N2 Р2 N3

Рис.4. Показатели амплитудных характеристик основного комплекса ЗВП у пациентов с СД с учетом уровня СЭФР в сыворотке крови

Корреляционный анализ выявил наличие обратной связи временных характеристик компонента N2 как с уровнем концентрации белка 8-100В (Л= -0,6132, р=0,0397), так и с содержанием СЭФР (Я=-0,6068, р=0,0426) в сыворотке крови детей и подростков с СД, а также наличие прямой зависимости между концентрациями показателей белка Б-100В и СЭФР в крови (11=0,27, р=0,0034), что подтвердило тесную патогенетическую связь между активацией ангиогенеза, усилением астроцитарного глиоза и нарушением функционального состояния проводящих путей зрительного анализатора.

Повышение уровня белка 8-100В и СЭФР в крови у пациентов без признаков ангиопатии на глазном дне по сравнению с контролем в сочетании с изменениями у них временных и амплитудных характеристик ЗВП свидетельствовало о том, что у данной категории больных диабетом имеются признаки

субклинической альтерации нейрональных структур зрительного анализатора вследствие микрососудистых осложнений сахарного диабета.

Именно эта категория больных стала предметом проспективного исследования с целью изучения закономерностей формирования самых ранних проявлений ангиоретинальных нарушений, а также определения наиболее эффективных маркеров ранней диагностики и прогноза их формирования. По результатам офтальмологического обследования были выделены 32 пациента, не имевших микрососудистых изменений на глазном дне в ходе первичного осмотра, которые прошли повторное комплексное исследование через 12-18 мес. Все пациенты получали заместительную инсулинотерапию, ангиопротек-торы в комплексном лечении не применялись.

В зависимости от наличия или отсутствия микрососудистой патологии при повторном обследовании больные ретроспективно были разделены на 3 подгруппы: 1А —11 человек (34,4%), у которых не было выявлено нарушений состояния сосудов сетчатки; 1Б - 11 больных (34,4%) с относительным сужением диаметра артерий; 1В - 10 пациентов (31,2%) с изменением вен, характерных для флебопатии. Таким образом, у 65,6 % больных СД без исходных микрососудистых изменений на глазном дне произошло в течение 12-18 мес. формирование ангиопатии сетчатки. В выделенных подгруппах было проведено сравнительное исследование ЗВП мозга, а также уровня НЬА1с, содержания белка Б-ЮОВ и СЭФР в сыворотке крови (табл.5).

Таблица 5

Содержание НЬА1с, белка Б-ЮОВ и СЭФР в сыворотке крови пациентов с СД с учетом характера микрососудистых осложнений на глазном дне при повторном обследовании (медианы, квартили)

^^—Показатели пациентов НЬА1с (%) Б-100В (нг/л) СЭФР (пкг/мл)

1 2 1 2 1 2

1А (п=11) 6,6 7,4 142,1 180,2 178,6 208,2

• 6,4 6,6 111,4 124,3 148,2 178,6

7,9 8,9 185,0 240,1 328,2 331,7

1Б (п=11) 8,2 8,9 217,2 222,7 282,2 247,2

7,3 7,9 123,9 125,9 161,0 130,8

8,7 9,5 284,3 243,1 447,8 423,0

1В (п=10) 7,9 8,9 209,2 217,1 393,8 382,6

6,4 6,6 178,5 216,2 164,6 181,9

7,9 9,2 243,1 243,1 423,0 425,0

Р| 0,0357 0,0002 0,0052 0,0001 0,0015 0,3611

Р2 0,0024 0,1293 0,0192 0,0394 0,0004 0,0041

Рз 0,0443 0,0015 0,6102 0,1753 0,0035 0,0001

Примечание: 1 - показатели первичного обследования; 2 - показатели проспективного обследования; р - статистически обоснованные различия между подгруппами пациентов: р! - 1А и 1Б; р2 - 1А и 1В; р3 - 1Б и 1В.

В подгруппе 1А в результате первичного обследования выявлен достоверно более низкий уровень НЬА1с, чем в 1Б и 1В подгруппах, а у больных 1Б подгруппы определено достоверное повышение уровня НЬА1с по сравнению с пациентами 1В подгруппы (р=0,0443). По данным повторного обследования у пациентов без микрососудистых изменений на глазном дне также определялся достоверно более низкий уровень НЬА1с по сравнению с результатами пациентов 1Б подгруппы (р=0,0002). Следовательно, эти данные подтверждали основополагающую роль хронической гипергликемии в развитии микрососудистых осложнений СД, несмотря на наличие оптимального и субоптимального метаболического контроля заболевания, что требует соблюдения стратегии лечения с определением целевых значений гликемии, уровня гликированного гемоглобина у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

В 1А подгруппе при первичном обследовании определялся достоверно более низкий уровень белка Б-ЮОВ по сравнению с 1Б и 1В подгруппами. В результате повторного обследования в 1А подгруппе также выявлен достоверно более низкий уровень концентрации белка 8-100В относительно показателей сравниваемых подгрупп.

При проведении проспективного исследования ЗВП мозга было установлено, что у пациентов 1А подгруппы при первичном обследовании была достоверно меньше длительность латентных периодов ответов компонента N1 [67,0 (62,0;69,0) мс], зубца Р1 [95,0 (88,5;107,0) мс] и N2 [163,0 (155,0; 176,0) мс] по сравнению с подгруппой 1Б [68,3 (65,0; 70,5) мс, р=0,0003, 109,5 (94,3;117,3) мс, р=0,0245 и 168,5 (143,8; 181,0) мс, р=0,0243, соответственно] и подгруппой 1В [71,0 (64,3;72,0) мс, р=0,0014, 114,0 (101,0;124,0) мс, р=0,0310, 169,5 (167,0;184,5) мс, р=0,0091, соответственно]. Также у больных 1А подгруппы длительность латентного периода пика Р2 была достоверно меньше, чем у пациентов 1Б подгруппы [197,0 (185,5; 208,0) мс и 211,0 (199,7; 225,3) мс, соответственно, р=0,0090], а компонента N3 — меньше, чем у больных 1В подгруппы [235,5 (242,8;253,0) и 254,5 (238,8; 281,1) мс, соответственно, р=0,0033].

При анализе амплитудных характеристик ЗВП было выявлено исходное уменьшение амплитуды компонента N1 в 1А подгруппе [(5,0 (2,8;6,4) мкВ] по сравнению с показателями 1В подгруппы [6,5 (5,6;8,7), (р=0,0293) мкВ], Р1 [12,9(12,4; 13,4 мкВ) и 17,1 (11,4;21,1), соответственно, р=0,0175], а также пика N2 [14,7 (12,4;15,6) мкВ] относительно результатов 1Б подгруппы [16,6 (7,6; 18,8) мкВ], р=0,0281] и 1В подгруппы [16,6 (14,9;19,9) мкВ, р=0,0424], пика Р2 [7,7 (5,3:8,8) мкВ] относительно 1Б подгруппы [11,3 (8,0; 14,1) мкВ, р=0,0415]. Выявленные при первичном обследовании тенденции к увеличению амплитуды и удлинению времени ответов ранних компонентов ЗВП и их основного комплекса у детей с формированием сосудистых нарушений на глазном дне сохранялись и при повторном обследовании.

Эти данные указывали на существовавшее исходное нарушение этапов переработки и трансляции информации преимущественно в периферическом отделе зрительного анализатора у части пациентов без клинических признаков ангиопатии на глазном дне. Выявленные нарушения, по существу, пред-

шествовали у них появлению клинически выраженных изменений сосудов сетчатки глаз, что позволило обсуждать изменение временных характеристик ранних компонентов ЗВП - N1, Р1 в качестве критериев прогноза формирования микрососудистых осложнений на глазном дне у больных диабетом.

В результате изучения временных характеристик ЗВП у пациентов с СД 1 типа стало возможным построение дерева решений с последующим выведением прогностических значений длительности латентных периодов ранних компонентов: LP1>95,5 мс и LN1>71,6 мс (L - латентность компонента, достоверность полученных результатов - 75%) - для формирования микрососудистых осложнений зрительного анализатора при диабете.

Сочетание изменений характеристик ранних пиков ЗВП при первичном обследовании с достоверно более высокими показателями концентрации СЭФР в крови у пациентов со сформировавшейся ангиопатией сетчатки в динамике исследования свидетельствовало о том, что субклинические нарушения состояния зрительного анализатора сопровождаются активацией продукции данного фактора, контролирующего процессы сосудистой проницаемости и пролиферации. Это подтверждало развитие микроангиопатии в области периферических отделов зрительных проводящих путей на этапе доклинических изменений сосудов глазного дна, что согласуется с результатами других исследований, указывающих на изменение работы эндотелиальных клеток на самых ранних этапах развития СД (И.И.Дедов и соавт, 2001; M.R.Adams et al., 2000; J.B.Meigs et al., 2006).

Кроме того, нарушения параметров ранних компонентов ЗВП при первичном обследовании у пациентов со сформировавшейся впоследствии ангиопатией сетчатки сопровождались достоверно более высокими показателями концентрации белка S-100B в крови, что подтверждало повышение интенсивности реактивного глиоза в периферических отделах зрительного анализатора на стадии доклинических микрососудистых изменений глазного дна. Нарушения эндоневрального кровотока зрительных проводящих путей по причине более мелкого калибра vasa nervorum могут предшествовать появлению видимых при офтальмоскопическом исследовании изменений относительно более крупных сосудов сетчатки.

Полученные данные о влиянии исходной концентрации белка S-100B и СЭФР в крови на формирование микрососудистых изменений на глазном дне на основании построения дерева решений позволили разработать маркеры ранней диагностики диабетической микроангиопатии сетчатки при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков, которыми явились уровень [СЭФР] > 177 пкг/мл и [S-100B] >172 нг/л (достоверность полученных результатов - 88,5%).

Полученные данные позволили разработать алгоритм ранней диагностики и прогноза формирования диабетической микроангиопатии на глазном дне (рис.5).

Рис.5. Алгоритм ранней диагностики и превентивной коррекции микрососудистых осложнений сахарного диабета на глазном дне

Таким образом, у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, даже при наличии оптимального и субоптимального контроля сахарного диабета, начиная с самых ранних стадий болезни, происходит развитие диабетической микроангиопатии зрительного анализатора, которая характеризуется клиническими проявлениями изменений формы и диаметра вен и артерий на глазном дне и сопровождается нарушениями функции анализаторной и регу-ляторных систем мозга, ответственных за восприятие и анализ зрительной информации, что подтверждается увеличением продолжительности латентных периодов и деформацией компонентов ЗВП. Проявления ангиопатии на глазном дне при сахарном диабете патогенетически обусловлены хронической гипергликемией, нестабильным уровнем гликемии, хронической гипоксией, активирующей процессы ангиогенеза и реактивного глиоза, что подтверждается тесной корреляцией микрососудистых изменений с уровнем гликированного гемоглобина, максимальной амплитудой колебаний гликемии, содержанием СЭФР и белка Б-100В в сыворотке крови.

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, при оптимальном и субоптимальном контроле заболевания начальные изменения сосудов глазного дна, предшествующие формированию диабетической ретинопатии, выявляются в 42% случаев: в 22,7% случаев диагностируются признаки сужения артерий сетчатки, у 19,3% больных отмечаются признаки флебопатии в виде расширения и изменения формы вен на глазном дне.

2. У больных СД 1 типа, в отличие от здоровых детей, определяются изменения нормального паттерна ЗВП в виде достоверного увеличения латент-ности и возрастания амплитуды ранних компонентов -N1 и Р1, а при наличии признаков ангиопатии на глазном дне - также увеличения амплитуды поздних компонентов - N3, РЗ, N4. Факторами, способствующими нарушениям параметров ЗВП, являются субоптимальный метаболический контроль СД, нестабильный уровень гликемии, увеличение длительности заболевания, возраст при манифестации СД до 7 лет.

3. Развитие микрососудистых нарушений на глазном дне в виде сужения артерий или флебопатии при СД сопровождается достоверным повышением уровня белка 8-100В и СЭФР в крови по сравнению больными без проявлений ангиопатии, что свидетельствует об участии процессов реактивного глиоза и активации ангиогенеза в формировании данного осложнения сахарного диабета у детей и подростков.

4. Повышение содержания белка Б-100В и СЭФР в сыворотке крови у больных с СД тесно коррелирует с удлинением времени ответа пиков и увеличением амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов мозга, что подтверждает патогенетическую роль реактивного глиоза и активизации ангиогенеза в формировании нарушений проводящих путей зрительного анализатора при сахарном диабете.

5. В процессе проспективного наблюдения пациентов с СД без микрососудистых изменений на глазном дне установлено, что формирование начальных проявлений ангиопатии сетчатки в катамнезе происходит у 65,6 % больных диабетом, у которых показатели исходного обследования характеризовались удлинением латентных периодов, повышением амплитуды ответов ранних пиков и основного комплекса зрительных вызванных потенциалов мозга, а также достоверно более высокими показателями уровня НЬА1, белка 8-100В и СЭФР в крови.

6. Прогностическими критериями развития микроангиопатии сетчатки при СД 1 типа у детей и подростков являются длительность латентных периодов ответов пика Р1 более 95,5 мс и зубца N1 более 71,6 мс. Сочетание данных показателей с содержанием СЭФР в сыворотке крови более 177 пкг/мл и концентрацией белка 8-100В более 172 нг/л позволяет установить диагноз субклинической формы диабетической микроангиопатии зрительного анализатора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики микрососудистых нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом уже на начальных этапах развития болезни необходимо проведение комплексного обследования, включающего, помимо традиционного офтальмологического осмотра, фотографирование глазного дна, проведение исследования зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), определение уровня белка S-100B и сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови.

2. При отсутствии микрососудистых изменений на глазном дне у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом, следует провести анализ характеристик ЗВП. При увеличении длительности латентных периодов пиков ЗВП: PI более 95,5 мс и N1 более 71,6 мс, больного необходимо включить в группу высокого риска по развитию микрососудистых осложнений СД на глазном дне.

3. У пациента из группы высокого риска показано проведение дополнительного исследования для исключения субклинической диабетической мик-роангиопатии с определением уровня белка S-100B и СЭФР в сыворотке крови. При повышении уровня СЭФР в сыворотке крови более 177 пкг/мл и белка S-100B более 172 нг/л больного следует наблюдать с диагнозом субклинической формы диабетической микроангиопатии и не реже 2 раз в год провести ему офтальмологическое исследование с фотографированием глазного дна, а также превентивную коррекцию, включающую назначение препаратов анти-гипоксического действия, липоевой кислоты, флеботоников, ангиопротекто-ров.

При уровне СЭФР в сыворотке крови ниже 177 пкг/мл и белка S-100B менее 172 нг/л целесообразно проведение офтальмологического исследования глазного дна и профилактического лечения препаратами ангиопротекторного ряда не реже 2 раз в год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Галкина Г.А., Афонин A.A., Михайличенко Л.С., Елисеева Т.А., Комкова М.В., Морозова Н.В. Эпидемиологическая структура осложнений сахарного диабета 1-го типа у детей Ростовской области // Вопросы современной педиатрии. -М., 2006. - Т.5, №1. - С.130-131.

2. Пузикова О.З., Афонин A.A., Бабиянц А.Я., Михайличенко Л.С. Клиническое значение транскраниальной допплерографии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - М., 2006. - С.532.

3. Пузикова О.З., Афонин A.A., Бабиянц А.Я., Михайличенко Л.С. Факторы, способствующие формированию цереброваскулярных нарушений, при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - М., 2006. - С.533.

4. Пузикова 0.3., Афонин A.A., Бабиянц А.Я., Михайличенко Л.С.. Нейрофизиологические аспекты формирования церебральных нарушений у подростков при сахарном диабете 1 типа // Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. - 2007. - № 3.-С.27-31.

5. Пузикова О.З., Афонин A.A., Михайличенко JI.C., Крайнева В.В.. Начальные нарушения микроциркуляции на глазном дне у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XI конгресса педиатров России. - М., 2007. - С.557.

6. Пузикова О.З., Афонин A.A., Попова В.А., Михайличенко JI.C.. Динамика церебральных нарушений у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, на фоне лечения инсулином Детемир // Сб. материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. -С.510.

7. Пузикова О.З., Афонин A.A., Бабиянц А.Я., Михайличенко JI.C., Хлиян И.В., Рулик С.П. Мембраноповреждающие процессы у детей и подростков с начальными проявлениями диабетической энцефалопатии // Обмен веществ при адаптации и повреждении: труды VI-й межвузовской конференции с международным участием. - Ростов н/Д, 2007. - С. 169-173.

8. Пузикова О.З., Афонин A.A., Афонина Т.А., Михайличенко JI.C. Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей // приоритетная справка на заявку на изобретение № 2008128340 от 11.07.2008.

9. Пузикова О.З., Михайличенко JI.C., Бочарова Р.И., Хлиян И.В., Рулик С.П. Клинико-диагностическое значение вызванных зрительных потенциалов мозга у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XVI съезда педиатров России. - М., 2009. - С.323-324.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1262. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) — тяжелое хроническое заболевание, часто приводящее к инвалидности и смерти. Его лечение является одной из приоритетных задач современной мировой медицины. В мире более 150 миллионов человек страдают сахарным диабетом и налицо отчетливая динамика увеличения распространения заболевания. В России официально зарегистрировано около 2,5 миллиона человек, больных диабетом (И.И.Дедов, 2006). Микроангиопатии, носящие при СД генерализованный характер и являющиеся его специфическим клинико-морфологическим признаком, приводят к ранней инвалидизации и смертности в молодом возрасте, составляя важнейшую медико-социальную проблему современной диабето-логии (М.И.Балаболкин, 2000; Е.Б.Кравец, 2006). Диабетическая ретинопатия (ДР) - микрососудистое осложнение СД, являющееся в настоящее время одной из наиболее частых причин потери зрения у населения развитых стран (R.Klein et al., 1996; D.S.Fong et al., 2003).

В настоящее время общепринята классификация ДР, разработанная ВОЗ (E.M.Kohner, M.Porta, 1992), в основу которой положены разные виды патологических изменений на глазном дне (непролиферативная, препроли-феративная и пролиферативная ДР). Между тем в первые 5 — 7 лет заболевания отмечаются начальные проявления микрососудистых изменений на глазном дне, характеризующихся как ангиопатия или васкулопатия (М.Л.Краснов и соавт., 1976; F.L'Esperanse, 1983 и др.). Однако работы, посвященные ранним сосудистым изменениям на глазном дне, весьма немногочисленны, хотя именно с этими нарушениями приходиться встречаться при сахарном диабете в детском и подростковом возрасте (М.И.Мартынова и соавт., 2002). Изучение этого вопроса затруднено возможной неспецифичностыо этих нарушений, так как причиной формирования ангиопатии могут быть нарушения нервной регуляции, ведущие к сосудистой дистонии, спазмам сосудов (В.Д.Трошин и соавт., 1995; Н.М.Жулев и соавт., 2002), а также индивидуальной вариабельностью сосудистой архитектуры глазного дна.

Метаболические изменения, возникающие при диабете, приводят к ухудшению неврального кровотока, а в дальнейшем - к развитию дегенеративных изменений в нервной ткани и явлений нейронального апоптоза, то есть к формированию диабетической нейропатии (Т.Е.Чернышова и соавт., 2005; В.Н.Храмилин и соавт., 2006), в том числе, проводящих путей зрительного анализатора.

В последние годы для оценки расстройств зрительного пути, выявления нарушений периферических зрительных нервов, а также процессов в сетчатке стали использовать метод регистрации вызванных электрических ответов мозга на зрительные стимулы - зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) (В.В.Гнездицкий, 2003), в том числе для оценки функционального состояния зрительных путей при сахарном диабете у взрослых (G.Comi, 1997; Y.Bayazit et al., 2000; V.Parisi, L.Uccioli, 2001; K.Pierzchala, 2002). Исследование ЗВП у пациентов с СД продемонстрировало наличие изменений их паттерна в зависимости от стадии диабетической ретинопатии (D.Costache et al., 2004) и их прогрессию по мере увеличения длительности заболевания (V.Parisi, L.Uccioli, 2001). Имеются также немногочисленные исследования, свидетельствующие о возможных нейрофизиологических нарушениях у больных СД до появления клинических проявлений микроангиопатии на глазном дне (R.Seidl et al., 1996; N.Uzun et al., 2006). Однако данные о клинико-диагностическом значении ЗВП при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков немногочисленны (T.Wysocki et al., 2003; Y.T.Elia et al., 2005).

В патогенезе развития диабетической микроангиопатии немаловажное значение отводится сосудистым ростовым факторам, в частности, предполагается существенная роль сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в неоваскуляризации сетчатки при формировании ДР (N.Chaturvedi et al., 2001; P.Skopinski et al., 2004; A.Araszkiewicz et al., 2006), в том числе, у детей (F.Santilli et al., 2001; J.Peczynska et al., 2004). Важнейшим последствием метаболических и микрососудистых нарушений, вызванных диабетом, является патологическая проницаемость гематоэнцефалического барьера для некоторых мозгоспецифических компонентов (О.З.Пузикова, 1999; P.Bouchard et al., 2002; M.Music, 2004), в частности, белка S-100B, сосредоточенном в основном в нейроглии (M.R.Hovsepyan et al., 2004). Повышение уровня данного нейропептида в крови является маркером реактивного астроцитоза вследствие нарушений его продукции и метаболизма (L.S.Rasmussen et al., 2002; G.Baydas et al., 2003). Однако информация о роли таких факторов патогенеза диабетической микроангиопатии, как ангиогенез и реактивный глиоз в развитии начальных микроциркуляторных осложнений сахарного диабета, а также нарушений функционального состояния зрительного анализатора у детей и подростков с СД в доступной литературе отсутствует.

Таким образом, изучение показателей, характеризующих функциональное состояние зрительных проводящих путей у детей и подростков, в сочетании с исследованием ангиогенных ростовых факторов и нейропептидов, участвующих в патогенезе формирования микрососудистых осложнений сахарного диабета, представляется достаточно перспективным в плане оптимизации подходов к ранней диагностике и прогнозированию ангиоретинальных осложнений заболевания.

Цель исследования

Оптимизировать методы ранней диагностики и прогноза формирования начальных микрососудистых осложнений на глазном дне на основании исследования электрофизиологических изменений зрительных проводящих путей, показателей ангиогенеза и реактивного глиоза у детей и подростков с СД 1 типа.

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер изменений сосудов глазного дна, предшествующих формированию диабетической ретинопатии, у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

2. Изучить характер изменений зрительных вызванных потенциалов мозга (ЗВП) у больных сахарным диабетом и оценить их взаимосвязь с клиническими особенностями течения СД, а также наличием микрососудистых изменений на глазном дне.

3. Изучить содержание нейроспецифического белка S-100B и сосуди-сто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови с учетом характера ангиоретинальных проявлений и изменений ЗВП у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

4. Провести корреляционный анализ между характером микроциркуля-торных изменений на глазном дне, показателями ЗВП, содержанием СЭФР и белка S-100B в сыворотке крови.

5. Оценить динамику изменений состояния сосудов глазного дна, зрительных вызванных потенциалов, уровня СЭФР и белка S-100B в сыворотке крови у пациентов с отсутствием исходных ангиоретинальных нарушений.

6. Разработать методы ранней диагностики и прогнозирования течения микрососудистых изменений на глазном дне у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые: определены факторы риска и частота формирования начальных микрососудистых изменений на глазном дне, предшествующих развитию диабетической ретинопатии, у детей и подростков с оптимальным и субоптимальным метаболическим контролем сахарного диабета 1-го типа; установлено диагностическое и прогностическое значение электрофизиологических изменений зрительных проводящих путей при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков, характеризующееся изменением временных и амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов мозга, как на стадии доклинических микрососудистых нарушений, так и при начальных микроциркуляторных нарушениях на глазном дне; выявлена роль реактивного глиоза и активации ангиогенеза в формировании начальных микрососудистых осложнений сахарного диабета в зрительном анализаторе, установлено диагностическое и прогностическое значение показателей содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка S-100B в сыворотке крови при начальных микроциркуляторных изменениях на глазном дне; выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями ЗВП, содержанием сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка S-100B в сыворотке крови, подтверждающие роль активации ангиогенеза и реактивного глиоза в формировании нейрофизиологических изменений зрительных проводящих путей у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа; установлены, в результате комплексного проспективного исследования, метаболические и электрофизиологические показатели, определяющие отрицательную динамику развития микрососудистых осложнений сахарного диабета на глазном дне у пациентов без исходных ангиоретинальных нарушений; разработаны методы ранней диагностики и прогнозирования течения микрососудистых изменений на глазном дне у больных сахарным диабетом, основанные на комплексной оценке особенностей паттерна зрительных вызванных потенциалов мозга, содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста и белка S-100B в сыворотке крови.

Практическая значимость

Разработаны методы ранней диагностики и прогнозирования микрососудистых изменений в зрительном анализаторе у детей и подростков при сахарном диабете, основывающиеся на проведении исследования показателей зрительных вызванных потенциалов мозга и определения содержания СЭФР и белка S-100B в крови;

Определены факторы риска развития диабетической микроангиопатии сетчатки у детей и подростков при сахарном диабете при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля заболевания.

Разработан алгоритм диагностики доклинических микрососудистых изменений на глазном дне, позволяющий своевременно проводить адекватное лечение, что в итоге будет способствовать отдалению сроков формирования диабетической ретинопатии у пациентов с СД, снижению уровня их инвалидизации и улучшению качества жизни.

На защиту диссертации выносятся следующие положения

1. Сахарный диабет в детском и подростковом возрасте уже на ранних стадиях болезни приводит к развитию микрососудистых изменений на глазном дне в виде изменения формы и диаметра сосудов сетчатки, которые сопровождаются нарушением временных и амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов, активацией ангиогенеза и реактивного глиоза, что свидетельствует о поражении зрительных проводящих путей вследствие развития диабетической микроангиопатии и нейропатии.

2. К факторам, потенцирующим развитие диабетической микроангиопатии глазного дна при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля СД, следует отнести нестабильный уровень гликемии, дошкольный возраст при манифестации диабета, длительность заболевания.

3. Ранними (доклиническими) признаками микроангиопатии зрительного анализатора являются удлинение латентных периодов ответов ранних компонентов зрительных вызванных потенциалов мозга, что свидетельствует о диагностической и прогностической ценности проведения данного исследования при сахарном диабете у детей и подростков и позволяет формировать группу риска для проведения превентивных лечебных и диспансерных мероприятий, направленных на предотвращение развития неблагоприятных ангиоретинальных осложнений заболевания.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006), X конгрессе педиатров России (Москва, 2006), XI конгрессе педиатров России (Москва, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), IV Всероссийском диабетоло-гическом конгрессе (Москва, 2008), XVI съезде педиатров России (Москва, 2009).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах, из них 2 в журналах из перечня, рекомендованного ВАК МО и науки РФ, получена приоритетная справка о выдачи патента на изобретение «Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей» №2008128340 от 11.07.2008.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу детского эндокринологического отделения ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на циклах тематического усовершенствования для врачей-педиатров и детских эндокринологов.

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, при оптимальном и субоптимальном контроле заболевания начальные изменения сосудов глазного дна, предшествующие формированию диабетической ретинопатии, выявляются в 42% случаев: в 22,7% случаев диагностируются признаки сужения артерий сетчатки, у 19,3% больных отмечаются признаки флебопатии в виде расширения и изменения формы вен на глазном дне.

2. У больных СД 1 типа, в отличие от здоровых детей, определяются изменения нормального паттерна ЗВП в виде достоверного увеличения латентности и возрастания амплитуды ранних компонентов — N1 и Р1, а при наличии признаков ангиопатии на глазном дне — также увеличения амплитуды поздних компонентов — N3, РЗ, N4. Факторами, способствующими нарушениям параметров ЗВП, являются субоптимальный метаболический контроль СД, нестабильный уровень гликемии, увеличение длительности заболевания, возраст при манифестации СД до 7 лет.

3. Развитие микрососудистых нарушений на глазном дне в виде сужения артерий или флебопатии при СД сопровождается достоверным повышением уровня белка S-100B и СЭФР в крови по сравнению больными без проявлений ангиопатии, что свидетельствует об участии процессов реактивного глиоза и активации ангиогенеза в формировании данного осложнения сахарного диабета у детей и подростков.

4. Повышение содержания белка S-100B и СЭФР в сыворотке крови у больных с СД тесно коррелирует с удлинением времени ответа пиков и увеличением амплитудных характеристик зрительных вызванных потенциалов мозга, что подтверждает патогенетическую роль реактивного глиоза и активизации ангиогенеза в формировании нарушений проводящих путей зрительного анализатора при сахарном диабете.

5. В процессе проспективного наблюдения пациентов с СД без микрососудистых изменений на глазном дне установлено, что формирование начальных проявлений ангиопатии сетчатки в катамнезе происходит у 65,6 % больных диабетом, у которых показатели исходного обследования характеризовались удлинением латентных периодов, повышением амплитуды ответов ранних пиков и основного комплекса зрительных вызванных потенциалов мозга, а также достоверно более высокими показателями уровня HbAlc, белка S-100B и СЭФР в крови.

6. Прогностическими критериями развития микроангиопатии сетчатки при СД 1 типа у детей и подростков являются длительность латентных периодов ответов пика Р1 более 95,5 мс и зубца N1 более 71,6 мс. Сочетание данных показателей с содержанием СЭФР в сыворотке крови более 177 пкг/мл и концентрацией S-100B более 172 нг/л позволяет установить диагноз субклинической формы диабетической микроангиопатии зрительного анализатора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики микрососудистых нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом уже на начальных этапах развития болезни необходимо проведение комплексного обследования, включающего, помимо традиционного офтальмологического осмотра, фотографирование глазного дна, проведение исследования зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), определение уровня белка S-100B и сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови.

2. При отсутствии микрососудистых изменений на глазном дне у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом, следует провести анализ характеристик ЗВП. При увеличении длительности латентных периодов пиков ЗВП: Р1 более 95,5 мс и N1 более 71,6 мс, больного необходимо включить в группу высокого риска по развитию микрососудистых осложнений СД на глазном дне.

3. У пациента из группы высокого риска показано проведение дополнительного исследования для исключения субклинической диабетической микроангиопатии с определением уровня белка S-100B и СЭФР в сыворотке крови. При повышении уровня СЭФР в сыворотке крови более 177 пкг/мл и S-100B более 172 нг/л больного следует наблюдать с диагнозом субклинической формы диабетической микроангиопатии и не реже 2 раз в год провести ему офтальмологическое исследование с фотографированием глазного дна, а также превентивную коррекцию, включающую назначение препаратов анти-гипоксического действия, липоевой кислоты, флеботоников, ангиопротекто-ров.

При уровне СЭФР в сыворотке крови ниже 177 пкг/мл и S-100B менее 172 нг/л целесообразно проведение офтальмологического исследования глазного дна и профилактического лечения препаратами ангиопротекторного ряда не реже 2 раз в год.