Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Ранняя диагностика и патогенетические механизмы фиброзирующего альвеолита при системной склеродермии

Г Б ОД

Министерство здравоохранения Российской Федерации Новосибирский медицинский институт

На правах рукописи УДК 616.5-004.1-06:616 .235-002.17-07-02

ЛИВАНОВА Галина Александровна

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФИБР03ИРУЮЩЕГ0 АЛЬВЕОЛИТА ПРИ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1394

Работа выполнена в Новосибирском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте.

Научный руководитель - .

академик РАМН, профессор СИДОРОВА Л.Д.

Официальные оппоненты -

доктор медицинских наук, профессор ДЕНИН А,А. доктор медицинских наук, профессор НЕПОМНЯЩИХ Г.И.

Ведущая организация - Московская медицинская академия им. И.К. Сеченова.

Защита диссертации состоится -

"____"______________ 1994г. в___'.•. часов на заседании специализированного Совета. Д 084.52.01 при Новосибирском ордена- Трудового Красного Знамени медицинском институте (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией мо!но ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "___" ____________ 1994г.

Ученый секретарь специализированного Совета Д 084.52.01 к.м.н.

Л.А. Впагина

ОБЩАЯ" ХАРАКТЕРИСТИКА"РАБОТЫ

Актуальность исследования. Системная склеродермия ( ССД ) занимает особое место в клинике внутренних болезней, которое определяется значительной клинической гетерогенностью заболевания, трудностью ранней диагностики и высоким процентом выхода на инвалидность. Несмотря на значительные успехи, достигнутые за два последних десятилетия в изучении данной проблемы, диагностика заболевания осуществляется, как правило, в развернутую стадию болезни, а результаты- лечения редко бывают вполне удовлетворительными.

Поражение легких при ССД является одним из наиболее значимых в клиническом отношении висцеритов, зачастую определявшим прогноз заболевания (Насонова В.А., Гцсева Н.Г., 198?; Путов Н.В., Илькович H.H., 1986). Частота поражения легких при ССД колеблется от 50 до 90Х (Гусева Н.Г., 1975; СоIp C.R. et al.. 1973; Hunninghake Б.Ч.... Fatrcf A.S., 1 979; Не Carthy D.S. et al.. 1988). Процент выживаемости больных ССД при вовлечении легких в патологический- процесс заметно снижается и составляет через. 5 лет 49-672 СИс Carthy D.S. et al.. 1968' Medsger Т.Д. et al.,' 1971). Большой проблемой в оценке течения склеродермического фиб-розирующего альвеолита (ФА) является малочисленность объективных критериев, позволяющих констатировать ухудшение или улучшение легочного процесса. Появление клинических признаков легочного фиброза при ССД, как правило, свидетельствует о далеко зашедшем легочном процессе, а общепринятые (рентгенологические и функциональные) методы исследбЪания оказываются мало информативными в диагностике ранних, потенциально обратимых .стадий ФА. При этом лишь единичные работы посвящены изучению роли диагностического бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) в раннем выявлении, определении активности склеродермического ФА, возможности его мониторирова-ния на фоне проводимой терапии (Мукурова P.A., 1991; Konig G. et at., 1 984; Silver R.H. et al., 1 990; Hallaert'B. et al.. 1980 ). Недостаточно исследовано участие воспалительных реакций и микро-циркуляторных расстройств в патогенезе ФА при ССД.

Цель работы: с учетом основннх патогенетических механизмов развития и прогрессирования склеродермического ФА выработать подходы к его ранней диагностике и проследить влияние лечения на поражение легких при ССД.

Б задачи исследования входило:

1) проанализировать клинические особенности ССД у больных с ФА;

2) исследовать клеточный состав жидкости БАП и функциональна способность альвеолярных макрофагов (АН) у больных ССД, выделив стадии в развитии склеродермического ФА;

3) изучить значение БЙЛ в ранней диагностике, определении активности и ыониторировании ФА, проведя клинико-функциональные, рентгенологические и цитологические параллели;

4) исследовать состояние прокоагулянтного и фибринолитического звеньев системы гемостаза в крови и жидкости БАЛ при ССД, их особенности у больных с поранением легких;

5) проследить динамику течения ФА под влиянием комплексной терапии.

Научная новизна. Продемонстрировано значение БАЛ для ранней диагностики склеродермического ФА, возможность определения стадии (фазы) процесса на основе изучения клеточного состава кидкости БАЛ ШАЛ) и функционального состояния АН. Впервые оценка активности склеродермического процесса проведена на основе комплекса стандартизованных высокочувствительных тестов, характеризу-сцих состояние системы гемостаза. Выявлено более выраженное истечение "запасов" физиологических антикоагулянтов и увеличение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФЫК) и ранних продуктов деградации'фибринз (ПДФ) в сыворотке крови у больных ССД с поражением легких. Прослешено участие системы гемостаза в прогрессировании склеродермического ФА: рост уровня фактора Виллебранда (ФВ) в плазме и РФИК/ПДФ в сыворотке крови по мере развития дыхательной недостаточности, положительная коррелятивная связь между количеством РФЫК в плазме и величиной давления в легочной артерии. Исследована прокоагулянтная и фибринолитичес-кая активность клеток бронхоальвеолярной лавакной жидкости у больных ССД. Проведена сравнительная оценка влияния основных видов патогенетического лечения (глюкокортикостероидов и Д-пенициллами-на в сочетании с дезагрегантами) на активность ФА при ССД,

Практическая значимость работы. Результаты работы свидетельствуют о целесообразности включения БАЛ в комплекс обследования больных ССД, особенно подострого течения и с распространенным кожным склерозом, с цель» ранней диагностики поражения легких, и определения активности ФА. Исследование МАП в динамике позволяет оценить эффективность проводимой терапии. Полученные

- 4 -

нами результаты дают основание считать Д-пенициллаиин наиболее патогенетически обоснованным препаратом в лечении склеродермичес-кого

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Цитологическое исследование 1БАЛ позволяет диагностировать поранение легких при ССД на ранней и потенциально обратимой стадии - стадии альвеолита. которая у больных ССД мояет протекать латентно, без клинико-функциональиых и рентгенологических манифестаций.

2. Цитограмма ИШ наиболее точно оценивает активность легочного процесса при ССД по сравнении с общепринятыми тестами ("острофазовыми" или иммунологическими).

3. Прокоагулянтная активность и истощение противосвертывагщих механизмов в крови и бронхоальвеолярных пространствах способствуют прогрессированив склеродермического ФА, формировании легочной гипертензии и требуют соответствующей коррекции.

4. Д-пеницилламин имеет преимущества перед глнжокортикостеро-идами в лечении ФА, т.к. нормализуя функциональную активность АК, влияет на основное звено патогенеза ФД, снижай агрегационную способность тромбоцитов и уровень РФМК в плазме, уменьиает выра*ен-ность легочной гипертензии, блокируя выработку кислородных радикалов ДМ. предотвращает повреждение легочной ткани.

Практическое внедрение. БАЛ с цитологическим исследованием альвеолярных смывов и изучением функционального состояния АМ с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста) внедрен в практику пдаьмонологического и нефрологического отделений Областной клинической больницы г. Новосибирска для диагностики и оценки активности интерстицкальных заболеваний легких.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на заседании научно-практического общества терапевтов г. Новосибирска (1387 г.), на конференциях молодых ученых НГИИ (1989, 1991 г.г), на второй научно-практической конференции врачей, посвященной 45-летип Победи в ВОв (1990 г.), на 4-н Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 15-19 марта 1994). Апробация работы прошла на заседании кафедры внутренних болезней для субординаторов лечебного факультета НГМИ.

0бье< и структура работы. Работа изложена на Ы9 страницах маиинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения.

_ 5

выводов, практических рекомендаций, библиографический указатель вклвчает 76 отечественных и 185 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 33 таблицами и 3 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. 6 исследование включено 72 Сольных ССД: 9 му«чин и 63 ненщины в возрасте от 15 до 69 лет, находившихся на лечении и диспансерном наблюдении в Областной клинической больнице г. Новосибирска с 1987 по 1992 г.г. Диагноз ССД устанавливался с использованием клинико-лабораторных критериев, предло1енньх Н.Г. Гусевой (1975 г.).

Применялись следующие методы исследования: I) обцеклиничес-кие, биохимические, иммунологические: 2) рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях, по показаниям - томография легких; 3) функция внешнего дыхания (аппарат "Pneuooscreen" фирмы "Eger" и спирограф "СГ-1Н"); 4) изучение газового состава крови (прибор "AUL-S-995"); 5) 30 больным проведен диагностический БАЛ, из них 8 пациентам - в динамике; в 1БЙЛ исследовался обций цитоэ, абсолютное и относительное количество отдельны^ типов клеток, функциональное состояние ЙУ изучалось с помощьj НСТ-теста: спонтанного ( без стимуляции - с. НСТ ) и индуцированного (после стимуляции продигиозаном - и. НСТ) по методу В.Н. Park и соавт. (1968) в модификации Д.Н. Уаянского (1986).

Исследование системы гемостаза выполнено в 65 случаях и осуцествлялось в следующем объеме: 1) тромбоцитарный гемостаз -подсчет количества тромбоцитов в плазме no B.C. Ронину (1983), гемолизат-агрегационный тест по /1.3. Баркагану и Б.Ф. Архипову (1980), количественное определение фактора Виллебранда микрометодом по Л.8. Карамзиной и Л.З. баркагану ( 1982 г.); 2) коагуляци-онный гемостаз - протромбиновый тест по Quick (1935), аутокоагу-ляционный тест по Bercarda и соавт. (1965) в модификации Л.З. Баркагана (1972, 1978), активированное парциальное тромбопласти-новое время, количественное определение фибриногена по Р.А. Рут-берг (1961); 3) фибринолиз - ХН-а зависимый лизис по Г.Ф. Еремину и А.Г.Йрхипову (1981), количественное определение уроиня РФМК в плазме - ортофенантролиновый тест (ОФТ) по В.й. Елыкомову и А.П.- Иоыоту (1987), РФМК и ранних ПДФ в сыворотке крови тестом склеивания стафилококка (ТСС) по Hauiger и соавт* в модификации

- 6 -

Й.П. Коню та и Г.В Черкаиинз (Ш6); 4) проиоагулянтная способность Ай оценивалась путем1 модифицированного одностадийного прот-ромбинпвого времени по методу А. СКартап и соавт, (1986), фибри-нолитическая активность клеток ЙОАЯ изучалась по методу Коствчен-ко Л.А. № соаат. ( 1988 ) в собственной1 модификации.

Результата- собственных исследований.

На основанш клинико-рентгенологических » функциональных критериев диагностики интерстициальное пора»ени,е' легких выявлено у 39 ( 34% ) больных ССД. У всех пациентов отсутствовали анамнестические указания на предшествующую склеродермическому процес у бронхолегочную' патологию'. 2 человека курили по одной пачке сигарет в течение 10' и- 22 лвт. Интерстициальный легочный фиброз в нг нем исследовании характеризовался скудностью субъективной и объективной симптоматики- с Г—2 признака), прослеженной почти у половины пациентов, полным- отсутствием каких-либо клинических проявлений поражени-я легких у части борных (18%), а также несоответствием жалоб и- клинических данных рентгеноморфологическим признакам интерстициального процесса в легких: у 13% пациентов с измененными рентгенограммами клиника легочного поражения вообще отсутствовала.

Изменения на рентгенограммах легких были выявлены у 23 из 39 больных ФА ( 592 ) или у 31,9% всех обследованных пациентов ССД. Наиболее характерными рентгенологическими особенностями склеродермического ФА были сетчатый тип фиброза слабой степени выраженности, локализующийся преимущественно в нинних отделах легких, симметричность поражения, высокое стояние купола диафрагмы1. Нарушения функции внешнего дыхания, по данным спирографии, обнаружены у 827. больных с ФА или 44,4% от всех наблюдавшихся пациентов с ССД. У большинства (61,5%) больных зарегистрирован рестриктивный тип вентиляционных нарушений, у 10,3% больных изменения спирограммы свидетельствовали о сочетании рестриктивйых изменений- с бронхиальной обструкцией и также у. 10,3% больных обнаружена изолированная обструкция на уровне мелких бронхов, закономерно (у 80% пациентов) выявлялась гипоксемия покоя. Почти у половины больных'ФА, по нашим данным, определялись признаки легочной гипертензии (ЛГ). У 9 или 23% пациентов диагностировано хроническое" легочное сердце: у 0 больных в стадии компенсации и у трех с симптомами правожелудочкоЕой недостаточности.

Сопоставлена клиника ССД у больных с Фй (39 человек) и без - 7 -

поракения легких (31 пациент). Достоверно чаще легкие вовлекались в патологический процесс при подостром течении заболевания (56.4/Í случаев; р<0,05). У большинства (71,82) пациентов с ФА клинические проявления. ССД были типичными, у 64.1И (р<0,05 по сравнению с контрольной группой) встречался распространенный ком-ный склероз, и достоверно pese, чем у больных без пораяения легких, выявлялись очаговые конные изменения. У больных ССД с ФА Наблюдались более тяяелые сосудистые расстройства - генерализованный синдром Рейно (l?,9'/i) и выраженные трофические нарушения (2У/, обследованных). Прослеяена явная тенденция к более частому развитию другой висцеральной патологии (гломерулонефрита, эзофа-гита, эндокардита), что, по-видимому, преяде всего определялось подострим вариантом ССД в этой группе. Поранение мышцы сердца всцечалось у 84,Ь'/. больных с ФА н только у 48,42 - без патологии легких (р<0,05). Почти 2/3 пациентов с ФА имели II и III степени клинико-лабораторной активности заболевания, причем из лабораторных параметров наиболее информативной оказалась гипергаммаг-лобулинемия.

, Фибробронхоскопия (ФБС) с диагностическим БАЛ проведена 30 больным ССД. У 14 человек во время ФБС визуально определялась нормальная бронхологическая картина, у 13 выявлена атрофия слизистой бронхов. У всех (27) больных посевы ЖБ А Л были отрицательными. Результаты обследования 3 пациентов, у которых эндоскопически подтверяден вторичный гнойно-обструктивний бронхит, анализировались отдельно, т.к. заведомо искапали показатели активности собственно альвеолита.

Обцве количество клеток в 1 мл SEAÍ1 больных ССД достоверно превышало контрольные показатели (таблица !). Цитологическое исследование в целом по группе выявило снииение процентного содеряа-ния AM, при этом их абсолютное число оказалось более высоким, чем в норме. Наиболее значительная разница меяду группами получена при сопоставлении как абсолютного, так и относительного количества гранулоцитов (нейтрофилов + эозинофилов), которых соответственно в 20 (р<0,001Э и 6,5 (р<0,001) раз больше было обнару-гено в ЙБЙЛ больных ССД. Процентный состав лимфоцитов у пациентов с ССД достоверно не отличался от контроля. Однако абсолютный

•Л

показатель почти в 5 раз превысил нормальные значения и свидетельствовал об избыточном накоплении лимфоцитов в бронхоальвеоляр-ной пространстве при ССД. Н//1 коэффициент у больных ССД более

- В -

Таблица 1.

[Указатели цитограммы и НСТ-теста с ЙМ ЙБЙЛ у больных ССД.

Показатели КБАЛ Группа больных ССД п = 27 Контрольная группа п -- 8 Р

ОбщиЛ цитоз

(*• 10 6/мл) 0,36+0 04 0,17 « 0,02 Р < 0,01

ЙН Ш 81,80 1 3 80 94,30 1 0,64 Р < 0,01

ЙМ

(абс,* Ю^мл) 285,19 ±32 04 165.35 ±19.02 Р < 0,01

Нейтрофилы 1.7.) 8,91 ± 2 20 1.41 1 0.35 Р < 0,001

Нейтрофилы

(абс.* 10/'мл) 40,21 ±10 00 2,07 0,49 Р < 0,01

Зозинофилы (.7.) 0,21 ± 0 10 Р < 0,05

Эозинофилы

(абс.* Ю/'мл) 0.88 ± 0 45 - Р < 0,05

Лимфоциты (7.! 9.08 1 2 70 4,29 ± 0.49 Р > 0,05

Лимфоциты

(абс.* Ю^мл) 32,79 ±13 00 6,95 ± 0,58 Р < 0.05

Н/Л козффи' иент 3.60 ± 1 30 0,31 ± 0,09 Р < 0,05

с.НСТ-тест (7.) 62,73 ± 2 50 53,40 ± 1,32 Р < 0,05

и.НСТ-тест V/.) 69.85 ±. 1 60 70.41 ± 1,12 Р > 0,05

Индекс стиму-

ляции ЯМ 1.14 ± 0 03 I." _! ± 0,04 Р < 0,05

г.

Р - достоверность различий по сравнению с контрольной группой.

чем р 10 превысил таковой в контрольной группе С р<0,05).

По цитологнчзским данным бронхоальвеолярных смывов Фй диагностирован у 18 ( 66,77. ) больных ССД, тогда как традиционные методы диагностики (рентгенологические и функциональные) обнаружили и кенения у 33,32 и 40,77. пациентов соответственно. У преобладающего большинства (12 из 18) пу,тентов обнаружен альвеолит нейтрофилышгп или найтрофильно-эозичофильного типа. У 1/3 боль-чих ал&пеолярное воспаление характеризовалось накоплением в рес-лиратооном отделе'1 легких как клеток гранулоцитарного ряда, так и лимфоцитов. У полоринн пациентов со смемашшм типом альвеолита в

_ ч .

клеточной составе ЙБАИ явно доминировали лимфоциты. По нашим данным, лимфоцитоз 8БЙЛ в большей степени свидетельствовал о преобладании на момент исследования иммунных механизмов воспаления, что подтверждалось корреляционной связью с уровнем 1ц £ в сыворотке крови. В настоящее время не вызывает сомнения способность нейтрофилов и эозинофилов за счет выработка протеаз и кислородных радикалов повреждать' различные структурные элементы, составляющие альвеолярную стенку. Нами установлена прямая корреляционная связь между относительным количеством нейтрофилов в 8ШАЛ и рентгенологическим индексом поражения легких (г = 0,63; р<0,01) и обратная зависимость величины ШЕЛ от удельного веса нейтрофилов в смывах из альвеол (г = 0,35; р<0,05). Показатели 1БЛД наиболее точни отражали активность ФА и не коррелировали и каким-либо из общепринятых тестов, оценивающих активность ССД.

Показатели с.НСТ-теста, интегрально отражающего функциональную способность АХ, свидетельствовали об их активизированном состоянии у больных ССД (р<0,05). В то же время определялось снижение ответа ЙМ на дополнительную стимуляцию: и.НСТ-тест достоверно не отличался от нормы. 0 напряжении процессов клеточного метаболизма и истощении потенциальных возможностей АМ также свидетельствовал индекс стимуляции о НСТ-тзсе, приближающийся к единице. . •

В зависимости от наличия или отсутствия явной легочной патологии, определявшейся на момент обследования, и по результатам анализа клеточного содержимого лаважной жидкости исследуемые пациенты распределились на следующие 4 подгруппы;

1А - больные без поражения легких ла всем показателям, включая цитограмму КБЛЛ (7 человек);

1Б - больные с латентным ( субклиническим ) а^ °еолярным воспалением (6 человек);

ПА - больные с "явным" активным альвеолитом (12 пациентов);

11Б - больные с "явным" неактивным альвеолитом (2 пациента), В 2-х последних случаях цитограмма оказалась нормальной при рестриктивных наруиениях функции внешнего дыхания и рентгенологических признаках интерстициального поражения легких.

У пациентов подгруппы 1А в целом все исследуемые показатели как цитограммы так и НСТ-теста были сопоставимыми с контролем (таблица 2). Но особое внимание обращала на соЪя "спонтанная" активация АН, выявленная у одного больного: при нормальных цито-

- 10 -

Таблица 2.

Показатели цитограммы и НСТ-теста с АМ ШБАЛ в зависимости от* течения и активности ФА.

Показатели 2БАЛ

I А

Сп = 7)

I Б (п- 6)

II А С п=12 >

II Б Сп= 2)

р

1А.1Б

1А!па

1А?ПБ

1Б!

ПБ

Общий иитсз

(* 10УМЛ)

АМ Ш

Нейтрофилн

Зозинофилы Ш

Лимфоциты С У.)

Н/Я козффициен

с.НСТ-тест Ш

и.НСТ-тест Ш

Индекс стимуляции ЙН

18 ± 0.02 5Э 1 0.68 23 ± 0.30 00 * 0.00 19 ± 0.76 91 ± 0,56

5.10 86 * 2.90

.25 * 0.05

80

.41 * 0.08* .78 ± 3.30* ,75 ± 2.30* ,17 ± 0.15* ,30 ±-3.50 ,84 ± 0.84 ,60 ± 5.30* ,20 1 3.00

13

,45 4 0.55* ,90 ± 7.60* ,68 ^ 4.50* ,33 ± 0.22* .08 * 5.90 .07 * 2.30* .29 1= 3.30* ,33 ± 3.00

32 1 0.12 00 * 1.40 00 * 0.00 00 -0.00 00 * 1.40 62 г 0.27 50 ± 6.70 50 ± 3.90

1.03 * 0.52*

1.12 ^ 0.04*

1.12 ± 0.08*

< 0,05

< 0.05'

< 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

> 0.05

> 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05 > 0.05

< 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05 < 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> О

< О

< О

< О

> о

> о

> о

> о

> 0.05

> 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

< 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

> 0.05

Примечание: * - р < 0.05 по сравнению с контрольными данными, р - достоверность различий меаду 1А и 1Б подгруппами [остальные - по аналогии).

логических данных показатель с.НСТ-теста составил 90%, и.НСТ-тес-та - 88%. Примечательно, что через 2,5 года наблюдения от момента обследования у этого пациента был диагностирован клинически значимый ФА. Впервые аналогичные данные опубликовали В. Wallaert и соавт. (1988). Пациенты с латентным альвеолитом достоверно отличались от представителей IA подгруппы гиперклеточностьв лаваж-ной жидкости, избыточным накоплением всех клеток-участниц воспаления при значимом снижении доли AM в клеточном содержимом ЙБАЛ. Все показатели цитограмми МАЛ в данной подгруппе достоверно отличались от контроля и только относительное количество лимфоцитов повивалось не значимо. Наиболее впечатлящим оказалось увеличение относительного (в 6 раз) и особенно абсолютного (в 13 раз) 'количества нейтрофилов в бронхоальвеолярных пространствах бо.'ь-ных с латентным альвеолитом. N. Harrison и соавт. (1990) также показали, что нарушение проницаемости легочных сосудов и прт ж нейтрофилов в альвеолы являются наиболее ранними патологическими признаками поражения легких при ССД. Клинически значимый активный альвеолит достоверно отличался от латентного воспаления лишь более высоким относительным и абсолютным содержанием эозинофилов в КБАЛ. Эта подгруппа больных также характеризовалась минимальным удельным весок АН в цитограмме ББАЛ при максимальных относительных и абсолютных значениях нейтрофилов, наиболее высоким нейтрофильно-лимфоцитарнык коэффициентом. Пациенты с неактивным альвеолитом отличались от здоровых донорор более низким содержанием абсолютно« количества лимфоцитов (3,00 ± 2,1 * 10 3/м :) в ЯБАЛ.

Только больные с латентным и явным активным ФА имели показатели с.НСТ-теста, достоверно отличающиеся от контроля, что являлось косвенным доказательством более выраженной стимуляции AM у этих пациентов. Не выявлено статистически значимого различия в с.НСТ-тесте между пациентами с латентный альвеолитом и имеющими нормальную цитограмму, так и между больными с неактивным и активным (латентным и явным) альвеолярным воспалением. По - видимому, это связано с тем, что в ряде случаев нами обнаружена спонтанная активация AM у пациентов с неизмененными цитологическими данными. Не исключается, что эти пациенты являются группой риска для развития или прогрессирования легочного фиброза. Отсутствие прироста активности AM на дополнительную стимуляции, являющегося показателем истощения метаболических резервов клеток, недостаточ-

- 12 -

ной способности АН к завершенному фагоцитозу, можно рассматривать, и как одну из причин частых бронхолегочных инфекционных осложнений у больных ССД. Следует подчеркнуть, что даже у пациентов с неактивным альвеолитом, несмотря на сопоставимые с контролем показатели с. и и.НСТ-теста, индекс стимуляции АМ отражал снижение метаболических ресурсов клеток.

Показатели основных звеньев гемостаза исследованы у 66 больных ССД (таблица 3). Полученные результаты позволяют говорить об особенностях нарушений в системе гемостаза при ССД, которые выражаются в повреждении зндотелиальной выстилки сосудов с избыточным поступлением в кровоток фактора Виллебранда (ФВ), уровень которого коррелирует с активностью процесса, последующей активацией и гиперагрегацией тромбоцитов с уменьшением количества пластинок в циркуляции. По-видимому, изменения в сосудисто-тромбоци-тарном звене гемостаза приводят к стойкому и значительному ускорении "запального" тромбинообразования. Тромбогенная ситуация у больных ССД кроме того может усугубиться вследствие блокады контактного фибринолиза. О внутрисосудистом свертывании крови при ССД свидетельствует накопление РФЫК в плазме по ОФТ при относительно невысоком уровне РФЫК/ПДФ в сыворотке по ТСС, который достоверно повышается только при максимальной активности болезни. Все эти изменения подтверждают, на наш взгляд, суцествование у пациентов -с ССД латентной тромбогенной опасности.

Вовлечение легких в патологический процесс при ССД сопровождается истоцением "запасов" физиологических антикоагулянтов и более высоким уровнем тромбинемии, которую отражают РКФК/ПДФ в сыворотке крови по ТСС. Не исключено, что пораженная легочная ткань является дополнительным источником факторов - прокоагулян-тов. Значимо повывенный уровень ФВ в плазме пациентов с ФА, по-видимому, отражает более высокую активность основного заболевания, присущую данной категории больных, и более тяжелое и распространенное эндотелиальное повреждение, возможно, за счет легочного васкулита. О вкладе васкулита в патогенез ФА при ССД мо!ет свидетельствовать также дальнейший рост значения ФВ по мере прог-[ессирования дыхательной недостаточности (ДН): 196,2 * 36,02 у больных без ДН и 320,0 * 0,02 и 271,3 * 70,0Х у пациентов с ДН I и ДН II соответственно. Достоверное повыиение содержания РФМК/ПЛФ з сыворотке больных с ДН I (3,8 * 1,5 мкг/мл) по сравнению с пациентами без функциональных нарушений (0,46 * 0,1

- 13 -

Таблица 3.

Показатели системы гемостаза и фибринолиза у больных с ССД с ФА и без поражения легких.

Группы больных ССД Гемолизатагрег. тест Фактор Вилле-бранда г Параметры АКТ ХПа-зави-симый лизис, мин Тест склеивания стафилококков, мкг/мл Ортофе-нантро-линовый тест, *10'г Г/Л

Тромбо циты, *10 3/л ЙЙТ ИАТ А2, г ПСА, г Т2, мин иит

* к»"2,* •10^,7.

Здоровые 604.1' 17.7 ; юр.о± " ■100.0* 1.7 0.93* 0.03 103.7± 4.3 15.4* 2.9 100.04 1.1 10.04 0.0 2.Й 0.01 *6.5± - 1.04 1.034 0.1 3.55± 0.04

Больные с ФА С п=43) Р 461.3* 19.0 <0.001 137.5* ' 1Г.о <0.001 343.6» 26.0 <0.001 1.80± 0.11 <0.001 251.04 35.0 < 0.01 64.8* 3.5 <0.001 95.74 1.5 < 0.05 9.314 0.3 < 0.05 1.74 0.05 <0.001 21.2± 3.8 < 0.01 1.904 0.4 > 0.05 8.194 0.87 <0.001

Больные без ФА (п=23) Р 4 9 4.5 ± 19.0 <0.001 185.54 13.0 <0.001 312.lt 26.0 <0.001 1.80* 0.10 <0.001 160.0* 0.0 < 0.05 68.74 4.6 <0.001 98.24 2.2 > 0.05 9.64 0.28 > 0.05 2.014 0.11 > 0.05 15.24 2.1 < 0.01 0.534 0.1 < 0.05 6.214 . 0.69 <0.001

Р 1,2 > 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0,05 >0.05 < 0.05 > 0.05

Примечания: ААТ-агрегационная активность тромбоцитов; ИАТ-индекс активации тромбоцитов; АКТ-аутокоагуляционный тест; (ШТ-индекс инактивации тромбина; р - достоверность различий по сравнению со здоровыми, р 1,2 - между 1-ой и 2-ой группами

мкг/мл) предполагает возможность этих маркеров внутрисосудистого свертывания крови являться также медиаторами повреждения легких и способствовать возникновении их дисфункции. В литературе имеются данные о воздействии ПДФ на легочные капилляры через нейтрофи-льные лейкоциты (Malik А.В., Lo S.K., 1985; Sueishfk К. et al., 1981). Не исключено, что оно может быть опосредовано тромбоцитами и связано с освобождением из них биологически активных веществ (Manua/ing D. et al., 1978). Известно, что РФМК, действуя на уровне легочной микроциркуляции, способствуют развитию при этом вазоконстрикции и, следовательно, могут играть определенную роль в формировании ЛГ у больных ССД. Нами обнаружена положительная коррелятивная связь меяду величиной давления в легочной артерии и уровнем РФМК в плазме (г = 0,46; р<0,01). Кроме того, в возникновение микроциркуляторных нарушений, итогом которых является ЛГ, вносит свой вклад и блокада раннего контактного фибрино-лиза (г = 0,31; р<0,03).

Нами изучена прокоагулянтная И фибринолитическая активность клеток ЕБАЛ у 14 больных склеродермическим ФА. Прокоагу-лянтная способность ДМ, выраженная в протромбиновом времени в сек., при ССД оказалась достоверно более высокой, чем в контроле (35,36*3,4; р<0,05). Кроме того, угрозу повышенной предрасположенности к аккумуляции.фибрина в альвеолярном пространстве представляла низкая клеточно-опосредованная фибринолитическая активность ЖБАЛ, выявленная у больных склеродермическим ФА (0,51*0,09 мкг/мл; р<0.05).

34 пациента с ФА обследованы в динамике. Результаты лечения ФА при ССД Д-пеницилламином (500-750 мг/сут, поддерживающая доза 300-450 мг/сут в течение 17,1*4,3 нес.) и кортикостероидами (средняя доза - 32,5 мг/сут, срок лечения - 23,1*2,9 нес.) проанализированы в сравнении с пациентами, не получавиими активной патогенетической терапии. В комплекс лечения всех пациентов обязательно входили антиагреганты: трентал в дозе 300-600 мг/сут или дипиридамол 150-300 мг/сут или сермион 30 мг/сут (в равных соотношениях между группами). У пациентов, лечившихся Д-пеницилламином (Д-п), наблюдалась стабилизация клиники заболевания, наметилась положительная рентгенологическая динамика интерстициаль-ного легочного фиброза и явная тенденция к увеличению параметров ВЕЛ (от 60,1 i.lM до 73,3 ± 8,3/!) и 0ФВ1 (от 59,5 t 7,3'/. до 78,4 i 10'/). В контрольной группе и у Сольных, принимавших корти-

-.15 -

костероиды (КС), функциональные показатели за период наблюдения не претерпели существенных изменений. Кроме того, мы получили нормализации среднего гемодинамического давления в легочной артерии у пациентов, принимавших Д-п. Не исключается, что положительный эффект Д-п на микроциркуляцию в легких был частично опосредован через значимое снижение плазменного уровня РФНК, а также достоверное уменьнение агрегационной активности тромбоцитов, выявленное в данной группе больных. Вместе с тем мы не обнаружили значимого влияния КС на уромбоцитарное звено гемостаза,' гемокоа-гуляцию и фибринолиз у пациентов с ФА.

Оценка влияния патогенетической терапии на активность ФА проведена с помощью исследования результатов повторного (через .«7-29 мес.) диагностического БАЛ у 8 пациентов ССД, Пять человек получали преднизолон в средней дозе 40 мг/сут, три пациента лечились Д-п в сочетании с малыми дозами КС. Выявлено преимущественное воздействие КС на лимфоцитарный компонент альвеолита в сторону увеличения как относительного (в 3,2 раза), так и абсолютного (в 2 раза) числа лимфоцитов в ЖБАЛ. 0 возмовности получения быстрого противовоспалительного эффекта при приеме КС и улуч-иения прогноза у этих больных свидетельствовала нормализация нейтрофильно-лимфоцитарного коэффициента (с 3,81 * 0,84 до 0,53 * 0,1). Однако лечение ФА при ССД КС навряд ли мокно назвать строго патогенетическим, т.к. не выявлена их способность контролировать Функциональную активность АМ - "дирияеров ансамбля клеточных медиаторов воспаления".

Д-п оказывал большее влияние на нейтрофильный компонент альвеолита, хотя в целом значимых изменений при цитологическом" исследовании ВБАЛ не получено. При уменьшении удельного веса нейтрофилов в цитограмме почти в 4 раза, эти изменения носили характер тенденции. Вместе с тем заслушивает особого внимания продемонстрированное нами нормализующее воздействие Д-п на избыточно стимулированные АМ с восстановлением их функциональных резервов, что предполагает способность Д-п "разрывать" основное звено патогенетической цепочки ФА. Кроме того, Д-п способен уменьшать интерстициальное повреждение, снижал выработку кислородных радикалов АМ путем повышения активности супероксидной дисмутззы (Lengfelder Е. et al., 1979), что подтверждается динамикой показателей с. НСТ-теста в нашем исследовании (81,5 * 1.1Z - до лечения и 57,3 * 6,8% - после лечения;.

- 16 -

выводы

1. Фиброзирушщий альвеолит при комплексном обследовании диагностируется более чей у половини (542) больных ССД, по данным рентгенологических и традиционных функциональных методов - у 32% - 44,4% соответственно, достоверно чаще встречается при подост-ром течении заболевания и сочетается с распространенным ко«ныы склерозом и миокардиосклерозом.

2. Диагностический бронхоалььеолярный лавам повыиает выявля-емость фиброзирующего альвеолита до 66,72, Склеродермический фиброзирушщий альвеолит характеризуется высоким общим цитозом брон-хоальвеолярной лаважной жидкости за счет накопления клеток воспаления (альвеолярных макрофагов, лимфоцитов и особенно гранулоци-тов) при снижении удельного веса альвеолярных макрофагов, но увеличении их функциональной активности с истощением метаболических резервов.

3. Цитологические показатели бронхоальвеолярной лаважной яидкости наиболее точно отражают активность легочного процесса при ССД; повышение количества нейтрофилов и эозинофилов определяет степень повреждения легочной ткани, а лимфоцитоз свидетельствует об иммунологической активности фиброзирующего альвеолита,

4. Цитофункциональные особенности смывав из альвеол позволили выделить 3 стадии интерстициального поражения легких при ССД; латентный фиброзирующий альвеолит (характеризуется активацией альвеолярных макрофагов, повыиенным содержанием нейтрофилов); клинически явный активный альвеолит (сопоставимая активация макрофагов сохраняется, нейтрофилез и эозинофилия выражены максимально) и неактивный фиброзирующий альвеолит (отличается снижением уровня лимфоцитов и истощением метаболических резервов альвеолярных макрофагов).

5. Вовлечение легких в патологический процесс у больных ССД сопровождается истощением "запасов" физиологических антитромби-нов, усилением тромбинемии и активацией фибринолиза с накоплением растворимых фибрин-мономерных комплексов и ранних продуктов деградации фибрина в сыворотке при сохраняющейся активации тромбоцитов, ускорении "запального" тромбинообразования и повышении фактора Вмллебранда в плазме в зависимости от активности болезни. Уровень фактора Виллебранда и продуктов фибринолиза нарастает по

- 17 -

мере развития дыхательной недостаточности, а концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме и степень блокады ХПа-зависимого фибринолиза коррелируют с величиной легочной ги-пертензии.

6. Для склеродермического фиброзирующего альвеолита типична избыточная прокоагулянтная способность альвеолярных макрофагов и низкая клеточноопосредованная фибринолитическая активность жидкости бронхоальвеолярного лаважа, что также является важным механизмом прогрессирования легочного процесса.

7. Лечение Д-пеницилламином в сочетании с малыми дозами преднизолона эффективно у 50% больных фиброзирувщим альвеолитом при ССД, так как нормализует функцию альвеолярных макрофагов, уменьиает агрегацию тромбоцитов и уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме, стабилизируя легочный процесс и улучшая вентиляционную способность легких.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики поражения легких, уточнения активности склеродермического фиброзирующего альвеолита и подбора адекватной патогенетической терапии БАЛ целесообразно включать в комплекс обследования больных ССД, особенно при подостром течении и в случаях с распространенным кожным склерозом,

2. Серийное исследование клеточного состава МБАЛ и функционального состояния альвеолярных макрофагов при помощи доступного! и информативного теста восстановления нитросинего тетразолия может быть использовано для оценки течения фиброзирующего альвеолита и контроля; за проводимой терапией.

3. Комплексное исследова-ние системы гемостаза необходимо для определения; активности ССД, возможности вовлечения легких в патологический вроцесс.

4. При= вовлечении легких в патологический процесс более предпочтительным является патогенетическое лечение комбинацией Д-пеницилламина. в начальной дозе 500-750 иг/сут., поддерживающей - 300-450 мг/сут многомесячно и малых доз кортикостероидов, особенно при высокой активности латентного или явного фиброзируга-«его альвеолита (содержание нейгрофилов в ¡¡¡БАЛ 10% и выше).