Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Раннее выявление и лечение ренальных остеодистрофий при хронической почечной недостаточности у детей

к На правах рукописи

О 1 СЕН 1999

КАРАЕВА АЙНАЗ ФЕРРУХОВНА

РАННЕЕ ВЫЯВЛЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ РЕНАЛЪНЫХ ОСТЕОДИСТРОФИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - "Педиатрия" 14.00.02 - "Эндокринология"

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999

Работа выполнена в МОСКОВСКОМ МЕДИЦИНСКОМ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Л.Т. ТЕБЛОЕВА В.А. ПЕТЕРКОВА

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

М.С. Игнатова

главный научный сотрудник, доктор медицинских наук

Т.В. Семичева

Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится

1999 г. в_

.часов на

заседании Диссертационного ученого Совета Д-084.15. 01 при Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства Здравоохранения Российской Федерации, по адресу: 127412, г. Москва, ул. Талдомская, дом 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "

1999 г.

Учч.оъ-ж. о

Ученый секретарь '

Диссертационного Совета, ^ У/ £ У & — ^

кандидат медицинских наук - - - >

З.К. Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Почечная остеодистрофия - уремическое повреждение костной ¡истемы, наблюдающееся у всех больных с хронической почечной [едостаточностью (ХПН). По данным литературы в последние годы [зменилось представление о ренальной остеодистрофии как состо-[нии связанном с гиперпаратиреоидизмом и с ретенцией фосфатов, :ак ведущей причине гиперпаратиреоза. Большинство авторов счи-.'ают, что именно дефицит активной формы витамина D при развитии [ПН является наиболее важной причиной развития гиперпаратирео-¡a [Lee D.B.N. et al.. 1988]. Нарушение фосфорно-кальциевого >бмена у детей с ХПН сопровождается вторичным гиперпаратирео-юм. выраженность которого коррелирует с ацидозом, клини-со-рентгеноморфологическими изменениями в костях и повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) [Раупов А., 1986; Наумова 5.И., 1991; Папаян A.B., 1997]. В терминальной фазе ХПН с на-галом диализной терапии в патогенезе остеодистрофии играют юль новые факторы и усугубляются ранее действующие, в част-юсти нарушается метаболизм 24,25(ОН)2D3, повышается уровень гаратгормона (ЛТГ), что связано как с его гиперпродукцией, так i уменьшением потребления почечной тканью и экскреции и алюми-шевой интоксикацией [Земченков А. Ю., 1993]. В результате раз-' швается так называемая диализная остеодистрофия. В литературе гало обсуждается вопрос о влиянии на фосфорно-кальциевый обмен г детей с ХПН другого кальцийрегулирующего гормона- кальцито-шна, а также диагностическая ценность сывороточного остео-сальцина, отражающего скорость обмена костной ткани. Кальцито-!ин, являясь антагонистом паратгормона, активирует усвоение кальция в клетках костной и других тканей.

По данным литературы [Руснак Ф.И., 1992] у больных с ХП1 уровень кальцитонина нормальный или сниженный, что связываете; с гипокальциемией и дефицитом витамина D. Имеются данные i высокой диагностической ценности определения остеокалыдана : детей с ХПН, так как последний, являясь специфическим маркеро] остеобластов, продуцирующих костную ткань, позволяет объективно оценить процессы костеобразования у больных ренальной осте-одистрофией [Huaaschka P.V., 1986; Jueppner H., 1986].

Однако, неясно какие механизмы являются ведущими в нарушении фосфорно-кальциевого гомеостаза и развитии ренальной ос-теодистрофии, особенно у детей, находящихся на диализной терапии. Имеются единичные сообщения, свидетельствующие о боле! тяжелых проявлениях нарушения фосфорно-кальциевого обмена : детей с врожденными и наследственными заболеваниями почек [Цы; бышева А.К. и соавт., 1983]. По данным М.С. Игнатовой и Ю.Е Вельтищева (1989) основной причиной развития ХПН являются наследственные и врожденные нефропатии.

В немногочисленных зарубежных работах, посвященных использованию активных метаболитов витамина D у детей на $$рито-неальном диализе показана их высокая эффективность для профилактики прогрессирования ренальной остеодистрофии [Mesry, 1980; Gonsales Е.А., Martin К., 1995].

Таким образом, изучение особенностей нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза, включая исследование электролитов, ПТГ, И|Ф, кальцитонина и остеокальцина, у детей с ХПН в додиа-лизный период и при различных вариантах диализной терапии является весьма актуальной проблемой и имеет как теоретическое, так и практическое значение. Не менее важным является разработка оптимальных программ ведения больных с ренальной остео-

дистрофией.

Цель исследования

Разработать клинико-рентгенологические, гормональные и 5иохимические критерии ранней диагностики и прогнозирования течения ренальных остеодистрофий у детей на разных стадиях фонической почечной недостаточности и на диализной терапии (программный гемодиализ и перитонеальный диализ) для обоснова-1ия раннего включения в комплексное лечение активных метаболитов витамина 0 и препаратов кальция.

Задачи исследования

1. Установить клинико-рентгенологические и денситометри-¡еские особенности ренальной остеодистрофии и характер наруше-шй фосфорно-кальциевого гомеостаза на разных стадиях хрони-юской почечной недостаточности, развившейся у детей с приобщенными, врожденными и наследственными заболеваниями почек.

2. Определить динамику клинико-рентгенологических симпто-[ов ренальной остеодистрофии у детей с хронической почечной :едостаточностью на диализной терапии (программный гемодиализ, :еритонеальный диализ).

3. Выявить особенности фосфорно-кальциевого гомеостаза: указатели кальция, фосфора, щелочной фосфатазы. паратгормона, стекальцина, кальцитонина у детей с хронической почечной не-остаточностью и на диализной терапии (программный гемодиализ, еритонеальный диализ).

4. Разработать критерии ранней диагностики и прогнозиро-ания течения ренальной остеодистрофии у детей с хронической очечной недостаточностью.

5. Оценить терапевтическую эффективность комплексной терапии, включающей активные метаболиты витамина Б (а-В3-Тева, рокальтрол) и карбонат кальция при ренальных остеопатиях у детей с хронической почечной недостаточностью.

Научная новизна

Доказано, что ренальные остеопатии при врожденной шп наследственной патологии почек у детей с хронической почечно! недостаточностью отличаются тяжестью течения и резистентность! к проводимой терапии.

Повышение уровня кальцитонина крови является наиболе( ранним признаком формирования ренальной остеопатии, а нормализация его уровня - признаком декомпенсации кальций-регулирую-щей системы.

Научно обоснована стадийность нарушения фосфорно-кальцие-вого гомеостаза у детей в додиализный период хронической почечной недостаточности с выделением компенсаторной, субкомпен-сированной и декомпенсированной стадий.

Установлена зависимость тяжести ренальной остеодистрофю от длительности хронической почечной недостаточности в додиализный период и от длительности и варианта диализной терапии.

Отмечено, что при длительном перитонеальном диализ! (12-24 месяца) нарушения клинико-рентгенологических, денсито-метрических и гормональных показателей ренальной остеопата] менее выражены, чем у больных на гемодиализе той же длительности.

У детей, находящихся на диализе, включение в комплексна терапию активных метаболитов витамина Б более чем в половин! наблюдений сопровождается уменьшением биохимических признано:

вторичного гиперпаратиреоза, снижением уровня кальцитонина и остеокальцина, что отражает положительную динамику метаболизма костной ткани.

Практическая значимость

Результаты работы обосновывают необходимость ранней диагностики ренальной остеодистрофии у детей с хронической почечной недостаточностью, что важно для определения тактики лечения. Для ранней диагностики ренальной остеопатии у детей с иронической почечной недостаточностью следует проводить рентгенологические обследования костей, ультразвуковую денситомет-эию костей и определение уровня кальцитонина в сыворотке кро-зи.

У детей, находящихся на диализной терапии для раннего выявления стадии декомпенсации необходимо исследовать уровень сальцитонина.

С целью профилактики развития и прогрессирования реналь-юй остеодистрофии показано назначение аналогов активных мета-Золитов витамина D, препаратом выбора среди которых является шьфа-Вз-TEVA, в комплексе с карбонатом кальция на ранних ста-щях хронической почечной недостаточности. При определении "актики и длительности терапии необходимо учитывать стадий-юсть нарушения фосфорно-кальциевого обмена.

Детям в терминальной фазе хронической почечной недостаточности, находящимся на диализной терапии, в комплекс лечения )екомендуется включать активные метаболиты витамина D в соче-'ании с карбонатом кальция.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования использовались в в Центре гравитационной хирургии крови и гемодиализа детской клинической больницы Святого Владимира (г. Москва), в нефрологическом отделении и отделении гемодиализа Республиканской детской клинической больницы (г. Москва), в отделении гемодиализа детской клинической больницы N 13 им. Н.Ф. Филатова (г. Москва).

Апробация работы

Материалы работы доложены на конференции, посвященной 75-летию института педиатрии РАМН (1997), нефрологической секции Московского общества детских врачей (1999).

По материалам диссертации опубликовано 4 научных работа

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на ... страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, главы обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глэе собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и библиографического указателя, включающего ... источника, в том числе .. . отечественных и .. иностранных авторов. Работа иллюстрирована .. таблицами и . рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач проведено комплексное обе-

ледование 78 больных с ХПН в возрасте от 2.5 до 18 лет. 49 мальчиков (63,6%) и 29 девочек (36,4%). 32 ребенка (1 группа) находились на консервативном лечении ХПН, 35 - на гемодиализе (2 группа), куда включены и 7 больных, составивших группу сравнения, 11- на перитонеальном диализе (3 группа). В работе использована классификация ХПН В.И. Наумовой, A.B. Папаяна (1991).

У большинства больных (q=0,68) основной причиной развития ХПН являлись различные врожденные или наследственные заболевания органов мочевой системы.

На терапии активными метаболитами витамина D (a-D3-TEBA, рокальтрол) в комплексе с карбонатом кальция находилось 42 ребенка с ХПН в возрасте от 3 до 17 лет, в том числе 8 - в доди-ализной стадии (1 группа), 24 - на гемодиализе (2 группа) и 10 - на перитонеальном диализе (3 группа). Семь детей (группа сравнения) в возрасте от 3 лет до 15 лет находящихся на гемодиализе получали лечение карбонатом кальция без использования активных метаболитов витамина D. Дети всех четырех групп по возрасту и полу достоверно не отличались.

Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными методами диагностики проводились специальные исследования (табл. 1).

Концентрацию гормонов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен (кальцитонин, ПТГ) и маркера остеосинтеза - остеокальци-на оценивали методом иммуно-радиометрического анализа (IRMA) с использованием тест наборов ELISA-CALCI-TONIN, ELISA-PTH, ELI-SA-0STE0 производства Cis bio International (Франция). Активность щелочной фосфатазы определяли кинетическим методом с использованием п-нитрофенилфосфата.

Таблица 1

Объем специальных исследований

N Показатели Число Число

п/п больных исследований

1. Электролиты крови

- фосфор 73 116

- общий кальций 75 118

- ионизированный кальций 71 112

2. Активность щелочной фосфатазы 77 120

3. Остеокальцин 68 110

4. Паратгормон 72 114

5. Кальцитонин 72 114

6. Рентгенологические исследования костной системы 46 64

7. Ультразвуковая денситометрия 30 58

8. Оценка роста 78 120

Исследования проводились в гормональной лаборатории Эндокринологического научного Центра (ЭНЦ) РАМН.

Минерализацию костей определяли в детском отделении ЭН1 РАМН на основании ультразвуковой денситометрии костной ткаю на приборе "Soundscan 2000" (производство Myriad Ultrasounc Systems Ltd., Israel).

Рентгенологическое исследование костной системы включалс снимки костей предплечья, лучезапястных суставов, костей голеней, при клинических показаниях снимки позвоночника и тазг

Всего в результате исследования получено и проанализировано более 2429 единиц информации.

В работе изучено влияние диализной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ) на уровень исследуемых показателей. I динамике изучено изменение показателей фосфорно-кальциевогс гомеостаза при использовании активных метаболитов витамина D £ комплексе с карбонатом кальция.

Полученные данные обработаны методами вариационной ста-

тистики с использованием корреляционного анализа. Обработку результатов проводили на IBM-PC с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows (1995).

Работа выполнена в Центре гравитационной хирургии крови и гемодиализа (руководитель - к.м.н. Д.В. Зверев) больницы Св. Владимира, в Центре трансплантации почки (руководитель -д.м.н., проф. Сутыко А. Д.) Республиканской детской клинической больницы, в отделении гемодиализа детской клинической больницы N 13 им. Н.Ф. Филатова (руководитель - Назаров Г.К., научный консультант - к.м.н. Цыбышева А.К.), в гормональной лаборатории (руководитель- д. м.н. Гончаров П.Н.) ив детском отделении (руководитель - д.м.н. .профессор Петеркова В.А.) Эндокринологического научного центра РАМН.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Фосфорно-кальциевый гомеостаз у больных в консервативной

стадии хронической почечной недостаточности

Клинико-лабораторные проявления ренальной остеопатии проанализированы у 32 детей, находящихся на консервативной терапии, в том числе 10- с приобретенной патологией и 22 - с врожденными или наследственными заболеваниями органов мочевой системы. У большинства больных основной причиной развития ХПН были уропатии (50%) и реже другие врожденные и наследственные заболевания почек (18%). Из приобретенной патологии основной причиной формирования ХПН были гемолитико-уремический синдром л гломерулонефрит.

В зависимости от выраженности ХПН дети были распределены

на 2 подгруппы. В первую вошли 14 больных, у которых диагностирована 1-11 стадия ХЛН, во вторую - 18 детей в Ш-П стадии ХПН.

Клинико-рентгенологическая характеристика

При анализе клинической картины учитывались такие проявления как отставание в росте 5), боли в конечностях ^=0,94) и спине (д=0,44). искривление конечностей (ц=0,41) и позвоночника 59), перемежающаяся хромота (ц=0,25) (рис.1)

Установлено, что при врожденных и наследственных заболеваниях почек чаще, чем при приобретенных определялись клинические симптомы ренальной остеопатии. Вдвое чаще встречалось сочетание 2 и более клинических симптомов (р<0,05).

рис.1 ЧАСТОТА КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ РЕНАЛЬНОЙ ОСТЕОДИСТРОФИИ У ДЕТЕЙ С ХПН

___ консервативная 1 фаза ХПН гемодиализ

а дапд 0 8

1 — боли в конечностях 2— боли в спине о.б

3 — искривление конечностей

4—искривление позвоночника 0-4

5—перемежающаяся хромота

6—отставание в росте

О

1 2 3 4 5 6

У детей с врожденными и наследственными заболеваниями почек почти в 2 раза чаще, чем при приобретенных нефропатиях отмечено отставание в росте менее 25 перцентили (р<0,05), при этом, у подавляющего большинства больных (87,5%) отставание в росте было значительным (менее 3 перцентили).

При оценке рентгенограмм учитывались следующие проявления ренальной остеодистрофии: генерализованное увеличение прозрачности костей (4=1,0), истончение коркового слоя (4=0,62), отставание костного возраста (4=0,69), расширение зон роста (4=0,31), линии торможения роста (Лоозера) (4=0,08), ячеистая структура кости (4=0,38), расширение зон предварительного отложения извести (ч=0,46), кисты и эпифизиолиз (4=0,08), кост-но-трабекулярная перестройка кости (4=0), субнадкостничная резорбция (4=0), переломы костей (4=0) (рис. 2).

рис .2 РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ РЕНАЛЬНОЙ ОСТЕОДИСТРОФИИ У ДЕТЕЙ С ХПН

с=а

консервативная

•фаза ХПН ЕЭ гемодиализ Ш ДАПД 1—остеопороэ

2—истончение коркового слоя

3—отставание костного возраста

4—расширение зоь роста

5—линии Лооаера

6—ячеистая структура кости 0 2

7—расширение зон отложения извести

8—кисты, эпифизиолиз

9—костно—трабекулярная перестройка кости 1

10—переломы

0.8 -

0.6

0.4 -

Все рентгенологические симптомы при анализе распределялись на 3 основных варианта поражения костной ткани, которые часто встречаются при ренальной остеодистрофии: остеопороз, фиброзный остеит (ячеистая структура кости, кисты и эпифизио-лиз, субнадкостничная резорбция) и остеомаляция (расширение зон роста, линии торможения роста Лоозера, псевдопереломы, истончение коркового слоя).

У детей в додиализной стадии ХПН более чем в трети наблюдений определялся смешанный вариант поражения костной системы с симптомами остеопороза, остеомаляции и слабо выраженного фиброзного остеита, у остальных больных выявлялся остеопороз в сочетании с различными рентгенологическими симптомами остеомаляции.

При врожденных и наследственных заболеваниях почек в 1,5 раза чаще, чем при приобретенных определялись рентгенологические симптомы ренальной остеопатии (р<0,05) и в 1,5 раза чаще выявлялось сочетание 5 и более рентгенологических симптомов (р<0,05). Из рентгенологических симптомов достоверно чаще отмечалось истончение коркового слоя (0,78 и 0,25, соответственно) и отставание костного возраста (0,89 и 0,25).

Не установлено достоверных различий в частоте клинических признаков ренальной остеодистрофии при приобретенных и врожденных заболеваниях почек от стадии ХПН, как и различий в частоте сочетанных проявлений.

В тоже время, при врожденных и наследственных нефропатиях среднее число клинических признаков ренальной остеодистрофии выше, чем при приобретенных заболевания независимо от стадии ХПН. В среднем число клинических признаков на одного больного в терминальной фазе ХПН при приобретенных нефропатиях состави-

ла 1,8, при врожденных и наследственных - 3,23 (р<0,05). У больных с врожденными и наследственными нефропатиями в терминальной фазе ХПН выявлялись более тяжелые искривления позвоночника и конечностей и чаще определялись боли в спине и перемежающаяся хромота. Это косвенно указывает на более выраженные процессы остеомаляции и фиброзной остеодистрофии в этой группе детей.

В 3-4 стадии ХПН по сравнению с 1-11 стадией чаще определялись рентгенологические симптомы остеопатии (4,8 и 3,25, соответственно, р<0,05) и было характерно сочетание симптомов (5 л более).

Совпадение клинических и рентгенологических симптомов резальной остеодистрофии отмечено в 76% наблюдений. При этом, выраженные клинические проявления (3 и более симптомов) в 100% :лучаев сопровождались тяжелыми рентгенологическими изменениями (3 и более признаков), а выраженные рентгенологические изменения лишь в 75% наблюдений сопровождались тяжелой клинической картиной. Все вышеизложенное позволяет обосновать положе-тае о "запаздывании" клинических симптомов ренальной остео-дастрофии.

Наиболее достоверным и информативным показателем деминерализации костной ткани является ультразвуковая денситометрия состей. Подобные исследования впервые проведены нами для оценен деминерализации костной ткани у 40 детей с ХПН, в том числе г 14 - в додиализной стадии ХПН. Достоверным признаком развития остеопороза является снижение показателей костной массы на 3% и более от возрастной нормы. При анализе полученных данных 5 додиализном периоде установлено, что при врожденной патологии почек по сравнению с приобретенными нефропатиями снижение

костной массы выявлялось вдвое чаще и выражено в большей степени. У большинства детей с врожденной и наследственной патологией выявлялось отклонение более 13Б (ц=0,64), то есть в двое чаще, чем при приобретенной.

Среднее значение стандартного отклонения дефицита костной массы по данным денситометрии было почти в 4 раза выше, чем при приобретенной патологии (рис. 3). В терминальной стадии ХПН снижение костной массы по данным денситометрии достоверно выше, чем в начальной стадии (6,9±0,8% и 0,76+0,13%, соответственно, р<0,01).

рис.а Среднее значение стандартного отклонения дефицита костной массы по данным денситометрии у детей в додиалионой стадии ХПН

ЗОБ (-) КЭБ (+)

Мы.проанализировали наличие корреляционных связей клинических симптомов ренальной остеопатии с выраженностью рентгенологических проявлений и показателями минерализации костной ткани по данным денситометрии.

Рис. 4. Корреляционные связи между клиническими и инструментальными показателями ренальной остеодистрофии в додиализной стадии ХПН.

Как видно из рисунка 4, выявлена прямая, средней силы корреляционная связь клинических симптомов ренальной остеодистрофии и рентгенологических признаков поражения костей (г=0, 58, р<0,05) и обратная средней силы с дефицитом костной массы по данным денситометрии (г=-0,59. р<0, 05). Имелась средней силы обратная связь между выраженностью рентгенологических симптомов остеопатии и дефицитом костной массы (г=-0,56, р<0,05).

Показатели ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА и ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ исследованы у 31 ребенка в додиализном периоде ХПН.

У детей с выраженной клиникой ренальной остеодистрофии наблюдалась тенденция к более высокому уровню фосфора, остео-кальцина, ПТГ, активности ЩФ, но различия статистически недостоверны. Вместе . с тем, показатели кальцитонина у этих детей снижались, что расценивалось нами как уменьшение резервных

возможностей кальций-регулирущей системы.

При приобретенных и врожденных заболеваниях почек выявлены однотипные закономерности в зависимости от стадии ХПН, т.е. достоверное повышение фосфора, остеокальцина и ПТГ в сыворотке крови в терминальной стадии. Это указывает на нарастание признаков вторичного гиперпаратиреоидизма при прогрессирующем снижении функции почек и еще раз подтверждает положение о "запаздывании" или "ускользании" клинических признаков ренальной ос-теодистрофии по сравнению с лабораторными. Это выявляется и при анализе корреляционных связей лабораторных и инструментальных исследований (рис. 5).

Выявлена достоверная, средней силы связь между рентгенологическими признаками поражения костной системы с одной стороны и отдельными-показателями фосфорно-кальциевого гомеоста-за, в частности с фосфором (г=0,51, р<0,05), остеокальцином (Г=0, 72. р<0, 05) и ПТГ (г=0, 67, р<0, 05).

Рис. 5. Корреляционные связи между рентгенологическими признаками ренальной остеодистрофии и показателями фосфорно-кальциевого гомеостаза в додиализном периоде ХПН.

.Проведенный анализ показывает, что у детей в додиализном периоде ХПН выраженность повреждения костной системы при врожденной и наследственной патологии существенно выше, чем при приобретенной и характеризуются как симптомами остеомаляции в виде расширения зон роста, линий торможения роста Лоозера, истончения коркового слоя, так и фиброзного остеита в виде ячеистой структуры кости, кист и эпифизиолиза. У этих больных достоверно чаще определяется истончение коркового слоя костей и отставание в костном возрасте. Наиболее значимо коррелирует с клинико-рентгенологической картиной заболевания и отражает выраженность нарушения фосфорно - кальциевого гомеостаза уровень ПТГ и остеокальцина в сыворотке крови. Однако, наиболее ранним признаком развития ренальной остеодистрофии является кальцитонин, который повышался у большинства детей ^=0,71) еще до развития выраженной клинической симптоматики. Другим критерием ранней диагностики ренальных остеопатий является рентгенологическое обследование, которое в ряде случаев еще до появления клинических проявлений позволяет выявить перестройку костной ткани. По-видимому, выраженный болевой синдром и скелетные деформации являются следствием грубых морфологических изменений костей.

ВЛИЯНИЕ ДИАЛИЗНОЙ ТЕРАПИИ НА ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВЫЙ Г0МЕ0СТАЗ

Клинико-рентгенологическая характеристика больных на

гемодиализе

Наблюдения проведены у 35 детей в возрасте от 3 до 18 лет, которые находились на программном гемодиализе. К моменту

обследования 20 детей находились на гемодиализе менее 6 месяцев, 9 - от 6 до 12 месяцев, 6 - от 12 до 24 месяцев.

У большинства детей диагностирована врожденная и наследственная патология (п=25).

Основными клиническими проявлениями ренальной остеодист-рофии являлись боли в конечностях ^=0,67), спине (ц=0,37), искривление позвоночника (ц=0,4) (рис. 1). У всех больных с выраженной клиникой остеодистрофии имелось значительное отставание в росте, у большинства (90%) - менее 3 перцентили.

У всех детей рентгенологически определялся различной степени выраженности остеопороз. Частыми рентгенологическими симптомами были истончение коркового слоя трубчатых костей (ц=0,5) и отставание костного возраста (д=0,58). Редко определялись такие рентгенологические признаки фиброзного остеита, как кисты, эпифизиолиз (ц=0,08) и костно-трабекулярная перестройка костей (д=0,08) (рис. 2). Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют о преобладании у наблюдаемых больных проявлений остеомаляции и у трети детей имеется смешанная форма ренальной остеопатии, что согласуется с данными Цыбышевой А.К. (1998).

Установлена зависимость клинико-рентгенологических проявлений ренальной остеодистрофии от длительности гемодиализа. У детей, находившихся на диализе более 1 года (23,0±2,6 мес., п=6) в отличие от больных с длительностью диализа от 3 до 1С месяцев (3,1±2,7 мес., р<0,01, п=29) выявлялись более выраженные клинико-рентгенологические признаки остеопатии: сочетание клинических проявлений наблюдалось в 1,5 раза чаще (0,84 и 0,52, соответственно, р<0,05), а рентгенологических - в 3 раза чаще (1,0 и 0,34. р<0,01). Снижение костной массы по данным

ультразвуковой денситометрии также больше выражено у детей на длительном гемодиализе (8,7% и 5,02%, р<0,05).

Показатели ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА И ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ на программном гемодиализе исследованы у 33 детей.

У всех больных имелись, различной степени выраженности нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза. Часто определялось повышение уровня ПТГ (4=0,94), кальцитонина (4=0,94), остео-кальцина (4=0,94), электролитные нарушения в виде гиперфосфа-темии (д=0,7) и гипокалъщети (4=0.48) и редко повышалась активность ЩФ (4=0,1).

У детей с выраженными клиническими симптомами ренальной остеопатии достоверно чаще, чем при менее выраженных определялась гиперфосфатемия (1,0 и 0,56, соответственно, р<0,05) и повышенная активность ЩФ (0,4 и 0,04, р<0,05) в сыворотке крови.

При выраженных рентгенологических признаках (сочетание 3 и более) достоверно чаще, чем при менее выраженных изменениях (1-2 симптома) определялась гиперфосфатемия (1,0 и 0,17, соответственно), гипокальциемия (0,43 и 0,17) и повышение активности ЩФ (0,43 и 0) в сыворотке крови. Рентгенологически у этих больных чаще определялась остеомаляция в сочетании с фиброзным остеитом (4=0,7). Приведенные данные являются дополнительным подтверждением высказанного нами положения о "запаздывании" клинических симптомов по сравнению с рентгенологическими.

Таким образом, проведенные наблюдения показали, что для больных в терминальной стадии ХПН, находящихся на гемодиализе, характерно наличие выраженной клинической картины ренальной остеопатии и грубые рентгенологические проявления в виде осте-

омаляции и фиброзного остеита (смешанная форма). Характерным является также выраженное нарушение гормональной регуляции фосфорно-кальциевого обмена с развитием вторичного гиперпара-тиреоза, играющего немаловажную роль в прогрессировании костных нарушений. Установленные нарушения чаще выявляются у больных, находящихся на длительной диализной терапии более 1 года.

Клинико-рентгенологическая характеристика больных на

перитонеальном диализе

На длительном амбулаторном перитонеальном диализе (ДАПД) находилось 11 детей в возрасте от 3 до 16 лет. К моменту обследования у 8 детей длительность диализа была от 1 года до 5 лет и у 3-х - от 3 до 12 месяцев. Причиной ХПН у 5 детей явились аномалии органов мочевой системы, у 3 - гломерулонефрит и у 2 - гемолитико-уремический синдром.

У 9 больных ^=0,81) определялись выраженные симптомы ре-нальной остеодистрофии. Основными клиническими проявлениями были боли в конечностях (я=0,8) и искривление позвоночника (Я=0.9) (рис. 1). При ДАПД в пределах 1-5 лет имелось отставание в росте менее 3 перцентили у 5 больных. По данным рентгенологического обследования у 6 больных определялся смешанный вариант поражения костной системы, у 2 - ренальная остеомаляция и у 3- признаки фиброзного остеита. У всех детей выявлялся остеопороз, частыми симптомами были истончение коркового слоя костей (я=0,7), линии торможения роста (Лоозера) (я=0,8), расширение зон роста ^=0.4),т.е. признаки остеомаляции, и проявления фиброзного остеита в виде ячеистой структуры кости ^=0,52), кисти эпифизиолиза (д=0.3) и перелома трубчатой

кости у одного больного (рис. 2).

У детей, находившихся на ДАПД более 12 месяцев, несколько чаще, чем при меньшей длительности диализа выявлялись клинические (0,71 и 0,67, соответственно) и рентгенологические (1,0 и 0,85) симптомы ренальной остеодистрофии. Дефицит костной массы по данным денситометрии в этих группах больных достоверно не отличался (8,1% и 7,4%).

Показатели фосфорно-кальциевого обмена и гормональной

регуляции

У детей на ДАПД часто выявлялась гипокальциемия (я=0,7), высокий уровень ПТГ (4=0,82), остеокальцина (ч=0,9), кальцито-нина (4=0,7) и фосфора (ч=0,4) в сыворотке крови. Повышение активности ЩФ отмечалось редко (ц=0,2). Достоверной разницы в частоте нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза у детей на гемодиализе и ДАПД не отмечено.

При ярких клинических проявлениях ренальной остеопатии чаще отмечалась гипокальциемия (р<0,05), повышение активности ЩФ и снижение кальцитонина, особенно при выраженных рентгенологических проявлениях остеопатии. Можно думать, что это связано с резким дисбалансом в кальций-регулирующей системе и истощением резервных возможностей после длительного периода гиперпродукции кальцитонина.

Индивидуальный анализ полученных результатов свидетельствует о том, что ДАПД меньше влияет на прогрессирование ренальной остеопатии, чем программный гемодиализ. Так, у детей, находившихся на перитонеальном диализе в среднем более 2-х лет (24.5+8,6 мес.) клинико-рентгенологические проявления реналь-

ной остеодистрофии менее выражены, чем у детей, находившихся на программном гемодиализе значительно меньший пepиo^ (14,3+5,6 мес.) (табл. 2).

Таблица 2

Клинические и рентгенологические симптомы ренальной остеодистрофии у детей с ХПН на длительной диализной терапии

N п/п СИМПТОМЫ РЕНАЛЬНОЙ ОСТЕОДИСТРОФИИ ВАРИАНТЫ ДИАЛИЗА Р1-2

ГЕМОДИАЛИЗ 14,3±5.6 мес п=6 абс q ДАПД* 24,5±8,6 мес п=7 абс q

1. СОЧЕТАННЫЕ (2 и более) КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ 5 0,84 5 0,71 > 0,05

2. СОЧЕТАННЫЕ (3 и более) РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ 6 1,0 6 0,85 > 0.05

*) ДАПД - длительный амбулаторный перитонеальный диализ.

Полученные нами результаты соответствуют данным литературы, о менее выраженных нарушениях фосфорно-кальциевого гоме-остаза, клинических и рентгенологических проявлений ренально{ остеодистрофии и задержке роста у детей на перитонеальном диализе, по сравнению с гемодиализом [Kaiser В.-А. et al., 1994; SIimán G.A. et al.. 1994].

Эффективность лечения активными метаболитами витамина D t карбонатом кальция в додиализной стадии ХПН и на диализной терапии

На терапии активными метаболитами витамина D (a-D3-TEBA,

рокальтрол) находилось 42 ребенка с ХПН, в том числе 8 - на консервативной терапии, 24 - на гемодиализе и 10 - на ДАПД. Больные получали лечение в течение не менее 6 месяцев в комплексе с карбонатом кальция и при необходимости продолжали ее до 1-1,5 лет. Доза а-Ь3-ТЕВА варьировала от 0,25 мкг/сут. до 0,5 мкг/сут и в отдельных случаях - до 1,5 мкг/сут. Рокальтрол чаще использовался в дозе 0.25 мкг/сут., при необходимости -0,5 мкг/сут. Семь детей, находившихся на гемодиализе получали лечение карбонатом кальция в дозе 50-100 мг/кг/сут без использования активных метаболитов витамина Б (группа сравнения). Длительность лечения карбонатом кальция составила не менее 6 месяцев, при необходимости лечение продолжалось до 1-1,5 лет. В динамике через 6 месяцев лечения изучались клинико-рентгено-логические симптомы остеопатии, определялась динамика роста и показатели фосфорно-кальциевого гомеостаза.

Сравнение показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза до лечения и через 6 месяцев от начала терапии а-03-ТЕВА в сочетании с карбонатом кальция у детей с ХПН на консервативной терапии показало, что уровень остеокальцина в крови достоверно снижался (1405,4+321,5 и 111,4+42,2 щ/т1, соответственно, р<0,01), определялась тенденция к нормализации уровня кальци-тонина (28,2+9,7 и 9,3±3,2 ре/т1,), у 2 детей наблюдалось снижение уровня фосфора в крови.

У 3 детей (.4=0,38) темпы роста в период лечения а-В3-ТЕВА была выше 3 см за 6 месяцев, а в среднем по группе рост увеличился на 2,3 см за 6 месяцев.

Сравнение показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза после лечения активными метаболитами витамина И в сочетании с карбонатом кальция у детей на гемодиализе выявило достоверное

снижение уровня остеокальцина (1317,4+243,5 и 716,1+122,2 п£/ш1, соответственно, р<0,05) и тенденцию к повышению кальция (2,08±0,14 и 2,25±0,17 ммоль/л) в основном за счет ионизированного (0,95±0,05 и 1.15±0.09 ммоль/л) и снижению фосфора (2,01+0,14 и 1.74+0,11 ммоль/л), ПТГ (440,2+62,7 и 303,4+43,3 рв/т!) и кальцитонина (47,0±11.1 и 20,6±8,2 ря/т1). Установлено, что у половины детей нормализовался уровень кальцитонина, у, трети - кальция и у четверти- остеокальцина, паратгормона и неорганических фосфатов.

Вместе с тем, в группе сравнения положительная динамика изучаемых показателей отмечалась значительно реже, что относится в первую очередь, к показателям кальцитонина, остеокальцина и фосфора (р<0.05) (табл.3).

Отчетливые различия выявлены и при анализе клинико-рент-генологических проявлений ренальной остеодистрофии в изучаемых группах (табл. 3). В основной группе в половине наблюдений отмечалась положительная динамика клинических и рентгенологических симптомов, и почти у половины детей имелась прибавка роста в среднем на 2,5 см. Различия при сопоставлении с группой сравнения вполне очевидны (табл. 3).

Однако несмотря на проводимую терапию у половины детей основной группы наблюдалось дальнейшее прогрессирование ренальной остеодистрофии по данным рентгенологических исследований. Аналогичные результаты получены при исследовании костной массы методом ультразвуковой денситометрии. Почти у 1/3 детей определялось дальнейшее снижение минерализации костной ткани.

У детей на ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ через 6 месяцев от начала лечения активными метаболитами витамина Б и карбонатом кальция наблюдалось достоверное снижение уровня остеокальцина

Таблица 3

Динамика изучаемых показателей в основной группе и группе сравнения (д)

\ ПРОВОДИМАЯ \ ТЕРАПИЯ N \ П/П ПОКАЗАТЕЛИ В КРОВИ АКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ ВИТАМИНА Б + КАРБОНАТ КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ КАЛЬЦИЯ

1 2 3 1 2 3

1. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ 0,52 ") 0.08 0,40 ") 0,14 0,14 0,72

2. ДИНАМИКА РОСТА 0,40 ") 0 0,60 0,14 0 0,86

3. РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ 0,50 0, 50 0 0 0, 86 0,14

4. КАЛЬЦИЙ ИОНИЗИРОВАННЫЙ 0,46 0,04 0,50 0,28 0,28 0,44

5. ФОСФОР 0,48 0,16 0, 36 0 0,14 0,86

7. ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА . 0, 08 0,24 0,68 0 0,14 0,86

8. ОСТЕОКАЛЬЦИН 0,67 ") 0,05 0,28 ") 0,14 0,14 0,72

9. ПТГ 0,62 0,19 0,19 0,42 0,14 0,44

10. КАЛЬЦЙТОНИН 0,71 0,10 0,19 0,14 0 0,86

1* - улучшение; 2* - ухудшение; 3* - без изменений; ") р<0,05 по сравнению с больными, получавшими карбонат кальция.

(1388,8±251,5 и 647,0±104,2 соответственно, р<0,02) и

тенденция к повышению кальция (1,88±0,13 и 2,03±0,14 ммоль/л), снижению уровня ПТГ (366,6+58.7 и 258,4±40,3 рв/ш1), кальцито-нина (51,0±12,7 и 31,9±8,2 рд/т1). У половины детей на ДАПД наблюдалась нормализация уровня ионизированного кальция, но при этом сохранялся пониженный уровень общего кальция. У 4 де-

тей с гиперфосфатемией уровень фосфора крови нормализовался но повышение активности ЩФ сохранялось у всех больных. Однако несмотря на проводимую терапию у 5 детей на ДАПД наблюдалос дальнейшее прогрессирование ренальной остеодастрофии по данны рентгенологических исследований. Это подтверждалось и резуль татами ультразвуковой денситометрии, выявившими у 3 больны дальнейшее усиление остеопороза.

Таким образом, использование а-калыдадола в сочетании карбонатом кальция у детей с ХПН до начала диализной терапи перспективно для уменьшения прогрессирования ренальной остео дистрофии и сопровождается регрессом основных симптомов пора жения костной системы, прибавкой роста, улучшением основнь показателей фосфорно-кальциевого обмена. Наиболее объективным показателями отражающими влияние терапии на фосфорно-кальцие вый гомеостаз в этой стадии заболевания являются остеокальци и ПТГ.

У большинства детей на диализной терапии (гемодиализ и пе ритонеальный диализ), получающих активные метаболиты витамин д с карбонатом кальция наблюдается уменьшение клинико-рентге нологических и биохимических признаков ренальной остеодистрс фии, отмечается снижение уровня кальцитонина и остеокальцина что отражает положительную динамику костного метаболизма.

ВЫВОДЫ

1. Развитие ренальных остеодистрофий и нарушения фосфор но-кальциевого равновесия определяется причинами развития стадией ХПН: при врожденной и наследственной патологии органе мочевой системы эти нарушения выявляются раньше и наиболее вь

зажены в терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

2. Диагностически информативными клиническими признаками зенальной остеодистрофии являются боли в конечностях, деформация позвоночника, отставание в росте и, реже, боли в спине, искривление конечностей и перемежающаяся хромота. Эти признаки максимально выражены в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, отмечаются у всех больных с врожденной и наследственной патологией органов мочевой системы и у боль-иинства - с приобретенной.

3. Ведущими рентгенологическими проявлениями ренальной эстеодистрофии при хронической почечной недостаточности у детей являются отставание костного возраста от хронологического л истончение коркового слоя трубчатых костей.

4. По данным ультразвуковой денситометрии и рентгенологического исследования снижение минерализации костной ткани у цетей с врожденной и наследственной патологией органов мочевой зистемы более выражено и выявляется вдвое чаще, чем при приоб-зетенной.

5. Анализ результатов клинических и рентгено-денситомет-зических исследований позволяет обосновать положение о "запаздывании" клинических проявлений ренальных остеопатий по сравнению с рентгено-денситометрическими.

6. Изменение сывороточных уровней паратгормона, кальцито-нина и остеокальцина является наиболее ранним и информативным критерием нарушения минерального обмена костей. Повышение /ровня кальцитонина является ранним маркером формирования остеопатии, снижение его уровня свидетельствует об истонщении компенсаторных возможностей системы регуляции обмена кальция.

7. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической почечной недостаточности характеризуются стадийностью. Для первой, компенсаторной стадии, характерно повышение уровня кальцитонина как раннего признака ренальной остеодистрофии при нормальных показателях паратгормона, остеокальцина, кальция и фосфора крови.

Во второй стадии, субкомпенсированной, наряду с более выраженным повышением уровня кальцитонина наблюдается увеличение показателей паратгормона и остеокальцина, а также транзиторное снижение уровня ионизированного кальция и повышение неорганического фосфора крови.

В третьей, декомпенсированной стадии показатели кальцитонина снижаются до нормальных значений или остаются несколько повышенными. Вместе с тем уровни паратгормона и остеокальцина нарастают.

9. Выраженность клинической картины ренальной остеодистрофии на гемодиализе коррелирует с гиперфосфатемией и повышением активности щелочной фосфатазы; на перитонеальном диализе - с гипокальциемией и снижением уровня кальцитонина. Длительная диализная терапия (программный гемодиализ и перитонеальный диализ) сопровождается нарастанием тяжести нарушений фосфорно-кальциевого равновесия. Однако, длительный перитонеальный диализ в меньшей степени влияет на показатели фосфорно-кальциевого обмена, чем программный гемодиализ.

10. Раннее назначение активных метаболитов витамина Б в сочетании с карбонатом кальция у детей с хронической почечной недостаточностью до начала диализной терапии позволяет снизить темпы прогрессирования ренальной остеодистрофии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики ренальной остеодистрофии у детей с хронической почечной недостаточностью рекомендуется рентгенологическое обследования костной системы, ультразвуковая денситометрия костей и определение уровня паратгормона, остеокальцина и кальцитонина в сыворотке крови.

2. Для профилактики развития и прогрессирования ренальной остеодистрофии показано назначение активных метаболитов витамина В3 в комплексе с карбонатом кальция на ранних стадиях хронической почечной недостаточности.

3. Детям с начальными признаками ренальной остеодистрофии в терминальной стадии хронической почечной недостаточности рекомендуется проводить длительный амбулаторный перитонеальный диализ.

4. Детям в терминальной фазе хронической почечной недостаточности, находящимся на диализной терапии в комплекс терапии ренальной остеодистрофии рекомендуется включать а-кальци-дол в сочетании с препаратами кальция.

5. Применение перитонеального диализа в сочетании с использованием активных метаболитов витамина Б и препаратов кальция является наиболее оптимальным методом ведения детей с хронической почечной недостаточностью для снижения темпов развития ренальной остеодистрофии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние фосфорно-кальциевого гомеостаза у детей с фонической почечной недостаточностью на диализной терапии //

Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 75-летию НИИ педиатрии РАМН "Проблемы детской нефрологии", 15-16 октября 1997: Тез. докл.. Москва, 1997.- С.71-72 (соавт. Теблоева Л.Т., Цыбышева А.К., Зверев Д.В.).

2. Ренальная остеодистрофия (РОД) у детей с хронической почечной недостаточностью (ХПН) // Материалы I Конгресса "Современные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей", 5-7 октября 1998.: Тез. докл., Москва, 1998,- С.113 (соавт. Теблоева Л.Т., Петеркова В.А., Цыбышева А.К., Колесникова Г.С.).

3. Эффективность сНЭ3 у детей с ренальной остеодистрофией (РОД) // Материалы 1 Конгресса "Современные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей", 5-7 октября 1998: Тез. докл., Москва, 1998.- С. 113 (соавт. Теблоева Л.Т., Петеркова В.А., Цыбышева А. К., Зверев Д.В.).

4. Применение а-Б3-Тева (а-кальцидол) у детей с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на диализной терапии // Материалы I Конгресса "Современные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей", 5-7 октября 1998: Тез. докл., Москва, 1998,- С.116 (соавт. Теблоева Л.Т., Петеркова В.А., Цыбышева А.К., Зверев Д.В.).