Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Ранняя диагностика и профилактика повреждений внутренних органов антрациклинсодержащей полихимиотерапией рака молочной железы

На правах рукописи

005055664

Радюкова Ирина Михайловна

Ранняя диагностика и профилактика повреждений внутренних органов антрациклинсодержащей полихимиотерапией рака молочной железы

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 НОЯ 2012

Омск-2012

005055664

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Нечаева Галина Ивановна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Малишевский Михаил Владимирович, Тюменская государственная медицинская академия, заведующий кафедрой факультетской терапии;

доктор медицинских наук, доцент Бунова Светлана Сергеевна, Омская государственная медицинская академия, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « 2012 г. в 1У часов на заседании

медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 644043, Омск, ул. Ленина, 12; тел. (3812)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии

диссертационного совета

Д 208.065.04

ГБОУ ВПО «Омская государственная

23-13-32

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкопатологии у женского населения Соединенных Штатов Америки, Европы, Российской Федерации (Семиглазов В.Ф. и др., 2009; У.И. Чен, Э. Уордли-Рид Элсивер, 2009). В 2009 г. в России в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями РМЖ занял III место (10,8%), среди женщин - I место (20,1%) с пиком заболеваемости в возрасте от 30 до 59 лет (27,1%).

Системная лекарственная терапия достоверно увеличивает безрецидивную и, в ряде случаев, общую выживаемость больных РМЖ (Татарченко A.C. и др, 2009; Семиглазов В.Ф. и др., 2009; Максимов К.В. и др., 2010). Преобладающая часть химиотерапевтических схем для лечения РМЖ базируется на антрацик-линовых антибиотиках (Гарин A.M. и др., 2007; Тюляндин С.А. и др., 2010; ПристманТ.Дж., 2011; Скил Р.Т., 2011). При этом особенность химиотерапии опухолей заключается в близкой сопряженности лечебного и токсического эффектов, а количество и тяжесть нежелательных явлений цитостатиков возрастает прямо пропорционально их противоопухолевой активности, что может привести как к прекращению или изменению схемы заведомо эффективной терапии, так и к ухудшению качества жизни излеченных онкологических пациентов.

Регламентированные диагностические алгоритмы, принятые в онкологии, не позволяют выявлять повреждения внутренних органов, обусловленные ПХТ, на ранних этапах (Королева И.А., 2010). Современные способы медикаментозной коррекции большинства видов токсичности цитостатиков эффективны (Са-каева Д.Д., 2004; Гайдамака Е.В., 2009; Копосов П.В., 2009; AndradeR.J., 2007). Однако проблема кардиоваскулярных повреждений на сегодняшний день не решена (Дмитриев H.A., 2009; CardinaleD., 2009; AlbiniA. etal., 2010; SawajaH. etal., 2011). Поэтому задача своевременного выявления и профилактики органных повреждений у пациентов, получающих ПХТ, актуальна и явилась предметом данного научного исследования.

Цель исследования: разработка системы ранней диагностики и профилактики повреждений внутренних органов, обусловленных антрациклинсодержа-щейполихимиотерапией рака молочной железы. Задачи исследования:

1. Выявить эффективные клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики повреждений внутренних органов антрациклинсо-держащейполихимиотерапией рака молочной железы.

2. Изучить клиническую эффективность и безопасность ингибитора З-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим Аредуктазысимвастатина для про-

филактики повреждений внутренних органов антрациклинсодержащейпо-лихимиотерапией рака молочной железы. 3. Разработать алгоритм ранней диагностики и способ медикаментозной профилактики повреждений внутренних органов антрациклинсодержа-щейполихимиотерапией рака молочной железы. Научная новизна

Определена эффективность диагностики повреждений внутренних органов антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ, оценена информативность клинических (модифицированная шкала токсичности), лабораторных (определение уровней гаммаглутамилтранспептидазы (ГТТ), микроальбуминурии (МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) и инструментальных (тканевая допплер-эхокардиография (ЭхоКГ), велоэргометрическая проба (ВЭМ-проба),ультразвуковое исследование (УЗИ) эндотелиальной функции сосудов) методов обследования, а также чувствительность и специфичность биохимических маркеров повреждения сердца и сосудов.

Впервые предложены информативные для раннего выявления повреждений внутренних органов на фоне ПХТ методики: сбор жалоб с помощью модифицированной шкалы токсичности, определение уровней МАУ, СКФ, мозгового натрийуретического пропептида(ЫТ-рго-ВЫР) и эндотелина 1(21), тканевая допплер-ЭхоКГ, УЗИ эндотелиальной функции сосудов.

Доказано, что в патогенезе органных повреждений антрациклинсодержащей ПХТ играет роль эндотелиальная дисфункция, которая определяется у значительной части пациентов на самых ранних этапах лечения.

Обоснована эффективность и безопасность применения симвастатина для фармакологической профилактики кардиоваскулярных повреждений, ассоциированных с антрациклинами.

Практическая значимость работы

На основании оценки эффективности диагностических методик (сбор жалоб с помощью модифицированной шкалы токсичности, определение уровней МАУ, СКФ, ЫТ-рго-ВМРи эндотелина 1(21), тканевая допплер-ЭхоКГ, УЗИ эндотелиальной функции сосудов), позволяющих выявить доклинические изменения во внутренних органах, создан алгоритм ранней диагностики ассоциированных с антрациклинсодержащей ПХТ органных повреждений.

Применение симвастатина в качестве препарата сопровождения независимо от исходных значений липидограммы позволяет снизить частоту повреждения сердца, сосудов и почек у больных РМЖ, получающих антрациклинсодер-жащую ПХТ.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Включение в алгоритм обследования пациентов с РМЖ, получающих ан-трациклинсодержашую ПХТ, дополнительных методов: модифицированная шкала токсичности, тканевая допплер-эхокардиография, УЗИ эндоте-лиальной функции сосудов, определение уровней микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации, мозгового натрийуретического про-пептида и эндотелина 1(21) - позволяет диагностировать повреждения внутренних органов на ранних этапах.

2. Назначение симвастатина в качестве препарата сопровождения безопасно и эффективно для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей полихимиотерапией рака молочной железы.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу 5 бюджетных учреждений здравоохранения Омской области. Система ранней диагностики и профилактики повреждений внутренних органов антрациклинсодержащейПХТ РМЖ вошли в учебную программу кафедры внутренних болезней и семейной медицины Центра последипломного образования ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Мин-здравсоцразвития России».

Апробация работы. Результаты исследования доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 20011 г.), на Межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача общей практики» (Омск, 2012 г.).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в журналах по перечшо ВАК Министерства образования РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 172 источника (79 отечественных, 93 зарубежных).

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автором самостоятельно определены цель и задачи исследования, выполнены набор и клиническое обследование пациентов, заполнение медицинской документации, оценка результатов параклинических исследований. Автором проведена систематизация полученных данных и их статистическая обработка, сформулированы основные положения и выводы диссертационного исследования, а также подготовлены публикации по материалам работы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. Длярешения поставленных в работе задачпроведе-но открытое, рандомизированное, активное, проспективное, контролируемое исследование (рис. 1).

к. Дизайн; Открытое, рандомизированное, активное, проспективное, контролируемое исследование

/' Объект; ' . исследо-нания * . .. Больные морфологически верифицированным РМЖ IÍB-IV стадий,' " . i . . . получавшие 6 курсов [IXT по схеме CAI'

Предметы исследования Методы ■ исследования ~ ■ W 11. н м _ ■В ' О э 5 5 рц и.. , Методы диагностики повреждений | Эффективность и безопасность симвастагина внутренних органов — для профилактики повреждений внутренних антрациклинсодержащей ПХТ органов атрациклинсодержащей ПХТ : ; 81 больная РМЖ, получавшая : > Группа сймвастатина:п=47, возраст 50 0 лет НХ'Г: возраст 49.0 лег .: Симавастатин(Зокор, MSD)20мгвсутки ■ (Vc.25 - 37,0, У,,.-;«" • 59,0) í : Группа сравнения:п=34: возраст. 48,5лет

.Общеклинические, лабораторные, инструментальные исследования. Оценка качества • • ■ жизни. Статистические методы. : : :

Эффективность стандартных и ;■:" , ; Частота повреждений внутренних органов, ^дополнительно обоснованных j объективных ответов опухолл и нежелатель-: - методов обследования для раннего - ных явлений выяндения понреждепийзиутрешшх в котельной и исследуемой группах \ л- -, г: опганов . i; ; " : / ■: . Алгоритм ранней диагностики ■ ;_■■■ Способ медикаментозной профилактики повреждений »HyipcHimxopiaHo» ; повреждений внутреннихорганон

Система ранней диагаостикн и профилактики повреждений внутренних органов антрациклннсодсржащейполихимиотераписй у пациентов с раком молочной железы

Рис. 1. Программа исследования

В исследовании принимали участие 81 больная морфологически верифицированным РМЖ НВ-1У стадий, получавшие 6 курсов ПХТ по схеме САБ в условиях отделения химиотерапии № 2 БУЗОО «Клинический онкологический диспансер».

Критерии включения: женский пол, возраст от 30 до 59 лет, морфологически подтвержденный РМЖ НВ-1У стадий, наличие показаний для проведения атрациклинсодержащей ПХТ, информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: предшествующее лечение антрациклинами,

6

лучевая терапия на область сердца, наличие противопоказаний для проведения антрациютинсодержащей ПХТ и назначения симвастатина, ЭКГ- и ЭхоКГ-признаки гипертрофии левого желудочка, отказ от участия в исследовании.

Пациенты путем рандомизации методом слепых конвертов были разделены на две группы. Первая группа включала 47 человек, которым параллельно с ПХТ назначался симвастатин (Зокор, MSD, Нидерланды) 20 мг в сутки, однократно вечером. Вторую группу (группу контроля) составили 34 человека, получавшие только ПХТ. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, стадии РМЖ и сопутствующей патологии.

Общеклинические методы. Общеклиническое обследование предполагало сбор жалоб, анамнеза, проведение осмотра, перкуссии, пальпации, аускуль-тации. Выполнялось измерение АД. Сбор жалоб выполнялся до начала лечения и в течение каждого курса ПХТ посредством устного опроса, а также с помощью модифицированной шкалы токсичности - иосимптомных опросников, составленных на основе стандартной шкалы токсичности Центра клинических исследований Национального института рака Канады (CTC-NCIC), версия 3.0, и содержащих цифровую рейтинговую шкалу (NRS) (Переводчикова Н.И., 2011; BreivikH. etal., 2008). В модифицированной шкале токсичности перечислены субъективные симптомы из соответствующих разделов стандартной шкалы CTC-NCIC. На градуированной 10-тисантиметровой NRS пациентки отмечали деление, соответствующее степени выраженности каждого симптома. Нулевому делению NRS соответствовала нулевая степень токсичности (отсутствие симптома), деления 1, 2, 3 соответствовали 1-ой степени токсичности, деления 4, 5, б соответствовали П-ой степени токсичности, деления 7, 8, 9 соответствовали Ш-ей степени токсичности, 10-ое деление соответствовало 3-4-ой степени токсичности (максимальная выраженность симптома). Объединение 3-ей и 4-ой степеней токсичности обусловлено тем, что некоторые симптомы в шкале токсичности CTC-NCIC имели только три степени токсичности, а тактика ведения пациента при 3-ей и 4-ой степени идентична.

Для изучения качества жизни больных РМЖ до и после проведения 6 курсов ПХТ по схеме CAF, использовался опросник "SF-36 HealthStatusSurvey" (Новик A.A. и др., 2002; Ware J.E. etal., 19940).

Лабораторно-инструментальные обследования пациенток выполнялись в отделениях лабораторной и функциональной диагностики на базе БУЗОО «Клинический онкологический диспансер» и БУЗОО «Омский клинический диагностический центр» в соответствии с принятыми аппаратными методиками. Все исследования выполнялись сертифицированными специалистами соответствующих диагностических подразделений.

Лабораторные методы. На аппарате «STATFAX 3300» определялись уровни эндотелина 1(21), тропониновТ и I с использованием стандартных наборов фирмы Biomedica (Австрия), креатинфосфокиназы (КФК) и ее MB фракции с использованием наборов фирмы Human (Германия), миоглобина с использованием диагностикума «ДС-эритро-миоглобин» НПО Диагностические системы (Россия). ЫТ-рго-ВЫРопределялся на аппарате Siemensimmulite с использованием стандартных диагностикумов той же фирмы. Исследовался липидный профиль крови, коагулограмма (спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов, АЧТВ, MHO, фибриноген) и СРБ. Выполнялся биохимический анализ крови с определением уровней глюкозы, общего, свободного и связанного билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты,Алат, Асат, ЩФ, ГТТ. Клиренс креатинина рассчитывался по формуле Коккрофта-Голта, СКФ рассчитывалась по формуле MDRD (Levey, 1999 г.). Для полуколичественного анализа альбумина и креатинина в моче использовались тест-полоски «Микроаль-буФАН» фирмы PLIVA-LachemaDiagnostica (Чехия). Параллельно выполнялся общий анализ мочи, в котором учитывался уровень белка, эритроцитов и лейкоцитов. Признаками гепатотоксичности считалось выявленное на фоне ПХТ превышение верхней границы нормы общего билирубина, Алат, Асат, ГГТ, ЩФ в соответствии с критериями лекарственного поражения печени (Бабак О.Я., 2008). Повреждения мочевыделительной системы диагностировались при превышении верхней границы нормы креатинина и мочевины в сыворотке крови, эритроцитов, лейкоцитов, белка, альбумина и соотношения альбу-мин/креатинин в моче, снижении показателей клиренса креатинина и СКФ ниже нормы или более чем на 15% в ходе ПХТ (ВНОК, 2008). При динамическом исследовании биохимических маркеров повреждения сердца и сосудов патологическим считалось стойкое превышение референсного диапазона каждого параметра в сыворотке крови. Повышение агрегации тромбоцитов, превышение нормальных значений фибриногена, показатели ниже референсного диапазона MHO и АЧТВ свидетельствовали о гиперкоагуляции. Уровень СРБ, превышающий референсный диапазон, расценивался как предиктор сердечнососудистых событий (KonesR., 2009).

Инструментальные методы.ЭКГ выполнялось на аппарате AUTOCARDINER, фирмы FUKUDA (Япония). У всех включенных в исследование пациенток отсутствовали ЭКГ-признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, ишемии, рубцовых изменений миокарда (Ройтенберг Г.Е., 2011). За патологию принималась частота сердечных сокращений менее 60 и более 90 ударов в минуту и появление нарушений ритма, блокад, ишемических и метаболических изменений в результатах динамического исследования. Холтеров-ское ЭКГ-мониторирование выполнялось на аппарате MedilogExcel 3FD, фир-

мы OXFORD (Англия). Патологическим считалось нарастание средней частоты сердечных сокращений более 90 ударов в минуту, увеличение количества экстрасистол в 4 раза, появление ишемии, нарушений проводимости и/или процессов реполяризации в миокарде.

ЭхоКГ с использованием тканевого импульсно-волнового допплеровского исследования проводилась в двухмерном режиме из общепринятых позиций на аппарате ARTIDA фирмы TOSHIBA (Япония). У всех включенных в исследование пациенток отсутствовали ЭхоКГ-признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (ИММЛЖ<110 г/м2; ВНОК, 2008). Глобальная систолическая функция миокарда оценивалась по ФВ ЛЖ. ФВ включенных в исследование пациенток составляла более 50%. Патологическим считалось снижение ФВ более чем на 10% от исходной. Диастолическую функцию сердца оценивали по линейным скоростям раннего и позднего диастолического наполнения (пики Е и А), их соотношению (E/A), времени изоволюмического расслабления ЛЖ и замедления раннего диастолического наполнения. Патологическими считались значения соотношения E/A менее единицы, время изоволюмического расслабления ЛЖ>90 мс, время замедления раннего диастолического наполнения >220 мс (Вилкенсхоф У., 2008). При тканевой допплерографии оценивались систолическая (Sm) и диастолические (Em, Am) скорости движения МЖП, боковой стенки ЛЖ, свободной стенки ПЖ. Патологическими считались значения пиков Sm<8 см/с, Еш<7,5 см/с и соотношения Em/Am<l. Значения пика Am определялись только для расчета соотношения и самостоятельно не учитывались.

УЗИ эндотелиалыюй функции сосудов выполнялось на аппарате VIVID-4, GeneralElectric (США). Проявлением эндотелий-зависимой дисфункции считалось расширение артерии менее чем на 10% от преокклюзионного диаметра в период спонтанной дилатации (CorrettiM.C., 2002)

Для проведения ВЭМ-пробы использовалась стресс-тест система MORTARAX-SCRABE (США). Оценивалась толерантность к нагрузкам и реакция АД на нагрузку.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и молочных желез выполнялось на аппарате SA8000C фирмы MEDISON (Южная Корея). Оценивались структурные изменения печени, почек, поджелудочной железы, а также размеры опухоли до и после ПХТ.

Рентгенография молочных желез проводилась на маммографеРН1ЫР8 для оценки противоопухолевого эффекта ПХТ. Эффективность противоопухолевой терапии оценивалась по шкале RECIST (Переводчикова Н.И., 2011)

Статистические методы анализа информации. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICAL, БИОСТАТИСТИКА, возможностей программы Microsofffixcel.

Первоначально проведен анализ типа данных, для описания которых использованы методы описательной статистики. Проверка нормальности распределения производилась с использованием метода Шапиро-Уилки, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий - с помощью критерия Левене. При проверке статистических гипотез о равенстве или различии групп по параметрам распределений признаков за величину уровня статистической значимости принято значение 0,05. При сравнении двух независимых групп по одному признаку использовались критерий Манна-Уитни (и), двусторонний точный критерий Фишера (Р) или хи-квадрат (х2)- При сравнении двух зависимых групп по одному признаку использовались критерии Вилкоксона и Мак-Немара. Анализ взаимосвязи двух признаков выполнялся путем оценки статистики х2 и коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г,) (Реброва О.Ю., 2006).

Результаты и обсуждение. Прогнозирование риска, своевременная оценка и адекватная сопроводительная терапия позволяют минимизировать количество и выраженность токсических эффектов цитостатиков и, тем самым, значительно улучшить качество жизни онкологических больных.

Эффективность клинических методовдиагностики токсических повреждений внутренних органов в ходе ПХТ. Для сбора жалоб пациентов использовался устный опрос и модифицированная шкала токсичности. Сравнительная характеристика частоты выявления жалоб представлена на рисунке 2.

■ устный опрос

модифицированная шкала токсичности

22,2

13,6 ■

| | | | 2 5'4в 1

4,9

Ё»

Л Л Л Л , о- Л Л Л Л ^¿ч^ч^чьч^ Л Л Л

> V 4 V 44 V * V V V 4 V

¿р

ж

Ж

- статистически значимые различия

Рис. 2. Сравнительная характеристика частоты выявления жалоб пациентов с РМЖ в ходе ПХТ при устном опросе и при использовании модифицированной шкалы токсичности

Информативность модифицированной шкалы токсичности статистически значимо превышала информативность устного опроса при регистрации жалоб на диспепсии (1,093 и 0,167 соответственно), ксеростомию (4,880 и 0,767 соот-вественно), диарею I степени (0,063 и 0,030 соответственно), дизурию (0,181 и 0,05 соответственно), боль в мочеполовых органах (0,149 и 0,01 соответственно), сердцебиение (0,164 и 0,101 соответственно) и боль в области сердца (1,166 и 0,937 соответственно). При этом ксеростомия определена как чувствительный (89,5%) и специфичный (80,7%) предиктор стоматита - лимитирующего токсического эффекта ПХТ.

Информативность устного опроса и модифицированной шкалы токсичности оказалась идентичной в плане выявления эметогенности ПХТ. Однако при анализе степени выраженности тошноты выяснилось несоответствие степеней токсичности: при устном опросе превалирует II степень токсичности, а при использовании цифровой рейтинговой шкалы чаще регистрируется I и III степень токсичности.

Конвергентная валидность модифицированной шкалы токсичности доказана существованием статистически значимой слабой и умеренной обратной корреляционной связи ее данных с общеклиническим статусом (rs=-0,40, р<0,001 для пищеварительной системы, rs=-0,22, р=0,044 для мочевыделительной системы, rs=-0,29, р=0,009 для сердечно-сосудистой системы); умеренной прямой связи с изменениями лабораторных показателей (rs=0,34, р=0,002 для пищеварительной системы, rs=0,43, р<0,001 для мочевыделительной системы, rs=0,33, р=0,003 для сердечно-сосудистой системы) и с данными инструментального обследования сердечнососудистой системы (rs=0,32, р=0,003); слабой обратной связи с показателями фи-31Гческого компонента здоровья (rs=-0,25, р=0,022 для пищеварительной системы, rs=-0,22, р=0,048 для сердечно-сосудистой системы).

Эффективность лабораторных методов диагностики токсических повреждений внутренних органов в ходе ПХТ.Для выявления повреждений печени наибольшей информативностью обладал уровеньАлат (J=0,897), что может свидетельствовать о преобладании цитолитического синдрома в спектре гепа-тотоксических реакций ПХТ.Наиболее информативным методом диагностики холестаза оказалось определение уровня общего билирубина (J=0,027).B 82,8% случаев проявления гепатотоксичности были субклиническими.

Информативность общего анализа мочи для выявления протеинурии составила 0,088. Информативность определения уровня альбумина в моче и соотношения альбумин/креатинин мочи с помощью тест-полосок составила 0,239 и 0,147 соответственно, что позволяет расценивать данные методы как преимущественные относительно ОАМ для выявления белка в моче на фоне ПХТ РМЖ (рис. 3).

35

30,9

—*— Протеинурия (.1=0,088)

•Альбуминурия (1=0,239)

% 20 -

Соотношение альбумнн/креатинин мочи 0=0,147)

0

ДоПХТ ПХТ1 ПХТ2 ПХТЗ ПХТ4 ПХТ 5 ПХТ 6

Рис. 3. Сравнительная характеристика частоты выявления белка в моче различными методами у пациентов с РМЖ, получавших 6 курсов ПХТ по схеме

Более информативным методом диагностики фильтрационной способности почек относительно определения уровня сывороточного креатинина (,Г=0,009) и клиренса креатинина (1=0,010 по формуле Коккрофта-Голта) является расчет СКФ (1=0,029). 78,6% пациентов с МАУ и измененными показателями почечной фильтрации не имели клинических проявлений.

Наличие статистически значимой обратной корреляционной связи МАУ с эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии (-0,232, р=0,039) подтверждает положение о том, что МАУ является маркером системной эндотели-апьной дисфункции (Иванов Д.Д., 2008) с чувствительностью 94% и специфичность 65% при суммарной дозе доксорубицина более 300 мг/м2. Кроме того, приемлемая чувствительность и специфичность для диагностики кардиоваску-лярных повреждений антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ выявлена для эндо-телина 1(21) (100% и 64% соответственно) и мозгового натрийуретического пропептида (72,7% и 92,9% соответственно).

Эффективность инструментальных методов диагностики токсических повреждений внутренних органов в ходе ПХТ.Иформативность УЗИ для диагностики повреждений органов брюшной полости составила 0,011 и была значительно ниже информативностилабораторных тестов.

При анализе эффективности инструментальных методов диагностики кар-диоваскулярных повреждений (табл. 1) выявлено, что наиболее информативным для регистрации нарастания количества экстрасистол на фоне ПХТ является ХМ ЭКЩ=0,564). Нарушения проводимости и реполяризации чаще регистрировались при ежемесячном выполнении ЭКГ (1=0,023).

САР

Характеристика частоты патологических изменений по данным ЭКГ и ХМ ЭКГ у пациентов с РМЖ в ходе ПХТ

Признак ЭКГ ХМ ЭКГ

До ПХТ (абс.) После ПХТ (абс.) Критерий Мак-Немара, р До ПХТ (абс.) После ПХТ (абс.) Критерий Мак-Немара, р

Синусовая тахикардия 2 3 0,00; 1,000 3 3 0,00; 1,000

Экстрасистолия 1 2 0,50; 0,480 38 70 5,14; 0,023

Нарушение реполяризации 10 18 4,08; 0,043 2 5 3,20; 0,074

Нарушение проводимости 3 8 0,57; 0,450 2 3 1,33; 0,248

Изменения 8Т 1 2 0,50; 0,480 7 13 3,27; 0,070

Поэтому для регистрации острой и ранней кумулятивной кардиотоксично-сти, проявляющейся нарушениями ритма, проводимости, процессов реполяри-зации миокарда необходимо выполнение ХМ ЭКГ и ЭКГ в динамике.

При выполнении ЭхоКГ в динамике ФВ снизилась более, чем на 10% у 4-х пациентов после 6-ти курсов химиотерапии (р=0,371). Признаки диастоличе-ской дисфункции появились у12 пациентов (р=0,039). У 3-х пациентов эти изменения сочетались с нарушением систолической функции ЛЖ.

Методика импульсно-волновой тканевой допплер-ЭхоКГ позволила выявить локальные нарушения сократимости (релаксации) отдельных стенок сердца в 32 случаях. Информативность тканевой допплер-ЭхоКГ (1=0,178) в три раза превосходила информативность стандартной допплер-ЭхоКГ (1=0,061) для диагностики кардиотоксичности при дозе доксорубицина 368,04±25,5 мг/м2. Медианные значения показателей диастолической дисфункции миокарда статистически значимо изменялись (табл. 2).

Аналогичные показатели митрального потока по данным стандартной ЭхоКГ в ходе ПХТ статистически значимо не изменялись.

Следует отметить, что жалобы на боли в области сердца предъявляли только 3 пациентки, имеющие признаки кардиотоксичности по данным инструментального обследования и 11 пациенток жаловались на ощущения сердцебиения и перебоев в работе сердца. Следовательно, выявленные признаки повреждения сердечно-сосудистой системы чаще всего не имели клинических проявлений.

Динамика показателей диастолической функции сердца по данным тканевой допплер-ЭхоКГ у пациентов с РМЖ, получавших 6 курсов ПХТ по схеме САР

Em, см/с Am, см/с Em/Am

Область До После W, р До После W, р До После W, р

ПХТ ПХТ ПХТ ПХТ ПХТ ПХТ

10,0 9,6 2,321; 8,6 9,5 4,331; 1,08 1,03 5,122,

МЖП (9,0; (8,3; р=0,020 (8,0; (8,4; р<0,001 (1,02; (0,87; р<0,001

12,1) 11,4) 9,6) 11,2) 1,26) 1,11)

Боковая 11,7 11,2 3,768; 9,9 10,2 2,363; 1,16 1,07 5,041;

стенка (10,4; (8,8; р<0,001 (8,1; (8,5; р=0,018 (1,05; (0,99; р<0,001

ЛЖ 13,1) 12,8) 11,1) 11,6) 1,39) 1,18)

Свободная 15,1 14,1 3,103; 13,8 14,8 2,791; 1,06 1,02 3,851;

стенка (12,9; (12,3; р=0,002 (11,6; (11,9; р=0,005 (1,01; (0,81; р<0,001

ПЖ 17,0) 16,8) 15,8) 18,6) 1,17) 1,07)

Информативность УЗИ эндотелиальной функции сосудов (J=0,114) позво-лилаиспользовать его для диагностики васкулотоксичности, обусловленной ан-трациклинсодержащей ПХТ РМЖ. У 20 пациенток на фоне ПХТ фиксировалось снижениеэндотелий-зависимойвазодилатации.

Корреляционный анализ выявил следующие статистически значимые связи: умеренную прямую связь повышения уровня эндотелина 1 (21) с МАУ (rs=0,414), А/К (rs=0,385), протеинурией (rs=0,404), уровнями мочевины(г5=0,301), билируби-на(г,=0,4141); слабую прямую связь с ГТТ (rs=0,222); обратную слабую связь между эндотелий-зависимой дилатацией плечевой артерии и МАУ (rs=-0,232);умеренную прямую связь повышения уровня эндотелина 1(21) со снижением пика Е митрального потока (rs=0,377), изменениями скорости движения стенки ЛЖ (rs=0,374) и МЖП (rs=0,315), соотношения скоростей движения стенки ПЖ (rs =0,266); слабую прямую связь со снижением соотношения пиков E/A митрального потока (rs=0,219). Также выявлена прямая слабая и умеренная корреляционная связь между эндотелий-зависимой дилатацией плечевой артерии и соотношением скоростей движения стенок ЛЖ (rs=0,231) и ПЖ (г5=0Д63), обратная умеренная и слабая связь вазодилатации со снижением пика Е (г,—0,396) и соотношения E/A митрального потока (rs=-0,291), изменениями скорости движения стенки ЛЖ (rs=-0,247) и МЖП (rs—0,246).

Полученные данные косвенно подтверждают отрицательное влияние дисфункции эндотелия на желчевыделительную функцию печени, состояние клу-бочкового аппарата почек и сократительную способность миокарда в условиях ПХТ РМЖ.

Таким образом, для раннего выявления повреждений внутренних органов антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ необходимо включение в алгоритм диагностики модифицированной шкалы токсичности, исследование уровней МАУ, СКФ, NT-pro-BNP и эндотелина 1(21), а также тканевойдопплер-ЭхоКГ и УЗИ эндотелиальной функции сосудов.

Эффективность и безопасность симвастатина в качестве препарата сопровождения при антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ. В ходе ПХТ пациентки из группы с одновременным приемом симвастатина статистически значимо реже жаловались на сердцебиение (F, р<0,001) и статистически значимо чаще жаловались на диспепсии I степени (F, р=0,038).При объективизации симптома сердцебиения с помощью ЭКГ и ХМЭКГ статистически значимых различий частоты регистрации синусовой тахикардии внутри групп (критерий Мак-Немара=3,20,р=0,074) и между группами не выявлено (F, р=0,660). В то же время жалобы пациентов группы контроля на сердцебиение ассоциировались с увеличением количества экстрасистол по данным ХМ ЭКГ (критерий Мак-Немара=10,56; р=0,001). Влияния симвастатина на уровень АД в ходе ПХТ не выявлено (F, р=0,730).

В группе симвастатина (рис. 4) статистически значимо реже регистрировались признаки эндотелиальной дисфункции по данным исследования МАУ (F, р=0,009), эндотелина 1(21) (F, р=0,004),УЗИ эндотелиальной функции сосудов (F, р<0,001), диастолической дисфункции миокарда МЖП (F, р=0,04) и ПЖ (F, р=0,04). При сравнении групп по частоте диастолической дисфункции на фоне ПХТ по данным стандартного протокола допплер-ЭхоКГстатистически значимых различий не выявлено (F, р=0,110).

При этом в группе сравнения на фоне ПХТ статистически значимо изменялись значения показателей диастолической функции сердца по данным стандартной и тканевой допплер-ЭхоКГ: снижались значения пиков Е митрального потока (t, р=0,047), ЛЖ (W, р<0,001), МЖП (t, р=0,005); возрастали значения пиков А ЛЖ (t, р=0,033), ПЖ (t, р=0,005), МЖП (W, р<0,001), снижалось соотношение E/A ЛЖ (W, р<0,001). Кроме того, в ходе ПХТ статистически значимо снижался процент эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии (W, р=0,018).

В группе симвастатина статистически значимо изменялись показатели диастоличесой функции только по данным тканевой допплер-ЭхоКГ: снижалось значения пика Е ЛЖ (t, р=0,001); увеличивались пики А МЖП (W, р<0,001)_ ЛЖ (W, р<0,001), снижалось соотношение E/A ЛЖ (W, р<0,001). Ультразвуковые показатели эндотелиальной функции в ходе ПХТ не изменялись (W, р=0,728) и статистически значимо отличались от группы контроля после курса цитостатической терапии (t, р=0,001).

диастолическая дисфункция ПЖ диастолическая дисфункция ЛЖ

I 14 9

35,3

диастолическая дисфункция МЖП

диастолическая дисфункция МП 23 5

снижение ФВ ^^^^ цз

эндотелиальная дисфункция (УЗИ) ; ^ ^ ■—. - -¿- -,-;-

увеличение количества экстрасистол (ХМ)

а 47,1

44,1

нарушение процессов реполяризации (ЭКГ) '^М^ЖВМУД^Й9 ,

повышение АД Щ •) $ —^ 12'8 падение АД ^ы^^шй«^»

тахикардия ¿¡¿¿д 8 8

О 10 20 30 40 50

□ группа симвастатина и группа сравнения

Рис. 4. Сравнительная характеристика частоты кардиоваскулярных повреждений на фоне ПХТ РМЖ в исследуемых группах

Данные инструментальных исследований согласовывались с тенденциями в динамике биохимических маркеров повреждения сердца на фоне ПХТ.

Кроме того, в ходе нашей работы подтверждено мнение об атерогенном эффекте антрациклинсодержащей ПХТ (Калинкина Н.В., 2004) и профилактическом антиатерогенном действии симвастатина (табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей липидного спектра крови в ходе ПХТ РМЖ

Показатель Группа сравнения, п=34 Группа симвастатина, п=47

До ПХТ После ПХТ 1,Р До ПХТ После ПХТ 1:*, р

Общий ХС 4,62±0,93 5,83±1,09 7,60, <0,001 5,02±0,87 3,77±0,55 11,97, <0,001 11,65, <0,001

ХС ЛПВП 1,27±0,27 1,14±0,31 2,28, 0,032 1,35±0,31 1,41±0,30 1,76, 0,080 3,92, <0,001

ХС ЛПНП 2,83±0,69 3,35±0,74 11,83, <0,001 3,00±0,66 2,20±0,67 7,08, <0,001 7,23, <0,001

Триглицериды 0,96±0,47 1,16±0,44 3,67, <0,001 0,98±0,23 0,90±0,14 3,30, 0,002 4,77,. <0,001

* - ^критерий Стьюдента рассчитан для сравнения показателей в группах после ПХТ

После 6-ти курсов ПХТ у пациентов группы сравнения статистически значимо повышались уровни ОХс, липопротеидов атерогенных фракций и тригли-церидов, одновременно снижались уровни Хс ЛПВП. В группе пациентов, параллельно принимавших симвастатин, уровни ОХс, Хс ЛПНП и триглицеридов статистически значимо снижались, уровень Хс ЛПВП не изменялся. Все показатели липидного спектра крови статистически значимо различались в группах после ПХТ.

Таким образом, полученные результаты демонстрируют эффективность симвастатина для профилактики повреждения сердца, сосудов и почек антра-циклинсодержащей ПХТ РМЖ.

Отсутствие различий между группами по частоте регистрации жалоб на боли в мышцах (Р, р=0Д09), гепатотоксических реакций (Р, р=0,323) и повышения уровня КФК в 2-5 раз 0?, 0,547) свидетельствует о безопасности применения симвастатина больными РМЖ параллельно с ПХТ. Противоопухолевый эффект ПХТ в группах также был сопоставим.

На основании полученных результатов разработан алгоритм ранней диагностики и профилактики повреждений внутренних органов антрациклинсо-держащей ПХТ (рис. 5).

До ПХТ Регламентированные методы обследования:ОАК, ОАМ, билирубин, Алат, общий белок, альбумин, креатинин, мочевой кислоты, ЭКГ, ХМ ЭКГ Дополнительные методы обследования: МАУ, эвдогелина 1(21), NTproBNP, СКФ, липидограмма, УЗИ эндотелиальной функции, ЭхоКГ с гк&невьшдоаплером

± Стандартная терапия сопровождения Симвастатин (Зокор®) 20 мг 1 раз в сутки

I курс ПХТ OAK, ОАМ, билирубин, Алат, общий белок, альбумин. коеатинин. мочевая кислота. ЭКГ. ХМ ЭКГ МАУ, СКФ

II курс ПХТ OAK, ОАМ, билирубин, Алат, общий белок, альбумин. коеатинин. мочевая кислота. ЭКГ. ХМ ЭКГ МАУ, СКФ

Ш куре ПХТ OAK, ОАМ, билирубин, Алат, общий белок, альбумин, креатинин, мочевая кислота, ЭКГ, ХМ ЭКГ МАУ, СКФ

IV курс ПХТ OAK, ОАМ, билирубин, Алат, общий белок, альбумин, креатинин, мочевая кислота, ЭКГ, ХМ ЭКГ МАУ, СКФ

V курс ПХТ OAK, ОАМ, билирубин, Алат, общий белок, альбумин. коеатинин. мочевая кислота. ЭКГ. ХМ ЭКГ МАУ, СКФ

1шШш

VI курс ПХТ OAK, ОАМ, билирубин, Алат, общий белок, альбумин, креатинин, мочевая кислота, ЭКГ, ХМ ЭКГ МАУ, эндогелина 1 (21), NTproBNP, СКФ, липидограмма, УЗИ эндотелиальной функции, ЭхоКГ с тканевымдопплером

Рис. 5. Алгоритм ранней диагностики и профилактики повреждений внутренних органов антрациклинсодержащей ПХТ у пациентов с РМЖ

выводы

1. Наиболее эффективными методами диагностики повреждений внутренних органов антрациклинсодержащейПХТ РМЖ являются: модифицированная шкала токсичности, содержащая цифровую рейтинговую шкалу (I по отдельным жалобам достигает 4,88), определение уровней общего билирубина (1=0,027), Алат(1=0,897), МАУ (1=0,239), эндотелина 1(21) (1=0,243) , ЫТ-рго-ВЫР (1=0,114), СКФ (.1=0,029), ЭКГ (1=0,023), ХМ ЭКГ (1=0,564), УЗИ эндотелиальной функции (1=0,114), стандартной (1=0,061) и тканевой допплер-ЭхоКГ (.1=0,178).

2. МАУ, уровни эндотелина 1(21) 0,69 фмоль/мл и КГ-рго-ВМР 13,5 пмоль/л при дозе доксорубицина>300 мг/м2 являются чувствительными (94%, 100% и 72,7% соответственно) и специфичными (65%, 64% и 92,9% соответственно) маркерами кардиоваскулярных повреждений, обусловленных ан-трациклинсодержащей ПХТ РМЖ.

3. Назначение симвастатина в дозе 20 мг в сутки в качестве препарата сопровождения при антрациклинсодержащейПХТ РМЖ позволило статистически значимо снизить частоту повреждения клубочкового аппарата почек (50% в группе контроля, 21,3% в группесимвастатина), снижения фильтрационной способности почек (14,7% и 6,4% соответственно), развития эндотелиальной дисфункции (47,1% и 8,5% соответственно), нарушений ритма сердца (44,1% и 21,3% соответственно) и диастолической дисфункции миокарда по данным тканевой допплер-ЭхоКГ (35,3% и 14,9% соответственно), а также предупредить развитие лабораторного синдрома гиперкоагуляции: повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов 44,1% и 6,3% соответственно, снижение МНО 23,5% и 4,3% соответственно и АЧТВ 38,2% и 6,3% соотвественно).

4. Уровни маркеров гепатотоксичности (Р, р=0,323) и миопатии (Р, р=0,547), физического (1, р=0,069) и психического (1, р=0,121) компонентов здоровья, а также частота объективных ответов опухоли в группах были сопоставимы, что свидетельствует о безопасности симвастатина в качестве препарата сопровождения антрациклинсодержащейПХТ РМЖ.

5. Системой ранней диагностики и профилактики повреждений внутренних органов антрациклинсодержащейПХТ РМЖ является включение в алгоритм обследования пациентов наряду с регламентированными методами модифицированной шкалы токсичности, тканевой допплер-ЭхоКГ, УЗИ эндотелиальной функции сосудов, определения уровней МАУ, СКФ, мозгового натрийуретического пропептида и эндотелина 1(21), а также назначение симвастатина в качестве препарата сопровождения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования пациентов с раком молочной железы, получающих антрациклинсодержащую полихимиотерапию, в дополнение к регламентированным Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 700 от 9 октября 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы (при оказании специализированной помощи)» методам необходимо включение модифицированной шкалы токсичности, тканевой допплер-ЭхоКГ, УЗИ эндотелиальной функции, определения уровней МАУ, СКФ, МТ-рго-ВЫР и эндотелина 1(21).

2. Исследование уровней МАУ и СКФ рекомендуется до начала и перед каждым курсом антрациклинсодержащей ПХТ. См. алгоритм

3. Исследование уровней "ЫТ-рго-ВКР и эндотелина 1(21), тканевую допплер-ЭхоКГ и УЗИ эндотелиальной функции сосудов рекомендуется выполнять до начала ПХТ и в динамике при достижении минимальной кардиотокси-ческой дозы доксорубицина 300 мг/м2. См. алгоритм

4. МАУ, уровни эндотелина 1(21) 0,69 фмоль/мл и ОТ-рго-ВЫР 13,5 пмоль/л рекомендуется расценивать как маркеры кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ.

5. Для профилактики кардиоваскулярных повреждений рекомендуется назначение симвастатина в качестве препарата сопровождения по 20 мг в сутки в непрерывном режиме с первого дня антрациклинсодержащейполи-химиотерапии рака молочной железы.

6. Ксеростомия является чувствительным и специфичным предиктором стоматита, лечение которого рекомендуется начинать при появлении вышеуказанного симптома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Радюкова И.М. Роль тканевой допплер-эхокардиографии в диагностике дисфункции миокарда, обусловленной антрациклинсодержщейполихимио-терапией рака молочной железы /И.М. Радюкова, Г.И. Нечаева, О.Ю. Кореннова, В.Н. Меркулов, В.В. Потапов, Н.Г. Рябец // Кубанский научный медицинский вестник,- 2011. - №6(129). - С. 110-113.

2. Радюкова И.М. Эндотелиальная дисфункция как патогенетический фактор повреждения внутренних органов при полихимиотерапии рака молочной железы / И.М. Радюкова, Г.И. Нечаева, О.Ю. Кореннова, И.В. Друк, В.Н. Меркулов, И.Г. Качур, И.В. Цыганков, Л.Г. Гальцова // Сибирский медицинский журнал. - 2012.-том 27, № L-C.85-90.

3. Радюкова И.М. Цифровая рейтинговая шкала как способ объективизации клинических проявлений повреждения внутренних органов при полихимиотерапии рака молочной железы / И.М. Радюкова, О.Ю. Кореннова, Г.И.Нечаева, В.Н. Меркулов, Т.О. Латыпова // Врач-аспирант.- 2012. -№ 2.1(51).-С.135-138.

4. Радюкова И.М. Клинико-лабораторное обоснование применения симваста-тина для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащейполихимиотерапией рака молочной железы / И.М. Радюкова, Г.И. Нечаева, О.Ю. Кореннова, В.Н. Меркулов, И.Г. Качур, Т.О. Латыпова, И.В. Цыганков // Лечащий врач. - 2012. - №5. - С. 8083.

5. -Радюкова И.М. Перспективы применения статинов при раке молочной железы / И.М. Радюкова, И.В. Друк, Г.И. Нечаева, О.Ю. Кореннова, A.C. Резников, В.Н. Меркулов // Сибирский онкологический журнал. — 2012. -№2(50). - С. 73-79.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

Алат — аланинаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновоевремя

ВЭМ-проба - велоэргометрическая проба

ГГТ - гаммаглутамилтранспептидаза

КК MB — креатинкиназа MB

КФК - креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

МАУ - микроапьбуминурия

МЖП - межжелудочковая перегородка

MHO - международное нормализованное отношение

МПО - мочеполовые органы

ОХс - общий холестерин

ПЖ — правый желудочек

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ХМ ЭКГ - холтеровскоемониторирование ЭКГ

Хс ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

Хс ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

Хс ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

CTC-NCIC - центр клинических исследований национального института рака Канады

F - двухсторонний точный критерий Фишера

J - информативность

NT-pro-BNP - мозговой натрийуретический пропептид

NRS - цифровая рейтинговая шкала

t - критерий Стьюдента

W — критерийВилкоксона

На правах рукописи

Радюкова Ирина Михайловна

Ранняя диагностика и профилактика повреждений внутренних органов антрациклинсодержащей полихимиотерапией рака молочной железы

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2012 '

Подписано в печать 31.10.2012 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П. л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08